HU180567B - Method for producing derivatives of isooxazole - Google Patents

Method for producing derivatives of isooxazole Download PDF

Info

Publication number
HU180567B
HU180567B HU8080637A HU63780A HU180567B HU 180567 B HU180567 B HU 180567B HU 8080637 A HU8080637 A HU 8080637A HU 63780 A HU63780 A HU 63780A HU 180567 B HU180567 B HU 180567B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
group
alkyl
defined above
Prior art date
Application number
HU8080637A
Other languages
Hungarian (hu)
Inventor
Ferenczik Istvan Pelyvas
Ferenc Sztaricskai
Zoltan Gyoergydeak
Rezsoe Bognar
Jozsef Szegi
Original Assignee
Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar filed Critical Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority to HU8080637A priority Critical patent/HU180567B/en
Priority to BE1/10179A priority patent/BE887954A/en
Priority to SE8101703A priority patent/SE454695B/en
Priority to YU689/81A priority patent/YU42560B/en
Priority to FR8105378A priority patent/FR2478634A1/en
Priority to DK122581A priority patent/DK151012C/en
Priority to FI810838A priority patent/FI70011C/en
Priority to CH182981A priority patent/CH646157A5/en
Priority to IT8120395A priority patent/IT1211010B/en
Priority to ES501095A priority patent/ES501095A0/en
Priority to GB8108545A priority patent/GB2075009B/en
Priority to SU813261940A priority patent/SU1053750A3/en
Priority to JP4023281A priority patent/JPS56158774A/en
Priority to CA000373380A priority patent/CA1163631A/en
Priority to DE19813110817 priority patent/DE3110817A1/en
Priority to SU823414099A priority patent/SU1152518A3/en
Priority to SU823416146A priority patent/SU1158044A3/en
Priority to ES511894A priority patent/ES8401758A1/en
Priority to ES511895A priority patent/ES8305340A1/en
Publication of HU180567B publication Critical patent/HU180567B/en
Priority to FI852926A priority patent/FI72512C/en
Priority to FI852927A priority patent/FI72513C/en
Priority to DK023087A priority patent/DK151959C/en
Priority to DK023187A priority patent/DK153549C/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Isoxazole derivatives of the general formula (I) and acid addition salts thereof <IMAGE> (wherein R represents a C1-4 alkyl or a phenyl group, R2 denotes a halogen atom or a (C1-4 alkoxy)-carbonyl group, R1 represents a group of the formula -CH(NH2)-COOH, or a guanyl-thio, a bis- C1-4 alkoxycarbonyl-C1-4alkanoyl-amido- methyl, an amino-oxy, a carbamoylamino-oxy, a guanidino- oxy, a phthalimido-oxy group or a group of the general formula -NR3R4, wherein R3 stands for a hydrogen atom or a C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, omega -halogen-(C1-4 alkyl), di-(C1-4 alkyl)- amino-(C1-4 alkyl), 2,6- dihalogenbenzyl group or a p-amino- phenyl-sulfonyl group which latter may be N-substituted by a C1-4 alkanoyl group, and R4 stands for a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, or R3 and R4 together represent a 2,6- dihalogen-benzylidene group, or R3 and R4 form, together with the adjacent nitrogen atom a 6 membered heterocyclic ring which may optionally contain an oxygen as a further hetero atom, with the proviso that if R represents methyl and R1 stands for a guanyl-thio group, R2 may represent only chlorine), possess hypotensive, antiinflammatory and antipyretic activity.

Description

orvos 30%, Debrecendoctor 30%, Debrecen

Eljárás új izoxazol-származékok előállításáraProcess for the preparation of new isoxazole derivatives

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású izoxazolszármazékok előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, R, jelentése egy -CH—COOH képletü csoport, guaniltio-, I nh2 α,α-bisz-etoxikarbonil-a-acetamido-metil-, amino-oxi-, karbamoil-amino-oxi-, guanidino-oxi-csoport, /R3 ftálimido-oxi-csoport, vagy valamely -Náltalános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, ω-bróm-(1—1 szénatomos alkil)-vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok I—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil-csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport és R4 jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése klóratomtól eltérő.The present invention relates to a novel antioxidant, anti-inflammatory, antioxidant isoxazole derivative of formula (I) wherein R is C 1-4 alkyl or phenyl, R 2 is halogen or C 1-4 alkoxy. carbonyl, R 1 is -CH-COOH, guanylthio, I nh 2 α, α-bis-ethoxycarbonyl-α-acetamidomethyl, aminooxy, carbamoylamino, guanidino-; oxy, R 3 is a phthalimidoyloxy group, or a group of the general formula wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, cyclohexyl, ω-bromo (C 1-1 alkyl) or dialkyl. aminoalkyl wherein alkyl is C 1 -C 4, or aminophenylsulfonyl bearing 2,6-dihalobenzyl or optionally C 1 -C 4 nitrogen on the nitrogen atom, R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl group and R 3 and R 4 ensemble n can be a 2,6-dihalobenzylidene group, or R 3 and R 4 together with the adjacent nitrogen atom and optionally an oxygen atom may form a six membered heterocyclic ring, provided that when R is methyl and R 4 is guanylthio , then R 2 is other than chlorine.

A találmány tárgyát képező új izoxazol-származékok erős és viszonylag tartós vérnyomáscsökken tő hatással rendelkeznek, néhány vegyületnél gyulladásgátló, lázcsillapító hatást is megfigyeltünk.The novel isoxazole derivatives of the present invention have potent and relatively long-acting antihypertensive activity, and some compounds have also been shown to have anti-inflammatory and antipyretic activity.

Hasonló szerkezetű, 3-hidroxi-5-metil-izoxazolról, melyet növényvédő szerként használnak, tudó5 sít a Merek Index 9. kiadás (1961) 123. old., tumorellenes szerként használt, részlegesen telített izoxazol-származékokról számol be a Tetrahedron Lett. 2549 (1973) és a J. Antib. 28A 91 (1975) publikáció.A similar structure, 3-hydroxy-5-methylisoxazole, which is used as a pesticide, is reported in the Tetrahedron Lett., Merek Index, 9th Edition, 1961, p. 123, as an antitumor agent. 2549 (1973) and J. Antib. 28A 91 (1975).

A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását az alábbi kísérleti adatokkal igazoljuk. Néhány vegyület gyulladásgátló és lázcsillapító hatással is rendelkezik, a vonatkozó vizsgálati adatokra szintén kitérünk.The antihypertensive activity of the compounds of the invention is demonstrated by the following experimental data. Some compounds also have anti-inflammatory and antipyretic effects, and relevant test data are also discussed.

Legerősebb vérnyomás-süllyedést macska- és 15 nyúl-kisérletekben a (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid okozott. A (3-metil-4-klór-izoxazol-5-iI)-metoxi-guanidin-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/4l) adagja 20 i.v. adva 40%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren .mért i.v. LD50/20 adagja pedig 44%-kal csökkenti a macska vérnyomását. Altatott nyulakon enterálisan alkalmazva, az előbbi két vegyület egéren mért i.v. 25 LD5O/io adagja erős és tartós vérnyomássüllyedést vált ki. 30 perccel a beadás után 25, illetve 18%-kal, 90 perccel a beadás után pedig 33, illetve 48%-kal alacsonyabb a vérnyomás az anyagok beadása előttinél. Egyik vegyület sem befolyásolja lényege30 sen a szív frekvenciáját. Az L-a-metil-dopa i. v.The most potent blood pressure lowering in feline and rabbit experiments was (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methoxyguanidine hydrochloride and 3-methyl-4-chloro-5- (bromomethylamino). methyl) isoxazole hydrochloride. The measured (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) methoxy-guanidine hydrochloride iv mouse LD 50 / 4l) given IV doses of 20 to 40% of 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethyl aminomethyl) isoxazole hydrochloride mice .because iv LD 50/20 dose which reduces blood pressure by 44% cat. Enterally using anaesthetized rabbits iv LD 25 in mice of the former two compounds, measured N5 / io dose elicits strong and durable vérnyomássüllyedést. Blood pressure was 25 and 18% 30 minutes after administration, and 33 and 48%, respectively, 90 minutes after administration. None of the compounds significantly affects the heart rate. La-methyldopa iv

180 567180 567

RRso'io adagja enterálisan adva 30 perccel a beadás után 14%-kal, 90 perccel a beadás után 37%-kal csökkenti a nyulak vérnyomását, tehát a (3-metil-4klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid és a 3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid hatáserőssége nagyjából megegyezik az L-a-metil-dopáéval. A találmányunk szerinti fenti két vegyület mind orális, mind intravénás adagolásban egyaránt hatásosnak bizonyult, míg az L-a-metil-dopa i.v. alkalmazva hatástalan. A többi vizsgált izoxazol-származék közül a 3-nretil-4-klór-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, a 3-metil-4-bróm-5-(aminoxi-metil)-izoxazol, az N-(3-metil-4-klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid, a 3-metil-4-klór-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-inetil-4-bróm-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metilj-izoxazol-hidroklorid, és a 3-metil-4-klór-5-(N'-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid egéren mért i.v. LD50/20 adagja altatott macskákon i.v. adagolva erős, de rövid ideig tartó vérnyomássüllyedést eredményez. (Az N-(3-metil-4klór-izoxazol-5-il-metoxi)-karbamid esetében a teofilinnél lényegesen erősebb diuretikus hatás figyelhető meg.) Á (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid tartós vérnyomáscsökkentő hatású, de kifejezetten bradyeardiát vált ki. Figyelemre méltó a 3-metil-4-bróm-5-(N'-morfolino-meti])izoxazol-hidroklorid erős lázcsillapító hatása. A vegyület LD50/10 adagja 20 mg/kg amidazophennel azonos mértékben csökkenti a nyulak pyrogoval kiváltott lázát. Az egéren mért i.v. LD50/10 adagja patkányokon a 3-metil-4-klór-5-(aminoxi-raetil)-izoxazol esetében 38%-kaI, a 3-metil-4-klór-5-(N-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 36%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(bróm-etil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében 34%-kal, a (3metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin-hidroklorid esetében 32%-kal, a 3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid esetében pedig 29%-kal csökkenti a patkányok hátsó végtagján a 0,05 ml/3 mg dextrán lokális alkalmazásával kiváltott oedemát.The dose of RR 50 administered by enteral administration reduced the rabbit blood pressure by 14% 30 minutes after administration and 37% 90 minutes after administration, ie (3-methyl-4-chloroisoxazol-5-yl) methoxyguanidine. hydrochloride and 3-methyl-4-chloro-5- (bromomethylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride have substantially the same potency as La-methyl dopa. The two compounds of the present invention have been shown to be effective in both oral and intravenous administration, whereas La-methyldopa is ineffective when administered IV. Among the other isoxazole derivatives tested are 3-methyl-4-chloro-5- (aminoxymethyl) isoxazole, 3-methyl-4-bromo-5- (aminoxymethyl) isoxazole, N- (3 -methyl-4-chloro-isoxazol-5-ylmethoxy) -urea, 3-methyl-4-chloro-5- (N, N, -diethylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride, 3-inethyl -4-bromo-5- (N, N, -diethylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride, 3-methyl-4-chloro-5- (N-cyclohexylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride, and iv LD 50/20 metered dose of 3-methyl-4-chloro-5- (N'-morpholinomethyl) isoxazole hydrochloride in mice when administered iv on anaesthetized cats strong, but produces brief vérnyomássüllyedést. (N- (3- Methyl-4-chloro-isoxazol-5-ylmethoxy) urea exhibits a significantly stronger diuretic effect than theophylline.) (3-Methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methylamine hydrochloride has a lasting antihypertensive effect, but notable is the potent antihypertensive effect of 3-methyl-4-bromo-5- (N'-morpholinomethyl) isoxazole hydrochloride. 50/10 dose of 20 mg / kg equivalent amidazophennel reduces pyrogoval induced fever in rabbits. 50/10 iv dose LD measured in mice rats, 38% for 3-methyl-4-chloro-5- (aminoxy tetraethylammonium) isoxazole, through an angle, the 3-methyl-4-chloro-5- (N-morpholino methyl isoxazole hydrochloride by 36%, 3-methyl-4-chloro-5- (bromoethylaminomethyl) isoxazole hydrochloride by 34%, and (3-methyl-4-chloro) isoxazol-5-yl) -methoxyguanidine hydrochloride by 32% and by 29% for 3-methyl-4-chloro-5- (N-cyclohexylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride. edema of the hind limbs of rats with topical application of 0.05 ml / 3 mg dextran.

A találmány szerinti új izoxazol-származékok a következő csoportokba sorolhatók: izoxazol-5-il-alaninok, S-szubsztituált-izotiokarbamidok, O-szubsztituált-hidroxilaminok, helyettesített izoxazolil-metilaminok. A találmány szerinti vegyületek 3-szubsztituált-4-halo-5-bróm-metil-izoxazolokból, pontosabban (II) általános képletü vegyületekből, ahol R jelentése 1—4 szénatomos alkil- vagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, kiindulva szintetizálhatok. Ezen vegyületek — a reakcióképes allilhelyzetű bróm-atom jelentésének következtében — jól használhatók izoxazol-származékok szintézisére. A kiindulás 3-szubsztituált 4-halo-5-brómmetil-izoxazolt ismert módon, így a következőképpen állítottuk elő: Acetilacetont szulfurilkloriddal reagáltatva a 3-klór-acetilacetont kaptuk, melyet hidroxilaminnal 3,5-diinetil-4-klór-izoxazollá alakítottunk. A megfelelő bróm- illetve jód-analógokat a 3,5-dimetil-izoxazol salétromsav jelenlétében végzett brómozásával illetve jódozásával állítottuk elő. A 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol reakciója N-bróm2 szukcinimiddel csaknem kizárólag a megfelelő 3-metil-4-halo-5-brómmetil-izoxazolt adja.The novel isoxazole derivatives of the present invention fall into the following groups: isoxazol-5-yl-alanines, S-substituted isothioureas, O-substituted hydroxylamines, substituted isoxazolylmethylamines. The compounds of the present invention are 3-substituted-4-halo-5-bromomethylisoxazoles, more particularly compounds of formula II wherein R is C 1-4 alkyl or phenyl, R 2 is halogen or (1-). C 4 -alkoxy) carbonyl, which may be synthesized initially. These compounds, because of the meaning of the reactive allyl bromine atom, are useful in the synthesis of isoxazole derivatives. The starting 3-substituted 4-halo-5-bromomethylisoxazole was prepared in a known manner by reaction of acetylacetone with sulfuryl chloride to give 3-chloroacetylacetone which was converted to hydroxyamine to 3,5-dinethyl-4-chloroisoxazole. The corresponding bromine and iodine analogs were prepared by bromination or iodination of 3,5-dimethylisoxazole in the presence of nitric acid. The reaction of 3,5-dimethyl-4-haloisoxazole with N-bromo-2-succinimide yields almost exclusively the corresponding 3-methyl-4-halo-5-bromomethyl-isoxazole.

A találmány tárgya tehát eljárás új, (I) általános képletü izoxazol-származékok előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—1 szénatomos alkil- vagy fenil csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil)-csoport, R, jelentése egy -CH2-COOH képletü csoport, α,α-bisz-etoxiNH. _ karbonil-a-acetamido-metil-, guanil-tio-, amino-oxi, karbamoil-amino-oxi, ftálimido-oxi- vagy guanidino-oxi-csoport, vagy valamely -Νζ általános XR< képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, a>-bróm-(l—4 szénatomos alkil)- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport, és R, jelentése guaniltio-csoport, akkor R2 jelentése klóratomtól eltérő, melynek soránThe present invention therefore relates to a process for the preparation of a novel isoxazole derivative of formula (I) wherein R is (C 1 -C 1) alkyl or phenyl, R 2 is halogen or ((C 1 -C 4) alkoxy) carbonyl). , R 1 represents a group of formula -CH 2 -COOH, α, α-bis-ethoxyNH. - carbonyl -? - acetamidomethyl, guanylthio, aminooxy, carbamoylaminooxy, phthalimidooxy or guanidinooxy, or a group of the general formula X R <3> wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, cyclohexyl, α-bromo (C 1-4 alkyl) or dialkylaminoalkyl wherein the alkyl groups are C 1-4 or 2,6- dihalobenzyl, or aminophenylsulfonyl, optionally substituted with one to four carbon atoms on the nitrogen atom, R 4 is hydrogen or C 1-4 alkyl, and R 3 and R 4 taken together are 2,6-dihalo may be benzylidene, or R 3 and R 4 taken together with the adjacent nitrogen atom and optionally an oxygen atom may form a six-membered heterocyclic ring, provided that when R 1 is methyl and R 1 is guanylthio, then R 2 other than chlorine, during which

a) (la) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, dietil-acetamido-malonáttal reagáltatunk, vagy(a) reacting a compound of formula (II) wherein R and R 2 are as defined above, with a compound of formula (II) wherein R and R 2 are as defined above, or

b) (lb) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (la) általános képletü vegyületet hidrolizálunk, vagyb) (b) for preparing compounds of formula wherein R and R 2 are as defined above, with a compound of formula (Ia) is hydrolyzed or

c) (Ic) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagyc) (Ic) for the preparation of compounds of formula wherein R and R 2 are as defined above, (II) a compound of formula wherein R and R 2 are as defined above, with thiourea, or

d) (Id) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, vagyd) (Id) for the preparation of compounds of formula wherein R and R 2 are as defined above, (II) a compound of formula wherein R and R 2 are as defined above, N-hydroxyphthalimide or

e) (le) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (Id) általános képletü vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, vagye) (Ie) for the preparation of compounds of formula I wherein R and R 2 are as defined above, with a compound of formula (Id) with hydrazine, or

f) (If) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletü vegyületet ciánamiddal reagáltatunk, vagyf) (If) Compounds of formula wherein R and reacted with R 2 as defined above, (Ic), a compound of formula with cyanamide, or

g) (lg) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, egy (le) általános képletü vegyületet káliumcianáttal reagáltatunk, vagyg) (Ig) for the preparation of compounds of formula I wherein R and R 2 are as defined above, (Ic), a compound of formula káliumcianáttal or

h) (Ih) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, R3’ jelentése I—4 szénatomos alkil- vagy ciklohexil-csoport R4’ jelentése hidrogénatom, vagy 1·—4 szénatomos alkil-csoport, vagy R3’ és R4’ a szomszédos nitrogénatonimal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, egy (II) általános képletü vegyiiletet,h) for the preparation of compounds of formula (Ih) wherein R and R 2 are as defined above, R 3 'is C 1-4 alkyl or cyclohexyl R 4 ' is hydrogen, or C 1-4 alkyl, or R 3 'and R 4 ' together with the adjacent nitrogen atom and optionally an oxygen atom may form a six-membered heterocyclic ring, a chemical compound of formula II,

X’ Z ahol R és R2 jelentése a fenti, egy H-N% álX’ talános képlettel leírt vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagyX ' Z wherein R and R 2 are as defined above, with a compound represented by the general formula HN% alpha' where R 3 and R 4 are as defined above, or

i) (Ii) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fenti, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, etiléniminnel reagáltatunk, vagyfor preparing compounds of Formula I) (II) wherein R and R 2 are as defined above, (II) compound of formula wherein R and R 2 are as defined above, ethyleneimine or

j) (Ij) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a fonti, és R3’ jelentése hidrogénatom, R4’ jelentése hidrogénatom, dialkilamino-alkil-csoport, a nitrogénatomon adott esetben Ac csoportot hordozó, ahol Ac jelentésej) for the preparation of compounds of formula Ij wherein R and R 2 are fonts and R 3 'is hydrogen, R 4 ' is hydrogen, dialkylaminoalkyl, optionally bearing an Ac group on nitrogen, where Ac is

I—4 szénatomos acíl-csoport, amino-fenil-szulfonil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-benzil-csoport, vagy R3’ és R4’ együttesen a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot, vagy R3’ és R4’ együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelent, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fent megadott, ftálimidkálinmmal reagáltatunk a kapott (Ik) általános képletü ftálimido-vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben 2,6 dihalogén-benzaldehiddel kondenzáljuk, a kapott (lm) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a fenti, kívánt esetben redukálószerrel, célszerűen nátriumbrómhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletü vegyületet p-(l—4 szénatomos-acil-amido-benzolszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a kapott (In) általános képletü acilamino-fenil-szulfonil-vegyületet, ahol R, R2 és Ac jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, vagy a kapott (II) általános képletü vegyületet kívánt esetben dialkilamino-alkil-kloriddal, ahol az alkil-csoportok egymástól függetlenülC 1-4 acyl, aminophenylsulfonyl, or 2,6-dihalobenzyl, or R 3 'and R 4 ' taken together with the nitrogen atom, or a phthalimido group, or R 3 'and R 4 together represents a 2,6-dihalobenzylidene group, reacting a compound of formula II wherein R and R 2 are as defined above, with a phthalimodal, to give the resulting phthalimido compound of formula Ik wherein R and R 2 are reacting the above compound, optionally with hydrazine, to obtain the compound of formula II, wherein R and R 2 are condensed with the above, optionally 2.6 dihalobenzaldehyde, to give the compound of formula (1m), wherein R and R 2 is as described above, optionally with a reducing agent, preferably sodium bromohydride, or, if desired, reacting the resultant compound of formula II with p- (1-4C) acylamido-benzenesulfonic acid chloride to give an acylaminophenylsulfonyl compound of the formula wherein R, R 2 and Ac are as defined above, optionally hydrolyzed, or the resulting compound of formula (II) optionally with dialkylaminoalkyl chloride wherein the alkyl groups are independently

1—4 szénatomosak, reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyiiletet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját képezzük, vagy a sóból bázissal az (I) általános képletü vegyületet felszabadítjuk. Az (I) általános képletü vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszertechnológiában alkalmazott vivő-, adalék-, és segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.C 1-4 carbon atoms are reacted and optionally reacted with an inorganic or organic acid of the resulting compound of formula I to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or to liberate the compound of formula I with a base. The compounds of formula (I), or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, are converted into pharmaceutical compositions by the addition of carriers, excipients, and excipients used in pharmaceutical technology.

A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.The process of the present invention is illustrated by the following examples, without limiting the invention to the examples.

1. példa 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolok előállításaExample 1 Preparation of 3-methyl-4-halo-5-bromomethyl-isoxazoles

A megfelelő 3,5-dimetil-4-halogén-izoxazol 0,1 mólját 150 ml absz. széntetrakloridban oldjuk, majd 0,5 g benzoil-peroxid hozzáadása után az oldatot forrásig melegítjük. Ezután az elegyhez 0,12 mól N-bróm-szukcinimidet adagolunk kis részletekben másfél óra alatt, majd további 4—5 órán át forraljuk. Lehűlés után a kivált szükcinimidet szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk. A szirupként visszamaradó 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolt (kb 90—100%) további tisztítás nélkül használjuk fel.0.1 Moles of the corresponding 3,5-dimethyl-4-haloisoxazole in 150 ml of abs. Dissolve in carbon tetrachloride and add 0.5 g of benzoyl peroxide and bring the solution to reflux. Then, 0.12 moles of N-bromosuccinimide were added in small portions over one and a half hours, and the mixture was refluxed for a further 4-5 hours. After cooling, the precipitated succinimide is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. The 3-methyl-4-halo-5-bromomethylisoxazole (about 90-100%) remaining as the syrup was used without further purification.

2. példaExample 2

3-fenil-4-etoxikarbonil-5-brómmetil-izoxazol előállításaPreparation of 3-phenyl-4-ethoxycarbonyl-5-bromomethyl-isoxazole

A 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-karbonsav-etilészterből az 1. példában leírtakkal analóg úton állítjuk elő.Prepared from 3-phenyl-5-methylisoxazole-4-carboxylic acid ethyl ester in a manner analogous to that described in Example 1.

3. példaExample 3

3-metil-4-halogén-5-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil )-izoxazolok előállításaPreparation of 3-methyl-4-halo-5- (2 ', 2'-diethoxycarbonyl-2'-acetamidoethyl) -isoxazoles

0,1 mól nátrium-hidridet 25 ml absz. N,N-dimetil-formamidban (a továbbiakban DMF) szuszpendálunk, majd keverés közben 0,1 mól dietil-acetamido-malonát 45 ml absz. DMF-dal készített oldatát adjuk hozzá kis részletekben keverés közben. Az elegyet ezután 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,1 mól 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazol 15 ml absz. DMF-dal készített oldatát csepegtetjük hozzá és a keverést 12—24 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután kb. 1 kg zúzott jégre öntjük és a lassan megszilárduló olajos csapadékot szűrjük és a szűrőpogácsát 1:1 éter-petroléter-eleggyel mossuk. A nyers 3-metil-4-halogén-(2’,2’dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil)-izoxazolt ezután átkristályosítjuk.0.1 M sodium hydride in 25 mL of abs. After suspension in N, N-dimethylformamide (hereinafter DMF), 0.1 M diethyl acetamido malonate (45 mL) was added with stirring. A solution of DMF was added in small portions with stirring. The mixture was then stirred for 12 hours at room temperature and then 0.1 mol of 3-methyl-4-halo-5-bromomethyl-isoxazole in 15 ml of abs. A solution of DMF was added dropwise and stirring was continued for 12-24 hours. The reaction mixture was then heated to ca. It is poured onto 1 kg of crushed ice and the slowly solidifying oily precipitate is filtered off and the filter cake is washed with 1: 1 ether-petroleum ether. The crude 3-methyl-4-halo- (2 ', 2'-ethoxycarbonyl-2'-acetamidoethyl) -isoxazole is then recrystallized.

Klór-származék: hozam: 50%, op.: 111—112 °C. átkristályosítás: etilalkohol/víz elegyébőlChlorine: Yield: 50%, m.p. 111-112 ° C. recrystallization from ethyl alcohol / water

Elemi analízis:Elementary analysis:

számított: 48,49% C, 5,52%H,Calculated: 48.49% C, 5.52% H,

8,08% N, 10,22%Cl, talált: 48,13% C, 5,47%H,8.08% N, 10.22% Cl, Found: 48.13% C, 5.47% H,

8,05% N, 10,35%Cl.8.05% N, 10.35% Cl.

Bróm-származék: hozam: 48%, op.: 118—119,5 °C. átkristályosítás: etilalkoholból Elemi analízis:Bromine derivative: 48%, m.p. 118-119.5 ° C. recrystallization: from ethyl alcohol Elemental analysis:

számított: 42,99% C, 4,89% H,Calculated: 42.99% C, 4.89% H,

7,16% N, talált: 42*95% C,’ 4,99% H,7.16% N, found 42 * 95% C, '4.99% H,

7,14% N.7.14% N.

Jód-származék: hozam: 15%, op.: 97—99 °C. átkristályosítás: etilalkohoi/víz elegyből.Iodine derivative: 15%, m.p. 97-99 ° C. recrystallization from ethyl alcohol / water.

Elemi analízis:Elementary analysis:

számított: 38,37% C, 4,37% H,Calculated: 38.37% C, 4.37% H,

6,38% N, talált: 38,38% C, 4,42% H,6.38% N, Found: 38.38% C, 4.42% H,

6,38% N.6.38% N.

4. példaExample 4

DL-p-(3-metil-4-halogén-izoxazol-5-il)-alanin-hidroklorid előállításaPreparation of DL-p- (3-methyl-4-haloisoxazol-5-yl) alanine hydrochloride

0,1 mól 3-metil-4-halogén-(2’,2’-dietoxikarbonil-2’-acetamido-etil)-ízoxazolt 220 ml cc. sósavval hidrolizálunk 100 °C-on 8—12 órán át. Az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, majd 1/5-ére koncentráljuk. A kivált kristályos csapadékot szűrjük és vákuum-exszikkátorban CaCl2 és KOH felett szárítjuk, végül átkristályosítjuk.0.1 mol of 3-methyl-4-halo- (2 ', 2'-diethoxycarbonyl-2'-acetamidoethyl) -isoxazole in 220 ml cc. hydrolyze with hydrochloric acid at 100 ° C for 8-12 hours. The solution was clarified with charcoal, filtered and concentrated to 1/5. The precipitated crystalline precipitate is filtered off and dried in a vacuum desiccator over CaCl 2 and KOH and finally recrystallized.

Klór-származék: hozam: 75%, o.p.: 187—189 °C, bomlik, átkristályosítás: 6nHCl-bólChlorine derivative: 75%, mp 187-189 ° C, dec., Recrystallization from 6NHCl

180 567180 567

Elemi analízis:Elementary analysis:

számított: 34,87% C,Calculated: 34.87% C,

11,62% N, 14,7 % Cltalált : 34,79% C,11.62% N, 14.7% Cl, Found: 34.79% C,

11,52% N, 14,9% Cl-.11.52% N, 14.9% Cl-.

4,18% H,4.18% H,

14,7% nem ionos Cl,14.7% non-ionic Cl,

4,16% H,4.16% H,

14,57% nem ionos Cl,14.57% non-ionic Cl,

Bróm-származék: hozam: 63%, o.p.: 206—207 °C, bomlik, átkristályosítás: 6nHCl-ból, Elemi analízis:Bromine derivative: yield 63%, m.p. 206-207 ° C, dec., Recrystallization from 6NHCl, Elemental analysis:

zolt 120 ml absz. DMF-ban oldunk, majd 0,11 mól N-hidroxi-ftálimid és 0,11 mól trietil-amin hozzáadása után az elegyet két órán át 100 °C-os vízfürdőn melegítjük. Lehűlés után vízzel hígítjuk és a kivált kristályos csapadékot szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd átkristályosítjuk.zolt 120 ml abs. Dissolve in DMF and add 0.11 mol of N-hydroxyphthalimide and 0.11 mol of triethylamine and heat in a water bath at 100 ° C for 2 hours. After cooling, it is diluted with water and the precipitated crystalline precipitate is filtered off, washed with cold water and then recrystallized.

Klór-származék: hozam: 89%, o.p.: 152—153 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:Chloro derivative: yield: 89%, m.p. 152-153 ° C, recrystallization: from ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 29,44% C,calculated: 29.44% C,

9,81% N, 27,99% Br, talált: 29,53% C,9.81% N, 27.99% Br, Found: 29.53% C,

9,82% N, 27,98% Br.9.82% N, 27.98% Br.

Jód-származék: hozam: bomlik, elemi analízis: számított: 25,28% C, talált: 23,32% C,Iodine derivative: yield: decomposed, elemental analysis: calculated: 25.28% C, found: 23.32% C,

3,53% H,3.53% H,

12,41% Cl-,12.41% Cl-,

3,60% H,3.60% H,

12,40% Cl-,12.40% Cl-,

10%, o.p.: 202—204 °C, számított:10%, m.p. 202-204 ° C, calculated:

talált:found:

53, 54% C,53, 54% C,

9,57% N, 53,08% C,9.57% N, 53.08% C,

9,58% N,9.58% N,

3,10% H, 12,11% Cl,3.10% H, 12.11% Cl,

2,99% H, 12,15% Cl.2.99% H, 12.15% Cl.

Bróm-származék: hozam: 90%, o.p.: 154—156 °C, átkristályosítás: etilalkohol/víz-elegyből elemi analízis:Bromine derivative: 90% yield, mp 154-156 ° C, recrystallization from ethyl alcohol / water: elemental analysis:

számított:date:

talált:found:

3,03% H,3.03% H,

3,13% H,3.13% H,

46,31% C,46.31% C,

8,31% N,8.31% N,

47% C,47% C,

8,25% N,8.25% N,

2,59% H,2.59% H,

23,7% Br,23.7% Br,

2,59% H,2.59% H,

23,67% Br.23.67% Br.

7. példaExample 7

5. példaExample 5

S-[(3-metil-4-haIogén-izoxazol-5-iI)-metil-izotiokarbamid-hidrobromid, S- [ (3-fenil-4-etoxikarbonil-izoxazol-5-iI)-metil]-izotiokarbamid-hidrobromid előállításaS - [(3-methyl-4-haloisoxazol-5-yl) methylisothiourea hydrobromide, S - [(3-phenyl-4-ethoxycarbonylisoxazol-5-yl) methyl] isothiourea hydrobromide production

0,1 mól 3-metil-4-halogén-5-brómmetil-izoxazolt vagy 0,1 mól 3-fenil-4-etoxikarbonil-5-brómmetilizoxazolt 0,11 mól tiokarbamiddal 30 ml absz. etanolban 2—3 órán át forralunk. A lehűtött sötét ol25 datot aktív szénnel derítjük majd 60—100 ml absz. éterrel hígítjuk. A kivált fehér kristályos anyagot szűrjük és absz. éterrel mossuk, végül átkristályosítva tiszta termékhez jutunk.0.1 mol of 3-methyl-4-halo-5-bromomethyl-isoxazole or 0.1 mol of 3-phenyl-4-ethoxycarbonyl-5-bromomethyl-isoxazole with 0.11 mol of thiourea in 30 ml of abs. reflux in ethanol for 2-3 hours. The cooled dark oil was clarified with charcoal and then 60-100 mL of abs. diluted with ether. The precipitated white crystalline material was filtered and absorbed. washed with ether and finally recrystallized to give pure product.

3-metil-4-bróm-származék: hozam: 49%, o.p.: 173—174 °C, átkristályosítás: absz. etilakoholból elemi analízis: számított: 21,77 % C, 12,68% N, talált: 21,52% C,3-methyl-4-bromo derivative: 49%, mp 173-174 ° C, recrystallization: abs. Elemental analysis for ethyl alcohol: calculated: 21.77% C, 12.68% N, found: 21.52% C,

12,60% N, 3-metil-4-jód-származék: 171 °C,12.60% of N, 3-methyl-4-iodo derivative: 171 ° C

2,74% H,2.74% H,

9,68% S,9.68% S,

2,71% H,2.71% H,

9,85% S.9.85% S.

hozam: 40%, o.p.: 168— átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:yield: 40%, m.p. 168— recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 19,06% C,Calculated: 19.06% C,

11,11% N, talált: 18,86% C,11.11% N, found 18.86% C,

11,30% N,11.30% N,

2,40% H,2.40% H,

8,48% S,8.48% S,

2,33% H,2.33% H,

8,50% S.8.50% S.

3-fenil-4-etoxikarbonil-származék: hozam:3-phenyl-4-ethoxycarbonyl derivative: yield:

o.p.: 200—202 °C bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból,m.p. 200-202 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol,

50%, elemi analízis: számított: 43,52% C,50%, elemental analysis: calculated: 43.52% C,

10,87% N, talált: 43,21% C,10.87% N, Found: 43.21% C,

10,87% N,10.87% N,

4,17% H,4.17% H,

8,29% S,8.29% S,

4,12% H,4.12% H,

8,37% S.8.37% S.

6. példaExample 6

3-metil-4-klór(bróm)-5-(ftálimido-oxi-metil)-izoxazol előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro (bromo) -5- (phthalimidoyloxymethyl) isoxazole

0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxa- 650.1 mol of 3-methyl-4-chloro (bromo) -5-bromomethyl-isoxa- 65

3-metil-4-klór(bróm)-5-(aminoxi-metil)-izoxazol-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro (bromo) -5-aminooxymethylisoxazole hydrochloride

0,14 mól 3-metil-4-klór(bróm-5-) ftálimido-oximetil)-izoxazolt 500 ml száraz diklór-metánban vagy diklór-etánban oldunk, majd 60 g 98%-os hidrazinhidrát hozzáadása után az elegyet 16—20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló ftaloil-hidrazidot szűrjük, diklóretánnal mossuk és a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve szárazrapároljuk. A maradékot absz. éterrel (200 ml) felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk (MgSO4), majd kb. 1/3-ára bepároljuk és száraz sósavgázzal telítjük. A leváló végterméket szűrjük, absz. éterrel mossuk, végül átkristályosítjuk.0.14 mol of 3-methyl-4-chloro (bromo-5) phthalimidooxymethyl) -isoxazole are dissolved in 500 ml of dry dichloromethane or dichloroethane and 60 g of 98% hydrazine hydrate are added and the mixture is stirred for 16-20 hours. stirring at room temperature for 1 hour. The precipitated phthaloyl hydrazide is filtered off, washed with dichloroethane and the filtrate is combined with the washings and evaporated to dryness. The remaining abs. ether (200 mL), the ethereal solution was dried (MgSO 4 ), then ca. It is concentrated to 1/3 and saturated with dry hydrochloric acid gas. The precipitated end product is filtered off, abs. washed with ether and finally recrystallized.

Klór-származék: hozam: 87%, o.p.: 198—200 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis: számított: 30,17% C, 4,05% H,Chloro derivative: 87% yield, mp 198-200 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis: calculated: 30.17% C, 4.05% H,

14,08% N, 17,81% nem ionos Cl,14.08% N, 17.81% non-ionic Cl,

81% Cl- talált: 30*02% C, ’ 3,99% H,81% Cl - Found: 30 * 02% C, '3.99% H,

14,06% N, 17,77% nem ionos Cl, 17,78% Cl.14.06% N, 17.77% non-ionic Cl, 17.78% Cl.

Bróm-származék: hozam: 83%, o.p.: 180—182 °C átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:Bromine derivative: yield 83%, mp 180-182 ° C Recrystallization: Abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 24,66% C, Calculated: 24.66% C, 3,11% H, 3.11% H, 11,5 % N, 11.5% N, 14,56% Cl-, 14.56% Cl-, 32,80% Br, 32.80% Br, talált: 25,11% C, Found: 25.11% C, 3,08% H, 3.08% H, 11,37% N, 11.37% N, 14,50% Cl-, 14.50% Cl-, 32,72% Br. 32.72% Br.

8. példaExample 8

N-[(3-metil-4-klór(bróm)-izoxazol-5-il)-metoxi]-karbamid előállításaPreparation of N - [(3-methyl-4-chloro (bromo) isoxazol-5-yl) methoxy] urea

0,05 mól 3-motil-4-klór-(bróm)-5-(ammoxi-metil)-izoxazol-hidrokloridot 35 ml vízben melegen oldunk, majd 0,055 mól kálium-cianát 45 ml meleg vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet ezután fél órán át forraljuk, aktív szénnel derítjük, majd forrón szűrjük. Az oldat lehűlésekor0.05 mole of 3-motyl-4-chloro-bromo-5- (amoxymethyl) isoxazole hydrochloride was dissolved in 35 ml of water warm, and 0.055 mole of potassium cyanate in 45 ml of warm water was added. The reaction mixture was refluxed for half an hour, decolorized with activated carbon and filtered hot. When the solution cools

180 567180 567

3,92% H,3.92% H,

17,24% Cl,17.24% Cl,

3,87% H,3.87% H,

17,18% Cl.17.18% Cl.

a végtermék kikristályosodik. Szűrve, jéghideg vízzel mosva, tiszta terméket kapunk.the final product crystallizes. Filtration, washing with ice-cold water gives a pure product.

Klór-származék: hozam: 85%, o.p.: 157—158 °C, átkristályosítás: víz, elemi analízis: számított: 35,04% C,Chloro derivative: yield: 85%, m.p. 157-158 ° C, recrystallization: water, elemental analysis: calculated: 35.04% C,

20,43% N, talált: 34,83% C,20.43% N, found 34.83% C,

20,59% N,20.59% N,

Bróm-származék: hozam: 60%, op.: 163 °C, átkristályosítás: vízből, elemi analízis : számított: 28,82% C,Bromine derivative: yield: 60%, m.p. 163 ° C, recrystallization from water, elemental analysis: calculated: 28.82% C,

16,8 % N, 29,11% C, 16,78% N,16.8% N, 29.11% C, 16.78% N,

3,22% H, 31,95% Br,3.22% H, 31.95% Br,

3,16% H, 31,82% Br.3.16% H, 31.82% Br.

talált:found:

9. példa (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metoxi-guanidin HÓI előállításaExample 9 Preparation of (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methoxy-guanidine

0,04 mól 3-metil-4-klór-5-(aminooxi-metil)-izoxazol.HCl-t 40 ml vízben oldunk és 1,8 g ciánamidot adunk hozzá. 12—14 órai szobahőmérsékleten való állás után az oldatot 40 percen át 100 °C-on melegítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. Az így kapott kristályos masszát átkristályosítva tiszta végterméket kapunk.0.04 mol of 3-methyl-4-chloro-5- (aminooxymethyl) -isoxazole.HCl are dissolved in 40 ml of water and 1.8 g of cyanamide are added. After standing for 12 to 14 hours at room temperature, the solution is heated at 100 ° C for 40 minutes and then evaporated to dryness in vacuo. The crystalline mass thus obtained is recrystallized to give a pure final product.

Etilalkohol/dietiléterből átkristályosítva, hozam: 75%· o.p.: 176—178 °C, elemi analízis:Recrystallized from ethyl alcohol / diethyl ether, 75%, m.p. 176-178 ° C, elemental analysis:

számított: 29,89% C, calculated: 29.89% C, 4,18% H, 4.18% H, 23,24% N, 23.24% N, 14,70% nem ionos Cl, 14.70% non-ionic Cl, 14,70% Cl-, 14.70% Cl-, talált: 29,91% C, Found: 29.91% C, 4,68% H, 4.68% H, 23,40% N, 23.40% N, 14,62% nem ionos Cl, 14.62% non-ionic Cl, 14,59% Cl-, 14.59% Cl-,

3-metil-4-klór-5-(ftálimido-metil)-izoxazol előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (phthalimidomethyl) isoxazole

0,1 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 50 ml DMF-ban, vagy absz. acetonban oldunk, majd 0,15 mól ftálimid-kálium hozzáadása után az elegyet 5 órán át 100 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után kb. 0,5 kg zúzott jégre öntjük, a kristályos csapadékot szűrjük és jéghideg etanollal mossuk. A nyers terméket szárítás után átkristályosítjuk, hozam: 60%, o.p.: 124—126 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole in 50 ml of DMF or abs. dissolved in acetone, and 0.15 moles of phthalimide potassium were added and the mixture was heated at 100 ° C for 5 hours. After cooling, approx. Pour into 0.5 kg of crushed ice, filter the crystalline precipitate and wash with ice-cold ethanol. The crude product is recrystallized after drying, 60% yield, mp 124-126 ° C, recrystallized from ethyl alcohol, elemental analysis:

Bzámított: 56,43% C,Calculated: 56.43% C,

10,12% N, talált: 56,29% C,10.12% N, found 56.29% C,

12,12% N,12.12% N,

3,28% H, 12,81% Cl,3.28% H, 12.81% Cl,

3,28% H,3.28% H,

12,86% Cl,12.86% Cl,

11. példa (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid előállításaExample 11 Preparation of (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methylamine hydrochloride

0,1 mól 3-metil-4-klór-5-(ftálimido-metil)-izoxazolt 250 ml száraz díklórmetánban oldunk, majd 52 g 98%-os hidrazinhidrátot adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül. Vizes átkristályosítás után tiszta végterméket nyerünk.3-Methyl-4-chloro-5- (phthalimidomethyl) -isoxazole (0.1 mol) was dissolved in dry dichloromethane (250 ml), followed by addition of 52 g of 98% hydrazine hydrate and stirring at room temperature for 24 hours. After aqueous recrystallization, a pure final product is obtained.

Hozam: 82%, o.p.: 178—180 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:Yield: 82%, m.p. 178-180 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 32,80% C, Calculated: 32.80% C, 4,40% H, 4.40% H, 5 15,30% N, 5. 15.30% N, 19,23% nem ionos Cl,- 19.23% non-ionic Cl, - 19,23% Cl, 19.23% Cl, talált: 32,68% C, Found: 32.68% C, 4,36% H, 4.36% H, 15,47% N, 15.47% N, 19,25% nem ionos Cl, 19.25% non-ionic Cl, 19,40% Cl-. 19.40% Cl-.

12. példaExample 12

3-metil-4-klór(bróm)-5-(N,N,-dietil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-bromo-5- (N, N, -diethylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride

0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxa15 zolt 80 ml absz. etanolban oldunk, 0,22 mól dietil-amint adunk hozzá és az oldatot két órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután kb. 1/3-ára bepároljuk, 120 ml vízzel hígítjuk és 3 x 20 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 3x15 ml vízzel mossuk, 20 szárítjuk (MgSO4), majd hidegen sósavgázzal telítjük. A kiváló terméket szűrjük, absz. éterrel mossuk és átkristályosítjuk.0.1 mol of 3-methyl-4-chloro (bromo) -5-bromomethylisoxazole in 80 ml of abs. dissolved in ethanol, diethylamine (0.22 mol) was added and the solution was refluxed for two hours. The reaction mixture was then heated to ca. It was evaporated to 1/3, diluted with water (120 mL) and extracted with ether (3 x 20 mL). The ethereal solution was washed with water (3 x 15 mL), dried (MgSO 4 ), and saturated with cold HCl gas. The excellent product was filtered off, abs. washed with ether and recrystallized.

Klór-származék: hozam: 82%, o.p.: 190—192 °C, elemi analízis:Chloro derivative: yield: 82%, m.p. 190-192 ° C, elemental analysis:

számított: 45,19% C, 6,74% H,Calculated: 45.19% C, 6.74% H,

11,71% N, 14,82% nem ionos Cl, 14,82% Cl, talált: 45,62% C, 6,68% H,11.71% N, 14.82% non-ionic Cl, 14.82% Cl, found: 45.62% C, 6.68% H,

11,70% N, 14,68% nem ionos Cl, 30 14,81% Cl-,11.70% N, 14.68% non-ionic Cl, 30 14.81% Cl-,

Bróm-származék: hozam: 85%, o.p.: 198—200 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:Bromine derivative: 85% yield, mp 198-200 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 38,00% C, Calculated: 38.00% C, 5,67% H, 5.67% H, 35 9,85% N, 35 9.85% N, 12,46% Cl-, 12.46% Cl-, 28,09% Br, 28.09% Br, talált: 37,68% C, Found: 37.68% C, 5,62% H, 5.62% H, 9,60% N, 9.60% N, 12,43% Cl-, 12.43% Cl-, 28,00% Br. 28.00% Br. 40 40 13. példa Example 13

3-metil-4-klór-5-(N-ciklohexil-amino-metil)-izo-xazol-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N-cyclohexylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride

0,1 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 75 45 ml absz. etanolban oldunk és 0,11 mól ciklohexil-amint valamint 0,11 mól trietilamint adunk hozzá. Az oldatot két órán át forraljuk, majd a 12. példában leírtak szerint feldolgozzuk. Átkristályosítás után nyerjük a tiszta végterméket.0.1 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole in 75 45 ml of abs. dissolved in ethanol and 0.11 mol cyclohexylamine and 0.11 mol triethylamine were added. The solution was refluxed for two hours and worked up as described in Example 12. After recrystallization, the pure final product is obtained.

hozam: 55%, o.p.: 225—227 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:yield: 55%, mp 225-227 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 50,00% C, 6,49% H,Calculated: 50.00% C, 6.49% H,

10,60% N, 13,42% nem ionos Cl,~ 55 13,42% Cl, talált: 49,52% C, 6,38% H,10.60% N, 13.42% non-ionic Cl, ~ 55 13.42% Cl, found: 49.52% C, 6.38% H,

10,59% N, 13,50% nem ionos Cl,10.59% N, 13.50% non-ionic Cl,

13,69% Cl-,13.69% Cl-,

14. példaExample 14

3-inetiI-4-kIór-5-(N-piperidino-metil)-izoxazolhidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (N-piperidinomethyl) -isoxazole hydrochloride

0,04 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 25 ml absz. etanolban oldunk és 0,44 mól piperidint és 65 0,44 mól trietil-amint adunk hozzá. Az oldatot 20.04 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole in 25 ml of abs. dissolved in ethanol and 0.44 mol piperidine and 65 0.44 mol triethylamine were added. Solution 2

-511-511

180 567 órán át forraljuk, majd a 12. példában leírtak szerint feldolgozva jutunk a végtermékhez.After boiling for 180 567 hours, the final product was worked up as described in Example 12.

hozam: 60%, o.p.: 213—214 °C, bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:5 számított: 47,82% C, 6,42%H,yield: 60%, m.p. 213-214 ° C, dec., recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis 5 calculated: 47.82% C, 6.42% H,

11,15% N, 14,11% nem ionos Cl,11.15% N, 14.11% non-ionic Cl,

14,11% Cl-, talált: 48,05% C, 6,43%H,14.11% Cl-, found: 48.05% C, 6.43% H,

11,15% N, 14,00% nem ionos Cl, 1011.15% N, 14.00% non-ionic Cl, 10

13,97% Cl,13.97% Cl,

15. példaExample 15

3-metil-4-klór(bróm)-5-(N-morfolino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-bromo-5- (N-morpholinomethyl) isoxazole hydrochloride

0,1 mól 3-metil-4-klór(bróm)-5-brómmetil-izoxazolt 80 ml absz. etanolban oldunk, majd 0,11 mól morf öli n és 0,11 mól trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet két órán át forraljuk. A 12. példában leírtak szerint feldolgozva, majd átkristályosítva jutunk a végtermékhez.0.1 mol of 3-methyl-4-chloro (bromo) -5-bromomethyl-isoxazole in 80 ml of abs. dissolved in ethanol, and after the addition of 0.11 moles of morpholine oil and 0.11 moles of triethylamine, the reaction mixture was refluxed for 2 hours. Work up as described in Example 12 and then recrystallize to give the final product.

Klórszármazék: hozam: 62%, o.p.: 215—216 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis: számított: 42,56% C, 5,55% H,Chloro compound: yield: 62%, m.p. 215-216 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis: calculated: 42.56% C, 5.55% H,

11,03% N, 13,96% nem ionos Cl, 13 96°/ Cl- talált: 42’96% C, ’ 5,49% H,11.03% N, 13.96% non-ionic Cl, 1396 ° / Cl - found: 42'96% C, '5.49% H,

11,02% N, 13,89% nem ionos Cl, 13,90% Cl-.11.02% N, 13.89% non-ionic Cl, 13.90% Cl-.

Bróm-származék: hozam: 65%, o.p.: 216—218 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:Bromine derivative: 65%, mp 216-218 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított:date:

talált:found:

36,22% C,36.22% C,

9,45% N, 26,77% Br, 36,63% C,9.45% N, 26.77% Br, 36.63% C,

9,52% N, 26,79% Br.9.52% N, 26.79% Br.

16. példaExample 16

4,73% H,4.73% H,

11,88% Cl-,11.88% Cl-,

4,70% H,4.70% H,

11,89% Cl-,11.89% Cl-,

3-metil-4-klór-5-(brómetil-amino-metil)-izoxazol· -hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (bromomethylaminomethyl) -isoxazole · hydrochloride

0,35 mól 3-metil-4-klór-5-brómmetil-izoxazolt 390 ml absz. acetonban oldunk és —5,—10 °C-ra 45 hűtve 19,6 ml etilénimin 80 ml absz. acetonban készített oldatát adjuk hozzá keverés közben. Ezután a reakcióelegyet két órán át forraljuk. Lehűlés után 1 liter jeges vízbe öntjük és a ragacsosan kivált anyagot 1 x 200 ml, majd 3 x 100 ml 50 éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítve a kivált csapadéktól (8,2 g; o.p.: 138—141 °C) 2 X 400 ml vízzel mossuk, szárítjuk (MgSO4) és térfogatának kb. 1/3-részére koncentráljuk. A végtermék sósavas sóját száraz sósavgáz bevezetésével választjuk le, 55 majd a nyers terméket átkristályosítjuk.0.35 mol of 3-methyl-4-chloro-5-bromomethyl-isoxazole in 390 ml of abs. dissolved in acetone, and cooled to -5, -10 ° C 45, 19.6 ml of ethyleneimine in 80 ml of abs. acetone solution is added with stirring. The reaction mixture was then refluxed for two hours. After cooling, it is poured into 1 liter of ice water and the sticky precipitate is extracted with 1 x 200 ml, then 3 x 100 ml of 50 ether. The ether layer was separated from the precipitate (8.2 g; m.p. 138-141 ° C), washed with water (2 X 400 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated to ca. Concentrate to 1/3. The hydrochloric acid salt of the final product is isolated by the introduction of dry hydrochloric acid gas, and the crude product is recrystallized.

hozam: 25%, o.p.: 164—166 °C, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:yield: 25%, m.p. 164-166 ° C, recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított:date:

talált:found:

38,03% C,38.03% C,

9,66% N,9.66% N,

12,22% Cl-,12.22% Cl-,

37,87% C,37.87% C,

10,05% N,10.05% N,

12,34% Cl-,12.34% Cl,

4,35% H,4.35% H,

12,22% nem ionos Cl,12.22% non-ionic Cl,

27,55% Br,27.55% Br,

4,31% H,4.31% H,

12,28% nem ionos Cl, 27,44% Br.12.28% non-ionic Cl, 27.44% Br.

17. példaExample 17

3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzilidén-amino-metil)-izoxazol előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6'-dichlorobenzylideneminomethyl) -isoxazole

0,065 mól (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin.HCl-t 50 ml absz. etanollal veszünk fel, majd 0,07 mól trietil-amint és 0,07 mól 2,6-diklór-benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet egy órán át forraljuk, aktív szénnel derítjük és forrón szűrjük. A lehűlés után az oldatból kikristályosodó végterméket szűrjük, majd átkristályosítjuk. Hozam: 60%, o.p.: 86,5—7,5 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:0.065 mol (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methylamine.HCl in 50 ml abs. ethanol and then 0.07 moles of triethylamine and 0.07 moles of 2,6-dichlorobenzaldehyde are added. The reaction mixture was refluxed for one hour, decolorized with charcoal and filtered hot. After cooling, the final product which crystallizes from solution is filtered and recrystallized. Yield: 60%, m.p. 86.5-7.5 ° C, recrystallization from ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 47,47% C,calcd: 47.47% C,

9,23% N, talált: 48,01% C,9.23% N, found: 48.01% C,

9,22% N,9.22% N,

2,99% H,2.99% H,

35,04% Cl,35.04% Cl,

3,00% H,3.00% H,

35,11% Cl.35.11% Cl.

18. példaExample 18

3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzil-amino-metil)-izoxazol-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6'-dichlorobenzylaminomethyl) -isoxazole hydrochloride

0,01 mól 3-metil-4-klór-5-(2’,6’-diklór-benzilidén-amino-metil)-izoxazolt 50 ml absz. metanolban oldunk és hűtés közben részletenként 0,5 g nátrium-bór-hidridet adagolunk hozzá kis részletekben. A beadagolás alatt a kiindulási benzilidén-amino-vegyület feloldódik. Húsz perc forralás után az oldatot lehűtjük és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, az éteres oldatot vízzel mossuk és szárítjuk (MgSOj). Száraz sósavgáz bevezetésével választjuk le a végtermék sóját, melyet végül átkristályosítunk.0.01 mol of 3-methyl-4-chloro-5- (2 ', 6'-dichlorobenzylideneminomethyl) -isoxazole in 50 ml of abs. dissolved in methanol and 0.5 g of sodium borohydride was added portionwise under cooling. During the addition, the starting benzylidene amino compound is dissolved. After boiling for 20 minutes, the solution was cooled and evaporated to dryness. The residue is taken up in ether and the ethereal solution is washed with water and dried (MgSO4). Dry hydrochloric acid gas is used to separate the salt of the final product which is finally recrystallized.

Hozam: 70%, o.p.: 192—194°C, bomlik, átkristályosítás: absz. etilalkoholból, elemi analízis:Yield: 70%, m.p. 192-194 ° C, dec., Recrystallization: abs. ethyl alcohol, elemental analysis:

számított: 42,13% C, 3,54% H,Calculated: 42.13% C, 3.54% H,

8,19% N, 31,10% nem ionos Cl,8.19% N, 31.10% non-ionic Cl,

10,36% Cl-, talált: 41,90% C, 3,31% H,10.36% Cl-, found: 41.90% C, 3.31% H,

8,00% N, 30,93% nem ionos Cl,8.00% N, 30.93% non-ionic Cl,

10,48% Cl-,10.48% Cl-,

19. példaExample 19

3-metil-4-klór-5-[(p-acetamido-benzolszulfonamido)-metiló-izoxazol előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5 - [(p-acetamido-benzenesulfonamido) -methyl-isoxazole

0,06 mól (3-metiI-4-klór-izoxazoI-5-iI)-metilamin-hidrokloridhoz 90 ml diklórmetánt, majd 16,2 ml trietilamint adunk és az elegyet 16,2 g p-acetamido-benzolszulfonsav-klorid hozzáadása után 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 90 ml deszt. vizet adunk hozzá; intenzív keverés közben a végtermék kiválik, melyet szűrünk és hideg vízzel mosunk, végül átkristályosítjuk.To (3-methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methylamine hydrochloride (0.06 mol) was added dichloromethane (90 ml) followed by triethylamine (16.2 ml) and p-acetamidobenzenesulfonic acid chloride (16.2 g) was added. Stir at room temperature for 16 hours. Then 90 ml of distillate. adding water; with vigorous stirring, the final product precipitates, which is filtered off and washed with cold water and finally recrystallized.

Hozam: 73%, o.p.: 183—184 °C, átkristályosítás: etilalkoholból, elemi analízis:Yield: 73%, m.p. 183-184 ° C, recrystallization from ethyl alcohol, elemental analysis:

számított:date:

talált:found:

45,41% C,45.41% C,

12,22% N,12.22% N,

45,01% C,45.01% C,

11,97% N,11.97% N,

4,10% H,4.10% H,

9,32% S,9.32% S,

4,06% H,4.06% H,

9,33% S.9.33% S.

20. példaExample 20

3-metil-4-klór-[(p-amino-benzolszulfonamido)-metilj-izoxazol előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro - [(p-aminobenzenesulfonamido) methyl] isoxazole

0,02 mól 3-metil-4-klór-5-[(p-acetamido-benzol0.02 mol of 3-methyl-4-chloro-5 - [(p-acetamidobenzene)

-613 szulfonamido)-metil]-izoxazolt 60 ml 1 N sósavval 5 órán át 100 °C-on hidrolizálunk. A forró oldatot szénnel derítjük, szűrjük. Lehűléskor a végtermék kristályosán kiválik, melyet további tisztítás céljából átkristályosítunk.-613 sulfonamido) methyl] isoxazole is hydrolyzed with 60 ml of 1N hydrochloric acid for 5 hours at 100 ° C. The hot solution was clarified with carbon and filtered. Upon cooling, the final product crystallizes out, which is recrystallized for further purification.

Hozam: 94%, o.p.: 183- Yield: 94%, m.p. -184 °C, -184 ° C, átkristályosítás: 1 n HCl-ből, recrystallization: 1 n from HCl, elemi analízis: elementary analysis: számított: 43,78% C, Calculated: 43.78% C, 4,01% H, 4.01% H, 13,92% N, 13.92% N, 11,75% Cl, 11.75% Cl, 10,62% S. 10.62% S. talált: 44,14% C, Found: 44.14% C, 3,98% H, 3.98% H, 13,50% N, 13.50% N, 11,67% Cl, 11.67% Cl, 10,61% S. 10.61% S.

21. példaExample 21

3-metil-4-klór-5-(3-dimetilamino-etil-amino-metil)-izoxazol-bisz-hidroklorid előállításaPreparation of 3-methyl-4-chloro-5- (3-dimethylaminoethylaminomethyl) -isoxazole bis-hydrochloride

0,1 mól (3-metil-4-klór-izoxazol-5-il)-metilamin-hidroklorid, 0,1 mól β-dimetilamino-etil-klorid.HCl 20 és 43 ml trietil-amin 200 ml absz. etanollal készített oldatát hat órán át forraljuk, majd 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált trietilaminhidrokloridot szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, majd 35 ml absz. etanollal felvéve ismét szárazra 25 pároljuk. A visszamaradó világossárga szirupot absz. éterben oldjuk, majd sósavgáz bevezetésével leválasztjuk a 3-metil-4-klór-5-^-dimetilamino-etil-amino-metil)-izoxazol-bisz-hidrokloridot, melyet szűrünk és KOH felett szárítunk. Hozam: 44%, o.p.: 150—160 °C, bomlik, elemi analízis: számított: 37,19% C, 6,24% H,(3-Methyl-4-chloro-isoxazol-5-yl) -methylamine hydrochloride, 0.1 mol-β-dimethylaminoethyl chloride. HCl 20 and 43 ml triethylamine in 200 ml abs. ethanol solution was refluxed for 6 hours and then allowed to stand at room temperature for 12 hours. The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off, the filtrate is evaporated to dryness and then 35 ml of abs. evaporate to dryness again with ethanol. Absorb the remaining light yellow syrup. dissolved in ether and the 3-methyl-4-chloro-5- (dimethylaminoethylaminomethyl) -isoxazole bis-hydrochloride filtered off and dried over KOH by the addition of hydrochloric acid gas. Yield: 44%, m.p. 150-160 ° C, dec., Found: 37.19% C, 6.24% H;

14,46% N, talált: 37/76% C,’ 6,18% H,14.46% N, Found: 37/76% C, '6.18% H,

14,57% N.14.57% N.

Claims (2)

1. Eljárás új (I) általános képletü, vérnyomás- 40 csökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású izoxazol-származékok és savaddlciós sóik előállítására, ahol a képletben R jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy fenil-csoport, R2 jelentése halogénatom, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, 45 R, jelentése egy -CH-COOH képletü csoport, gua. Nk .CLAIMS 1. A process for the preparation of a novel antioxidant, antioxidant, antioxidant, isoxazole derivative of the Formula I, or an acid addition salt thereof, wherein R is C 1-4 alkyl or phenyl, R 2 is halogen, or (1-). C 4 -C 6 alkoxy) carbonyl, 45R, is a -CH-COOH group, gua. Nk niltio-, α,α-bisz-etoxikarbonil-a-acetamido-metil-, amino-oxi, karbamoil-amino-oxi, vagy guanidino- 50 xRs -oxi-, ftálimido-oxi-csoport, vagy valamelynylthio, α, α-bis-ethoxycarbonyl-α-acetamidomethyl, aminooxy, carbamoylaminooxy, or guanidino-50xR5-oxy, phthalimidoyloxy, or one of the following: X általános képletü csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, ciklohexil-, 55 <o-bróm-(l—4 szénatomos alkil)-vagy dialkilamino-alkil-csoport, ahol az alkil-csoportok 1—4 szénatomosak, vagy 2,6-dihalogén-benzil-, vagy adott esetben a nitrogénatomon 1—4 szénatomos acil-csoportot hordozó amino-fenil-szulfonil-csoport, R4 60 jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport, továbbá R3 és R4 együttesen 2,6-dihalogén-benzilidén-csoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos nitrogénatommal együtt ftálimidoesoportot jelenthet, vagy R3 és R4 a szomszédos 65 nitrogénatommal és adott esetben egy oxigénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, azzal a feltétellel, hogy ha R jelentése metil-csoport és Rí jelentése gauniltio-csoport, akkor R2 jelentése 5 klóratomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy:X wherein R 3 is hydrogen, C 1-4 alkyl, cyclohexyl, 55-O-bromo (C 1-4 alkyl) or dialkylaminoalkyl wherein the alkyl groups are 1-4. or a aminophenylsulfonyl group of 2,6-dihalobenzyl or optionally substituted with 1 to 4 carbon atoms on the nitrogen atom, R 4 60 is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl, and R 3 and R 4 together represent a 2,6-dihalo-benzylidene group, or R 3 and R 4 represent ftálimidoesoportot together with the adjacent nitrogen atom, or R 3 and R 4 on adjacent 65 nitrogen atoms and may optionally form a six-membered heterocyclic ring with one oxygen atom, with the proviso that when R is methyl and R 1 is a benzylthio group, then R 2 is not 5 chlorine atoms, wherein: a) (la) általános képletü vegyületek előállítására, ahol a képletben R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben meg-a) for the preparation of a compound of formula (Ia) wherein R and R 2 are as defined in the preamble, a compound of formula (II) wherein R and R 2 are as defined in the 10 adott, dietil-acetamido-malonáttal reagáltatunk, vagy10 diethylacetamido malonate, or b) (Ib) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (la) általános képletü vegyületet — ahol Rb) for the preparation of compounds of formula Ib, wherein R and R 2 are as defined in the preamble, a compound of formula Ia wherein R 15 és Ra jelentése a fenti — hidrolizálunk, vagyAnd R a is as defined above - hydrolyzed, or c) (Ic) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, tiokarbamiddal reagáltatunk, vagyc) (Ic) for the preparation of compounds of formula wherein R and R2 are as defined above, a compound of formula (II) wherein R and R2 are as defined above, with thiourea, or d) (Id) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, N-hidroxi-ftálimiddel reagáltatunk, vagyd) (Id) of the formula for preparing compounds wherein R and R2 are as defined above, with a formula (II), where R and R2 are as defined above, is reacted with N-hydroxyphthalimide or e) (le) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (Id) általános képletü vegyületet hidrazinnal reagáltatunk, vagye) (Ie) for the preparation of compounds of formula I wherein R and R2 are as defined above, one (Id) is reacted with hydrazine, or 30 f) (If) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (le) általános képletü vegyületet ciánamid dal reagáltatunk, vagyF) For the preparation of compounds of formula (If), wherein R and R 2 are as defined herein, a compound of formula (le) is reacted with cyanamide, or g) (lg) általános képletü vegyületek előállítására, 35 ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, egy (le) általános képletü vegyületet káliumcianáttal reagáltatunk, vagyg) (Ig) for the preparation of compounds of formula 35 wherein R and R2 are as defined above, (Ic) is reacted with a compound of formula káliumcianáttal or h) (Ih) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, R3’ jelentése 1—4 szénatomos alkil-, vagy ciklohexil-csoport, R4‘ jelentése hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy R3’ és R4’ a szomszédos nitrogénatommal együtt hattagú heterociklusos gyűrűt képezhet, egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése /Rs’ , a tárgyi körben megadott, egy H-N ζ általá, Χβ/ nos képlettel leírt vegyülettel reagáltatunk, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, vagyh) for the preparation of compounds of formula (Ih) wherein R and R 2 are as defined in the preceding claims, R 3 'is C 1 -C 4 alkyl or cyclohexyl, R 4 ' is hydrogen, or C 1 -C 4 alkyl- or R 3 'and R 4 ' together with the adjacent nitrogen atom may form a six-membered heterocyclic ring, a compound of Formula II wherein R and R 2 are / R 5 ', as defined herein, by a formula HN á , Χβ / nos with a compound of the formula wherein R 3 and R 4 are as defined above, or i) (Ii) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott etiléniminnel reagáltatunk, vagy(i) reacting a compound of formula (II) wherein R and R 2 are as defined above, reacting a compound of formula (II) wherein R and R 2 are ethyleneimine as defined herein; or j) (Ij) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és R3’ jelentése hidrogénatom, R4’ jelentése hidrogénatom, dialkilamino-alkil-csoport, a nitrogénatomon adott esetben Ac csoportot hordozó, ahol Ac jelentése 1—4 szénatomos aeil-csoport, amino-fenil-szulfonil-csoport, vagy 2,6-dihalogén-benzil-csoport, vagy R3’ és R4’ együttesen a nitrogénatommal együtt ftálimido-csoportot, vagy R,’ és R4’ együttesen 2,6 dihalogén-715 benzilidén-csoportot jelent, valamely (II) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, ftálimidkáliummal reagáltatunk, a kapott (Ik) általános képletü ftálimido-vegyületet, ahol R és Ra jelentése a 5 fenti, kívánt esetben hidrazinnal reagáltatjuk, a kapott (II) általános képletü vegyületet, ahol R és Ra jelentése a fenti, kívánt esetben 2,6-dihalogén-benzaldehiddel kondenzáljuk, a kapott (lm) általános képletü vegyületet, ahol R és R2 10 jelentése a fenti, kívánt esetben redukálószerrel, célszerűen nátriumbórhidriddel redukáljuk, vagy kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyületet p-(l—4 szénatomos-acil-amido)-benzolszulfonsavkloriddal reagáltatjuk, a ka- 15 pott (In) általános képletü acil-amino-fenil-szulfonil-vegyületet, ahol R, R2 és Ac jelentése a fenti, kívánt esetben hidrolizáljuk, vagy a ka pott (II) általános képletü vegyületet kívánt esetben dialkilammo-alkil-kloriddal, ahol az alkilcsoportok egymástól függetlenül 1—4 szénatomosak, reagáltatjuk, és kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletü vegyületet szervetlen vagy szerves savval reagáltatva annak gyógyászatilag elfogadható sav-addíciós sóját képezzük, vagy a sóból bázissal az (I) általános képletü vegyületet felszabadítjuk.j) for the preparation of compounds of formula Ij wherein R and R 2 are as defined in the preamble and R 3 'is hydrogen, R 4 ' is hydrogen, dialkylaminoalkyl, optionally bearing an Ac group on the nitrogen, wherein Ac is a C 1-4 alkyl group, an aminophenylsulfonyl group, or a 2,6-dihalobenzyl group, or R 3 'and R 4 ' taken together with the nitrogen atom, or a R 1 'and R is 4 'together 2,6 dihalo-715 benzylidene group in formula (II) compound of formula wherein R and R2 are as defined above, is reacted ftálimidkáliummal, formula phthalimido compound was obtained (Ik), wherein R and R 5 is as defined above, with hydrazine, if desired, the resulting compound of formula (II) wherein R and R are as defined above, if desired 2,6-dihalo-benzaldehyde is condensed with the formula k obtained (Im) pletü compound wherein R, and R2 10 are as defined above, if desired, a reducing agent, preferably sodium borohydride reduction, or, if desired, the resulting compound (II) of formula p- (C4-acylamido) -benzolszulfonsavkloriddal reacted ka - 15 pts of the acylaminophenylsulfonyl compound of formula (In), wherein R, R 2 and Ac are as defined above, optionally hydrolyzed, or the resulting compound of formula II, optionally with dialkylaminoalkyl chloride wherein the alkyl groups are independently C 1 -C 4, optionally reacting a compound of formula (I) with an inorganic or organic acid to form a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or liberating the base with a compound of formula (I) . 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletü vérnyomáscsökkentő, gyulladásgátló, lázcsillapító hatású vegyületeket, vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat a gyógyszertechnológiában alkalmazott vivő-, adalék-, és segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.2. A process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising the addition of an antihypertensive, anti-inflammatory, antipyretic, or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, as defined in claim 1, by adding a pharmaceutical carrier, excipient and excipient.
HU8080637A 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole HU180567B (en)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole
BE1/10179A BE887954A (en) 1980-03-19 1981-03-16 NOVEL ISOXAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
SE8101703A SE454695B (en) 1980-03-19 1981-03-17 NEW ISOXAZOLD DERIVATIVES, PROCEDURES FOR PREPARING THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION THEREOF
YU689/81A YU42560B (en) 1980-03-19 1981-03-17 Process for obtaining new isoxazole derivatives
FR8105378A FR2478634A1 (en) 1980-03-19 1981-03-18 NOVEL ISOXAZOLE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME
DK122581A DK151012C (en) 1980-03-19 1981-03-18 ANALOGY PROCEDURE FOR PREPARING 3-METHYL-4-HALOGEN-5-AMINOOXYMETHYL-ISOXAZOLES OR ANY ACID ADDITION SALT
FI810838A FI70011C (en) 1980-03-19 1981-03-18 PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC THERAPEUTIC 3-METHYL-4-HALOGEN-5-AMINOXIMETHYL-ISOXAZOLER
CH182981A CH646157A5 (en) 1980-03-19 1981-03-18 Isoxazole derivatives and pharmaceutical preparations containing them
IT8120395A IT1211010B (en) 1980-03-19 1981-03-18 NEW ISOSSAZOLE DERIVATIVES AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION.
ES501095A ES501095A0 (en) 1980-03-19 1981-03-18 PROCEDURE FOR PREPARING 5-AMINOXIMETILISOXAZOLIC DERIVATIVE.
GB8108545A GB2075009B (en) 1980-03-19 1981-03-18 Isoxazoles
SU813261940A SU1053750A3 (en) 1980-03-19 1981-03-19 Process for preparing derivatives of isoxazole
JP4023281A JPS56158774A (en) 1980-03-19 1981-03-19 Isoxazole derivative and medicinal composition containing it
CA000373380A CA1163631A (en) 1980-03-19 1981-03-19 Isoxazole derivatives and a process for the preparation thereof
DE19813110817 DE3110817A1 (en) 1980-03-19 1981-03-19 ISOXAZOLE DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THESE COMPOUNDS
SU823414099A SU1152518A3 (en) 1980-03-19 1982-04-01 Method of obtaining isoxazole derivatives
SU823416146A SU1158044A3 (en) 1980-03-19 1982-04-01 Method of obtaining 3-methyl-4-chlorine-5-bromethylaminomethylisoxazole or hydrochloride thereof
ES511894A ES8401758A1 (en) 1980-03-19 1982-04-16 Isoxazoles
ES511895A ES8305340A1 (en) 1980-03-19 1982-04-16 Isoxazoles
FI852926A FI72512C (en) 1980-03-19 1985-07-26 PROCEDURE FOR THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF THERAPEUTIC 3-METHYL-4-CHLORO-5- (BROMETYL-AMINOMETHYL) ISOXAZOLE
FI852927A FI72513C (en) 1980-03-19 1985-07-26 Process for the preparation of a therapeutically useful 3-methyl-4-chloro-oxazol-5-yl-methylene oxyguanidine.
DK023087A DK151959C (en) 1980-03-19 1987-01-16 METHOD OF ANALOGY FOR THE PREPARATION OF 3-METHYL-4-HALOGENISOXAZOL-5-YL-METHYLENOXYGUANIDINE OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS.
DK023187A DK153549C (en) 1980-03-19 1987-01-16 METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF 3-METHYL-4-HALOGEN-5-BROMETHYLAMINOMETHYLISOXAZOLES OR PHARMACOLOGICALLY ACCEPTABLE ACID ADDITION SALTS.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU180567B true HU180567B (en) 1983-03-28

Family

ID=10950573

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU8080637A HU180567B (en) 1980-03-19 1980-03-19 Method for producing derivatives of isooxazole

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS56158774A (en)
BE (1) BE887954A (en)
CA (1) CA1163631A (en)
CH (1) CH646157A5 (en)
DE (1) DE3110817A1 (en)
DK (3) DK151012C (en)
ES (3) ES501095A0 (en)
FI (1) FI70011C (en)
FR (1) FR2478634A1 (en)
GB (1) GB2075009B (en)
HU (1) HU180567B (en)
IT (1) IT1211010B (en)
SE (1) SE454695B (en)
SU (3) SU1053750A3 (en)
YU (1) YU42560B (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU733091B2 (en) * 1997-04-21 2001-05-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Isoxazole derivatives
US6100260A (en) * 1997-04-21 2000-08-08 Sumitomo Pharmaceutical Company, Limited Isoxazole derivatives

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL302496A (en) * 1962-12-22
US3808221A (en) * 1971-04-14 1974-04-30 Hoffmann La Roche Antiandrogenic n-(3,5-dilower alkyl-4-heterocyclic)methyl)phthalimides

Also Published As

Publication number Publication date
IT1211010B (en) 1989-09-29
DK23087A (en) 1987-01-16
DE3110817A1 (en) 1982-03-04
SE8101703L (en) 1981-09-20
ES511894A0 (en) 1984-01-01
SU1152518A3 (en) 1985-04-23
YU68981A (en) 1983-10-31
FI810838L (en) 1981-09-20
FI70011B (en) 1986-01-31
DK122581A (en) 1981-09-20
DK153549C (en) 1988-12-05
IT8120395A0 (en) 1981-03-18
ES511895A0 (en) 1983-05-01
SE454695B (en) 1988-05-24
ES8401758A1 (en) 1984-01-01
ES8305340A1 (en) 1983-05-01
CH646157A5 (en) 1984-11-15
FI70011C (en) 1986-09-12
DK23187A (en) 1987-01-16
FR2478634B1 (en) 1983-11-10
DK151959C (en) 1988-07-11
FR2478634A1 (en) 1981-09-25
DK153549B (en) 1988-07-25
ES8302674A1 (en) 1983-02-16
DK151012B (en) 1987-10-12
GB2075009A (en) 1981-11-11
SU1053750A3 (en) 1983-11-07
BE887954A (en) 1981-09-16
DK151959B (en) 1988-01-18
SU1158044A3 (en) 1985-05-23
GB2075009B (en) 1983-11-30
YU42560B (en) 1988-10-31
ES501095A0 (en) 1983-02-16
DK151012C (en) 1988-07-04
CA1163631A (en) 1984-03-13
JPS56158774A (en) 1981-12-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU820659A3 (en) Method of preparing 4-amino-5-alkylsulfonyl-o-anisamide derivatives,their salts,oxides,left-and right-rotational isomers (their variations)
EP0049658B1 (en) Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
KR880002310B1 (en) Process for producing phenethanol amines
US3047462A (en) Quinazolone anti-inflammatory composition
PL170787B1 (en) Method of obtaining an organic salt and n,n&#39;-diacetlocystine
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
FR2491469A1 (en) 2-Carboxy-per:hydro-indole(s) and per or tetra:hydro-isoquinoline(s) - having a carboxy-substd. amino-acyl N-gp., inhibit carboxy:poly:peptidase(s), and kininase II and control hypertension
JPH0226629B2 (en)
JPH01287068A (en) 4, 4-disubstituted proline or 4-monosubstituted dehydroproline derivative
HU180567B (en) Method for producing derivatives of isooxazole
Chaturvedi et al. Synthesis of analogs of bacterial cell wall glycopeptides
JPH0128744B2 (en)
US3740413A (en) 2-benzimidazolecarboxamides
US3592804A (en) N-(substituted-alpha-penicilloyl)-diamino carboxylic acids
NO883263L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THERAPEUTIC ACTIVE BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES.
JPH03167184A (en) N-benzyltropane amides
KR850001880B1 (en) Process for preparing trans-4-(n-3&#39;,4&#39;-methylenedioxybenzylidene)aminomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic
NL8803092A (en) TROMETHAMINE SALT OF 1-METHYL-BETA-OXO-ALFA- (PHENYLCARBAMOYL) -2-PYRROPROPIONITRIL.
US4069333A (en) Anti-hypertensive compositions
Savard et al. SYNTHESIS OF A NEW α-AMINO ACID, S-METHYL-β, β-DIMETHYLCYSTEINE
US3564008A (en) Process for preparing 1-acyl-2-phenyl-3-indolylaliphatic acid derivatives
JPS63502432A (en) Acylated cyanamide composition
CH620678A5 (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine
JP2724778B2 (en) Bicyclic sulfur-containing compounds
US4018792A (en) 5-Cyano-thiophen-2-aldehyde-isothiosemicarbazones and process for preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee