HU176688B - Process for preparing 2,9-dioxa-tricyclo/4,3,1,0 high 3,7/decanes - Google Patents
Process for preparing 2,9-dioxa-tricyclo/4,3,1,0 high 3,7/decanes Download PDFInfo
- Publication number
- HU176688B HU176688B HU76KA1473A HUKA001473A HU176688B HU 176688 B HU176688 B HU 176688B HU 76KA1473 A HU76KA1473 A HU 76KA1473A HU KA001473 A HUKA001473 A HU KA001473A HU 176688 B HU176688 B HU 176688B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- dioxa
- tricyclo
- decane
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- -1 N-phenylcarbamoyloxy Chemical group 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- PHHROXLDZHUIGO-PNBTUHDLSA-N Didrovaltratum Chemical compound C([C@@]12[C@@H](OC(C)=O)C[C@H]3[C@@H]1[C@H](OC(=O)CC(C)C)OC=C3COC(=O)CC(C)C)O2 PHHROXLDZHUIGO-PNBTUHDLSA-N 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N decan-5-one Chemical compound CCCCCC(=O)CCCC JDPQWHLMBJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 4
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- PHHROXLDZHUIGO-UHFFFAOYSA-N dihydrovaltrate Natural products CC(C)CC(=O)OCC1=COC(OC(=O)CC(C)C)C2C1CC(OC(C)=O)C21CO1 PHHROXLDZHUIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 3
- ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N methyl n-octyl ketone Natural products CCCCCCCCC(C)=O ZAJNGDIORYACQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N decane Chemical class CCCCCCCCC[14CH3] DIOQZVSQGTUSAI-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- VLXMVSDUQKULHU-UHFFFAOYSA-N 2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7]decane Chemical class C1C2CCC3C2COC1O3 VLXMVSDUQKULHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OBOITSULIOYLLT-UHFFFAOYSA-N 6-acetyloxy-5-(iodomethyl)-2-methyl-4-oxabicyclo[3.2.1]oct-2-ene-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1C2(CI)C(OC(=O)C)CC1C(C)=CO2 OBOITSULIOYLLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanatopropane Chemical compound CC(C)N=C=O GSLTVFIVJMCNBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N n-butyl isocyanate Chemical compound CCCCN=C=O HNHVTXYLRVGMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N (2s,3s)-3-methyl-2-phenylmorpholine Chemical compound C[C@@H]1NCCO[C@H]1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-GXSJLCMTSA-N 0.000 description 1
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical group C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N Cl.[I] Chemical compound Cl.[I] KIHFFINCXFGABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000578 anorexic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.1]oct-3-ene-8-carboxylic acid Chemical compound C1C=CC2CCC1C2C(=O)O YFDFUVMGHNNBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N chloroform;tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.ClC(Cl)(Cl)Cl MVGLBXWFOSHCCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- JYDRNIYTFCBIFC-UHFFFAOYSA-N disodium;oxido-(oxido(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O JYDRNIYTFCBIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N phenmetrazine Chemical compound CC1NCCOC1C1=CC=CC=C1 OOBHFESNSZDWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003209 phenmetrazine Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Eljárás 2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,0 3,7]dekánok előállítására
2
Találmányunk új 2,9-dioxa-triciklo[4,3,1,03éjdékánok előállítására vonatkozik.
A 19 61 344, 20 27 890, 21 29 507 és 23 06 118 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratokban a 8-helyzetben alkoxi- vagy 5 aralkoxi-csoportot tartalmazó 2,9-dioxa-triciklo•[4,3,1,03 éjdekánokat írtak le.E vegyületek idegcsillapító, altató, narkotikus és véredénytágító hatással rendelkeznek.
Találmányunk célkitűzése a fenti vegyület-típusba 10 tartozó újszerű hatás-spektrummal rendelkező új vegyületek előállítása.
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános képletű új 2,9-dioxa-tricíklo [4,3,l,03.’]dekánok előállítására (mely képletben Rt és Ra közül az egyik 15 hidrogénatomot és a másik hidroxil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-, N-(kis szénatomszámú)-alkil-karbamoil t-oxi- vagy N-fenil-karbamoiloxi-csoportot jelent vagy Rí és R2 együtt oxigénatomot jelentenek.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a 8-dezalkoxiilletve 8-dezaraloxi- vegyületek a központi idegrendszerre sokkal erősebb hatást fejtenek'ki, mint a megfelelő alkoxi- illetve aralkoxi-származékok. Ez nem csupán a kisebb hatásos dózisban jelentkezik, hanem abban is, hogy az (I) általános képletű vegyü- 25 letek a morfinnal azonos nagyságrendű analgetikus hatást is mutatnak annak ellenére, hogy a 2,9-dioxa-tricíklo[4^,l,03’7 jdekánok szerkezete nem tartalmazza a morfin vagy más szokásos analgetikumok (pl. Methadon-csoportba tartozó analgetikumok, 30 mint pl. a referens anyagként felhasznált Propoxyphen) jellemző szerkezeti elemeit.
Azt találtuk továbbá, hogy a találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek a Phenmetrazín (Preludin®) hatását felülmúló anorexiás hatással is rendelkeznek anélkül, hogy a fenílalkilaminokkal kémiailag, vagy a szokásos farmakológiai paraméterek (pl. toxieitás és motorstimuláló hatás) szempontjából bármilyen rokonságot is mutatnának.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek fentiekben vázolt többlethatását a következő táblázat adataival igazoljuk, melyben a 8-metoxi-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03»7 [dekán és a megfelelő
8-dezalkoxi-vegyüIet hatékonyságát hasonlítjuk össze.
A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek hatásspektruma eltér az ismert vegyület ekét 3, minthogy a csillapító hatást a serkentő hatás háttérbe szorítja és analgetikus hatás is fellép.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy 1 -izovaleroiloxi-4-izovaleroiloximetil-7-acetoxi-8- spiro-oxirano-1,9-dihidro-cíklopenta[ cjpiránt (didrovaltratum) vagy azt tartalmazó extraktumot ecetsavban - előnyösen jégecetben - vagy alkoholban valamely hidrogénhalogeniddel reagáltatunk, alkoholban történő reagáltatás esetén a kapott 8-alkoxi- illetve 8-aralkoxi-vegyületet salétromsavval ecetsavban - előnyösen jégecetben - végrehajtott éterhasítással a megfelelő 8-hidroxi-vegyületté alakítjuk, a fenti két eljárás-változat bármelyikével kapott
I. Táblázat (XXII)
1246 1561 2422 2455 2619
Teszt-szám
| Rí | -OH H- -OH | H- |
| R2- | H- -OH H- | -OH |
(Rí + R2)=
| LDsoi.p.(x) | >800 | >800 | 920 | 406 |
| Analgézia EDS 0 p.o. a) (x) | 68 | 100 | <50 | <10b) |
| Végbélhőmérsékletcsökkenés | 100 | 100 | 400 | 10 |
| EDS0 p.o. (x) |
0)______________________
2614 2624 2648
-OAc -OCONHCH3 H-
| - | H- | H— | -OCONHCH3 |
| -Ο- | - | - | - |
| Ι,600 | 822 | 739 | 800 |
| <10b) | <50 | <50 | <10 |
| 25 | 100 | <32 | <100 |
a) fenilbenzokinon-teszt (rángatódzó teszt)
b) > Propoxyphem (x) mg/kg (egéren).
(IIA) általános képletű 8-hidroxi-3-halogénmetil-4-acetoxi-10-metilén-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03,7]dekánt (ahol Hal jelentése halogénatom és Ac jelentése acetilcsoport) egy (IIIA) általános képletű laktonná 30 (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) oxidáljuk, a kapott laktont hidrogénnel palládium/szén katalizátor jelenlétében egy (IVA) általános képletű 1-halogénme til-4-met il-7 -acetoxi-2-oxa*biciklo-[3,2,1 ]okt-3-én-8-karbonsawá (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) 35 hidrogénezzük, a kapott savat valamely fémhidriddel a megfelelő (VA) általános képletű primer alkohollá (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) redukáljuk, a kapott alkoholt halogénnel halogénezett szénhidrogénben történő oxidatív gyűrűzárással egy (VIA) ál- 40 talános képletű 10-halogén-10-rnetil-3-halogénmetil-4- -acetoxi-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l ,03>7]dekánná alakítjuk (ahol X halogénatom és Ac és Hal a fenti jelentésű), a halogénatomokat hidrogénnel Raney-nikkel és erős bázis jelenlétében lehasítjuk, mikoris 45 egyidejűleg az észter is lehidrolizál, az ily módon kapott (VII) képletű 3,10-dimetil-4-/3-hidroxi-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03’7]dekánt adott esetben valamely karbonsavanhidriddel vagy -kloriddal illetve alkilizocianáttal vagy karbaminsavészterrel történő 50 reagáltatással a megfelelő kis szénatomszámú alkanoiloxi illetve N-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy N-feníl-karbamoiloxi-származékká alakítjuk vagy adott esetben a 4-hidroxi-csoport oxidációja útján a (VIII) képletű dekanonná alakítjuk, e vegyületei 55 adott esetben valamely fémhidriddel a (IX) képletű 4a-hidroxi-dekánná redukáljuk, majd a kapott vegyületet adott esetben valamely karbonsavanhidriddel vagy -kloriddal illetve alkilizocianáttal vagy karbaminsavészterrel történő reagáltatással a megfelelő eo kis szénatomszámú alkanoiloxi- illetve N-(kis szénát omszámú)-alkil- vagy N-fenil-karbamoiloxi-származékká alakítjuk.
A leírásban használt „kis szénatomszámú alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú 1—4 65 szénatomos alkilcsoportok értendők (pl. metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butilcsoport stb). A ,Jcis szénatomszámú alkanoiloxicsoportok” alkilrésze 1-4 szénatomot tartalmaz (pl. acetiloxi-, propioniloxi-csoport stb).
Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyekben Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, acetoxi-, propionilóxi-, N-metil-karbamoiloxi-, Ν-izopropil-karbamoiloxi-, N-n-butil-karbamoiloxi vagy N-fenil-karbamoiloxi-csoportot jelent vagy Rt és R2 együtt oxigénatomot képviselnek.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítását az A-reakciósémán mutatjuk be. A szabadalom oltalmi körét nem korlátozzuk az ott feltüntetett vegyületekre.
így pl. a (II) általános képletű vegyületnek didrovaltratumból vagy azt tartalmazó extraktumból történő elállítása során hidrogénjodid helyett sósavat vagy hidrogénbromidot is alkalmazhatunk.
A (IV) képletű savnak (V) képletű alkohollá illetve a (VIII) képletű dekanonnak a (IX) képletű hidroxi-vegyületté való redukcióját a molekula más funkcionális csoportjait érintetlenül hagyó és sztérikus szempontból a megadott módon reagáló más fémhidridekkel is elvégezhetjük.
A (X) és (XIII) általános képletű észterek savmaradékát az ecetsavon kívül más telített vagy telítetlen, előnyösen 1—7 szénatomos karbonsavakból is leszármaztathatjuk, a (XI) és (XII) képletű karbaninsavészterek nitrogénatomja a metil-csoporton kívül más alkil-, alkenil- vagy aralkil-helyettesítőt is hordozhat vagy a nitrogénatom egy gyűrűrendszer része is lehet.
Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
A (II) képletű 4-acetoxi-8-hidroxi-3-jódmetil-10-metilén-2,9- -dioxatriciklo[3,4,l,03’7 [dekán előállítása 66%-os didrovaltrat-extraktumból. 425 g extraktumot 1 liter ecetsavban 60 °C-on oldunk, majd az oldathoz 130 ml 57%-os jódhidrogénsav és 1 liter víz elegyét adjuk és a reakcióelegyet időnkénti keverés közben 2 órán át 60 °C-on állni hagyjuk.
A feldolgozás a következőképpen történik:
lOOg aktivszén hozzáadása után teoriton átszűrjük és 4 liter éterrel alaposan utánmossuk. A szűrletet 3 liter vízzel elegyítjük, alaposan rázzuk, az éteres fázist elválasztjuk, majd 1x2 liter vízzel és 1,5 kg nátrium-karbonátnak 8 liter vízzel képezett oldatával egyszer mossuk. A három vizes fázist külön-külön 3x2 liter éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 1 kg nátrium-szulfát felett szárítjuk, lOOg aktívszénnel kezeljük, teoriton átszűrjük, majd gömblombikban 18 ml víz hozzáadása után 30-40 °C-on vákuumban bepároljuk. A kikristályosodó (II) képletű vegyületet a szűrőn éterrel eldörzsöljük és vákuumban jól leszívatjuk. 170 g nyers kristályos anyagot kapunk.
Őermelés: az elméleti érték 70%-a.
A kapott (II) képletű vegyület összegképlete C12H15OsJ, molekulasúlya 366,14. Op.: 152—156 °C (Koffer, nem-korrigált), [a]p2 = +142° (metanolban).
2. példa
A (II) képletű vegyület előállítása 4-acetoxi-3-jódmetil-10-metilén-8- metoxi-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03>7]dekánból.
760 g 4-acetoxi-3-jódmetil-10-metilén-8-metoxi-2,9-dioxa-triciklo- -[4,3,l,03’7]dekánt 60°C-on 2liter jégecetben oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten 180 ml 64%-os salétromsav és 2 liter víz elegyével elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, majd a következőképpen dolgozzuk fel.
A reakcióelegyet 8 liter éterrel és 6 liter vízzel elegyítjük és alaposan rázzuk. Az éteres fázist elválasztjuk és 1 x 4 liter vízzel, majd 2 kg nátrium-karbonátnak 6 liter vízzel képezett oldatával mossuk. A két vizes fázist és a nátrium-karbonát-oldatot külön-külön 3x4 liter éterrel utánextraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat 2 kg nátrium-szulfát felett szárítjuk, 200 g aktívszénnel kezeljük, majd teoriton átszűrjük és éterrel alaposan utánmossuk. A szűrletet lombikban 36 ml víz hozzáadása után vákuumban 30-40 °C-on bepároljuk. A kristályos maradékot éterben felvesszük, zsugorított üvegszűrőn szűrjük és éterrel egyszer mossuk. 660 g (II) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 90,2%-a.
3. példa
A (III) képletű 4-acetoxi-3-jódmetil-10-metilén-8-oxo-2,9-dioxatricikto- -[4,3,l,03>7 [dekán előállítása a (II) képletű vegyületből.
366 g (II) képletű vegyületet 20 liter éterben szobahőmérsékleten felveszünk, erős keverés közben 1250 ml oxidáló reagenst csepegtetünk hozzá majd 30 percen át keverjük.
Az oxidáló reagenst a következőképpen állítjuk elő:
500 g nátriumbikromát-dihidrátot (Na2Cr2O7 ·2Η2Ο) 375,2 ml 97%-os kénsavban 0°C-on felveszünk és keverés közben hideg vízzel előbb kb. 2400 ml-re, KJ majd szobahőmérsékleten pontosan 2500 ml-re feltöltjük.
A reakcióelegy feldolgozása a következőképpen történik:
A reakcióelegyet 5 liter vízzel elegyítjük és rázat5 juk. Az éteres fázist elválasztjuk, 1 kg nátrium-karbonátnak 5 liter vízzel képezett oldatával egyszer mossuk. A vizes réteget és a szóda-oldatot külön-külön 3x3 liter kloroformmal extraháljuk. Az éteres és kloroformos fázisokat nátrium-szulfát felett 0 szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd teoriton át- • szűrjük, kloroformmal mossuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot éterben felvesszük, a kikristályosodó (III) képletű vegyületet szüljük és éterrel egyszer mossuk. 310 g (III) képletű vegyü- letet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 86%-a. összegképlet: Ci2Hi4O5J, molekulasúly: 365,139. Op.: 163-168 °C (Kofler-, nem-korrigált). [a]p° = +114° (metanolban).
4. példa
A (IV) képletű l-jódmetil-4-metil-7-acetoxi-2-oxa-biciklo[3,2,l]okt-3-én-8-karbonsav előállítása a (III) 5 képletű vegyületből.
100 g 5%-os palládium/szén katalizátort 2 liter Erlenmeyer lombikba bemérünk, majd 1 liter vízmentes etanolban nitrogén alatt feliszapoljuk, és azonnal szobahőmérsékleten keverés közben atmoszférikus 0 nyomáson 5 percen át előhidrogénezzük (hidrogénfelvétel kb. 1300 ml). Ezután 182,5 g (III) képletű vegyület és 1,5 liter vízmentes etanol oldatát adjuk hozzá, a reakcióelegyet kb. 2 órán át a hidrogénfelvétel abbamaradásáig hidrogénezzük. A hidrogénfel5 vétel 11200 ml.
A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A katalizátort teoriton átszűrjük, vízmentes etanollal utánmossuk és a szűrietet vákuumban kb. ) 30°C-on bepároljuk. A maradék azonnal kristályosodik, éterrel eldörzsöljük, vákuumban leszívatjuk, éterrel utánmossuk és szárítjuk. 180 g (IV) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 98,2%-a.
• Összegképlet: C12Hi 5O5J. Molekulasúly: 366,15.
Op.: 15O-155°C (Kofler, nem-korrigált).
[a]p° = +110° (metanolban).
5. példa
Az (V) képletű l-jódmetil-4-metil-7-acetoxi-8-hidroximetil-2-oxabiciklo [3,2,1 Jokt-3-én előállítása a (IV) képletű vegyületből.
73,2 g (IV) képletű vegyületet 200 ml tetrahidrofuránban oldunk és keverés közben nitrogén atmoszférában -25 °C-on 1 liter bórhidrogén 1%-os tetrahidrofurános oldatával lassan elegyítjük. A reakcióelegyet +10°C-on 2 órán át állni hagyjuk, majd a következőképpen dolgozzuk fel.
A reakcióelegyhez keverés közben nitrogén-atmoszférában —25 °C-on lassan 30 ml trietilamint adunk, majd nagyon lassan 80 ml vizet csepegtetünk be és 30—40 °C-on vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük, 2 x 700 ml vízzel és 90%-os telített vizes nátrium-karbonát-oldattal egyszer mossuk. A három vizes fázist külön-külön éterrel háromszor extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, teoriton átszűrjük és 30—40 °C-on bepároljuk. 153 g olajos (V) képletű nyersterméket kapunk, melyet tisztítás nélkül alakítunk tovább a (VI) képletű vegyületté.
Összegképlet: C12H17JO4, molekulasúly: 352,17.
6. példa
A (VI) képletű 4-acetoxi-10-bróm-3-jődmetil-10-metil-2,9-dioxa- -triciklo[4,3,l,03>7]dekán előállítása az (V) képletű vegyületből.
153 g (V) képletű nyersterméket 1100 ml metilénkloridban oldunk barna gömblombikban és erős keverés közben —75 °C-on 53 ml bróm és 110 ml rnetilénklorid előzetesen —75 °C-ra lehűtött elegyével lassan Vegyítjük. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A brómadagolás befejeződése után a reakcióelegyet azonnal 168nű trietilamin és 110 ml metilénklorid elegyének hozzáadásával lassan semlegesítjük, majd vízzel, telített nátrium-piroszulfát-oldattal és kálium-karbonát-oldattal egyszer-egyszer mossuk. A három vizes fázist külön-külön metilénkloriddal háromszor extraháljuk, az. egyesített metilénkloridos fázisokat nátrium-szulfát felett aktívszénnel kezeljük, teoriton átszűrjük és vákuumban barna gömblombikban 30 °C-on bepároljuk. Γ86 g (VI) képletű olajos nyersterméket kapunk, Összegképlet: Ci2Hi6BrJ04, molekulasúly: 431,07.
7. példa
A (VII) képletű 4-/3-hidroxi-3,l0-dimetil-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l, 03’7]dekán előállítása a (VI) képletű vegyületből.
g nedves Raney-nikkelt metanolban 1 percen át -25 °C-on előhidrogénezünk. 51,5 g nátrium-hidroxidot 200 mi vízben oldunk és 0°C-on 200 ml metanollal hígítunk. A nátronlúg-oldatot a Raney-nikkel szuszpenzióhoz hozzáadjuk, majd -25 °C-on hidrogén-atmoszférában kb. 2 percen át továbbkeverjük. 186 g (VI) képletű nyersterméknek 200 ml metanollal képezett oldatát 0°C-on a Raney-nikkel szuszpenzióhoz adjuk, majd -25 °C-on fény kizárása mellett, keverés közben, norttiálnyomáson a hidxogénfelvétel abbamaradásig kb. 1-2 órán át hidrogénezzük.
A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyet teoriton átszűijük és metanollal mossuk. A szűrletet kb. 15-20 ml ecetsavval semlegesítjük és kb. 50°C-on bepároljuk. A maradékot éterben felvesszük és 300 ml vízzel mossuk. A vizes fázist éterrel kilencszer erősen kirázzuk, majd utánextraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat nátrium-szulfáttal és aktívszénnel kezeljük, teoriton átszűrjük és 50°C-on bepároljuk. 27,22 g olajos terméket kapunk, kitermelés: az elméleti érték 74%-a [az (V) képletű vegyületre számítva]. Az olajos terméket kovasavgélen növekvő éter-tartalmú n-hexán-éter elegyekkel (30%-ig) oszlopkromatografáljuk. A kapott (VII) képletű vegyület összegképlete C10Hi6Ö3, molekulasúlya 184,23, [α]θ° = +49° (metanolban).
8. példa
A (VIII) képletű 3,10-dimetil-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03’7]dekán-4-on előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyületet 268 ml acetonban oldunk, —25 °C-on keverés közben 26,8 ml Jones-reagenst (előállítása lásd Fieser-Fieser: Reagents fór Organic Synthesis 1. kötet, /1967/ 142. oldal) csepegtetünk hozzá és kb. 3 percen át továbbkeverjük.
A reakcióelegyet a következőképpen·' dolgoz1 zuk fel:
A reakcióelegyhez 4,02 ml izopropanolt adunk, majd további 5 percen át keverjük, teoriton átszűrjük és a szűrőn levő anyagot acetonnal alaposan mossuk. A szűrletet 3,5 ml trietilaminnal semlegesít> jük és 30 °C-on bepároljuk. A bepárlási maradékot kétszeres mennyiségű vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist telített kálium-karbonát-oldattal egyszer mossuk. A vizes fázisokat külön-külön éterrel tízszer extraháljuk. Az egyesített éteres fáziI sokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és aktív szénnel kezeljük, teoriton átszűrjük és vákuumban bepárol· juk. Éteres kristályosítás után 3,62 g (VIII) képletű vegyületet kapunk, (kitermelés: az elméleti érték 36,6%-a).
l Összegképlet: C10H14O3, molekulasúly: 182,21, op.: 139-140 °C (Kofler, nem-korrigált), [a]pö = +54° (metanolban).
9. példa
A (IX) képletű 4a-hidroxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa-triciklo [4,3,l,03’7]-dekán előállítása a (VIII) képletű vegyületből.
1,5 g lítium-alumínium-hidridet 90 ml éterben szuszpendálunk és 7,2 g (VIII) képletű vegyületnek 36 ml éterrel képezett oldatával 0°C-on keverés közben cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet további 5 percen át keverjük, majd a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyet cseppenként 180 ml nedves éterrel elegyítjük nitrogén-atmoszférában keverés közben, majd 6 ml víz hozzáadása, után, 10 percen át keverjük. Ezután nátrium-szulfáttal, és aktívszénnel kezeljük, teoriton átszűrjük és vákuumban bepárol juk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és növekvő étertartalmú (50%-ig) n-hexán-éter elegyekkel eluáljuk. 3,25 g olajos nyersterméket kapunk, kitermelés: az elméleti érték 44%-a.
A (IX) képletű vegyület összegképlete C10Hi6O3, molekulasúly: 184,23, [α]θ° =+29° (metanolban).
mazó széntetraklorid-kloroform elegyekkel eluáljuk.
3,0 g kristályos (XII) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 45,7%-a.
A (XII) képletű vegyület összegképlete 5 C12H19O4N, molekulasúlya 241,27, op.: 109°C (Kofler, nem-korrigált), [α]θ° =+26° (metanolban).
10. példa
A (X) képletű 4(>-acetoxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03>7] dekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g nyers (VII) képletű vegyületet 10 ml piridin és 10. ml ecetsavanhidrid elegyében oldunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyet 0 °C-on keverés közben 10 ml etanollal lassan elegyítjük, szobahőmérsékleten további 30 percen át keverjük, 80 °C-on bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban felvesszük, majd 80 °C-on ismét bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon növekvő étertartalmú (20%-ig) n-hexán/ éter elegyekkel eluáljuk. 4,0 g olajos tisztított terméket kapunk. A (X) képletű vegyület összegképlete Τ12Ηΐ8θ4, molekulasúlya: 226,26, [α]θ°=+56° (metanolban).
11. példa
A (XI) képletű 4/?-metilkarbamoiloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa- triciklo[4,3,l,03·7] dekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyületet 50 ml metilénkloridban oldunk, 6,8 ml metilizocianáttal és katalizátorként 1,08 g fenilhiganyacetáttal elegyítünk és szobahó'mérsékleten 1—2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyhez 10 ml etanolt adunk, majd bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő kloroformtártalmú (50%-ig) széntetrakl®rid-kloroforin elegyekkel eluáljuk. Éteres kristályösítás után 2,89 g tisztított terméket kapunk, kitermelés: az elméleti érték 44,1%-a.
A (XI) képletű vegyület·összegképlete €12HI904N, molekulasúlya 241,27. Op.: 1WBC (Kofler, nem-korrigált) [aJo0 - +75’ (mattadban).
13. példa 10
A (XIII) képletű 4a-acetoxi-3,10-dimetíl-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03>7]dekán előállítása a (IX) képletű vegyületből.
8,0 g (IX) képletű vegyületet 8 ml piridin és 8 ml 15 ecetsavanhidrid elegyében oldunk és egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyet kloroformmal háromszoros térfogatra hígítjuk. Az oldatot előbb jégben híg sósav20 val majd féligtelített vizes kálium-karbonát-oldattal kirázzuk. A. vizes oldatokat külön-külön kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepárol25 juk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő éter-tartalmú (30%-ig) n-hexán/éter elegyekkel eluáljuk. 7,1.6 g kristályos (ΧΙΠ) képletű vegyületet kapunk, kitermelés; 73,1%.
A (XIII) képletű vegyület összegképlete Ci2Hi8O4, 30 molekulasúlya: 226,26, op.: 85°C, [α]^°=+49° (metanolban).
14. példa
A (XIV) képletű 4|3-izűpropilkarbamoiloxi-3,10-dimetil-2,9- dioxa-triciklo[4,3,l ,03>7jdekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyülettel 9 ml diklórmetán40 bán oldunk, 1,8 ml izopropil-izocianáttal és katalizz torként 180 mg fenilhiganyacetáttal elegyítjük és a reakcióelegyet 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasav45 gél-oszlop@n növekvő étertartáhnú (100%-ig) n-hexán/cter elegyekkel eluáljuk. Az eluátumok bepárlása után 1,1 g olajos (XIV) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 75.2%-a. A (XIV) képletű vegyület összegképlete €14Η2ΛΝΟ.;. molekulasúlya 269,44, [α]“ - +65,50 (metanolban).
12. példa
A (XII) képletű 4a-metilkarbamoiloxi-3,10-dimetii-2,9-dioxa- -trieiklo[4,3,l,03’7]dekán előállítása a (IX) képletű vegyületből.
g (IX) képletű vegyületet 50 ml metilénkloridban oldunk, 4,65 ml metilizocianáttdl és katalizátorként 1,08 g fenilhiganyacetáttal elegyítjük és szobahő mérsékleten kb. 2 órán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet a következőképpen dolgozzuk fel:
A reakcióelegyet 10 ml etanollal elegyítjük & bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgébessfepon kromatografáljuk és 20-50% kloroformot tartal-
15. példa
A (XV) képletű 4$-femlkaAamoiloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa-tricikló- [4,3,I,03’7)dekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyületet 9 ml diklórmetánban oldunk, 1,8 ml fenilizocianáttal és 180 g fenilhiganyacetát-katalizátorral elegyítjük és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5 ml metanolt adunk hozzá, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő étcrtartahnú (100%-ig) n-hexán-éter elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepádása után kapott maradékot éterből kristá5 lyosítjuk. 1,5 g kristályos (XV) képletű karbamátot kapunk, kitermelés: az elméleti érték 91%-a. A (XV) képletű karbamát összegképlete C17H21NO4 molekulasúlya 303,35, op.: 240°C, [a]^2 =-72,7° (metanolban).
16. példa
A (XVI) képletű 4|S-n-butilkarbamoíloxi-3,10-di- 10 metil-2,9-dioxa- triciklo[4,3,l,03>7]dekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyületet 9 mól diklórmetánban oldunk, 1,8 ml n-butilizocianáttal és 180 mg fenilhiganyacetát-katalizátorral elegyítünk és a reakció- 15 elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. 5 ml metanol hozzáadása után az elegyet bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és a növekvő étertartalmú (100%-ig) n-hexán/éter elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 0,9 g 20 olajos (XVI) képletű karbamátot kapunk, kitermelés: az elméleti érték 58,44%-a, A (XVI) képletű vegyület összegképlete Ci5H25NO4 molekulasúlya 283,36, [a]p2 = +64,0° (metanolban).
17. példa
A (XVII) képletű 4/3-propioniloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa- triciklo[4,3,l,03’7]dekán előállítása a (VII) képletű vegyületből.
g (VII) képletű vegyületet 9 ml piridin és 9 ml propionsavanhidrid elegyében oldunk és 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet kloroformmal hígítjuk, jegesvízzel elegyítjük, híg sósavval megsavanyítjuk, végül rázatjuk. A vizes fázist a kloroformos rétegtől elválasztjuk, majd vízzel és híg nátrium-karbonát-oldattal egyszeregyszer mossuk. A vizes fázisokat külön-külön kloroformmal háromszor extraháljuk. A kloroformos fázisokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő étertartalmú (50%-ig) n-hexán/éter elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepárlásakor 4,2 g olajos (XVII) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 36%-a. A (XVII) képletű vegyület összegképlete Ci3H2oO4, molekulasúlya: 240,30, [β]ρ3 = +67° (kloroformban).
18. példa
A (XVIII) képletű 40-izopropilkarbamoiloxi-3,10-dimetil-2,9- dioxatriciklo[4,3,l,03>7]dekán előállítása a (IX) képletű vegyületből.
g (IX) képletű vegyületet 10 ml diklórmetánban oldunk és 2 ml izopropilizocianáttal és katalizátorként 220 mg fenilhiganyacetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ml metanol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és növekvő étertartalmú n-hexán/éter elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után l,22g olajos (XVIII) képletű vegyületet kapunk. Kitermelés: az elméleti érték 83,5%-a.
A (XVIII) képletű vegyület összegképlete Ci4H23NO4, molekulasúlya 269,44, [α]β2=+30° (metanolban).
19. példa
A (XIX) képletű 4a-fenilkarbamoiloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa- triciklo-[4,3,l,03>7]dekán előállítása a (IX) képletű vegyületből.
g (IX) képletű vegyületet 10 ml diklórmetánban oldunk és 2 ml fenilizocianáttal és 220 mg fenilhiganyacetát katalizátorral elegyítünk. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 5 ml metanol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő kloroformtartalmú széntetraklorid-kloroform elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 0,71 g olajos (XIX) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 43,3%-a.
A (XIX) képletű vegyület összegképlete Ci7H2iNO4, molekulasúlya 303,35, [a]p =+28° (metanolban).
20. példa
A (XX) képletű 4a-butilkarbamoiloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa- triciklo[4,3,l,03>7]dekán előállítása 30 (IX) képletű vegyületből. t, g (IX) képletű vegyületet 10 ml diklórmetánban oldunk és 2 ml n-butil-izocianáttal és 220 mg fenilhiganyacetát-katalizátorral elegyítjük. A reakcióelegyet 10 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 35 5 ml metanol hozzáadása után bepároljuk. A maradékot kovasavgéloszlopon kromatografáljuk és növekvő étertartalmú n-hexán-éter elegyekkel eluáljuk. Az eluátum bepárlása után 0,97 olajos (XX) képletű vegyületet kapunk, kitermelés az elméleti érték 40 63%-a. A (XX) képletű vegyület összegképlete C1SH25NO4. molekulasúlya: 283,36, [a]18 * * * 22 =+45° (metanolban).
21. példa
A (XXI) képletű 4a-propioniloxi-3,10-dimetil-2,9-dioxa- triciklo-[4,3,l,03,7]dekán előállítása a (IX) képletű vegyületből.
13,36g (IX) képletű vegyületet 13,36 ml piridin 50 és 13,36 ml propionsavanhidrid elegyében oldunk. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, kloroformmal hígítjuk, majd jegesvízzel elegyítjük, híg sósavval megsavanyítjuk és rázatjuk. A vizes fázis elválasztása után a kloroformos réteget 55 vízzel egyszer és híg nátriumkarbonát-oldattal egyszer mossuk. A vizes fázisokat külön-külön kloroformmal háromszor extraháljuk. Az egyesített kloroformos fázisokat bepároljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és növekvő étertar60 talmú n-hexán/éter elegyekkel eluáljuk. ll,35g olajos (XXI) képletű vegyületet kapunk, kitermelés: az elméleti érték 64,5%-a.
A (XXI) képletű vegyület összegképlete Ci3H20O4, molekulasúlya 240,30, [α]^ =+30° 65 (kloroformban).
Claims (1)
1. Eljárás (I) általános képletű 2,9-dioxa-triciklo[4,3,1,03,7]dekán-származékok előállítására (mely képletben Rj és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, kis szénatomszámú alkanoiloxi-, N-(kis szénatomszámú)-alkil-karbamoiloxi- vagy N-fenil-karbamoiloxi-csoportot jelent vagy Rj és R2 együtt oxigénatomot jelentenek) azzal jellemezve, hogy 1 -izovaleroiloxi-4-izovaleroiloximetil-7-acetoxi-8-spiro-oxirano-l,9-dihidro-ciklopenta[c]piránt, (didrovaltratum) 1 vagy azt tartalmazó extraktumot ecetsavban — előnyösen jégecetben - vagy alkoholban valamely hidrogénhalogeniddel reagáltatunk, alkoholban történő reagáltatása esetén a kapott 8-alkoxiilletve 8-aralkoxi-vegyületet salétromsavval ecetsavban — előnyösen jégecetben - végrehajtott éterhasítással a megfelelő 8-hidroxi-vegyületté alakítjuk, majd a kapott (IIA) általános képletű 8-hidroxi-3-halogénmetil-4-acetoxi-10- metilén-2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03>7]dekánt (ahol Hal jelentése halogénatom és Ac jelentése acetilcsoport) egy (IIIA) általános képletű laktonná (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) oxidáljuk, a kapott laktont hidrogénnel palládium/szén katalizátor jelenlétében egy (IVA) általános képletű l-halogénmetil-4-metil-7-acetoxi- -2-oxa-biciklo[3,2,l]okt-3-én-8-karbonsawá (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) hidrogénezzük, a kapott savat valamely fémhidriddel a megfelelő (VA) általános képletű primer alkohollá (ahol Ac és Hal a fenti jelentésű) redukáljuk, a kapott alkoholt halogénnel halogénezett szénhidrogénben történő oxidatív gyű rűzárással egy (VI A) általános képletű 10-halogén-10-metil-3-halogénmetil-4-acetoxi- 2,9-dioxa-triciklo[4,3,l,03’6 7]dekánná alakítjuk (ahol X halogénatom és Ac és Hal a fenti jelentésű), a halogénato5 mókát hidrogénnel Raney-nikkel és erős bázis jelenlétében lehasítjuk mikoris egyidejűleg az észter is lehidrolizál, az ily módon kapott (VII) képletű 3,10-dimetil-4/?-hidroxi-2,9-dioxa- triciklo[4,3,1,03>7]dekánt adott esetben valamely karbon10 savanhidriddel vagy -kloriddal illetve alkilizocianáttal vagy karbaminsavészterrel történő reagáltatással a megfelelő kis szénatomszámú alkanoiloxi- illetve N-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy N-fenil-karbamoiloxi-származékká alakítjuk vagy adott esetben a 15 4-hidroxi-csoport oxidációja útján a (VIII) képletű dekanonná alakítjuk, e vegyületet adott esetben valamely fémhidriddel a (IX) képletű 4a-hidroxi-dekánná redukáljuk, majd a kapott vegyületet adott esetben valamely karbonsavanhidriddel vagy -klorid20 dal illetve alkilizocianáttal vagy karbaminsavészterrel történő reagáltatással a megfelelő kis szénatomszámú alkanoiloxi- illetve N-(kis szénatomszámú)-alkil- vagy N-fenil-kaibamoiloxi-származékká alakítjuk.
25 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet, (ahol R! és R2 jelentése az 1. igénypontban megadott) mint hatóanyagot nem-toxikus iners gyó30 gyászati felhasználásra alkalmas szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati felhasználásra alkalmas formában kikészítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2547205A DE2547205C2 (de) | 1975-10-22 | 1975-10-22 | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176688B true HU176688B (en) | 1981-04-28 |
Family
ID=5959735
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU76KA1473A HU176688B (en) | 1975-10-22 | 1976-10-06 | Process for preparing 2,9-dioxa-tricyclo/4,3,1,0 high 3,7/decanes |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4089971A (hu) |
| JP (3) | JPS5251399A (hu) |
| AT (1) | AT346853B (hu) |
| AU (1) | AU505725B2 (hu) |
| BE (1) | BE847302A (hu) |
| CA (1) | CA1095060A (hu) |
| CH (1) | CH622021A5 (hu) |
| CS (1) | CS203993B2 (hu) |
| DD (1) | DD128704A5 (hu) |
| DE (1) | DE2547205C2 (hu) |
| DK (1) | DK475376A (hu) |
| ES (2) | ES452174A1 (hu) |
| FI (1) | FI762572A (hu) |
| FR (2) | FR2361876A1 (hu) |
| GB (2) | GB1560653A (hu) |
| GR (1) | GR72587B (hu) |
| HU (1) | HU176688B (hu) |
| IE (1) | IE43872B1 (hu) |
| IL (1) | IL50554A (hu) |
| MX (1) | MX4958E (hu) |
| NL (1) | NL7609625A (hu) |
| NO (1) | NO145239C (hu) |
| PH (1) | PH14457A (hu) |
| PL (1) | PL110266B1 (hu) |
| PT (1) | PT65685B (hu) |
| SE (1) | SE421696B (hu) |
| YU (1) | YU258476A (hu) |
| ZA (1) | ZA765642B (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| DE2607106C2 (de) | 1976-02-21 | 1986-01-16 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2730988A1 (de) | 1977-07-08 | 1979-01-25 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 3-azidomethyl-2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| US4677190A (en) * | 1986-05-09 | 1987-06-30 | University Patents, Inc. | Synthesis and ring-opening polymerization of bicyclic lactones containing a tetrahydropyran ring |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3917651A (en) * | 1969-12-08 | 1975-11-04 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanones |
| US3812154A (en) * | 1969-12-08 | 1974-05-21 | Kali Chemie Ag | Dioxatricyclodecanes |
| BE759840A (fr) | 1969-12-08 | 1971-05-17 | Kali Chemie Ag | 2,9-dioxatricyclo-(4,3,1,0,3,7)-decanes et procede pour les preparer |
| US4016176A (en) * | 1973-02-08 | 1977-04-05 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Esters of 4-hydroxy-2,9-dioxatricyclo[4.3.1.03,7 ] decanes and processes for their production |
| DE2547205C2 (de) * | 1975-10-22 | 1983-12-08 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,0↑3↑↑,↑↑7↑]decane und Verfahren zu deren Herstellung |
| US4189437A (en) * | 1975-10-22 | 1980-02-19 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes |
| US4158061A (en) * | 1976-02-21 | 1979-06-12 | Kali-Chemie Pharma Gmbh | 2,9-Dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| DE2704621A1 (de) * | 1977-02-04 | 1978-08-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decane und verfahren zu deren herstellung |
| DE2719916A1 (de) * | 1977-05-04 | 1978-11-09 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung von 2,9-dioxatricyclo eckige klammer auf 4,3,1,0 hoch 3,7 eckige klammer zu decanen |
| US4117148A (en) * | 1977-02-18 | 1978-09-26 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | 2,9-Dioxatricyclo [4,3,1,0,3,7] decane derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions thereof |
-
1975
- 1975-10-22 DE DE2547205A patent/DE2547205C2/de not_active Expired
-
1976
- 1976-08-30 NL NL7609625A patent/NL7609625A/xx unknown
- 1976-09-07 FI FI762572A patent/FI762572A/fi not_active Application Discontinuation
- 1976-09-07 GB GB2222/79A patent/GB1560653A/en not_active Expired
- 1976-09-07 GB GB37065/76A patent/GB1560652A/en not_active Expired
- 1976-09-08 MX MX764893U patent/MX4958E/es unknown
- 1976-09-21 IE IE2082/76A patent/IE43872B1/en unknown
- 1976-09-21 ZA ZA765642A patent/ZA765642B/xx unknown
- 1976-09-24 IL IL50554A patent/IL50554A/xx unknown
- 1976-09-24 CH CH1214176A patent/CH622021A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-09-29 AU AU18206/76A patent/AU505725B2/en not_active Expired
- 1976-10-01 AT AT731376A patent/AT346853B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-10-04 CS CS766409A patent/CS203993B2/cs unknown
- 1976-10-06 HU HU76KA1473A patent/HU176688B/hu unknown
- 1976-10-07 PT PT65685A patent/PT65685B/pt unknown
- 1976-10-07 ES ES452174A patent/ES452174A1/es not_active Expired
- 1976-10-11 SE SE7611269A patent/SE421696B/xx unknown
- 1976-10-14 BE BE6045715A patent/BE847302A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-10-15 US US05/732,791 patent/US4089971A/en not_active Expired - Lifetime
- 1976-10-18 FR FR7631241A patent/FR2361876A1/fr active Granted
- 1976-10-18 PH PH19015A patent/PH14457A/en unknown
- 1976-10-20 DD DD7600195372A patent/DD128704A5/xx unknown
- 1976-10-21 CA CA263,888A patent/CA1095060A/en not_active Expired
- 1976-10-21 GR GR51990A patent/GR72587B/el unknown
- 1976-10-21 NO NO763586A patent/NO145239C/no unknown
- 1976-10-21 DK DK475376A patent/DK475376A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-10-21 YU YU02584/76A patent/YU258476A/xx unknown
- 1976-10-21 PL PL1976193182A patent/PL110266B1/pl unknown
- 1976-10-22 JP JP51127127A patent/JPS5251399A/ja active Granted
-
1977
- 1977-03-15 FR FR7707631A patent/FR2329669A1/fr active Granted
- 1977-04-14 ES ES457808A patent/ES457808A1/es not_active Expired
-
1979
- 1979-06-25 US US06/051,499 patent/US4256642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-05 JP JP60272660A patent/JPS61218591A/ja active Pending
- 1985-12-05 JP JP60272661A patent/JPS61218583A/ja active Granted
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4282248A (en) | Pinene derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US3968125A (en) | Dihydroxyhexahydrodibenzo[b,d]pyrans | |
| DE2902442A1 (de) | 9-deoxy-9a-methylen-isostere von pgi tief 2 , verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische und veterinaermedizinische mittel | |
| US4545938A (en) | Chemical synthesis | |
| IL45130A (en) | Aminodibenzo (b,d) pyrans | |
| Asselin et al. | Syntheses of α-agarofuran and isodihydroagarofuran | |
| DE1958600A1 (de) | Neue Isoxazolderivate und deren Herstellung | |
| CN101139287A (zh) | 紫草素二甲醚衍生物的合成方法 | |
| HU176688B (en) | Process for preparing 2,9-dioxa-tricyclo/4,3,1,0 high 3,7/decanes | |
| SU856381A3 (ru) | Способ получени производных морфина | |
| US3887587A (en) | Synthesis of prostaglandins of the one-series | |
| Sakakibara et al. | Facile synthesis of (22 R, 23 R)-homobrassinolide | |
| JPH08295664A (ja) | 新規なシクロヘキサン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む薬剤組成物 | |
| US4895852A (en) | Antitumor alkaloids | |
| US4189437A (en) | Pharmaceutically active 2,9-dioxatricyclo[4,3,1,03,7 ]decanes | |
| US4024275A (en) | Method of reducing elevated blood pressure with dihydroxy-hexahydrodibenzo(b,d)pyrans | |
| DE2715921A1 (de) | Neue zwischenprodukte und verfahren zur herstellung von thromboxan b tief 2 | |
| US3547911A (en) | Synthesis of antheridiol and its derivatives | |
| US3068234A (en) | Preparation of 16-oxo-isomorphinan | |
| KR810000119B1 (ko) | 2,9-디옥사트리시클로-[4,3,1,0^3^,^7] 데칸 유도체의 제조방법 | |
| EP0331320B1 (en) | New alkaloid compounds, pharmaceutical compositions and their methods of use | |
| US4001315A (en) | Prostaglandin derivatives | |
| Lewis et al. | 3-hydroxymethyl-4-aryl-4-hydroxybutanoic acid lactones: Podophyllotoxin analogs | |
| US3882106A (en) | Disubstituted naphthalenone compounds | |
| Tachibana | Syntheses of 1. BETA.-hydroxyvitamin D2 and D3. |