FR2495616A1

FR2495616A1 - Indolizine derivs. used to treat angina pectoris and cardiac arrhythmia - are 2-alkyl or phenyl 3-di:alkyl:amino-alkoxy-benzoyl -indolizine derivs. which have superior activity to butoprozine

Info

Publication number: FR2495616A1
Application number: FR8026104A
Authority: FR
Inventors: Gilbert Rosseels; Henri Inion
Original assignee: Labaz NV
Current assignee: Labaz NV
Priority date: 1980-12-09
Filing date: 1980-12-09
Publication date: 1982-06-11
Also published as: FR2495616B1

Abstract

1-X1-2-R-3-R1R1N-(CH2)n-O-A-CO-indolizine derivs. of formula (I) and their addn. salts are new. (where R is opt. branched, 1-8C alkyl or phenyl (opt. substd. by one or two substits. which are halo, lower alkyl or lower alkoxy); X1 is H, chloro, bromo, iodo, methyl or methoxy; A is a 3-X2-5-X3-1,4-phenylene (GpR2) or a 2,3-dichloro-1,4-phenylene gp. (GpR3); X2 is H, chloro, bromo, codo, methyl or methoxy; X3 is H, chloro, bromo, codo or methyl; R1 is methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl and n is 2-6. With the condition that when X2 and X3 are both H or methyl then X1 is not H). Treatment of cardiac disorders, particularly angina pectoris and cardiac arrhythmia, by oral (100-300 mg per day) or parenteral (1-3mg per day for 60 kg adults) admin. Tests show (I) are active coronarydilators which increases coronary flow to a greater extend and for a larger period than does butoprozine (GB1518443). (I) also reduce myocardial oxygen without reducing contacting.

Description

NOUVEAUX DERIVES D'INDOLIZINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE
LEURS APPLICATIONS EN THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte, d'une maniere générale, à des dérivés hétérocycliques et plus particulièrement à de nouveaux dérivés d'indolizine ainsi qu'à leur procédé de préparation.NOVEL INDOLIZINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND
THEIR THERAPEUTIC APPLICATIONS
The present invention relates, in a general manner, to heterocyclic derivatives and more particularly to new indolizine derivatives and to their process of preparation.

Les dérivés d'indolizine de la présente invention peuvent être représentés par la formule générale

et leurs sels d'addition non toxiques par exemple l'oxalate ou le chlorhydrate, dans laquelle
R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substit-uants, identiques ou différents sélectionné parmi des atomes d'halogène, par exemple le fluor, le chlore et le brome et parmi des groupements alkyles inférieurs ou alkoxy inférieurs par exemple méthyle ou méthoxy,
X1 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy,
A représente un groupement sélectionné de

dans lequel X2 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et 5 représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle,
R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle,
n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, à condition que lorsque X2 et X représentent chacun hydrogène ou 3 méthyle, X1 est autre que hydrogène.The indolizine derivatives of the present invention may be represented by the general formula

and their non-toxic addition salts, for example oxalate or hydrochloride, in which
R represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or two substituents, which may be identical or different, selected from halogen atoms, for example fluorine, chlorine and bromine and among lower alkyl or lower alkoxy groups for example methyl or methoxy,
X1 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy,
A represents a selected group of

wherein X 2 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or methyl,
R1 represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radical,
n represents an integer from 2 to 6 inclusive, with the proviso that when X 2 and X are each hydrogen or methyl, X 1 is other than hydrogen.

Dans la formule I ci-desus, R représente de préférence, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical phényle, mono-fluoro-, mono-chloro- @ono-bromo-, mono-méthyl- ou monométhoxy-phényle, un radical di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phényle ou wu radical méthyl-phényle substitué dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome,
On a trouvé qùe les dérivés d'indolizine de l'invention possèdent de remarquables propriétés pharmacologiques capables de les rendre très utiles dans le traitement de certains syndromes pathologiques du coeur, en particulier dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques d'origines diverses
La présente invention se rapporte également à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant, comme principe actif, au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprie.In the formula I above, R preferably represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms, a phenyl radical, monofluoro-, mono-chloro-ono-bromo-, mono- methyl- or monomethoxy-phenyl, a di-fluoro-, di-chloro-, di-bromo-phenyl radical or a methyl-phenyl radical substituted in the aromatic entity by a fluorine, chlorine or bromine atom,
It has been found that the indolizine derivatives of the invention possess remarkable pharmacological properties capable of rendering them very useful in the treatment of certain pathological syndromes of the heart, in particular in the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmias. of diverse origins
The present invention also relates to pharmaceutical or veterinary compositions containing, as active principle, at least one indolizine derivative of formula I or a non-toxic addition salt of this derivative, in combination with a pharmaceutical vehicle or a suitable excipient .

Un autre objet de l'invention est de fournir un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires suivant lequel on associe au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprie.Another object of the invention is to provide a process for the preparation of pharmaceutical or veterinary compositions according to which at least one indolizine derivative of formula I or a non-toxic addition salt of this derivative is combined with a pharmaceutical vehicle or a suitable excipient.

De même, un autre objet de l'invention se rapporte à une méthode de traitement de syndromes pathologiques du coeur, en particulier d'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques chez un sujet requérant ce traitement, méthode par laquelle on administre au sujet atteint une dose efficace d'au moins un dérivé d'indolizine de formule I ou d'un sel d'addition non toxique de ce dérivé.Similarly, another subject of the invention relates to a method for treating pathological syndromes of the heart, in particular angina pectoris and cardiac arrhythmias in a subject requiring this treatment, which method is administered to the affected subject. an effective dose of at least one indolizine derivative of formula I or a non-toxic addition salt thereof.

On administrera journellement de préférence, de ioe à 300 mg de principe actif selon l'invention par voie orale et de préférence, de 1 à 3 mg de principe actif par voie parentérale chez un être humain pesant 60 kgs.Preferably from 1 to 3 mg of active ingredient according to the invention will be administered daily preferably orally and preferably from 1 to 3 mg of active ingredient parenterally in a human weighing 60 kg.

Les composés de formule I peuvent être préparés, selon l'invention, en condensant, de préférence dans un milieu inerte tel que par exemple le benzène ou le toluène, une bromoalkoxy-benzoyl indolizine de formule générale

dans laquelle X1, R, A et n ont la même signification que dans la formule I, avec une amine secondaire de formule générale

dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule I, pour former le dérivé souhaité d'indolizine de formule I que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.The compounds of formula I can be prepared, according to the invention, by condensing, preferably in an inert medium such as for example benzene or toluene, a bromoalkoxy-benzoyl indolizine of general formula

in which X1, R, A and n have the same meaning as in formula I, with a secondary amine of general formula

wherein R 1 has the same meaning as in formula I, to form the desired indolizine derivative of formula I which is optionally reacted with an organic or inorganic acid to obtain the corresponding non-toxic addition salt.

Les composés de formule I peuvent également être préparés en condensant, de préférence dans un solvant aprotique tel que l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou le toluène, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un dérivé approprié d'indolizine représenté par la formule générale

dans laquelle R, A et X1 ont la même signification que dans la formule I, avec un dérivé alkylamino de formule générale

ou 'n de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome d'halogène tel que le chlore ou le brome ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et n et R1 ont la même signification que dans la formule I pour donner le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non toxique correspondant.The compounds of formula I can also be prepared by condensing, preferably in an aprotic solvent such as acetone, methyl ethyl ketone or toluene, an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium salt, an appropriate indolizine derivative represented by the general formula

in which R, A and X1 have the same meaning as in formula I, with an alkylamino derivative of general formula

or one of its addition salts, wherein Z represents a halogen atom such as chlorine or bromine or a p-toluenesulfonyloxy group and n and R 1 have the same meaning as in formula I to give the desired derivative indolizine which is optionally reacted with an organic or inorganic acid to obtain the corresponding non-toxic addition salt.

Suivar.t un autre aspect de l'invention, les dérivés d'indolizine de formule I dans laquelle X1 représente chlore, brome ou iode et A représente le groupement R3 ou un groupement R2 dans lequel X2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle1 peuvent également être préparés en faisant réagir un dérivé d' indolizine de formule générale

dans laquelle R, R1 et n ont la même signification que dans la formule I et A représente le groupement Ra ou un groupement R2 dans lequel X2
3 x2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle a) soit avec 'a N-chlorosuceinimide, la réaction ayant lieu dans un
milieu approprié tel que le dichloréthane et entre 0 C et la tempé
rature ambiante, pour obtenir le dérivé désiré de formule I sous
forme de base libre, dans laquelle X1 représente chlore, b) soit avec le brome ou diode, la réaction ayant lieu a température
ambiante dans un solvant approprié tel que le dioxanne et en présence
d'un acétate de métal alcalin, par exemple, l'acétate de sodium, pour
obtenir le dérivé désiré de formule I sous forme de base libre, dans
laquelle X1 représente brome ou iode, la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'addition non toxique correspondant.According to another aspect of the invention, the indolizine derivatives of formula I wherein X 1 represents chlorine, bromine or iodine and A represents the group R 3 or a group R2 in which X 2 represents chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X3 represents chlorine, bromine, iodine or methyl may also be prepared by reacting an indolizine derivative of the general formula

in which R, R1 and n have the same meaning as in formula I and A represents the group Ra or a group R2 in which X2
3 x2 represents chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X3 represents chlorine, bromine, iodine or methyl a) or with N-chlorosuccinimide, the reaction taking place in a
suitable medium such as dichloroethane and between 0 C and tempe
ambient, to obtain the desired derivative of formula I under
free base form, in which X1 represents chlorine, b) with bromine or diode, the reaction taking place at room temperature
in a suitable solvent such as dioxane and in the presence of
alkali metal acetate, for example, sodium acetate, for example
obtain the desired derivative of formula I in free base form, in
wherein X1 represents bromine or iodine, the free base thus obtained being optionally reacted with an organic or inorganic acid, to provide the corresponding non-toxic addition salt.

Les composés de formule II peuvent être obtenus en condensant, de préférence dans un rillie inerte tel que par exemple l'acétone ou la méthyl éthyl cétone, un sel de métal alcalin, de préférence le sel de potassium ou de sodium, d'un composé de formule IV ci-dessus, avec un dibro scaikane de formule générale
3r-(CH ) -Br VII 2n dans laquelle n a la même signification que dans la formule I pour obtenir le composé désiré de formule Il. The compounds of formula II can be obtained by condensing, preferably in an inert rillie such as, for example, acetone or methyl ethyl ketone, an alkali metal salt, preferably the potassium or sodium salt, of a compound of formula IV above, with a dibro scaikane of general formula
Wherein n has the same meaning as in formula I to obtain the desired compound of formula II.

Les composés de formule IV dans laquelle A représente le groupement R2 sont soit des composés décrits dans la demande de brevet britannique
N 80 21964 déposée le 4 juillet 1980 soit des composés qui peuvent être préparés selon des méthodes décrites dans la susdite demande de brevet britannique.The compounds of formula IV in which A represents the group R2 are either compounds described in the British patent application
N 80 21964 filed July 4, 1980 are compounds that can be prepared according to methods described in the aforesaid British patent application.

Les autres composés de formule IV à savoir ceux dans laquelle A représente le groupement R3peuent être obtenu en faisant réagir l'indolizlne substituée en position 2 appropriée avec le chlorure de dichloro2,3 acétyloxy-4 ou tosyloxy-4 benzoyle.The other compounds of formula IV, namely those in which A represents the group R 3 can be obtained by reacting the substituted indolizine in the appropriate 2-position with 2,3-dichloroacetyloxy-4-acetyloxy or 4-tosyloxy benzoyl chloride.

Ce dérivé de chlorure e de benzoyle est lui-même préparé en acétylant le dichloro-1,2 anisole selon les conditions de la réaction de FRIEDEL et
CRAFIS, en oxydant le dérivé acétyle ainsi obtenu avec l'hypochlorite de sodium pour former le drivé correspondant d'acide benzoique et en déméthylant avec l'acide iodhydrique dans l'acide acétique pour obtenir l'acide dichloro-2,3-hydroxy-4 benzoïque.Ce dernier composé est ensuite mis en réaction avec le chlorure d'acétyle ou le chlorure de tosyle pour former l'acide dichloro-2,3 acétyloxr-4 ou tosylo y-4 benzoïque désiré, le chlorur d'acyle correspondant étant par la suite formé selon des procédés connus, par exemple par réaction avec le chlorure de thionyle.This benzoyl chloride derivative is itself prepared by acetylating 1,2-dichloroanisole according to the reaction conditions of FRIEDEL and
CRAFIS, by oxidizing the acetyl derivative thus obtained with sodium hypochlorite to form the corresponding derivative of benzoic acid and by demethylating with hydroiodic acid in acetic acid to obtain 2,3-dichlorohydroxy acid. The latter compound is then reacted with acetyl chloride or tosyl chloride to form the desired 2,3-dichloroacetyloxr-4 or tosylo-4-benzoic acid, the corresponding acyl chlorur being subsequently formed according to known methods, for example by reaction with thionyl chloride.

Les composés de formule VI, quant a eux, sont des produits entrant dans le cadre de la formule I ci-dessus.The compounds of formula VI, for their part, are products falling within the scope of formula I above.

On connu t déjà des dérivés d'indolizine ayant des effets pharmacologiques capables de les rendre utiles dans le traitement de l'angine de poitrine et d'arythmies cardiaques.Indolizine derivatives having pharmacological effects capable of rendering them useful in the treatment of angina pectoris and cardiac arrhythmias are already known.

A cet effet,on peut citer le brevet britannique No. 1.518.443 qui décrit plus particulièrement l'éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]3 indolizine connuesous le nom générique de butoprozine. For this purpose, mention may be made of British Patent No. 1,518,443 which more particularly describes 2-ethyl-3- [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-benzoyl] indolizine, known under the generic name of butoprozine.

Dans le brevet britannique en question, on a attribué des propriétés antiangineuses aux composés y décrits puisqu'ils sont susceptibles de produire les effets cardiovasculaires suivants - bradycardie - diminution de la pression artérielle - effet α-antiadrénergique - effet ss-antiadrénergique - effet corodarodilatateur
L'augmentation du débit cerenaire provoquée par ces composés n'est en fait que légère étant donné son action passagère : cette augmentation @e s'exerce que peudant quelques minutes après une injection intravein@use. In the British patent in question, anti-anginal properties have been attributed to the compounds described therein since they are capable of producing the following cardiovascular effects - bradycardia - decrease in blood pressure - alpha-antiadrenergic effect - ss-antiadrenergic effect - corodarodilator effect
The increase in blood flow caused by these compounds is in fact only slight because of its transient action: this increase is exerted only a few minutes after an intravenous injection.

En outre, les composés décrits dans le susdit brevet britannique ne possèdent qu'une faible action antagoniste ss-adrénergique. Cette action n'est que légère à la dose à laquelle se manifestent, de manière significative, les quatre autres effets cardiovasculaires cités précédemment.In addition, the compounds described in the aforesaid British patent have only a weak ss-adrenergic antagonist action. This action is only slight at the dose at which the four other cardiovascular effects mentioned above are significantly manifested.

On a @aint@nant d6convert de manière surprenante qu'en substituant de manière appropriee des dérivés de dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine au moyen d'un ou de plusieurs groupements méthyle ou méthoxy ou d'atomes d'halogène par exemple chlore, brome ou iode, on obtient des composés présentent un spectre de propriétés cardiovasculaires plus étendu que les dérivés du brevet britannique No. 1.518.443 tout en manifestant une toxicité moindre.Surprisingly, it has surprisingly been found that by appropriately substituting dialkylaminoalkyloxy-benzoyl indolizine derivatives by means of one or more methyl or methoxy groups or halogen atoms, for example chlorine, bromine or iodine. Compounds are shown to have a wider spectrum of cardiovascular properties than the derivatives of British Patent No. 1,518,443 while exhibiting less toxicity.

Ainsi, il a été poseible de démontrer que les dérivés d'indolizine de l'invention peuvent être considérés comme de puissants coronarodilatateurs
puisqu'ils sont c@pables d'augmenter le débit coronaire de manière importante et plus prolongée que la butoprozine.Thus, it has been possible to demonstrate that the indolizine derivatives of the invention can be considered as powerful coronarodilators
since they are able to increase the coronary flow significantly and more prolonged than butoprozine.

On a également trcw'é que des composes de l'invention peuvent réduire la fréquence cardiaque et la pression artérielle chez l'animal.It has also been found that compounds of the invention can reduce heart rate and blood pressure in animals.

En outre les dérivés d' indolizine de l'invention présentent un effet ss-antiadrénergique plus puissant que celui des dérivés du susdit brevet britannique. la effet a la dose minimum requise pour produire de manière significative de la bradycardie, une réduction de la pression artérielle et des effets α-antiadrénergique et coronarodilatateur, l'effet R-anti- adrénergique n'est que léger dans le cas des dérivés du brevet britannique en question mais beaucoup plus important dans le cas des dérivés d'indolizine de l'invention. In addition, the indolizine derivatives of the invention have a stronger ss-antiadrenergic effect than that of the derivatives of the above-mentioned British patent. the effect at the minimum dose required to produce significantly bradycardia, a reduction in blood pressure and alpha-antiadrenergic and coronarodilator effects, the R-anti-adrenergic effect is only mild in the case of of the British patent in question but much more important in the case of the indolizine derivatives of the invention.

Au surplus, les composés de l'invention réduisent la consommation en oxygène du myocarde calculée en multipliant la différence entre le taux d'oxygène du sang artériel et veineux par le débit coronaire. Ainsi, les composés de l'invention provoquent une réduction considérable de la différence artério-veineuse ce qui induit une diminution de la consommation en oxygène en dépit de l'augmentation du débit coronaire.In addition, the compounds of the invention reduce the oxygen consumption of the calculated myocardium by multiplying the difference between the arterial and venous oxygen level by the coronary flow. Thus, the compounds of the invention cause a considerable reduction in the arteriovenous difference which induces a decrease in oxygen consumption despite the increase in coronary flow.

De plus, et contrairement à la butoprozine, ces effets bénéfiques sur la consommation en oxygène sont obtenus, avec les composés de l'invention, sans aucune diminution de la contractilité du myocarde.In addition, and contrary to butoprozine, these beneficial effects on oxygen consumption are obtained with the compounds of the invention, without any reduction in myocardial contractility.

On a en outre pu démontrer que les dérivés de l'invention sont moins toxiques que les composés du brevet britannique No. 1.518.443. Des tests de toxicité aiguë effectués par voies intraveineuse et orale chez l'animal ont montré que les doses léthales sont plus élevées dans le cas des composés de l-tinvention que dans le cas des dérivés du brevet britannique en question.It has further been shown that the derivatives of the invention are less toxic than the compounds of British Patent No. 1,518,443. Acute toxicity tests performed intravenously and orally in animals have shown that the lethal doses are higher in the case of the compounds of the invention than in the case of the derivatives of the British patent in question.

De plus, les composés de l'invention permettent d'obtenir des taux sanguins supérieurs à ceux obtenus avec la butoprozine.In addition, the compounds of the invention make it possible to obtain higher blood levels than those obtained with butoprozine.

Ainsi, on a pu montrer qu'une même dose, par voie orale, de bromo-1 méthyl2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3indolizine et de butoprozine administrée à des chiens provoque l'apparition d'un taux sanguin trois fois supérieur en composé de l'invention qu'en butoprozine.Thus, it has been shown that the same oral dose of 1-bromo-1-methyl-3- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoylindolizine and of butoprozine administered to dogs causes the appearance of a blood level three times higher in the compound of the invention than in butoprozine.

De même l'administration chronique des composés de l'invention par voie per os chez le chien n'a révélé aucune toxicité cardiaque représentée par de l'arythmie ventriculaire ce qui n'est pas le cas avec la butoprozine.Similarly, the chronic administration of the compounds of the invention orally in the dog has revealed no cardiac toxicity represented by ventricular arrhythmia which is not the case with butoprozine.

Finalement, les dérivés d'indolizine de l'invention exercent sur la contractilité myocardique une action dépressive plus légère que la butoprozine.Finally, the indolizine derivatives of the invention exert on myocardial contractility a depressive action lighter than butoprozine.

Chez l'homme, la crise d'angine de poitrine est la traduction douloureuse d'une déficience entre l'apport et les besoins en oxygène du myocarde.In men, angina pectoris is the painful translation of a deficiency between the intake and the oxygen needs of the myocardium.

Un composé peut dont être actif dans le traitement de l'angine de poitrine soit en augmentant l'apport en oxygène soit en réduisant les besoins en oxygène.A compound may be active in the treatment of angina pectoris either by increasing oxygen supply or by reducing oxygen requirements.

Parmi les produits habituellement utilisés chez 11 homme pour le traitement de l'angine de poitrine, on peut citer le dipyridamole dans la série des coronarodilatateurs et l'amiodarone dans la série des composés qui ré disent la consommation en oxygène du myocarde.Among the products usually used in men for the treatment of angina pectoris are dipyridamole in the coronarodilator series and amiodarone in the series of compounds which reiterate the oxygen consumption of the myocardium.

Cependant, des tests comparatifs ont montré que les composés de l'invention sont très supérieurs au dipyridamole et à l'amiodarone à divers égards.However, comparative tests have shown that the compounds of the invention are much superior to dipyridamole and amiodarone in various respects.

En particulier, on a montré que le dipyridamole ne réduit pas la consommation en oxygène du myocarde et que l'amiodarone ne peut pas être considérée comme un coronarodilatateur.In particular, it has been shown that dipyridamole does not reduce the oxygen consumption of the myocardium and that amiodarone can not be considered as a coronarodilator.

Les dérivés de la présente invention exercent leur effet par l'intermédiaire de ces facteurs ils réduisent la consommation en oxygène du myocarde par leurs effets métaboliques et augmentent parallèlement le débit coronaire de manière prolongée.The derivatives of the present invention exert their effect through these factors they reduce the oxygen consumption of the myocardium by their metabolic effects and at the same time increase the coronary flow rate in a prolonged manner.

En outre, ils s'nt capables de prévenir ou de guérir non seulement des arythmies provoquées par une ischémie du myocarde mais également les arythmies auriculaires et ventriculaires d'origines très diverses.In addition, they are able to prevent or cure not only arrhythmias caused by myocardial ischemia but also atrial and ventricular arrhythmias of very different origins.

Il apparait, en conséquence, que l'halogénation, la méthoxylation ou la méthylation de dérivés d'indolizine du brevet britannique No. 1.518.443 donne naissance à des composés présentant un nouveau spectre de propriétés pharmacologiques valable dans le traitement de déficiences cardiaques.It appears, therefore, that the halogenation, methoxylation or methylation of indolizine derivatives of British Patent No. 1,518,443 gives rise to compounds having a new spectrum of pharmacological properties valuable in the treatment of cardiac deficiencies.

Par exemple - l'effet coronarodilatateur permet d'augmenter les apports nutritifs aux
régions myocardiques insuffisamment irriguées et peut permettre le
développement d'une circulation collatérale de suppléance. Cet effet
est donc intéressant pour traiter à la fois la douleur angineuse et
les-troubles rythmiques consécutifs à l'ischémie du myocarde.For example - the coronarodilator effect increases nutrient intakes
insufficiently irrigated myocardial areas and may allow
development of a collateral circulation of substitution. This effect
is therefore interesting for treating both anginal pain and
rhythmic disorders following myocardial ischemia.

- l'effet antiadrénergique est intéressant également pour traiter à la
fois l'angine de poitrine et l'arythmie cardiaque étant donné l'im
portance du rôle de lthyperactivité sympathique dans l'étiologie de
ces deux affections cardiaques.- the antiadrenergic effect is also interesting to treat at the
angina pectoris and cardiac arrhythmia given the im
the role of sympathetic hyperactivity in the etiology of
these two heart conditions.

Comme le médiateur physiologique du système sympathique est l'épiné
purine, un composé qui inhibe tous les effets de l'épinéphrine sera
probablement plus actif qu'un composé qui n'inhibe qu'une partie de
ces effets.As the physiological mediator of the sympathetic system is the spine
purine, a compound that inhibits all the effects of epinephrine will be
probably more active than a compound that inhibits only a part of
these effects.

Pour cette raison, les composés de la présente invention qui inhibent à la fois les effets a et ss de l'épinéphrine présentent un avantage sur les dérivés du brevet britannique No. 1.518.443 lesquels n'inhibent pratiquement que les effets a à la dose minimum à laquelle interviennent les autres effets pharmacologiques sur le système cardiovasculaire.For this reason, the compounds of the present invention which inhibit both the a and ss effects of epinephrine have an advantage over British Patent Specification No. 1,518,443 which practically inhibit only the effects of a single dose. the other pharmacological effects on the cardiovascular system.

Parmi les composés de l'invention qui ont montré les meilleures potentialités antiangineuses, on peut citer les suivants
Bromo-1 méthyl-2(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine n-Butyl-2 E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine
Ethyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine n-Butyl-2 (di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine
Isopropyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine
Bromo-1 phényl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine
Chloro-1 éthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 ohloro-3 benzoyl]-3 indolizine
Chloro-1 n-butyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine
Bromo-1 (chloro-4 phényl) -2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl3-3 indolizine ces composés étant sous la forme de base libre ou de sels d'addition non toxiques, par exemple le chlorhydrate ou l'oxalate acide.Among the compounds of the invention which have shown the best anti-anginal potentialities, mention may be made of the following
1-Bromo-2-methyl-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl-indolizine n-Butyl-2-E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl 3 indolizine
2-ethyl-3- [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chloro-benzoyl] -indolizine n-Butyl-2 (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-benzoyl benzoyl indolizine
Isopropyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine
1-Bromo-2-phenyl-2 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl indolizine
1-chloro-2-ethyl-2 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-benzoyl] indolizine
Chloro-1 n-butyl-2 [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxybenzoyl] indolizine
1-Bromo-1- (4-chlorophenyl) - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl) indolizine, these compounds being in the form of free base or of non-toxic addition salts, for example hydrochloride or acid oxalate.

Les résultats de tests pharmacologiques effectués en vue de déterminer les propriétés cardiovasculaires des composés de l'invention sont répertoriés ci-dessous.The results of pharmacological tests performed to determine the cardiovascular properties of the compounds of the invention are listed below.

I. Propriétés antiangineuses
1) Effet sur le débit coronaire
Ce test a été entrepris selon la technique décrite par R. CHARLIER et
J. BAUTHIER dans Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, n 19, 1305-1311 (1973).I. Antianginal properties
1) Effect on coronary flow
This test was undertaken according to the technique described by R. CHARLIER and
J. BAUTHIER in Arzneimittel-Forschung "Drug Research" 23, No. 19, 1305-1311 (1973).

Il est effectué sur chiens anesthésiés ayant reçu la substance à étudier par voie intraveineuse. L'intensité de I'effet maximum sur le débit coro
naire est exprimé en pourcentage de la valeur correspondante avant in
jection. Le temps nécessaire pour que l'effet maximum décroisse de 50% représente la durée de l'effet. Ce temps est mesuré en minutes. It is performed on anesthetized dogs who have received the substance to be studied intravenously. The intensity of the maximum effect on coro flow
is expressed as a percentage of the corresponding value before
Eject. The time required for the maximum effect to decrease by 50% represents the duration of the effect. This time is measured in minutes.

Les résultats suivants ont été enregistrés :

The following results were recorded:

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Ces résultats montrent clairement que les effets sur le débit coronaire exercés par les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de la butoprozine et de l'amiodarone.Butoprozine 10 120 4
Amiodarone 10 36 7
These results clearly show that the effects on the coronary flow exerted by the compounds of the invention are more interesting than those of butoprozine and amiodarone.

2) Effets antiadrénergiques
Le but de ce test est de déterminer la capacité des composés de l'invention de réduire l'augmentation de la pression sanguine induite par l'épinéphrine (effet anti-a) et l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'épinéphrine (effet anti-ss) chez le chien préalablement anesthésié au pentobarbital et atropiné.2) Antiadrenergic effects
The purpose of this test is to determine the ability of the compounds of the invention to reduce the increase in epinephrine-induced blood pressure (anti-α effect) and the epinephrine-induced increase in heart rate ( anti-ss effect) in dogs previously anesthetized with pentobarbital and atropine.

- Effet anti-a
On détermine d'abord pour chaque chien, la dose d'épinéphrine(entre 5 et 10 g/kg) qui provoque une augmentation reproductible de la pression artérielle d'environ 100 mm.Hg.- Anti-a-effect
For each dog, the dose of epinephrine (between 5 and 10 g / kg) is determined first, which causes a reproducible increase in blood pressure of about 100 mm.Hg.

On administre ensuite la dose d'épinéphrine ainsi déterminée puis une dose par voie intraveineuse du composé à étudier. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l'hypertension provoquée par le composé à étudier comparativement à l'hypertension obtenue précédemment (environ 100 mm.Hg).The dose of epinephrine thus determined is then administered and then an intravenous dose of the test compound. The percentage reduction in hypertension caused by the test compound is then recorded as compared to the previously obtained hypertension (about 100 mmHg).

- Effet anti-ss
Durant le même test que celui décrit précédemment, l'épinéphrine provoque une augmentation reproductible de la fréquence cardiaque d'environ 70 battementa/min. On enregistre alors le pourcentage de réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque provoquée par le composé à étudier comparativement à la tachycardie mesurée précédemment (environ 70 battements).- Anti-ss effect
During the same test as previously described, epinephrine causes a reproducible increase in heart rate of about 70 beats / min. The percentage reduction in heart rate acceleration caused by the test compound is then recorded as compared to the previously measured tachycardia (approximately 70 beats).

Dans les deux cas, on a exprimé les résultats comme suit
+ pour une réduction < 50% de l'augmentation de la pression ou de la
fréquence cardiaque
++ pour une réduction # 50% de l'augmentation de la pression ou de la
fréquence cardiaque +++ pour une réduction sub-totale de l'augmentation de la pression ou
de la fréquence cardiaque.In both cases, the results were expressed as follows
+ for a reduction <50% of the increase in pressure or
cardiac frequency
++ for a reduction # 50% of the increase in pressure or
heart rate +++ for a sub-total reduction of the pressure increase or
heart rate.

On a enregistré les résultats suivants

The following results were recorded

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Butoprozine 5 +++ +
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Ces résultats montrent à nouveau que les composés de l'invention sont plus intéressants que ceux de l'état de la technique.Butoprozine 5 +++ +
Amiodarone 10 ++ ++
These results again show that the compounds of the invention are more interesting than those of the state of the art.

II. Propriétés antiarythmiques
Ces propriétés ont été démontrées après administration du composé à étudier par voie intragastrique chez la souris en utilisant le test de LAWSON (J. Pharmac. Exp. Therap. 1968, 160 (1) p. 22-31).II. Antiarrhythmic properties
These properties were demonstrated after administration of the intragastric compound to be studied in mice using the LAWSON assay (J. Pharmac., Exp Therap., 1968, 160 (1), 22-31).

On a provoqué l'arythmie par inhalation de chloroforme jusqu'à asphyxie totale et en observant par la suite le rythme ventriculaire des animaux.Arrhythmia was induced by inhalation of chloroform until total asphyxia was observed and the ventricular rhythm of the animals was subsequently observed.

On enregistre alors la dose de composé protégeant 50% des animaux contre la fibrillation ventriculaire à savoir la DA50. Les résultats suivants ont été relevés

The dose of compound protecting 50% of the animals against ventricular fibrillation, namely DA50, is then recorded. The following results were found

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III. Toxicité
Toxicité aiguë
On a effectué des tests de toxicité aiguë chez le rat et la souris.<tb><SEP> DA50
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III. Toxicity
acute toxicity
Acute toxicity tests were performed in rats and mice.

On a enregistré les résultats suivants comparativement à la butoprozine.The following results were recorded compared to butoprozine.

On a utilisé les composés de l'invention sous forme d'oxalate acide à l'exception de ceux marqués (#) qui furent testés sous forme de chlorhydrate.The compounds of the invention were used in the form of acid oxalate with the exception of those labeled (#) which were tested in the hydrochloride form.

a) Par voie intraveineuse chez le rat

a) Intravenously in rats

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<tb> b) Par voie intraveineuse chez la souris

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<tb> b) Intravenously in mice

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Butuprozine 25 c) Par voie intragastrique chez la souris

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Butuprozin c) Intragastrically in mice

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Butoprozine 1600
Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont beaucoup moins toxiques que la butoprozine. <tb>(#)<SEP><SEP> Br <SEP> Br <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> n-C4H9 <SEP> 3 <SEP>><SEP> 5000
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Butoprozine 1600
These results show that the compounds of the invention are much less toxic than butoprozine.

- Tolérance cardiaque et toxicité générale dans des tests de toxicité
chronique
Le chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-) indolizine et le chlorhydrate de n-butyl-2 [(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine ne provoquent ni arythmie ventriculaire ni mortalité à la dose de 200 mg/kg/jour par voie orale chez le chien.- Cardiac Tolerance and General Toxicity in Toxicity Tests
chronic
1-Bromo-1-methyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-bromo-3-benzoyl] -) indolizine hydrochloride and n-butyl-2 [(3-dibutylamino-3-propyl) oxyhydrochloride) 4-chloro-3-benzoyl] -3 indolizine do not cause ventricular arrhythmia or mortality at a dose of 200 mg / kg / day orally in dogs.

Par contre, on a trouvé que la butoprozine provoque de ltarythmie ven utriculaire à partir de 50 mg/kg/jour par voie orale chez le chien, la dose léthale de ce composé se situant entre 50 et 100 mg/kg/jour.On the other hand, butoprozine has been found to cause venous arrhythmia from 50 mg / kg / day orally in dogs, the lethal dose of this compound being between 50 and 100 mg / kg / day.

Les compositions thérapeutiques selon l'invention peuvent être présentées sous toute forme convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme1 par exemple, d'un comprimé, d'une dragée, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution ou suspension pour l'administration parentérale.The therapeutic compositions according to the invention may be presented in any form suitable for administration in human or veterinary therapy. As regards the administration unit, this may take the form of, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a capsule, a powder or a suspension. or a syrup for oral administration, a suppository for rectal administration or a solution or suspension for parenteral administration.

L'unité d'administration pourra comprendre, par exemple, de 15% à 508 en poids d'ingrédient actif, pour l'administration orale, de 3% à d'ingrédient actif pour l'administration rectale et de 3% à 5% d'ingré- dient actif pour l'administration parentérale.The administration unit may comprise, for example, from 15% to 50% by weight of active ingredient, for oral administration, from 3% to active ingredient for rectal administration and from 3% to 5% of active ingredient for parenteral administration.

Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiquea ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel d'addition non toxique de ce composé avec un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les substances suivantes : lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrroli- done, acide alginique, silice solloidale, eau distillée, alcool benzylique ou agents édulcorants.Depending on the chosen route of administration, the pharmaceutical or veterinary compositions of the invention will be prepared by combining at least one of the compounds of formula I or a non-toxic addition salt of this compound with a suitable excipient, which may be constituted for example at least one ingredient selected from the following substances: lactose, starches, talc, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, alginic acid, solids silica, distilled water, benzyl alcohol or sweetening agents.

Les Exemples, non limitatifs,suivants illustrent l'invention
EXEMPLE 1
Bromo-1 é-thyl-2 [(di-n-propylamino-3 promyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et son oxalate acide a) Bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine
Dans un ballon, on agite pendant 30 minutes un mélange de 7,7 g (0,018 mole) de bromo-1 (bromo-3 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 5 g (0,036 mole) de carbonate de potassium anhydra et 50 ml de méthyl éthyl cétone.The following nonlimiting examples illustrate the invention
EXAMPLE 1
1-bromo-2-ethyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-bromo-3-benzoyl] indolizine and its acid oxalate a) 1-Bromo-2-ethyl-2 - [(3-bromo-propyl) oxy) -4 benzoyl] -3 indolizine
In a flask, a mixture of 7.7 g (0.018 mol) of bromo-1 (3-bromo-3-hydroxy-benzoyl) -indolizine, 5 g (0.036 mol) of potassium carbonate anhydrate and 50 ml of methyl ethyl ketone.

A ce milieu réactionnel, on ajoute alors 14,4 g (0,07? mole) de dibromo1,3 propane et on chauffe le mélange au reflux pendant 20 heures. Après refroidissement, on filtre le sels mineraux et on las lave avec de l'acétone. On évapore les solvants avec ltexces de dibromo-1,3 propane
De cette manière, on obtient 13,2 g d'un produit que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec le benzène comme éluant. On obtient une première fraction d'un produit inconnu puis une seconde fraction de 8 g du produit désiré.To this reaction medium is then added 14.4 g (0.07 mole) of 1,3-dibromopropane and the mixture is refluxed for 20 hours. After cooling, the mineral salts are filtered and washed with acetone. The solvents are evaporated with the aid of 1,3-dibromopropane.
In this way, 13.2 g of a product which is purified by elution chromatography on silica with benzene as eluent is obtained. A first fraction of an unknown product is obtained and then a second fraction of 8 g of the desired product.

De cette manière, on obtient la bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine avec un rendement de 83,6%.In this way, 1-bromo-2-ethyl-2 - [(3-bromo-propyl) -4-oxoyl] benzoyl] indolizine is obtained in a yield of 83.6%.

P.F. : 105-106 C.M.p .: 105-106C.

b) Brome-1 éthyl-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]
3 indolizine
Dans @n ballon, on chauffe au reflux pendant 20 he@@e@ un mélange de 2,2 g (0,004 mole) de bromo-1 éthyl-2 [(bromo-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine, 1,2 g (0,012 mole) de di-n-propylamine et 25 ml de toluène.b) 1-Bromo-2-ethyl-2 - [(3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxo-3-benzoyl]
3 indolizine
In a flask, a mixture of 2.2 g (0.004 mol) of 1-bromo-2-ethyl-3- (3-bromo-propyl) -4-oxoyl-benzoyl) indolizine is refluxed for 20 hours. 1.2 g (0.012 mol) of di-n-propylamine and 25 ml of toluene.

Après refroidissement, on lave le milieu réactionnel avec 10 ml d'eau et on évapore le solvant sous vide. Ainsi, en obtient 2,5 g d'un résidu que l'on purifie par chromatographie d'élution sur silice avec l'acétate d'éthyle comme éluant.After cooling, the reaction medium is washed with 10 ml of water and the solvent is evaporated in vacuo. Thus, 2.5 g of a residue is obtained which is purified by elution chromatography on silica with ethyl acetate as eluent.

Par ce procédé, on obtient 2,4 g de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine sous forme de base libre. By this method, 2.4 g of 1-bromo-ethyl-2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -indolizine is obtained in free base form.

c) Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4
bromo-3 benzoyl]-3 indolizine
On dissout dans 30 ml d'éther éthylique la bass obtenue précédemment et on la fait réagir avec 0,55 g d'acide oxalique dans 70 ml d'éther éthylique, ce qui donne 214 g du sel désiré sous forme brute. De cette quantité on obtient 2 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine pur après recristallisation dans 75 mi d'isopropanol.c) 1-Bromo-2-ethyl-ethyl [(di-n-propylamino-3-propyl) oxy-4) oxalate
bromo-3 benzoyl] -3 indolizine
The previously obtained bass is dissolved in 30 ml of ethyl ether and reacted with 0.55 g of oxalic acid in 70 ml of ethyl ether to give 214 g of the desired salt in crude form. From this amount 2 g of 1-bromo-1-ethyl-2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -indolizine acid oxalate are obtained after recrystallization from 75 ml of isopropanol.

Rendement
P.F. : 139-1400C
EXEMPLE 2
Bromo-1 méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine et ses sels
Dans un ballon de 1 l, on introduit, sous agitation, un mélange de 180 ml d'eau, 180 ml de toluène, 73 g (0,178 mole) de bromo-1 méthyl-2 (bromo-3 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine, 42,7 g (0,21 mole) de di-nbutylamino-1 chloro-3 propane et 34,5 g de carbonate de potassium.yield
PF: 139-1400C
EXAMPLE 2
1-Bromo-2-methyl-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] indolizine and its salts
In a 1 l flask, a mixture of 180 ml of water, 180 ml of toluene and 73 g (0.178 mole) of 1-bromo-2-methyl-3-bromo-4-hydroxybenzoyl is introduced with stirring. Indolizine, 42.7 g (0.21 mol) of 1-dibutylamino-3-chloro-propane and 34.5 g of potassium carbonate.

On chauffe le milieu réactionnel au reflux pendant 20 heures.The reaction medium is refluxed for 20 hours.

Après refroidissement à température ambiante, on décante la phase aqueuse et on lave la couche toluénique avec trois fractions chacune de 200 ml d'eau. On transfère la solution toluénique dans un ballon et sous pression atmosphérique, on distille le toluene à sec puis on refroidit le résidu ainsi obtenu.After cooling to room temperature, the aqueous phase is decanted and the toluene layer is washed with three fractions each of 200 ml of water. The toluene solution is transferred to a flask and at atmospheric pressure, the toluene is distilled to dryness and the residue thus obtained is cooled.

De cette manière, on obtient la bromo-1 méthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine brute sous forme de base libre.In this manner, crude 1-bromo-1-methyl-3- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -butyro-3-bromo-benzoyl-indolizine is obtained in free base form.

On a ensuite préparé les sels suivants de ce composé a) chlorhydrate
A la base obtenue précédemment, on ajoute une solution de 8 g d'acide chlorhydrique dans 61 ml d'acétate d'éthyle. On essore le précipité ainsi formé, à savoir 104 g, on le lave avec de l'acétate d'éthyle et on le recristallise dans 500 ml d'isopropanol.The following salts of this compound were then prepared: a) hydrochloride
At the base obtained above, a solution of 8 g of hydrochloric acid in 61 ml of ethyl acetate is added. The precipitate thus formed is filtered off (104 g), washed with ethyl acetate and recrystallized from 500 ml of isopropanol.

De cette manière, on obtient 93 g de chlorhydrate de bromo-1 méthyl-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine.In this way, 93 g of 1-bromo-2-methyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] indolizine hydrochloride are obtained.

Rendement : 84,7%
P.F. : 1720C.Yield: 84.7%
PF: 1720C.

b) oxalate acide
A une solution éthérée de la base. obtenue précédemment, on ajoute une solution équimoléculaire d'acide oxalique dans l'éther éthylique. On recristallise dans l'isopropanol le sel ainsi obtenu.b) acid oxalate
To an ethereal solution of the base. previously obtained, an equimolecular solution of oxalic acid in ethyl ether is added. The salt thus obtained is recrystallized from isopropanol.

De cette manière, on obtient l'oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di- n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine.In this way, the 1-bromo-2-methyl-2 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo benzoyl] -indolizine acid is obtained.

P.F. : 89-900C
EXEMPLE 3
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit un mélange de 4 g (0,01 mole) de méthyl-2 (dibromo-3,5 hydroxy-4 benzoyl)-3 indolizine et 150 ml d'acétone. Après dissolution de l'indolizine, on ajoute 4 g de carbonate de potassium anhydre et 2,2 g de chlorure de di-n-butylaminopropyle.PF: 89-900C
EXAMPLE 3
2-Methyl-2- [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -oxy-dibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine acid oxalate
In a 250 ml flask is introduced a mixture of 4 g (0.01 mole) of methyl-2 (3,5-dibromo-4-hydroxy-benzoyl) -indolizine and 150 ml of acetone. After dissolution of the indolizine, 4 g of anhydrous potassium carbonate and 2.2 g of di-n-butylaminopropyl chloride are added.

Sous agitation, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 16 heures. Après refroidissement à température ambiante, on filtre les sels minéraux et on les lave, sur filtre, avec de l'acétone. On distille l'acétone sous pression réduite au moyen d'un évaporateur rotatif et on dissout le résidu huileux dans environ 100 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le milieu sur filtre et on ajoute au filtrat 1,5 g d'acide oxalique anhydre.With stirring, the reaction mixture is refluxed for 16 hours. After cooling to room temperature, the inorganic salts are filtered and washed on a filter with acetone. The acetone is distilled under reduced pressure using a rotary evaporator and the oily residue is dissolved in about 100 ml of ethyl acetate. The medium is filtered and 1.5 g of anhydrous oxalic acid are added to the filtrate.

On abandonne le milieu réactionnel et on filtre l'oxalate qui a cristallisé. On le lave sur le filtre avec de l'acétate d'éthyle et on le sèche sous vide.The reaction medium is left behind and the oxalate which has crystallized is filtered off. It is washed on the filter with ethyl acetate and dried in vacuo.

De cette manière, on obtient 6,2 g d'oxalate acide de méthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine.In this way, 6.2 g of 2-methyl-3- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl-3-indolizine acid oxalate are obtained.

Rendement : 92,7%
P.F. : 960C. Yield: 92.7%
PF: 960C.

EXEMPLE 4
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 pronyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine
Dans un ballon de 250 ml, on introduit 2,8 g (0,005 mole) d'oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl3- 3 indolizine et 80 ml de dioxanne. On mélange le milieu réactionnel et après dissolution de l'indolizine, on ajoute o,8 g d'acétate de sodium anhydre.EXAMPLE 4
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(3-di-n-propylamino-3-pronyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine
In a 250-ml flask, 2.8 g (0.005 mol) of 2-ethyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl) -3-indolizine oxalate are introduced and 80 ml of dioxane. The reaction mixture is mixed and after dissolution of the indolizine, 0.8 g of anhydrous sodium acetate is added.

Au moyen d'une ampoule à décanter, on ajoute, goutte à goutte et sous bonne agitation, une solution de o,8 g de brome dans 20 ml de dioxanrie. Using a separating funnel, a solution of 0.8 g of bromine in 20 ml of dioxane is added dropwise with good stirring.

On maintient la température à environ 20 C durant l'introduction du brome.The temperature is maintained at about 20 ° C. during the introduction of the bromine.

Après agitation du milieu pendant 2 heures à température ambiante, on distille le dioxane.sous vide au moyen d'un évaporateur rotatif. On dissout le résidu solide dans l'eau, on alcalinise au moyen d'une solution d'hydroxyde de sodium et on extrait avec du chloroforme. On lave la solution chloroformique trois fois avec de l'eau et on distille le chloroforme sous pression réduite. On reprend dans l'éther éthylique sec le résidu huileux ainsi obtenu et, après filtration sur filtre, on forme l'oxalate acide.After stirring the medium for 2 hours at room temperature, the dioxane is distilled under vacuum using a rotary evaporator. The solid residue is dissolved in water, basified with sodium hydroxide solution and extracted with chloroform. The chloroform solution is washed three times with water and the chloroform is distilled off under reduced pressure. The oily residue thus obtained is taken up in dry ethyl ether and, after filtration on filter, the acid oxalate is formed.

De cette manière, on obtient 1,8 g d'oxalate acide de bromo-1 éthyl-2 L (di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj -3 indolizine après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.In this way, 1.8 g of 1-bromo-2-ethyl-2-ethyl (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl-3-indolizine are obtained after recrystallization from acetate. ethyl.

Rendement : 35,8%
P.F. : 1350C. Yield: 35.8%
PF: 1350C.

Au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants en utilisant les différents procédés décrits dans les Exemples précédent;
Composés P.F. C
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2L (di-n-butylamino-3 propyl)-oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 107-108
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 (bromo-4 phényl)-2E(di- n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 92-94
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 méthyl-2E(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 92-93
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 162
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 n-propyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 111-112
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indoli-zine 106-108
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 161-162 (isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 158-159
(méthanol)

From the appropriate products, the following compounds were prepared using the various methods described in the preceding Examples;
PF compounds C
1-Bromo-ethyl-2L (3-di-n-butylamino-3-propyl) -oxy-benzoyl] -3-indolizine oxalate 107-108
(Isopropanol)
Bromo-1 (4-bromo-4-phenyl) -2- (3-di-n-butylamino-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine acid oxalate 92-94
(Isopropanol)
1-chloro-methyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine acid oxalate 92-93
(Isopropanol)
1-chloro-ethyl-2E (di-n-propyl-3-aminopropyl) oxy-4-benzoyl] -3 indolizine acid oxalate 162
(Isopropanol)
1-chloro-n-propyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine acid oxalate 111-112
(Isopropanol)
Chloro-1-n-butyl-2L (3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine oxalate 106-108
(Isopropanol)
Oxalate 1-chloro-2-phenyl-2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] indolizine 161-162 (isopropanol)
Chloro-1 (4-chlorophenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine oxalate 158-159
(Methanol)

Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 160-161
(méthanol)
Oxalate acide de chloro-1 n-butyl-2E(di-n- butylamino-6 hexyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80-82
(benzène)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 141-143 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine (10/1 acétate d'éthyle/
isopropanol)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163
(isopropanol)
Oxalate acide d' éthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 98-99
(isopropanol)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 145
(isopropanol)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)o-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-115
(isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine lC5-107
(benzène)
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 136-137
(isopropanol)
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 86-87
(isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 brono-3 benzoyl')-3 indolizine 148-149
(isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 129-13C C isopropanol)
Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-n butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 110
(isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 163-164
(méthanol)
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butyl ;;mmino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl3-3 indolizine 139-140
(isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 142-143
(isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2 [(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 147-148,5
(méthanol)
Oxalate acide de (méthoxy-4 phényl)-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169
(isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-5 pentyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 80-82
(benzène)
Oxalate acide d'isopropyl-2[ (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 179
(isopropanol)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 141-143
(isopropanol)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 161-162
(méthanol)
Oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116-117
(isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chlcro-3 benzoylj-3 indolizine 115-117
(isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169
(méthanol)
Oxalate acide de n-butyl-2[ (di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl-3 indoliine 84-85
et 1057-109
(isopropanol) Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 130-131
(isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2C(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122
(isopropanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 157-159
(méthanol)
Oxalate acide de (méthyl-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 134-135
(isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2E(di-n propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]3 indolizine 754-155
(méthanol)
Oxalate acide de (bromo-4 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 134-135
(isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 92-93
(isopropanol)
Oxalate acide de (bromo-3 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoylj -3 indolizine 148-150
(isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl3-3 indolizine 116-118
(isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxv-4 chloro-3 benzoylj-3 159-160 indolizine (méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]3 indolizine 89-90
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-25(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 164-165 (isopropanolXméthanol3
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthylamino2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 164-165
(dichloréthane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diméthyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 150-151-
(dichloréthane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169
(dichloréthane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(diéthylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 140-141,5
(isopropanol)
Oxalate acide de brome éthyl-2[(di-n-propyl- amino-2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 163-164
(isopropanol)
Oxalate acide de brome éthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 139-140
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E (di-n-butylamino- 2 éthyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 164-165
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-101,5
(isopropanol)
Oxalate acide de brome n-propyl-2[ (di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 92
(benzène)
Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine 132-136
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 151-152
(2/1 isopropanol/méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-propylamino-5 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170
[1/1 méthanol/isopropanol]
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 167-169
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(méthoxy-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 178-179
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1(méthyl-4 phényl)-2 E( di-n-butylamino-3 propyl ) oxy-4 bromo-3 169-170,5 benzoyl]-3 indolizine (1/1 isopropanol/méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 (fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 bonzoyl]-3 indolizine 170-171
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3 indolizine 172-173
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2(di-n- butylamino-4 butyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 118-120
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 115-117
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 137-138
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 f(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 171-172
(méthanol)
Oxalate acide de chloro-1(bromo-3 phényl)-2 E(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 194-195
(méthanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 141
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 129
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2 (di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 156
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136
(isopropanol/heptane)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 110-112
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 108-110
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 136,5-138 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 103-105
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-propyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 95-96
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 isopropyl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 116
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 159-160
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 n-butyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 101-103
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n-butyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 167,5-169
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 169-170
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 160-161
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(chloro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 184-185
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 176-177 benzoyl]-3 indolizine (méthanol)
Oxalate acide de bromo-1 (bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 168-169
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 200-201
(méthanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-3 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 170,5-172
(méthanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 104-105
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3, 5 benzoyl]-3 indolizine 140
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 172
(isopropanol)
Oxalate acide de chloro-1 phényl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146
(isopropanol)
Sesquioxalate de méthyl-2E (di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'éthyl-2[(diméthylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 148
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'éthyl-2[(diéthylamino-2 éthyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 171
(éthanol)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(diéthylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine 191
(50/50 acétate d'éthyle/acétone)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 157
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de n-propyl-2[(di-n-propylamino 3 propyl)oxy-4 dibromo-355 benzoyl]-3 indolizine 145
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 107
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 126
(acétate d'éthyle/éthanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl3-3 indolizine 86
(acétate d'éthyle/ éther éthylique)
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-@ dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de a-butyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 110
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142
(acétate d'éthyle/éthanol)
Oxalate acide de phényl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de (fluoro-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 166
(acétate d'éthyle/éthanol)
Oxalate acide de(fluoro-4 phényl)-2L(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 152
(isopropanol)
Oxalate acide de (chloro-4 phényl)-2E(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 190
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de(chloro-4 phényl)-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 88
(acétate d'éthyle)
Sesquioxalate de(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine 114
(acétate d'éthyle/isopropanol)
Oxalate acide de(dichloro-3,4 phényl)-2 E (di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoylj-3 indolizine 95
(acétate d' éthyle/isopropanol)
Oxalate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 136
(éthanol)
Fumarate acide de(bromo-3 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 122
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 126 benzoylj-3 indolizine (acétate d' éthyle/isopropanol)
Oxalate acide de(méthyl-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 90
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 167
(acétone)
Oxalate acide de(méthoxy-4 phényl)-2[(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3, 5 benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 700C
(éthanol/éther éthylique)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 145
(acétate d'éthyle/éthanol)
Oxalate acide de méthyl-2E(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj-3 indolizine 95
(acétate d'éthyle/éther éthylique)
Oxalate acide d' éthyl-2L(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 100 (pâteux) (acétate d'éthyle)
Oxalate acide d' éthyl-2[(di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl3-3 indolizine 95
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-propyl- amino-3 prcpyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 142
(isopropanol)
Oxalate acide de n-propyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoylj-3 indolizine 114
(isopropanol)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-propylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 86
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'isopropyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 dichloro-315 benzoyl]-3 indolizine 90
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de phényl-2E(di-n-propylalaino- 3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 146
(éthanol)
Oxalate acide de phényl-2L(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine pâteux à environ 900C
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de(bromo-4 phényl)-2E(di-n-propyl- amino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 174
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de(bromo-4 phényl)-2E(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 133
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 141-143
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2E(di-n- propylamino-3 propyl) oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 138-139
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 131-132,5
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-nbutylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 160-161
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(méthyl-4 phényl)-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 105-106 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(bromo-4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo3,5 benzoyl]-3 indolizine 148-149
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(dichloro-3,4 phényl)-2 [(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 196-197
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1(chloro-3 méthyl-4 phényl)-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl]-3 indolizine 168-169
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 134
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 145
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 indolizine 106
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 113-113,5
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de n-propyl-2E (diéthylamino 3 propyl)oxy-4 dibromo-3,5 benzoyl)-3 indolizine 154
(80/20 acétate d'éthyle/acétone)
Chlorhydrate d' éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl 3-3 indolizine 132-133
(acétate d'éthyle/isopropanol) Chlorhydrate de n-butyl-2E C di-n-butylamino- 3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 104
(acétate d'éthyle)
Chlorhydrate de bromo-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 156-157
Oxalate acide de chloro-1(chloro-4 phényl)-2 E(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 benzoylj-3 indolizine 168-169
(méthanol)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2E(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 117
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine 80
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2 [(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 172
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 120
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-l phényl-2 [(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 160
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-l phényl-2 [(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine 78
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-1 phényl-2[(di-n- propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 148
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-i phényl-2[(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 78
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthoxy-1(fluoro-4 phényl)-2 [(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 Senzoyl-3 indolizine 79
(acétate d' éthyle)
Oxalate acide de mêthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 159
(isopropanol)
Oxalate acide de méthyl-2E(di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 171
(méthanol)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 88
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-propylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 121-122
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de bromo-i méthyl-2E(di-n- butylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 87-90
(benzène)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2[(di-npropylamino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 139-141
(isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n-butyl- amino-3 propyl) oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 111
(benzène)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2E(di-n-propylamino- 3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 149
(isopropanol)
Oxalate acide de(fluoro-4 phényl)-2E(di-n- butylamino-3 propyl)oxy-4 méthoxy-3 benzoyl]-3 indolizine 85
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthyl-2[(di-n-butylamino- 149 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyll-3 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide d'éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine 133
(acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthyl-1 n-propyl-2I(di-n-butylamino- 127 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle)
Oxalate acide d'isopropyl-2 C(di-n-butylamino- 91 3 propyl)oxy-4 méthyl-3 benzoyl3-3 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide de n-butyl-2g(di-n-butylamino- 89 3 propyl)oxy4 méthyl-3 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide de méthyl-1 n-butyl-2E(di-n-butylamino- 99 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoylj-3 indolizine (acétate d'éthyle)
Oxalate acide de méthyl-1 éthyl-2E(di-n-butylamino- 117 3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle)
Oxalate acide de bromo-1 méthyl-2E(di-n-butlamino- 120-122 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide d'iodo-1 éthyl-2E (di-n-butylamino- 115 3 propyl)oxy-4 diméthyl-3,5 benzoyl]-3 indolizine (acétate d'éthyle)
Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 117 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane)
Ethyl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 95 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane)
Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-propylamino-3 99 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane)
Phényl-2[dichloro-2,3(di-n-butylamino-3 87 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoylj-3 1t9 indolizine (heptane) (Fluoro-4 phényl)-2[dichloro-2,3(di-nbutylamino-3 propyl) oxy-4 benzoyl]-3 95-96 indolizine (heptane)
Oxalate acide de bromo-1 éthyl-2Edichloro- 2,3(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 164 indolizine (isopropanol)
Oxalate acide de bromo-1 phényl-2Edichloro- 2,3 (di-n-propylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 171 indolizine (isopropanol)
Chloro-1 phényl-2Edichloro-2, 3 (di-npropylamino-3 propyl)oxy-4 benzoylj-3 136 indolizine (heptane)
Oxalate acide de n-butyl-2[(di-n-butylamino- 90-v2 3 propyl)cxy-4 iodo-3 benzoyl]-3 indolizine lacétate d'éthyle)
EXEMPLE 5
Selon des techniques pharmaceutiques connues on a préparé des gélules contenant les ingrédients suivants
Ingrédient
Chlorhydrate de n-butyl-2E (di-n-butylamino 3 propyl)oxy-4 bromo/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100
Amidons 99,5
Silice colloïdale 0,5
200,0 EXEMPLE 6
Selon des techniques pharmaceutiques connues1 or a préparé des solutions injectables contenant les ingrédients suivants : :
Ingrédient
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 150 Polysorbate 80 150
Alcool benzylique * 75
Eau jusqu'à 3 ml
EXEMPLE 7
Selon des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé des suppositoires contenant les ingrédients suivants : Ingrédient
Chlorhydrate de n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3/ou chloro-3 benzoyl]-3 indolizine 100
Mélange de mono- et di-glycérides d'acides saturés (C12 à C18) 1400
1500 Oxalate 1-chloro-2-phenyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -indolizine 160-161
(Methanol)
Oxalate 1-chloro-n-butyl-2E (6-di-n-butylamino-6-hexyl) -4-oxybenzoyl] -3 indolizine 80-82
(benzene)
2-Methyl-2- [3- (3,4-di-n-butylamino) -propionyl) -4-propyl-3-benzoyl-3-indolizine oxalate (10/1 ethyl acetate /
isopropanol)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine
(Isopropanol)
2-Ethyl-2- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -indolizine oxalate 98-99
(Isopropanol)
2-N-Propyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -indolizine oxalate
(Isopropanol)
Oxalate 2-n-propyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) -3-bromo-3-benzoyl] -indolizine 113-115
(Isopropanol)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine lC5-107
(benzene)
Oxalate n-butyl-2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) oxy-3-bromo-3-benzoyl] -3 indolizine acid 136-137
(Isopropanol)
Oxalate n-butyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine acid 86-87
(Isopropanol)
Oxalate acid of phenyl-2 [(3-di-n-propylamino-propyl) oxy-4-bronobenzoyl) indolizine 148-149
(Isopropanol)
2-phenyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] indolizine oxalate 129-13C Isopropanol)
(4-Fluoro-phenyl) -2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -indolizine acid oxalate
(Isopropanol)
(4-chloro-phenyl) -2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -indolizine acid oxalate 163-164
(Methanol)
(4-chlorophenyl) -2- [(di-n-butyl; 3-aminopropyl) oxy-3-bromo-3-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 139-140
(Isopropanol)
3- (3-Bromo-phenyl) - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate 142-143
(Isopropanol)
(4-Bromo-4-phenyl) -2- [(3-dibutylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-3-benzoyl] -indolizine oxalate 147-148.5
(Methanol)
4-Methoxy-4-phenyl-2- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -indolizine acid oxalate 169
(Isopropanol)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(5-di-n-butylamino-pentyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine 80-82
(benzene)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] indolizine 179
(Isopropanol)
Oxalate acid of 2-methyl [(3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -3 indolizine 141-143
(Isopropanol)
Oxalate 2-ethyl-acid [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 161-162
(Methanol)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizine 116-117
(Isopropanol)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chloro-3-benzoylindolizine 115-117
(Isopropanol)
Oxalate acid of 2-isopropyl [(di-n-propylamino) propyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3 indolizine 168-169
(Methanol)
N-Butyl-2 [(3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-3-benzoylindoliine acid oxalate 84-85
and 1057-109
(Isopropanol) N-Butyl-2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) oxy-3-chloro-benzoyl] -3 indolizine acid oxalate 130-131
(Isopropanol)
Phenyl-2C (di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 121-122
(Isopropanol)
2-phenyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3-indolizine oxalate 157-159
(Methanol)
(4-Methyl-phenyl) -2- [(3-dipropylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3-indolizine oxalate 134-135
(Isopropanol)
(4-Bromo-phenyl) -2E (3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizine oxalate 754-155
(Methanol)
4- (4-Bromo-phenyl) - [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizine acid oxalate 134-135
(Isopropanol)
3- (3-bromo-phenyl) - [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizine acid oxalate 92-93
(Isopropanol)
(3-Bromo-phenyl) -2 [(3-dipropylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3 indolizine oxalate 148-150
(Isopropanol)
2- (4-chloro-phenyl) -3 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl) -indolizine acid oxalate 116-118
(Isopropanol)
(4-chloro-phenyl) -2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl] -159-160 indolizine (methanol) oxalate acid
1-bromo-2-methyl-2 - [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] indolizine 3-oxalate
(Isopropanol)
1-bromo-methyl-25-methyl (3-di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -indolizine 164-165 (IsopropanolXmethanol)
1-Bromo-ethyl-2-ethyl [(dimethylamino) ethyl) oxy-4-bromo-3-benzoyl-3-indolizine, oxalate 164-165
(Dichloroethane)
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(3-dimethyl-3-aminopropyl) -4-oxo-3-bromo benzoyl] -indolizine 150-151-oxalate
(Dichloroethane)
1-Bromo-ethyl-2-ethyl [(diethylamino2 ethyl) oxy-4-bromo-3-benzoyl] -3 indolizine oxalate 168-169
(Dichloroethane)
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(diethylamino-3-propyl) -benzoyl-3-bromobenzoyl] -3 indolizine oxalate 140-141.5
(Isopropanol)
2-Ethyl bromine oxalate [(2-di-n-propyl-2-aminoethyl) -4-bromo-3-benzoyl] -3 indolizine 163-164
(Isopropanol)
Oxalate 2-bromine-2-ethyl [(di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine 139-140
(Isopropanol)
1-Bromo-ethyl-2E (2-di-n-butylamino-2-ethyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate 164-165
(Isopropanol)
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine 1-oxalate 101-101.5
(Isopropanol)
Bromine oxalate 2-n-propyl-2 - [(di-n-butyl-3-aminopropyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3 indolizine 92
(benzene)
1-bromo-n-propyl-2 [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-3-benzoyl) indolizine oxalate 132-136
(Isopropanol)
1-bromo-n-butyl-2 [3-di-n-propylamino-3-propyl] -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate 151-152
(2/1 isopropanol / methanol)
1-Bromo-n-butyl-2 [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-3-benzoyl] -indolizine acid oxalate 101-103
(Isopropanol)
1-bromo-1-phenyl-2-oxalate [(5-di-n-propylamino-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine 169-170
[1/1 methanol / isopropanol]
1-Bromo-1-phenyl-2-oxyl-1 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] indolizine 167-169
(Isopropanol)
1-Bromo-1- (4-methoxyphenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -indolizine oxalate
(Methanol)
1-Bromo-1- (4-methyl-phenyl) -2-bis (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-bromo-169-170,5-benzoyl] -3-indolizine (1: 1 isopropanol / methanol) oxalate acid
Bromo-1 (4-fluoro-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-bonzoyl] -indolizine acid oxalate 170-171
(Methanol)
Bromo-1 (3-bromo-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-3-benzoyl indolizine] acid oxalate 172-173
(Methanol)
1-Bromo-n-butyl-2- (4-di-n-butylamino-4-butyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 118-120
(Isopropanol)
1-chloro-ethyl-2-ethyl [3- (3-dibutylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate 115-117
(Isopropanol)
Oxalate 1-chloro-2-ethyl-ethyl [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 137-138
(Isopropanol)
Chloro-1 (3-bromo-phenyl) -2- (3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3-indolizine oxalate 171-172
(Methanol)
Chloro-1 (3-bromo-phenyl) -2-oxalate (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 194-195
(Methanol)
1-chloro-ethyl-2E (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate 141
(ethyl acetate)
1-chloro-2-ethyl-ethyl (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine 1,2-oxalate
(ethyl acetate)
Oxalate 1-chloro-2-phenyl-3- (3-dipropylamino-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine 156
(Isopropanol)
1-chloro-phenyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate 136
(Isopropanol / heptane)
1-bromo-2-methyl-[(3-di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate 110-112
(Isopropanol)
1-bromo-1-methyl-2 [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate 108-110
(Isopropanol)
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3,36,5-138 indolizine (isopropanol)
1-bromo-ethyl-2-ethyl [(di-n-butyl-3-aminopropyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate 103-105
(Isopropanol)
1-bromo-n-propyl-2 [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine, oxalate, 95-96
(Isopropanol)
1-Bromo-1-isopropyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate 116
(Isopropanol)
1-bromo-1-n-butyl-2 (di-n-propyl-3-aminopropyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate 159-160
(Methanol)
1-Bromo-n-butyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -indolizine acid oxalate 101-103
(Isopropanol)
1-bromo-2-phenyl-2-phenyl [(di-n-butyl-3-aminopropyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 167.5-169
(Methanol)
1-bromo-2-phenyl-2-ene (di-n-propyl-3-aminopropyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3 indolizine 169-170
(Methanol)
1-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl] -indolizine oxalate 160-161
(Isopropanol)
1-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) -2- [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl] -indolizine acid oxalate 184-185
(Methanol)
1-Bromo-1- (4-bromo-phenyl) -2- [(3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxy-3-chloro-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine oxalate (methanol)
Bromo-1 (4-bromo-4-phenyl) - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-chlorobenzoyl] -3-indolizine acid oxalate 168-169
(Isopropanol)
Bromo-1 (3-bromo-phenyl) -2- [(3-di-n-propylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3-indolizine oxalate 200-201
(Methanol)
Bromo-1 (3-bromo-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 170.5-172
(Methanol)
1-chloro-ethyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate 104-105
(Isopropanol)
1-chloro-ethyl-2E (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate
(Isopropanol)
Oxalate 1-chloro-2-ethyl-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine 140
(Isopropanol)
1-Chloro-1-phenyl-2- (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3-indolizine 1-oxalate
(Isopropanol)
1-Chloro-1-phenyl-2 - [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3 indolizine 1-oxalate
(Isopropanol)
Methyl-2E (di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxypibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine sesquioxalate 136
(ethyl acetate)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-dimethylamino-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine acid 148
(ethyl acetate)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(2-diethylaminoethyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3 indolizine
(Ethanol)
2-ethylhydrochloride [(3-diethylamino-propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl-3-indolizine 191
(50/50 ethyl acetate / acetone)
2-ethyl-2-hydrate [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] indolizine 166
(ethyl acetate)
2-ethylhydrochloride 2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] indolizine 157
(ethyl acetate)
2-N-propylhydrochloride [(di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-355 benzoyl] -3 indolizine 145
(ethyl acetate)
Oxalate n-propyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3-indolizine acid
(ethyl acetate)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(di-n-propylamino) propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine 126
(ethyl acetate / ethanol)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(di-n-butylamino) propyl) -4-oxydibromo-3,5-benzoyl3-3 indolizine 86
(ethyl acetate / ethyl ether)
N-Butyl-2 [(di-n-propylamino) propyl) oxy-3,5-dibromo-benzoyl] -3 indolizine acid oxalate 146
(ethyl acetate)
Oxalate of 2-butyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine
(ethyl acetate)
2-phenyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate
(ethyl acetate / ethanol)
Oxalate of 2-phenyl-2 - [(di-n-butylamino) propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl] -3 indolizine 86
(ethyl acetate)
(4-Fluoro-phenyl) -2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 166
(ethyl acetate / ethanol)
(4-Fluoro-phenyl) -2L (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate 152
(Isopropanol)
(4-chloro-phenyl) -2E (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine acid oxalate 190
(ethyl acetate)
4- (4-chloro-phenyl) -2- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate 88
(ethyl acetate)
3- (3,4-Dichlorophenyl) sesquioxalate [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo] 3,5 benzoyl] -3 indolizine
(ethyl acetate / isopropanol)
2- (3,4-Dichlorophenyl) -2- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldibromo-3,5-benzoyl-3-indolizine acid oxalate
(ethyl acetate / isopropanol)
(3-Bromo-phenyl) -2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxypibromo-3-benzoyl] -indolizine acid oxalate 136
(Ethanol)
3- (3-Bromo-phenyl) - [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxypibromo-3-benzoyl] -indolizine acid fumarate 122
(ethyl acetate)
(4-Methyl-phenyl) -2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxyldi-3,5-dibromo-3-benzoylindolizine) oxalate (ethyl acetate / isopropanol)
4-Methyl-4-phenyl-2- [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] -3-indolizine oxalate
(ethyl acetate)
(4-Methoxy-4-phenyl) -2- [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate
(acetone)
2- (4-Methoxy-phenyl) - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3,5-dibromo-3-benzoyl] -indolizine acid oxalate pasty at about 700C
(ethanol / ethyl ether)
2-Methyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -3-indolizine oxalate
(ethyl acetate / ethanol)
Methyl-2E (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl-3-indolizine acid oxalate 95
(ethyl acetate / ethyl ether)
Ethyl-2L (di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -indolizine oxalate 100 (pasty) (ethyl acetate)
Oxalate of 2-ethyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl) indolizine
(ethyl acetate)
2-N-Propyl-2 - [(di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -3 indolizine oxalate
(Isopropanol)
N-propyl-2 [3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl-3-indolizine oxalate
(Isopropanol)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(di-n-propylamino) propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine 86
(ethyl acetate)
Oxalate of 2-isopropyl acid [(di-n-butylamino) propyl) oxy-4-dichloro-315 benzoyl] -3 indolizine 90
(ethyl acetate)
Phenyl-2E (di-n-propylalainopropyl) oxy-4-dichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine acid oxalate 146
(Ethanol)
Phenyl-2L (3-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-dichloro-3,5-benzoyl] -3-indolizine acid oxalate pasty at about 900C
(ethyl acetate)
4- (4-Bromo-phenyl) -2- (di-n-propyl-3-aminopropyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -3 indolizine oxalate 174
(ethyl acetate)
4- (4-Bromo-phenyl) -2- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldichloro-benzoyl] -3-indolizine oxalate 133
(ethyl acetate)
1-Bromo-1-methyl-2-methyl [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine 141-143
(Isopropanol)
1-bromo-2-methyl-3- (3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine oxalate 138-139
(Isopropanol)
1-Bromo-ethyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxypibromo-3,5-benzoyl] -3-indolizine oxalate 131-132.5
(Isopropanol)
1-Bromo-1-phenyl-2-oxalate [(3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -3 indolizine 160-161
(Isopropanol)
Bromo-1 (4-methyl-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3,5-dibromo-benzoyl] -3-oxo-5-indolizine (isopropanol)
Bromo-1 (4-bromo-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldibromo] 3,5-benzoyl] -indolizine acid oxalate 148-149
(Isopropanol)
1-Bromo-1- (3,4-dichlorophenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine oxalate 196-197
(Isopropanol)
Bromo-1 (3-chloro-4-methyl-phenyl) -2- [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldibromo-3-benzoyl] -indolizine acid oxalate 168-169
(Isopropanol)
1-Bromo-ethyl-2-ethyl [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxyldichloro-3-benzoyl] -indolizine 134 oxalate
(Isopropanol)
1-bromo-1-phenyl-2-oxido-1 - [(di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -indolizine 145
(ethyl acetate)
1-Bromo-2-phenyl-2-phenyl [(di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3 indolizine
(ethyl acetate)
2-n-butylhydrochloride [(di-n-butylamino) propyl) -4-oxo-3-bromobenzoyl] -3 indolizine 113-113.5
(ethyl acetate)
N-propyl-2E (3-diethylamino-3-propyl) -4-oxydibromo-3-benzoyl) -indolizine hydrochloride
(80/20 ethyl acetate / acetone)
2-ethylhydrochloride 3 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl indolizine 132-133
(ethyl acetate / isopropanol) n-butyl-2E-di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-chloro-3-benzoyl] -3-indolizine hydrochloride
(ethyl acetate)
1-bromo-2-phenyl-1H-bis (3-di-n-butylamino-propyl) -4-chloro-3-benzoyl] -indolizine 156-157
1-Chloro-1- (4-chlorophenyl) -2-oxalate (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxoyl-3-benzoyl indolizine 168-169
(Methanol)
Oxalate 1-methoxy-2-phenyl-2- (3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxoyl benzoyl] -indolizine 117
(ethyl acetate)
1-Methoxy-1-phenyl-2-phenyl [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -3 indolizine
(ethyl acetate)
Oxalate 1-methoxy-2-phenyl-2 - [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 172
(ethyl acetate)
Oxalate 1-methoxy-2-phenyl-2- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3 indolizine 120
(ethyl acetate)
Oxalate 1-methoxy-2-phenyl-2 - [(3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] indolizine 160
(ethyl acetate)
Methoxy-1-phenyl-2 [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3 indolizine oxalate 78
(ethyl acetate)
1-Methoxy-1-phenyl-2-phenyl [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methoxybenzoyl] -indolizine 148
(ethyl acetate)
Methoxy-2-phenyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-methoxybenzoyl] -3 indolizine oxalate 78
(ethyl acetate)
Oxalate 1-methoxy-4-fluoro-phenyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methoxy-3-indolizine Senzoyl)
(ethyl acetate)
Methyl-2E (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-methoxybenzoyl] -3-indolizine oxalate
(Isopropanol)
Methyl-2E (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methoxybenzoyl] -3-indolizine oxalate 171
(Methanol)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methoxybenzoyl] -indolizine 88
(ethyl acetate)
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methoxybenzoyl] -indolizine 121-122
(ethyl acetate)
Oxalate acid of bromo-i methyl-2E (3-di-n-butylamino-propyl) oxy-3-methoxy-benzoyl] -3 indolizine 87-90
(benzene)
1-Bromo-2-methyl-2 [(3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxo-3-methoxybenzoyl] -indolizine oxalate 139-141
(Isopropanol)
1-bromo-2-ethyl-2- (3-di-n-butyl-3-aminopropyl) -4-oxy-3-methoxybenzoyl] -3-indolizine oxalate
(benzene)
1-Bromo-ethyl-2E (3-di-n-propylamino-3-propyl) -4-oxo-3-methoxybenzoyl] -3-indolizine oxalate
(Isopropanol)
4- (4-Fluoro-phenyl) -2- (3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-methoxybenzoyl] -indolizine acid oxalate 85
(ethyl acetate)
2-methyl-2- (3-methyl-3- (n-butylamino) -propyl) -4-oxy-3-benzoyl-indolizine (isopropanol) oxalate acid
Oxalate 2-ethyl-2 - [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methylbenzoyl] -3 indolizine
(ethyl acetate)
Oxalate 1-methyl-n-propyl-2 (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl] -3-indolizine acid (ethyl acetate)
2-Isopropyl Acid Oxalate C (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-methyl-3-benzoyl indolizine (isopropanol)
Oxalate acid of n-butyl-2g (di-n-butylamino-3-propyl) oxy4-methyl-3-benzoyl] -3 indolizine (isopropanol)
Oxalate 1-methyl-n-butyl-2E-acid (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo-benzoyl-3-indolizine (ethyl acetate)
Oxalate 1-methyl-2-ethyl-3- (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxo-3-bromo benzoyl] -3 indolizine (ethyl acetate)
1-bromo-2-methyl-di (n-butlamino-120-122-propyl) -4-oxy-3,5-dimethylbenzoyl] -indolizine acid (isopropanol)
Oxalate 1-iodo-ethyl-2E-acid (di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3,5-dimethylbenzoyl] -3 indolizine (ethyl acetate)
2-Ethyl-2,3-dichloro-3- (3-di-n-propylamino-propyl) -4-benzoyl] indolizine (heptane)
2-Ethyl-2,3-dichloro-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxybenzoyl] indolizine (heptane)
2-Phenyl [2,3-dichloro-3-di-n-propylamino-propyl) -4-oxoyl-benzoyl] indolizine (heptane)
2-phenyl-2,3-dichloro-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxoyl-benzoyl] indolizine (heptane) (4-fluoro-phenyl) -2- (2,3-dichloro-dipropylamino) 3-propyl-4-oxy-3-benzoyl] indolizine (heptane) (4-fluoro-phenyl) -2 [2,3-dichloro-3-dibutylamino-3-propyl) -4-oxoyl-benzoyl] -3-95-96 indolizine (heptane)
1-bromo-2-ethyl-2,3-dihydro-3-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -3-indolizine (isopropanol) oxalate
1-Bromo-2-phenyl-2,3-dihydro-3-di-n-propylamino-propyl) oxy-4-benzoyl] -3,171 indolizine (isopropanol)
1-Chloro-2-phenyl-2,3-dichloro-3-dipropylamino-3-propyl) -4-oxoyl-3,3-benzoyl indolizine (heptane)
Oxalate 2-n-butyl acid [(di-n-butylamino-90-ylpropyl) 4-oxo-3-iodo-benzoyl] -3 indolizine ethyl acetate)
EXAMPLE 5
According to known pharmaceutical techniques, capsules containing the following ingredients have been prepared
Ingredient
N-Butyl-2E (di-n-butylamino-3-propyl) -benzyl-bromo hydrochloride or 3-chlorobenzoyl-3-indolizine 100
Starches 99.5
Colloidal silica 0.5
200.0 EXAMPLE 6
According to known pharmaceutical techniques, or prepared injectable solutions containing the following ingredients:
Ingredient
2-N-butylhydrochloride [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-bromo] or 3-chloro-benzoyl] -3-indolizine 150 Polysorbate 80 150
Benzyl alcohol * 75
Water up to 3 ml
EXAMPLE 7
According to known pharmaceutical techniques, suppositories containing the following ingredients have been prepared: Ingredient
2-N-butylhydrochloride [3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo) or 3-chlorobenzoyl] -3-indolizine 100
Mixture of mono- and di-glycerides of saturated acids (C12 to C18) 1400
1500

Claims

A représente un groupement sélectionné de A represents a selected group of

X1 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy, X1 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy,

R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants identiques ou différents sélectionnés parmi des atomes d'halogène et parmi des groupements alkyle inférieurs ou alkoxy inférieurs, R represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or two identical or different substituents selected from halogen atoms and from lower alkyl or lower alkoxy groups; ,

et leurs sels d'addition non toxiques dans laquelle and their non-toxic addition salts in which

Revendications de brevet 1. Déridés d'indolizine correspondant à la formule généralePatent Claims 1. Indolizine dermis corresponding to the general formula

méthyle, X1 est autre que hydrogène. methyl, X1 is other than hydrogen.

à condition que lorsque X2 et X3 représentent chacun hydrogène ou provided that when X2 and X3 each represent hydrogen or

n représente un nombre entier de 2 à 6 inclus, n represents an integer from 2 to 6 inclusive,

R1 représente un radical méthyle, éthyle, n-propyle ou n-butyle, R1 represents a methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl radical,

méthoxy et X3 représente hydrogène, chlore, brome, iode ou méthyle, methoxy and X3 represents hydrogen, chlorine, bromine, iodine or methyl,

dans lequel X2 représente hydrogène, chlore, brome, iode, méthyle ou wherein X2 is hydrogen, chlorine, bromine, iodine, methyl or

2. Dérivés d'indolizine selon la Revendication 1 dans laquelle R repré2. Indolizine derivatives according to Claim 1 in which R is represented

sente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes an alkyl radical, linear or branched, having from 1 to 8 atoms

de carbone, un radical phényle, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono of carbon, a phenyl radical, mono-fluoro-, mono-chloro-, mono

bromo-, mono-méthyl- ou mono-méthoxy-phényle, un radical di-fluoro-, bromo-, mono-methyl- or mono-methoxy-phenyl, a di-fluoro- radical,

di-chloro-, di-bromo-phényle ou un radical méthyl-phényle substitué di-chloro-, di-bromo-phenyl or a substituted methyl-phenyl radical

dans l'entité aromatique par un atome de fluor, de chlore ou de brome. in the aromatic entity by a fluorine, chlorine or bromine atom.

3. Bromo-1 méthyl-2E(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 bromo-3 benzoyl-3 3. 1-Bromo-2-methyl-3- (3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxo-3-bromo-3-benzoyl

indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. indolizine and their non-toxic addition salts.

4. n-Butyl-2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 brome-3 benzoyl]-3 indoli 4. n-Butyl-2E (3-di-n-butylamine-propyl) 4-oxo-3-bromine benzoyl] -3 indoli

zine et leurs sels d'addition non toxiques. zine and their non-toxic addition salts.

5. Ethyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indoli 5. Ethyl-2 [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] indoli

6. n-Butyl-2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 indo 6. n-Butyl-2E (3-di-n-butylamine-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] indo-3

lizine et leurs sels d'addition non toxiques. lizine and their non-toxic addition salts.

7. Isopropyl-2i(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 dichloro-3,5 benzoyl]-3 7. Isopropyl-2-di (n-butylamino-3-propyl) -4-oxyldichloro-3,5-benzoyl] -3

8. Bromo-1 phényl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 8. 1-Bromo-2-phenyl [(3-di-n-butylamino-3-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3

9. Chloro-1 éthyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 chloro-3 benzoyl]-3 9. 1-Chloro-1-ethyl-2 - [(3-di-n-butylamino-propyl) -4-oxy-3-chlorobenzoyl] -3

10. Chloro-1 n-butyl-2[(di-n-butylamino-3 propyl)oxy-4 benzoyl]-3 indo10. 1-Chloro-n-butyl-2 - [(di-n-butylamino-3-propyl) oxy-4-benzoyl] -3 indo

11. Bromo-1(chloro-4 phényl) -2E(di-n-butylamine-3 propyl)oxy-4 chloro-311. 1-Bromo-1- (4-chloro-phenyl) - (3-di-n-butylamine-propyl) -4-oxy-3-chloro

benzoyl]-3 indolizine et leurs sels d'addition non toxiques. benzoyl] -3 indolizine and their non-toxic addition salts.

12. Dérivés d'indolizine selon l'une quelconque des Revendications 1 à12. Indolizine derivatives according to any one of Claims 1 to

11 caractérisés en ce que le sel d'addition non toxique est le Characterized in that the non-toxic addition salt is the

chlorhydrate ou l'oxalate acide. hydrochloride or acid oxalate.

13. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque13. Process for the preparation of indolizine derivatives according to any one of

des Revendications 1 à 12 ainsi que de leurs sels d'addition non Claims 1 to 12 and their non-addition salts

toxiques caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant inerte, characterized in that it is condensed in an inert solvent,

une bromoalkoxy-benzoyl-indolizine de formule générale a bromoalkoxy-benzoylindolizine of the general formula

dans laquelle X1, P, A et n ont la même signification que dans la in which X1, P, A and n have the same meaning as in the

Revendication 1, avec une amine secondaire de formule généraleClaim 1 with a secondary amine of the general formula

le sel d'addition non toxique correspondant. the corresponding non-toxic addition salt.

lement réagir avec un acide organique ou inorganique pour obtenir react with an organic or inorganic acid to obtain

1, pour former le dérivé désiré d'indolizine que l'on fait éventuel 1, to form the desired indolizine derivative that is made possible

dans laquelle R1 a la meme signification que dans la Revendication in which R1 has the same meaning as in the Claim

14. Procédé selon la Revendication 13 caractérisé en ce que le solvant14. Process according to Claim 13, characterized in that the solvent

est le benzène ou le toluène. is benzene or toluene.

15. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine selon l'une quelconque15. Process for the preparation of indolizine derivatives according to any one of

des Revendications 1 à 12 et de leurs sels d'addition non toxiques Claims 1 to 12 and their non-toxic addition salts

caractérisé en ce que l'on condense, dans un solvant aprotique, un characterized in that an aprotic solvent is condensed in a

sel de métal alcalin d'un dérivé d'indolizine de formule générale.: alkali metal salt of an indolizine derivative of general formula:

dans laquelle R, A et X1 ont la même signification que dans la in which R, A and X1 have the same meaning as in the

Revendication 1, avec un dérivé alkylamino de formule générale :Claim 1 with an alkylamino derivative of the general formula:

toxique correspondant. corresponding toxic.

acide organique ou inorganique pour obtenir le sel d'addition non organic or inorganic acid to obtain the non-addition salt

désiré d'indolizine que l'on fait éventuellement réagir avec un desired indolizine which is optionally reacted with a

même signification qde dans la Revendication 1 pour former le dérivé same meaning qde in Claim 1 to form the derivative

d'halogène ou un groupement p-toluènesulfonyloxy et n et R1 ont la halogen or a p-toluenesulfonyloxy group and n and R1 have the

ou un de ses sels d'addition, dans laquelle Z représente un atome or an addition salt thereof, wherein Z represents an atom

16. Procédé selon la Revendication 15 caractérisé en ce que16. Process according to Claim 15, characterized in that

- le solvant est l'acétone, la méthyl éthyl cétone ou le toluène, the solvent is acetone, methyl ethyl ketone or toluene,

- le sel de métal alcalin est le sel de sodium ou de potassium, the alkali metal salt is the sodium or potassium salt,

- l'atome d'halogène est le chlore ou le brome. the halogen atom is chlorine or bromine.

17. Procédé de préparation de dérivés d'indolizine de formule générale 17. Process for the preparation of indolizine derivatives of the general formula

et de leurs sels d'addition non toxiques, dans laquelle and their non-toxic addition salts, wherein

R représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants, qui peuvent être identiques ou différents, choisie parmi des atomes d'halogène et parmi des groupements alkyles inférieurs et aIkoxy inférieurs, R represents a linear or branched alkyl radical having from 1 to 8 carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or substituted by one or two substituents, which may be identical or different, chosen from halogen atoms and from groups lower alkyl and lower alkoxy,

X1 représente chlore, brome ou iode, X1 represents chlorine, bromine or iodine,

A représente un groupement sélectionné de A represents a selected group of

dans lequel X2 représente chlore, brome, iode, méthyle ou méthoxy et X3 représente chlore, brome, iode ou méthyle, in which X 2 represents chlorine, bromine, iodine, methyl or methoxy and X 3 represents chlorine, bromine, iodine or methyl,

n représente un nombre entier de 2 â 6 inclus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'indolizine de formule générale : n represents an integer from 2 to 6 inclusive, characterized in that an indolizine derivative of the general formula is reacted:

dans laquelle R, A,n et R1 ont la même signification que précédemment a) avec soit la N-chlorosuccinimide, la réaction ayant lieu dans un wherein R, A, n and R1 have the same meaning as above a) with either N-chlorosuccinimide, the reaction taking place in a

milieu approprié et entre 00C et la température ambiante, pour medium and between 00C and room temperature, for

obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans laquelle X1représente obtain the desired indolizine derivative in which X1represents

chlore sous forme de base libre, chlorine in free base form,

b) ou soit le brome ou l'iode, la réaction ayant lieu à température (b) either bromine or iodine, the reaction taking place at

ambiante dans un solvant approprié et en présence d'un acétate de in a suitable solvent and in the presence of

métal alcalin, pour obtenir le dérivé désiré d'indolizine dans alkali metal, to obtain the desired indolizine derivative in

laquelle X1 représente brome ou iode sous forme de base libre, which X1 represents bromine or iodine in free base form,

la base libre ainsi obtenue étant éventuellement mise en réaction the free base thus obtained being optionally reacted

avec un acide organique ou inorganique, pour fournir le sel d'ad with an organic or inorganic acid, to provide ad salt

dition non toxique correspondant. corresponding non-toxic

- l'acétate de métal alcalin est l'acétate de sodium. the alkali metal acetate is sodium acetate.

- le solvant est le dioxanne the solvent is dioxane

- le milieu est le dichloréthane - the middle is dichloroethane

18. Procédé selon la Revendication 17 caractérisé en ce que 18. Process according to Claim 17, characterized in that

19. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme prin19. Pharmaceutical or veterinary compositions containing as their main ingredient

cipe,actif au moins un dérivé d'indolizine selon la Revendication cipe, active at least one indolizine derivative according to the claim

1 ou 2 ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, en association 1 or 2 or a non-toxic addition salt of this derivative, in combination

avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. with a pharmaceutical vehicle or a suitable excipient.

20. Compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe20. Pharmaceutical or veterinary compositions containing as a principle

actif au moins un dérivé d'indolizine selon l'une quelconque des at least one indolizine derivative according to any one of

Revendications 3 à il ou un sel d'addition non toxique de ce dérivé, Claims 3 to 11 or a non-toxic addition salt of this derivative,

en association avec un véhicule pharmaceutique ou un exçipient in association with a pharmaceutical vehicle or an excipient

approprié. appropriate.

21. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires21. Process for the preparation of pharmaceutical or veterinary compositions

caractérisé en ce que l'on associe au moins un dérivé d'indolizine characterized in that at least one indolizine derivative is associated

selon l'une quelconque des Revendications 1 à il ou un sel d'addition according to any one of claims 1 to 11 or an addition salt

non toxique de ce dérivé, à un véhicule pharmaceutique ou un exci non-toxic derivative of this derivative, to a pharmaceutical vehicle or an exci

pient approprie. appropriate.