HU180567B - Method for producing derivatives of isooxazole - Google Patents

Method for producing derivatives of isooxazole Download PDF

Info

Publication number
HU180567B
HU180567B HU8080637A HU63780A HU180567B HU 180567 B HU180567 B HU 180567B HU 8080637 A HU8080637 A HU 8080637A HU 63780 A HU63780 A HU 63780A HU 180567 B HU180567 B HU 180567B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
defined above
Prior art date
Application number
HU8080637A
Other languages
English (en)
Inventor
Ferenczik Istvan Pelyvas
Ferenc Sztaricskai
Zoltan Gyoergydeak
Rezsoe Bognar
Jozsef Szegi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU8080637A priority Critical patent/HU180567B/hu
Priority to BE1/10179A priority patent/BE887954A/fr
Priority to SE8101703A priority patent/SE454695B/sv
Priority to YU689/81A priority patent/YU42560B/xx
Priority to FR8105378A priority patent/FR2478634A1/fr
Priority to DK122581A priority patent/DK151012C/da
Priority to FI810838A priority patent/FI70011C/fi
Priority to CH182981A priority patent/CH646157A5/de
Priority to IT8120395A priority patent/IT1211010B/it
Priority to ES501095A priority patent/ES501095A0/es
Priority to GB8108545A priority patent/GB2075009B/en
Priority to SU813261940A priority patent/SU1053750A3/ru
Priority to JP4023281A priority patent/JPS56158774A/ja
Priority to CA000373380A priority patent/CA1163631A/en
Priority to DE19813110817 priority patent/DE3110817A1/de
Priority to SU823414099A priority patent/SU1152518A3/ru
Priority to SU823416146A priority patent/SU1158044A3/ru
Priority to ES511894A priority patent/ES8401758A1/es
Priority to ES511895A priority patent/ES8305340A1/es
Publication of HU180567B publication Critical patent/HU180567B/hu
Priority to FI852926A priority patent/FI72512C/fi
Priority to FI852927A priority patent/FI72513C/fi
Priority to DK023087A priority patent/DK151959C/da
Priority to DK023187A priority patent/DK153549C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

orvos 30%, Debrecen
Eljárás új izoxazol-származékok előállítására
A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású izoxazolszármazékok előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R, jelentése egy -CH—COOH képletü csoport, guaniltio-, I nh2 α,α-bisz-etoxikarbonil-a-acetamido-metil-, amino-oxi-, karbamoil-amino-oxi-, guanidino-oxi-csoport, /R3 ftálimido-oxi-csoport, vagy valamely -Náltalános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, ω-bróm-(1—1 szénatomos alkil)-vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok I—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil-csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport és R4 jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése klóratomtól eltérő.
A találmány tárgyát képező új izoxazol-származékok erős és viszonylag tartós vérnyomáscsökken tő hatással rendelkeznek, néhány vegyületnél gyulladásgátló, lázcsillapító hatást is megfigyeltünk.
Hasonló szerkezetű, 3-hidroxi-5-metil-izoxazolról, melyet növényvédő szerként használnak, tudó5 sít a Merek Index 9. kiadás (1961) 123. old., tumorellenes szerként használt, részlegesen telített izoxazol-származékokról számol be a Tetrahedron Lett. 2549 (1973) és a J. Antib. 28A 91 (1975) publikáció.
A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk. Néhány vegyület gyulladásgátló és lázcsillapító hatással is rendelkezik, a vonatkozó vizsgálati adatokra szintén kitérünk.
Legerősebb vérnyomás-süllyedést macska- és 15 nyúl-kisérletekben a (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid okozott. A (3-metil-4-klór-izoxazol-5-iI)-metoxi-guanidin-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/4l) adagja 20 i.v. adva 40%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren .mért i.v. LD50/20 adagja pedig 44%-kal csökkenti a macska vérnyomását. Altatott nyulakon enterálisan alkalmazva, az előbbi két vegyület egéren mért i.v. 25 LD5O/io adagja erős és tartós vérnyomássüllyedést vált ki. 30 perccel a beadás után 25, illetve 18%-kal, 90 perccel a beadás után pedig 33, illetve 48%-kal alacsonyabb a vérnyomás az anyagok beadása előttinél. Egyik vegyület sem befolyásolja lényege30 sen a szív frekvenciáját. Az L-a-metil-dopa i. v.
180 567
RRso'io adagja enterálisan adva 30 perccel a beadás után 14%-kal, 90 perccel a beadás után 37%-kal csökkenti a nyulak vérnyomását, tehát a (3-metil-4klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid hatáserőssége nagyjából megegyezik az L-a-metil-dopáéval. A találmányunk szerinti fenti két vegyület mind orális, mind intravénás adagolásban egyaránt hatásosnak bizonyult, míg az L-a-metil-dopa i.v. alkalmazva hatástalan. A többi vizsgált izoxazol-származék közül a 3-nretil-4-klór-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, a 3-metil-4-bróm-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, az N-(3-metil-4-klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid, a 3-metil-4-klór-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-inetil-4-bróm-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metilj-izoxazol-hidroklorid, és a 3-metil-4-klór-5-(N'-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/20 adagja altatott macskákon i.v. adagolva erős, de rövid ideig tartó vérnyomássüllyedést eredményez. (Az N-(3-metil-4klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid esetében a teofilinnél lényegesen erősebb diuretikus hatás figyelhető meg.) Á (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid tartós vérnyomáscsökkentő hatású, de kifejezetten bradyeardiát vált ki. Figyelemre méltó a 3-metil-4-bróm-5-(N'-morfolino-meti])izoxazol-hidroklorid erős lázcsillapító hatása. A vegyület LD50/10 adagja 20 mg/kg amidazophennel azonos mértékben csökkenti a nyulak pyrogoval kiváltott lázát. Az egéren mért i.v. LD50/10 adagja patkányokon a 3-metil-4-klór-5-(aminoxi-raetil)-izoxazol esetében 38%-kaI, a 3-metil-4-klór-5-(N-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 36%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(bróm-etil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 34%-kal, a (3metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid esetében 32%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében pedig 29%-kal csökkenti a patkányok hátsó végtagján a 0,05 ml/3 mg dextrán lokális alkalmazásával kiváltott oedemát.
A találmány szerinti új izoxazol-származékok a következő csoportokba sorolhatók: izoxazol-5-il-alaninok, S-szubsztituált-izotiokarbamidok, O-szubsztituált-hidroxilaminok, helyettesített izoxazolil-metilaminok. A találmány szerinti vegyületek 3-szubsztituált-4-halo-5-bróm-metil-izoxazolokból, pontosabban (II) általános képletü vegyületekből, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, kiindulva szintetizálhatok. Ezen vegyületek — a reakcióképes allilhelyzetű bróm-atom jelentésének következtében — jól használhatók izoxazol-származékok szintézisére. A kiindulás 3-szubsztituált 4-halo-5-brómmetil-izoxazolt ismert módon, így a következőképpen állítottuk elő: Acetilacetont szulfurilkloriddal reagáltatva a 3-klór-acetilacetont kaptuk, melyet hidroxilaminnal 3,5-diinetil-4-klór-izoxazollá alakítottunk. A megfelelő bróm- illetve jód-analógokat a 3,5-dimetil-izoxazol salétromsav jelenlétében végzett brómozásával illetve jódozásával állítottuk elő. A 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol reakciója N-bróm2 szukcinimiddel csaknem kizárólag a megfelelő 3-metil-4-halo-5-brómmetil-izoxazolt adja.
A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletü izoxazol-származékok előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—1 szénatomos alkil- vagy fenil csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil)-csoport, R, jelentése egy -CH2-COOH képletü csoport, α,α-bisz-etoxiNH. _ karbonil-a-acetamido-metil-, guanil-tio-, amino-oxi, karbamoil-amino-oxi, ftálimido-oxi- vagy guanidino-oxi-csoport, vagy valamely -Νζ általános XR< képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, a>-bróm-(l—4 szénatomos alkil)- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport, és R, jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése klóratomtól eltérő, melynek során
a) (la) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, dietil-acetamido-malonáttal reagáltatunk, vagy
b) (lb) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (la) általános képletü vegyületet hidrolizálunk, vagy
c) (Ic) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy
d) (Id) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, vagy
e) (le) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (Id) általános képletü vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, vagy
f) (If) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletü vegyületet ciánamiddal reagáltatunk, vagy
g) (lg) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletü vegyületet káliumcianáttal reagáltatunk, vagy
h) (Ih) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, R3’ jelentése I—4 szénatomos alkil- vagy ciklohexil-csoport R4’ jelentése hidrogénatom, vagy 1·—4 szénatomos alkil-csoport, vagy R3’ és R4’ a szomszédos nitrogénatonimal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, egy (II) általános képletü vegyiiletet,
X’ Z ahol R és R2 jelentése a fenti, egy H-N% álX’ talános képlettel leírt vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy
i) (Ii) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, etiléniminnel reagáltatunk, vagy
j) (Ij) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fonti, és R3’ jelentése hidrogénatom, R4’ jelentése hidrogénatom, dialkilamino-alkil-csoport, a nitrogénatomon adott esetben Ac csoportot hordozó, ahol Ac jelentése
I—4 szénatomos acíl-csoport, amino-fenil-szulfonil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-benzil-csoport, vagy R3’ és R4’ együttesen a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot, vagy R3’ és R4’ együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelent, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fent megadott, ftálimidkálinmmal reagáltatunk a kapott (Ik) általános képletü ftálimido-vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben 2,6 dihalogén-benzaldehiddel kondenzáljuk, a kapott (lm) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben redukálószerrel, célszerűen nátriumbrómhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletü vegyületet p-(l—4 szénatomos-acil-amido-benzolszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a kapott (In) általános képletü acilamino-fenil-szulfonil-vegyületet, ahol R, R2 és Ac jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, vagy a kapott (II) általános képletü vegyületet kívánt esetben dialkilamino-alkil-kloriddal, ahol az alkil-csoportok egymástól függetlenül
1—4 szénatomosak, reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyiiletet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját képezzük, vagy a sóból bázissal az (I) általános képletü vegyületet felszabadítjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszertechnológiában alkalmazott vivő-, adalék-, és segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolok előállítása
A megfelelő 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol 0,1 mólját 150 ml absz. széntetrakloridban oldjuk, majd 0,5 g benzoil-peroxid hozzáadása után az oldatot forrásig melegítjük. Ezután az elegyhez 0,12 mól N-bróm-szukcinimidet adagolunk kis részletekben másfél óra alatt, majd további 4—5 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált szükcinimidet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A szirupként visszamaradó 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolt (kb 90—100%) további tisztítás nélkül használjuk fel.
2. példa
3-fenil-4-etoxikarbonil-5-brómmetil-izoxazol előállítása
A 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav-etilészterből az 1. példában leírtakkal analóg úton állítjuk elő.
3. példa
3-metil-4-halogén-5-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil )-izoxazolok előállítása
0,1 mól nátrium-hidridet 25 ml absz. N,N-dimetil-formamidban (a továbbiakban DMF) szuszpendálunk, majd keverés közben 0,1 mól dietil-acetamido-malonát 45 ml absz. DMF-dal készített oldatát adjuk hozzá kis részletekben keverés közben. Az elegyet ezután 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,1 mól 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazol 15 ml absz. DMF-dal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a keverést 12—24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután kb. 1 kg zúzott jégre öntjük és a lassan megszilárduló olajos csapadékot szűrjük és a szűrőpogácsát 1:1 éter-petroléter-eleggyel mossuk. A nyers 3-metil-4-halogén-(2’,2’dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil)-izoxazolt ezután átkristályosítjuk.
Klór-származék: hozam: 50%, op.: 111—112 °C. átkristályosítás: etilalkohol/víz elegyéből
Elemi analízis:
számított: 48,49% C, 5,52%H,
8,08% N, 10,22%Cl, talált: 48,13% C, 5,47%H,
8,05% N, 10,35%Cl.
Bróm-származék: hozam: 48%, op.: 118—119,5 °C. átkristályosítás: etilalkoholból Elemi analízis:
számított: 42,99% C, 4,89% H,
7,16% N, talált: 42*95% C,’ 4,99% H,
7,14% N.
Jód-származék: hozam: 15%, op.: 97—99 °C. átkristályosítás: etilalkohoi/víz elegyből.
Elemi analízis:
számított: 38,37% C, 4,37% H,
6,38% N, talált: 38,38% C, 4,42% H,
6,38% N.
4. példa
DL-p-(3-metil-4-halogén-izoxazol-5-il)-alanin-hidroklorid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-halogén-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil)-ízoxazolt 220 ml cc. sósavval hidrolizálunk 100 °C-on 8—12 órán át. Az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 1/5-ére koncentráljuk. A kivált kristályos csapadékot szűrjük és vákuum-exszikkátorban CaCl2 és KOH felett szárítjuk, végül átkristályosítjuk.
Klór-származék: hozam: 75%, o.p.: 187—189 °C, bomlik, átkristályosítás: 6nHCl-ból
180 567
Elemi analízis:
számított: 34,87% C,
11,62% N, 14,7 % Cltalált : 34,79% C,
11,52% N, 14,9% Cl-.
4,18% H,
14,7% nem ionos Cl,
4,16% H,
14,57% nem ionos Cl,
Bróm-származék: hozam: 63%, o.p.: 206—207 °C, bomlik, átkristályosítás: 6nHCl-ból, Elemi analízis:
zolt 120 ml absz. DMF-ban oldunk, majd 0,11 mól N-hidroxi-ftálimid és 0,11 mól trietil-amin hozzáadása után az elegyet két órán át 100 °C-os vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után vízzel hígítjuk és a kivált kristályos csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd átkristályosítjuk.
Klór-származék: hozam: 89%, o.p.: 152—153 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 29,44% C,
9,81% N, 27,99% Br, talált: 29,53% C,
9,82% N, 27,98% Br.
Jód-származék: hozam: bomlik, elemi analízis: számított: 25,28% C, talált: 23,32% C,
3,53% H,
12,41% Cl-,
3,60% H,
12,40% Cl-,
10%, o.p.: 202—204 °C, számított:
talált:
53, 54% C,
9,57% N, 53,08% C,
9,58% N,
3,10% H, 12,11% Cl,
2,99% H, 12,15% Cl.
Bróm-származék: hozam: 90%, o.p.: 154—156 °C, átkristályosítás: etilalkohol/víz-elegyből elemi analízis:
számított:
talált:
3,03% H,
3,13% H,
46,31% C,
8,31% N,
47% C,
8,25% N,
2,59% H,
23,7% Br,
2,59% H,
23,67% Br.
7. példa
5. példa
S-[(3-metil-4-haIogén-izoxazol-5-iI)-metil-izotiokarbamid-hidrobromid, S- [ (3-fenil-4-etoxikarbonil-izoxazol-5-iI)-metil]-izotiokarbamid-hidrobromid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolt vagy 0,1 mól 3-fenil-4-etoxikarbonil-5-brómmetilizoxazolt 0,11 mól tiokarbamiddal 30 ml absz. etanolban 2—3 órán át forralunk. A lehűtött sötét ol25 datot aktív szénnel derítjük majd 60—100 ml absz. éterrel hígítjuk. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük és absz. éterrel mossuk, végül átkristályosítva tiszta termékhez jutunk.
3-metil-4-bróm-származék: hozam: 49%, o.p.: 173—174 °C, átkristályosítás: absz. etilakoholból elemi analízis: számított: 21,77 % C, 12,68% N, talált: 21,52% C,
12,60% N, 3-metil-4-jód-származék: 171 °C,
2,74% H,
9,68% S,
2,71% H,
9,85% S.
hozam: 40%, o.p.: 168— átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 19,06% C,
11,11% N, talált: 18,86% C,
11,30% N,
2,40% H,
8,48% S,
2,33% H,
8,50% S.
3-fenil-4-etoxikarbonil-származék: hozam:
o.p.: 200—202 °C bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból,
50%, elemi analízis: számított: 43,52% C,
10,87% N, talált: 43,21% C,
10,87% N,
4,17% H,
8,29% S,
4,12% H,
8,37% S.
6. példa
3-metil-4-klór(bróm)-5-(ftálimido-oxi-metil)-izoxazol előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxa- 65
3-metil-4-klór(bróm)-5-(aminoxi-metil)-izoxazol-hidroklorid előállítása
0,14 mól 3-metil-4-klór(bróm-5-) ftálimido-oximetil)-izoxazolt 500 ml száraz diklór-metánban vagy diklór-etánban oldunk, majd 60 g 98%-os hidrazinhidrát hozzáadása után az elegyet 16—20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló ftaloil-hidrazidot szűrjük, diklóretánnal mossuk és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve szárazrapároljuk. A maradékot absz. éterrel (200 ml) felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk (MgSO4), majd kb. 1/3-ára bepároljuk és száraz sósavgázzal telítjük. A leváló végterméket szűrjük, absz. éterrel mossuk, végül átkristályosítjuk.
Klór-származék: hozam: 87%, o.p.: 198—200 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis: számított: 30,17% C, 4,05% H,
14,08% N, 17,81% nem ionos Cl,
81% Cl- talált: 30*02% C, ’ 3,99% H,
14,06% N, 17,77% nem ionos Cl, 17,78% Cl.
Bróm-származék: hozam: 83%, o.p.: 180—182 °C átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 24,66% C, 3,11% H,
11,5 % N, 14,56% Cl-,
32,80% Br,
talált: 25,11% C, 3,08% H,
11,37% N, 14,50% Cl-,
32,72% Br.
8. példa
N-[(3-metil-4-klór(bróm)-izoxazol-5-il)-metoxi]-karbamid előállítása
0,05 mól 3-motil-4-klór-(bróm)-5-(ammoxi-metil)-izoxazol-hidrokloridot 35 ml vízben melegen oldunk, majd 0,055 mól kálium-cianát 45 ml meleg vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután fél órán át forraljuk, aktív szénnel derítjük, majd forrón szűrjük. Az oldat lehűlésekor
180 567
3,92% H,
17,24% Cl,
3,87% H,
17,18% Cl.
a végtermék kikristályosodik. Szűrve, jéghideg vízzel mosva, tiszta terméket kapunk.
Klór-származék: hozam: 85%, o.p.: 157—158 °C, átkristályosítás: víz, elemi analízis: számított: 35,04% C,
20,43% N, talált: 34,83% C,
20,59% N,
Bróm-származék: hozam: 60%, op.: 163 °C, átkristályosítás: vízből, elemi analízis : számított: 28,82% C,
16,8 % N, 29,11% C, 16,78% N,
3,22% H, 31,95% Br,
3,16% H, 31,82% Br.
talált:
9. példa (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin HÓI előállítása
0,04 mól 3-metil-4-klór-5-(aminooxi-metil)-izoxazol.HCl-t 40 ml vízben oldunk és 1,8 g ciánamidot adunk hozzá. 12—14 órai szobahőmérsékleten való állás után az oldatot 40 percen át 100 °C-on melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott kristályos masszát átkristályosítva tiszta végterméket kapunk.
Etilalkohol/dietiléterből átkristályosítva, hozam: 75%· o.p.: 176—178 °C, elemi analízis:
számított: 29,89% C, 4,18% H,
23,24% N, 14,70% nem ionos Cl,
14,70% Cl-,
talált: 29,91% C, 4,68% H,
23,40% N, 14,62% nem ionos Cl,
14,59% Cl-,
3-metil-4-klór-5-(ftálimido-metil)-izoxazol előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 50 ml DMF-ban, vagy absz. acetonban oldunk, majd 0,15 mól ftálimid-kálium hozzáadása után az elegyet 5 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után kb. 0,5 kg zúzott jégre öntjük, a kristályos csapadékot szűrjük és jéghideg etanollal mossuk. A nyers terméket szárítás után átkristályosítjuk, hozam: 60%, o.p.: 124—126 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:
Bzámított: 56,43% C,
10,12% N, talált: 56,29% C,
12,12% N,
3,28% H, 12,81% Cl,
3,28% H,
12,86% Cl,
11. példa (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór-5-(ftálimido-metil)-izoxazolt 250 ml száraz díklórmetánban oldunk, majd 52 g 98%-os hidrazinhidrátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. Vizes átkristályosítás után tiszta végterméket nyerünk.
Hozam: 82%, o.p.: 178—180 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 32,80% C, 4,40% H,
5 15,30% N, 19,23% nem ionos Cl,-
19,23% Cl,
talált: 32,68% C, 4,36% H,
15,47% N, 19,25% nem ionos Cl,
19,40% Cl-.
12. példa
3-metil-4-klór(bróm)-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxa15 zolt 80 ml absz. etanolban oldunk, 0,22 mól dietil-amint adunk hozzá és az oldatot két órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután kb. 1/3-ára bepároljuk, 120 ml vízzel hígítjuk és 3 x 20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3x15 ml vízzel mossuk, 20 szárítjuk (MgSO4), majd hidegen sósavgázzal telítjük. A kiváló terméket szűrjük, absz. éterrel mossuk és átkristályosítjuk.
Klór-származék: hozam: 82%, o.p.: 190—192 °C, elemi analízis:
számított: 45,19% C, 6,74% H,
11,71% N, 14,82% nem ionos Cl, 14,82% Cl, talált: 45,62% C, 6,68% H,
11,70% N, 14,68% nem ionos Cl, 30 14,81% Cl-,
Bróm-származék: hozam: 85%, o.p.: 198—200 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 38,00% C, 5,67% H,
35 9,85% N, 12,46% Cl-,
28,09% Br,
talált: 37,68% C, 5,62% H,
9,60% N, 12,43% Cl-,
28,00% Br.
40
13. példa
3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izo-xazol-hidroklorid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 75 45 ml absz. etanolban oldunk és 0,11 mól ciklohexil-amint valamint 0,11 mól trietilamint adunk hozzá. Az oldatot két órán át forraljuk, majd a 12. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Átkristályosítás után nyerjük a tiszta végterméket.
hozam: 55%, o.p.: 225—227 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 50,00% C, 6,49% H,
10,60% N, 13,42% nem ionos Cl,~ 55 13,42% Cl, talált: 49,52% C, 6,38% H,
10,59% N, 13,50% nem ionos Cl,
13,69% Cl-,
14. példa
3-inetiI-4-kIór-5-(N-piperidino-metil)-izoxazolhidroklorid előállítása
0,04 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 25 ml absz. etanolban oldunk és 0,44 mól piperidint és 65 0,44 mól trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 2
-511
180 567 órán át forraljuk, majd a 12. példában leírtak szerint feldolgozva jutunk a végtermékhez.
hozam: 60%, o.p.: 213—214 °C, bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:5 számított: 47,82% C, 6,42%H,
11,15% N, 14,11% nem ionos Cl,
14,11% Cl-, talált: 48,05% C, 6,43%H,
11,15% N, 14,00% nem ionos Cl, 10
13,97% Cl,
15. példa
3-metil-4-klór(bróm)-5-(N-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállítása
0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxazolt 80 ml absz. etanolban oldunk, majd 0,11 mól morf öli n és 0,11 mól trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet két órán át forraljuk. A 12. példában leírtak szerint feldolgozva, majd átkristályosítva jutunk a végtermékhez.
Klórszármazék: hozam: 62%, o.p.: 215—216 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis: számított: 42,56% C, 5,55% H,
11,03% N, 13,96% nem ionos Cl, 13 96°/ Cl- talált: 42’96% C, ’ 5,49% H,
11,02% N, 13,89% nem ionos Cl, 13,90% Cl-.
Bróm-származék: hozam: 65%, o.p.: 216—218 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított:
talált:
36,22% C,
9,45% N, 26,77% Br, 36,63% C,
9,52% N, 26,79% Br.
16. példa
4,73% H,
11,88% Cl-,
4,70% H,
11,89% Cl-,
3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol· -hidroklorid előállítása
0,35 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 390 ml absz. acetonban oldunk és —5,—10 °C-ra 45 hűtve 19,6 ml etilénimin 80 ml absz. acetonban készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Ezután a reakcióelegyet két órán át forraljuk. Lehűlés után 1 liter jeges vízbe öntjük és a ragacsosan kivált anyagot 1 x 200 ml, majd 3 x 100 ml 50 éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítve a kivált csapadéktól (8,2 g; o.p.: 138—141 °C) 2 X 400 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és térfogatának kb. 1/3-részére koncentráljuk. A végtermék sósavas sóját száraz sósavgáz bevezetésével választjuk le, 55 majd a nyers terméket átkristályosítjuk.
hozam: 25%, o.p.: 164—166 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított:
talált:
38,03% C,
9,66% N,
12,22% Cl-,
37,87% C,
10,05% N,
12,34% Cl-,
4,35% H,
12,22% nem ionos Cl,
27,55% Br,
4,31% H,
12,28% nem ionos Cl, 27,44% Br.
17. példa
3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzilidén-amino-metil)-izoxazol előállítása
0,065 mól (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin.HCl-t 50 ml absz. etanollal veszünk fel, majd 0,07 mól trietil-amint és 0,07 mól 2,6-diklór-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át forraljuk, aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük. A lehűlés után az oldatból kikristályosodó végterméket szűrjük, majd átkristályosítjuk. Hozam: 60%, o.p.: 86,5—7,5 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 47,47% C,
9,23% N, talált: 48,01% C,
9,22% N,
2,99% H,
35,04% Cl,
3,00% H,
35,11% Cl.
18. példa
3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállítása
0,01 mól 3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzilidén-amino-metil)-izoxazolt 50 ml absz. metanolban oldunk és hűtés közben részletenként 0,5 g nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá kis részletekben. A beadagolás alatt a kiindulási benzilidén-amino-vegyület feloldódik. Húsz perc forralás után az oldatot lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSOj). Száraz sósavgáz bevezetésével választjuk le a végtermék sóját, melyet végül átkristályosítunk.
Hozam: 70%, o.p.: 192—194°C, bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:
számított: 42,13% C, 3,54% H,
8,19% N, 31,10% nem ionos Cl,
10,36% Cl-, talált: 41,90% C, 3,31% H,
8,00% N, 30,93% nem ionos Cl,
10,48% Cl-,
19. példa
3-metil-4-klór-5-[(p-acetamido-benzolszulfonamido)-metiló-izoxazol előállítása
0,06 mól (3-metiI-4-klór-izoxazoI-5-iI)-metilamin-hidrokloridhoz 90 ml diklórmetánt, majd 16,2 ml trietilamint adunk és az elegyet 16,2 g p-acetamido-benzolszulfonsav-klorid hozzáadása után 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 90 ml deszt. vizet adunk hozzá; intenzív keverés közben a végtermék kiválik, melyet szűrünk és hideg vízzel mosunk, végül átkristályosítjuk.
Hozam: 73%, o.p.: 183—184 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:
számított:
talált:
45,41% C,
12,22% N,
45,01% C,
11,97% N,
4,10% H,
9,32% S,
4,06% H,
9,33% S.
20. példa
3-metil-4-klór-[(p-amino-benzolszulfonamido)-metilj-izoxazol előállítása
0,02 mól 3-metil-4-klór-5-[(p-acetamido-benzol
-613 szulfonamido)-metil]-izoxazolt 60 ml 1 N sósavval 5 órán át 100 °C-on hidrolizálunk. A forró oldatot szénnel derítjük, szűrjük. Lehűléskor a végtermék kristályosán kiválik, melyet további tisztítás céljából átkristályosítunk.
Hozam: 94%, o.p.: 183- -184 °C,
átkristályosítás: 1 n HCl-ből,
elemi analízis:
számított: 43,78% C, 4,01% H,
13,92% N, 11,75% Cl,
10,62% S.
talált: 44,14% C, 3,98% H,
13,50% N, 11,67% Cl,
10,61% S.
21. példa
3-metil-4-klór-5-(3-dimetilamino-etil-amino-metil)-izoxazol-bisz-hidroklorid előállítása
0,1 mól (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid, 0,1 mól β-dimetilamino-etil-klorid.HCl 20 és 43 ml trietil-amin 200 ml absz. etanollal készített oldatát hat órán át forraljuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trietilaminhidrokloridot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, majd 35 ml absz. etanollal felvéve ismét szárazra 25 pároljuk. A visszamaradó világossárga szirupot absz. éterben oldjuk, majd sósavgáz bevezetésével leválasztjuk a 3-metil-4-klór-5-^-dimetilamino-etil-amino-metil)-izoxazol-bisz-hidrokloridot, melyet szűrünk és KOH felett szárítunk. Hozam: 44%, o.p.: 150—160 °C, bomlik, elemi analízis: számított: 37,19% C, 6,24% H,
14,46% N, talált: 37/76% C,’ 6,18% H,
14,57% N.

Claims (2)

1. Eljárás új (I) általános képletü, vérnyomás- 40 csökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású izoxazol-származékok és savaddlciós sóik előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 45 R, jelentése egy -CH-COOH képletü csoport, gua. Nk .
niltio-, α,α-bisz-etoxikarbonil-a-acetamido-metil-, amino-oxi, karbamoil-amino-oxi, vagy guanidino- 50 xRs -oxi-, ftálimido-oxi-csoport, vagy valamely
X általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, 55 <o-bróm-(l—4 szénatomos alkil)-vagy dialkilamino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil-csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 60 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt ftálimidoesoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos 65 nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport és Rí jelentése gauniltio-csoport, akkor R2 jelentése 5 klóratomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy:
a) (la) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben meg-
10 adott, dietil-acetamido-malonáttal reagáltatunk, vagy
b) (Ib) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (la) általános képletü vegyületet — ahol R
15 és Ra jelentése a fenti — hidrolizálunk, vagy
c) (Ic) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagy
d) (Id) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, vagy
e) (le) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Id) általános képletü vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, vagy
30 f) (If) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (le) általános képletü vegyületet ciánamid dal reagáltatunk, vagy
g) (lg) általános képletü vegyületek előállítására, 35 ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (le) általános képletü vegyületet káliumcianáttal reagáltatunk, vagy
h) (Ih) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R3’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy ciklohexil-csoport, R4‘ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy R3’ és R4’ a szomszédos nitrogénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése /Rs’ , a tárgyi körben megadott, egy H-N ζ általá, Χβ/ nos képlettel leírt vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagy
i) (Ii) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott etiléniminnel reagáltatunk, vagy
j) (Ij) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R3’ jelentése hidrogénatom, R4’ jelentése hidrogénatom, dialkilamino-alkil-csoport, a nitrogénatomon adott esetben Ac csoportot hordozó, ahol Ac jelentése 1—4 szénatomos aeil-csoport, amino-fenil-szulfonil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-benzil-csoport, vagy R3’ és R4’ együttesen a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot, vagy R,’ és R4’ együttesen 2,6 dihalogén-715 benzilidén-csoportot jelent, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, ftálimidkáliummal reagáltatunk, a kapott (Ik) általános képletü ftálimido-vegyületet, ahol R és Ra jelentése a 5 fenti, kívánt esetben hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletü vegyületet, ahol R és Ra jelentése a fenti, kívánt esetben 2,6-dihalogén-benzaldehiddel kondenzáljuk, a kapott (lm) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 10 jelentése a fenti, kívánt esetben redukálószerrel, célszerűen nátriumbórhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet p-(l—4 szénatomos-acil-amido)-benzolszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a ka- 15 pott (In) általános képletü acil-amino-fenil-szulfonil-vegyületet, ahol R, R2 és Ac jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, vagy a ka pott (II) általános képletü vegyületet kívánt esetben dialkilammo-alkil-kloriddal, ahol az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1—4 szénatomosak, reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva annak gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóját képezzük, vagy a sóból bázissal az (I) általános képletü vegyületet felszabadítjuk.
2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszertechnológiában alkalmazott vivő-, adalék-, és segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU8080637A 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole HU180567B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole
BE1/10179A BE887954A (fr) 1980-03-19 1981-03-16 Nouveaux derives d'isoxazole, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
SE8101703A SE454695B (sv) 1980-03-19 1981-03-17 Nya isoxazolderivat, forfarande for framstellning derav samt farmaceutisk komposition derav
YU689/81A YU42560B (en) 1980-03-19 1981-03-17 Process for obtaining new isoxazole derivatives
FR8105378A FR2478634A1 (fr) 1980-03-19 1981-03-18 Nouveaux derives d'isoxazole, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
DK122581A DK151012C (da) 1980-03-19 1981-03-18 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogen-5-aminooxymethyl-isoxazoler eller et syreadditionssalt deraf
FI810838A FI70011C (fi) 1980-03-19 1981-03-18 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-metyl-4-halogen-5-aminooximetyl -isoxazoler
CH182981A CH646157A5 (en) 1980-03-19 1981-03-18 Isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IT8120395A IT1211010B (it) 1980-03-19 1981-03-18 Nuovi derivati dell'isossazolo eprocedimento per la loro preparazione.
ES501095A ES501095A0 (es) 1980-03-19 1981-03-18 Procedimiento de preparar derivado 5-aminoximetilisoxazolicos.
GB8108545A GB2075009B (en) 1980-03-19 1981-03-18 Isoxazoles
SU813261940A SU1053750A3 (ru) 1980-03-19 1981-03-19 Способ получени производных изоксазола
JP4023281A JPS56158774A (en) 1980-03-19 1981-03-19 Isoxazole derivative and medicinal composition containing it
CA000373380A CA1163631A (en) 1980-03-19 1981-03-19 Isoxazole derivatives and a process for the preparation thereof
DE19813110817 DE3110817A1 (de) 1980-03-19 1981-03-19 Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
SU823414099A SU1152518A3 (ru) 1980-03-19 1982-04-01 Способ получени производных изоксазола
SU823416146A SU1158044A3 (ru) 1980-03-19 1982-04-01 Способ получени 3-метил-4-хлор-5-бромэтиламинометилизоксазола или его гидрохлорида
ES511894A ES8401758A1 (es) 1980-03-19 1982-04-16 "metodo de preparar derivados isoxazol-5-il-metilenoxiguanidinicos".
ES511895A ES8305340A1 (es) 1980-03-19 1982-04-16 "metodo mejorado de obtencion de derivados 5-bromoecilaminometilixoxaxolicos".
FI852926A FI72512C (fi) 1980-03-19 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klor-5-(brometyl-aminometyl) isoxazol.
FI852927A FI72513C (fi) 1980-03-19 1985-07-26 Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 3-metyl-4-klorisoxazol-5-yl-metylenoxiguanidin.
DK023087A DK151959C (da) 1980-03-19 1987-01-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogenisoxazol-5-yl-methylenoxyguanidin eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf
DK023187A DK153549C (da) 1980-03-19 1987-01-16 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogen-5-bromethylaminomethylisoxazoler eller farmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180567B true HU180567B (en) 1983-03-28

Family

ID=10950573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS56158774A (hu)
BE (1) BE887954A (hu)
CA (1) CA1163631A (hu)
CH (1) CH646157A5 (hu)
DE (1) DE3110817A1 (hu)
DK (3) DK151012C (hu)
ES (3) ES501095A0 (hu)
FI (1) FI70011C (hu)
FR (1) FR2478634A1 (hu)
GB (1) GB2075009B (hu)
HU (1) HU180567B (hu)
IT (1) IT1211010B (hu)
SE (1) SE454695B (hu)
SU (3) SU1053750A3 (hu)
YU (1) YU42560B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU733091B2 (en) * 1997-04-21 2001-05-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Isoxazole derivatives
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL302496A (hu) * 1962-12-22
US3808221A (en) * 1971-04-14 1974-04-30 Hoffmann La Roche Antiandrogenic n-(3,5-dilower alkyl-4-heterocyclic)methyl)phthalimides

Also Published As

Publication number Publication date
IT1211010B (it) 1989-09-29
DK23087A (da) 1987-01-16
DE3110817A1 (de) 1982-03-04
SE8101703L (sv) 1981-09-20
ES511894A0 (es) 1984-01-01
SU1152518A3 (ru) 1985-04-23
YU68981A (en) 1983-10-31
FI810838L (fi) 1981-09-20
FI70011B (fi) 1986-01-31
DK122581A (da) 1981-09-20
DK153549C (da) 1988-12-05
IT8120395A0 (it) 1981-03-18
ES511895A0 (es) 1983-05-01
SE454695B (sv) 1988-05-24
ES8401758A1 (es) 1984-01-01
ES8305340A1 (es) 1983-05-01
CH646157A5 (en) 1984-11-15
FI70011C (fi) 1986-09-12
DK23187A (da) 1987-01-16
FR2478634B1 (hu) 1983-11-10
DK151959C (da) 1988-07-11
FR2478634A1 (fr) 1981-09-25
DK153549B (da) 1988-07-25
ES8302674A1 (es) 1983-02-16
DK151012B (da) 1987-10-12
GB2075009A (en) 1981-11-11
SU1053750A3 (ru) 1983-11-07
BE887954A (fr) 1981-09-16
DK151959B (da) 1988-01-18
SU1158044A3 (ru) 1985-05-23
GB2075009B (en) 1983-11-30
YU42560B (en) 1988-10-31
ES501095A0 (es) 1983-02-16
DK151012C (da) 1988-07-04
CA1163631A (en) 1984-03-13
JPS56158774A (en) 1981-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (ru) Способ получени производных 4-амино- 5-АлКилСульфОНилОАНизАМидОВ, иХ СОлЕй,ОКиСЕй, лЕВО- и пРАВОВРАщАющиХизОМЕРОВ /иХ ВАРиАНТы/
EP0049658B1 (fr) Iminodiacides substitués, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
KR880002310B1 (ko) 펜에탄올 아민류의 제조방법
US3047462A (en) Quinazolone anti-inflammatory composition
PL170787B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n&#39;-diacetlocystine
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
FR2491469A1 (fr) Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d&#39;enzyme
JPH0226629B2 (hu)
JPH01287068A (ja) ４，４―ジ置換プロリンまたは４―モノ置換デヒドロプロリン誘導体
HU180567B (en) Method for producing derivatives of isooxazole
Chaturvedi et al. Synthesis of analogs of bacterial cell wall glycopeptides
JPH0128744B2 (hu)
US3740413A (en) 2-benzimidazolecarboxamides
US3592804A (en) N-(substituted-alpha-penicilloyl)-diamino carboxylic acids
NO883263L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazol-derivater.
JPH03167184A (ja) Ｎ―ベンジルトロパンアミド類
KR850001880B1 (ko) 트란스-4-[n-(3&#39;, 4&#39;-메틸렌디옥시벤질리덴)아미노메틸] 사이클로헥산-1-카복실산 및 이의 유도체의 제조방법
NL8803092A (nl) Tromethaminezout van 1-methyl-beta-oxo-alfa-(fenylcarbamoyl)-2-pyrroolpropionitril.
US4069333A (en) Anti-hypertensive compositions
Savard et al. SYNTHESIS OF A NEW α-AMINO ACID, S-METHYL-β, β-DIMETHYLCYSTEINE
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
JPS63502432A (ja) アシル化シアナミド組成物
CH620678A5 (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine
JP2724778B2 (ja) 二環性含硫黄化合物
US4018792A (en) 5-Cyano-thiophen-2-aldehyde-isothiosemicarbazones and process for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee