HU176300B - Process for producing 3-phenoxypyridine-monosulfate - Google Patents

Description

A találmány 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.

A · 3-fenoxipiridin-monoszulfát pszichostimuláló tulajdonságokkal rendelkezik.

A 3-fenoxipiridin pszichostimuláló tulajdonságokat mutat. Előállítására vonatkozó eljárást a 2059 358 számú NSZK-beli közrebocsátási irat ismertet, hatástani adatok például a J. Med. Chem.ben megjelent közleményben találhatók [14 (7) 575-579 (1971)].

E vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményeket előnyösen orálisan adják be tabletták vagy kapszulák alakjában. Sajnálatos módon a szabad aminbázisok általában nem kívánatosak orális formában, ezért annak érdekében, hogy a szabad aminbázisok orális készítményekben való alkalmazását elkerüljék, a megfelelő savaddíciós sókat, szokásosan a hidrokloridot, használják. A 3-fenoxípiridin nagyon higroszkópos sót alkot hidrogénkloriddal. Ezenkívül a 3-fenoxi-piridin a legtöbb esetben nem alkot izolálható sót akkor, ha a szokásosan alkalmazott karbonsavakhoz kapcsolódik. Az ily módon készített legjobb szerves só a maleát és a citrakonát. Az elsőnek az olvadáspontja azonban túlságosan alacsony, a második pedig gazdaságossági szempontok figyelembevételével nem kívánatos. Egyes esetekben, ahöl lehetséges a sóképzés, így a salétromsav és a hidrogénbromid esetében, nehézségek jelentkeznek a képződő savaddíciós só nagy mérvű toxicitása következtében.

Számos olyan savat kombináltak már 3-fenoxipiridinnel, amely rendes körülmények között valamely kívánt kristályos sót alkot, de ebben az esetben csak higroszkópos kristályos termékeket lehet el5 különíteni vagy nem-kristályós anyagok képződnek.

Meglepő módon azt találtuk, hogy amennyiben egy egyenértéknyi 3-fenoxipiridint egy egyenértéknyi kénsavval reagáltatunk, lényegében nem-higroszkópos, kristályos anyagot, 3-fenoxipiridin-monoszul) fátot kapunk. Ez rendkívül meglepő, mivel szokásos laboratóriumi körülmények között, ha két egyenértéknyi 3-fenoxipiridint és egy egyenértéknyi kénsavat használunk, a di(3-fenoxipiridin)szulfát, amely a szokásosan előállított só, nem különíthető > el kristályos formában. A monoszulfát-anion viszonylag nem toxikus és így nagyon kedvező gyógyszerkészítmények előállításánál.

Azt találtuk, hogy a 3-fenoxipiridin-monoszulfát két formában létezik, mégpedig egy stabilis formá- > bán, amelynek az olvadáspontja 107-109 °C, és egy nem-stabilis formában, amelynek az olvadáspontja 114,5—117 °C. A nem stabilis forma ritkán különül el a 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítása folyamán, de ha el is különül, gyorsan átalakul ^: stabilisabb formává.

A találmány szerinti eljárással úgy állítunk elő 3-fenoxipiridin-monoszulfátot, hogy 3-fenoxipiridint kénsavval reagáltatunk. Egy egyenértéknyi 3-fenoxipiridint valamely poláros oldószerben, előnyösen i 1 —4 szénatomos rövidszénláncú alkoholban vagy rövidszénláncú alkilnitrilben, ahol az alkilrész 1—3 szénatomos, körülbelül egy egyenértéknyi, előnyösen 0,9-1,1 egyenértéknyi (98%-os) kénsavval kezelünk moláris alapon számítva. Az alkalmazott oldószerek mennyisége, amelyek közül a 2-propanol vagy az acetonitril a legelőnyösebb, körülbelül 0,5 ml és körülbelül 5 ml között változik 1 g 3-fenoxipiridinre számítva. A kénsavat olyan ütemben adagoljuk, hogy a reakcióhőmérséklet 50 ^PC alatt maradjon, bár a hőmérsékletnek nincs döntő szerepe. Ily módon egy kristályos tennék, 3-fenoxipiridin-monoszulfát képződik, amelyet előnyösen szűréssel elkülönítünk.

A 3-fenoxipiridin-monoszulfátot pszichostimuláció létrehozása céljából adagoljuk. A „pszichostimuláció létrehozása” kifejezésen ebben az esetben a következőket értjük:

a) Túlságosan mozgékony egyéneknél, főként gyerekeknél, nyugtató hatás előidézését.

b) Szellemi depresszióban szenvedőknél a kedélyállapot javítását.

c) Szenilitást vagy szellemi fáradságot mutató egyéneknél az élénkség növelését.

Nyugtató hatás előidézése esetén túlságosan mozgékony egyéneknél, főként gyerekeknél, az egyén kevésbé lesz hajlamos figyelmetlenségre, továbbá nagymértékben megnövekszik az egyén koncentrálóképessége. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület a tanulás fokozására is használható. Megjegyezzük, hogy a vegyületnek független tanulásfokozó hatása lehet, amely nem függ össze a nyugtató hatással.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület, amely javítja a kedélyállapotot szellemi dejv resszióban szenvedő egyéneknél, használható minden olyan egyén és állapot kezelésére, ahol általában depresszióellenes szereket hagyományosan alkalmaznak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyület az élénkség és a figyelemösszpontosító képesség növelése során szenilis vagy olyan egyének kezelésére használható, akik szellemi fáradságot mutatnak.

Az (I) általános képletű vegyület monoszulfátjának a hatásosságát a következő módon határozzuk meg. A meghatározás a következő módon történik.

A „Facilitation of Low Base Line Self-Stimulation Screen” elnevezésű kísérletet, amely a „Life Sciences” 3 903(1964) irodalmi helyen van leírva, alkalmazzuk a találmány szerinti vegyület aktivitásának a meghatározására.

Kifejlett hímnemű albínó patkányokban, a liátulsó hypothalamus mediális előagy-nyalábjában, állandó elektródokat helyezünk el. Ez ugyanis az agynak olyan területé, amely nagyfokú reakciót mutat stimulálásnál. A sebészetről való visszaérkezés után az állatokat Skimmer-box-ban arra idomítjuk be, hogy egy emelő lenyomásával saját agyukat elektromosan stimulálják, azaz önstimulációt végezzenek.

Miután az állatok az ön-stimulálást megtanulták, a stimuláló áramot minden egyes patkánynál egyé nenként olyan szintre csökkentjük, amely kismértékben a reakcióküszöb felett van, amely az önstimulációs sebességek megfelelő csökkenését idézi elő. Ilyen redukált áramviszonyok mellett naponként idomítjuk az állatokat mindaddig, ameddig a reakciósebességek nem állandósulnak. Az ilyen körülmények között kialakított lassú reakciósebességek viselkedési bázisvonalakként szolgálnak. Ezután megindítjuk a kísérletet annak megállapítására, hogy a különböző kezelések a bázisvonalak fölé növelik-e az önstimulációt. A kísérletek egész ideje alatt kumulatív regisztráló eszközökön grafikusan feljegyezzük az állatok önstimulációs viselkedését. A hatóanyagot tartalmazó gyógyszereket előnyösen orálisan adjuk be az állatoknak.

A hatóanyagot tartalmazó gyógyszert „hatásos”-nak tartjuk akkor, ha az állatok önstimulációs bázisvonalait a hatóanyag határozottan növeli. Az önstimuláció ilyen növekedését határozott utalásnak tekintjük arra vonatkozóan, hogy a gyógyszerkészítmény stimulálta az agy adrenerg reakció-rendszereit, így tehát a fenti hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény előnyösen befolyásolhatja a kedélyállapotot.

A 3-fenoxipridin-monoszulfát 5 mg/kg és legfeljebb 80 mg/kg dózis-szint között fejt ki serkentő hatást az ön-stimulációra. A hatás 5 mg/kg-nál gyenge, 10 mg/kg-nál mérséklet, 20, 40 és mg/kg-nál pedig erős.

A fenti kísérletek variálásánál azt is megfigyelhetjük, hogy a motorikus stimuláció jelei minimálisak és monoamidooxidáz-gátlás nincs.

Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szívműködést elősegítő szerként is adagolhatok embereknek vagy állatoknak. Pontosabban, ezek a vegyületek a barbiturátok vagy más vérnyomáscsökkentő anyagok okozta szívszélhűdés, akut kardiogén sokk, myocardilis helyi vérszegénység és myocardialis depresszió kezelésére is használhatók.

A 3-fenoxipridin-monoszulfátnak a cardiovascularis funkcióra kifejtett hatását 12—20 kg-os, mindként nembeli, kifejlett, korcs kutyákon mutatjuk be, amelyeket érzéstelenítünk. Az állatoknak előre 2 mg/kg morfinszulfátot adunk be (intramuszkulárisan) és utána 35 mg/kg nátrium-pentabarbitállal (intravénásán) érzéstelenítjük azokat. A légzést egy lélegeztetővel biztosítjuk, a vérgázt és a pH-t ellenőrizzük és normál értéken tartjuk. Mellkasvizsgálatot végzünk a negyedik bal borda közötti résen azért, hogy aortás elektromágneses áramláspróbát hajtsunk végre az aorta eredeténél, és egy Königsberg-féle nyomástovábbítót vezetünk be a bal szívkamrába a bal szívpitvaron keresztül. Ezután záijuk a mellkast, a combi artériát és vénát kanüllel látjuk el a vérnyomás mérésére és a hatóanyag befecskendezésére. Elektródokat helyezünk el az EKG II irányítására.

Annak érdekében, hogy megállapítsuk a 3-fenoxipiridin-monoszulfátnak a cardiovasculáris funkcióra kifejtett hatását, a következő elsődleges jeleket vesszük fel: az aortás véráramlást, az aortás vérnyomást, a bal-szívkamra vérnyomását és az elektrokardiogramot. Az aortás véráramlást egy áramlásmérőhöz kapcsolt elektromágneses áramlás próbával, míg az aortás vérnyomást egy nyomástovábbító segítségével határozzuk meg. A nyomástovábbító a flebosztatikus szintnél van elhelyezve és a behelyezett katéter közvetlenül a nyomástovábbítóig ér. Nyomástovábbító csatlakozásokat használunk mind a nyomásjelek, mind az elektrodiagramok szabályozására, amelyeket egy 0,05 Hz kisfrekvenciás erősítővel rendelkező elektródok továbbítanak.

A cardiovascularis teljesítmény értékeléséhez analóg jeleket veszünk fel egy poligráf segítségével és egyidejűleg digitálissá alakítjuk, majd egy számítógép-rendszerrel feldolgozunk. Az elektrodiagramvonalakat vizuálisan értékeljük a lehetséges gyógyszerhatás szempontjából. A kapott elsődleges cardiovascularis paraméterek a szívsebesség, a sistolés és a diastolés aortás vérnyomás, az egy szívveréskor szállított vér mennyisége és a legnagyobb aortás áramlás. Leszármaztatott paraméterek a legnagyobb bal-szívkamra dp/dt értéke, az aortás áramlás legnagyobb első derivátuma, a szív-percvolumen, az átlagos vérnyomás és a számított teljes perifériás ellenállás.

A gyógyszerkészítmény beadása előtt egy arányos kontrollidőszakot kapunk. A 3-fenoxipiridin-monoszulfátot ezután (intravénásán) befecskendezzük a combi kanülön keresztül. Az állatokat 45 percen keresztül megfigyeljük az egyes dózisok között (a következőt adjuk be szabad bázisra számítva).

0,2 mg/kg 0,9%-os NaCl-ben, 0,5 mg/ml, pH 7,4 0,4~mg/kg (kumulatív 0,6 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben, 0,5 mg/kg, pH 7,4

1,4 mg/kg (kumulatív 2,0 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben, 5,0 mg/ml, pH 3,6

4,0 mg/kg (kumulatív 6,0 mg/kg), 0,9%-os NaCl-ben. 5,0 mg/ml, pH 3,6

Kontroli-vizsgálatokat is végeztünk ugyanannyi ideig 3 kutyán, amelyeknek csak a megfelelő mennyiségű és pH-jú vivőanyagot (0,9%-os NaCl-t) fecskendeztünk be.

Azt találtuk, hogy a 3-fenoxipiridin-monoszulfát által okozott cardiovascularis hatások küszöb-dózisa érzéstelenített kutyáknál 0,6 mg/kg (kumulatív), kifejezett erős hatás pedig 2,0-6,0 mg/kg-nál jelentkezik (kumulatív). A vegyület által okozott cardiovascularis változás kezdetben lassú. A legnagyobb hatás 45 percnél jelentkezik, amely az utolsó adagolás után két órán át megmarad. A 3-fenoxipiridin-monoszulfát jelentős inotrop (izomösszehúzó) hatást okoz, megnövekszik a szívveréskor szállított vérmennyiség (+38%), a bal-szívkamranyomás legnagyobb első derivátuma (+145%), a legnagyobb aortás áramlás (+54%) és annak első derivátuma (+107%). Ezenkívül a szív-percvolumene 26%-kal növekszik, miközben kis változás jelentkezik a teljes perifériás ellenállásban. Ez azt eredményezi, hogy 30—35%-kal nő a vérnyomás, a szisztolés nyomások gyakran 200 Hgmm felett vannak, miközben a szívsebességet ez a lehető legkisebb mértékben érinti. A kontroli-állatoknál, amelyek csupán vivőanyagot kapnak, nem mutatkozik változás 5 a cardiovascularis teljesítményben a kísérlet folyamán.

A találmány szerinti eljárást a következőkben példákon is bemutatjuk.

1. példa

523 g 3-fenoxipiridin 750 ml 2-propanollal készített oldatát lassú keverés közben 303 g 98%-os kénsavval kezeljük, miközben a hőmérsékletet 15 50 °C alatt tartjuk. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, amely közben megszilárdul. Ezt követően az elegyet 75 °C-ra melegítjük, megfelelő edénybe visszük és 50 °C-ra hagyjuk lehűlni, majd a kristályos terméket szűréssel elkülönítjük. A szűr2C letet 2 óra hosszat állni hagyjuk szobahőmérsékleten és a kivált további kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük. Az egyesített terméket csökkentett nyomáson szárítjuk és így 3-fenoxipiridin-monoszulfátot kapunk, amely 103-107 °C-on olvad. A sót 25 acetonitrilből átkristályosítjuk, a sót csökkentett nyomáson szárítjuk és így 107—109 °C-on olvadó terméket kapunk.

2. példa ³⁰

285 ml acetonitrilt 5° C-ra hűtünk, majd keverés és hűtés közben cseppenként hozzáadunk 18,3 ml 95—98%-os kénsavat, miközben a hőmérsékletet 10 °C alatt tartjuk. Ezután 57,0 g 3-fenoxipiridint 35 adunk az elegyhez 15 perc leforgása alatt. A hozzáadás befejezése után az elegyet 55 °C-ra melegítjük, utána megfelelő edénybe visszük a kapott oldatot és jeges fürdőben lehűtjük. A kivált kristályos terméket szűrőn összegyűjtjük és éjszakán át váku40 umban szárítjuk. Az olvadáspont 107 -109 °C akkor, ha nagy sebességgel mérjük (3,5-5 a Thomas-Hoover készüléken). Amennyiben az olvadáspont mérését a hőmérséklet lassú emelése közben végezzük, úgy 114,5—117’C-os olvadáspontot kapunk, 45 amely azt mutatja, hogy 100—110 °C körül fázisváltozás megy végbe.

Claims (3)

1. 50 1. Eljárás 3-fenoxipiridin-monoszulfát előállítására, azzal jellemezve, itogy egy egyenértéknyi kénsavat egy mólegyenérteknyi mennyiségű 3-fenoxipiridinnel reagáltatunk valamely poláros oldószerben.

   55
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként 2-propanolt alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy poláros oldószerként 60 acetonitrilt használunk.