HU176214B - Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives - Google Patents

Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176214B
HU176214B HU77CI1739A HUCI001739A HU176214B HU 176214 B HU176214 B HU 176214B HU 77CI1739 A HU77CI1739 A HU 77CI1739A HU CI001739 A HUCI001739 A HU CI001739A HU 176214 B HU176214 B HU 176214B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
isoquinoline
alkyl
dihydro
preparation
Prior art date
Application number
HU77CI1739A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Kalman Harsanyi
Matyas Szentivanyi
Szeredu Judit Vargane
Gyoergy Leszkovszky
Csaba Vertesi
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU77CI1739A priority Critical patent/HU176214B/hu
Priority to DE19782821226 priority patent/DE2821226A1/de
Priority to CH535878A priority patent/CH638206A5/de
Priority to GB20204/78A priority patent/GB1594907A/en
Priority to SU782617907A priority patent/SU852173A3/ru
Priority to ES469999A priority patent/ES469999A1/es
Priority to FR7814743A priority patent/FR2391213A1/fr
Priority to JP5836378A priority patent/JPS53147094A/ja
Priority to AT0359778A priority patent/AT363476B/de
Priority to PL1978206901A priority patent/PL117925B1/pl
Priority to DD78205458A priority patent/DD136138A5/xx
Publication of HU176214B publication Critical patent/HU176214B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
    • C12M23/02—Form or structure of the vessel
    • C12M23/04—Flat or tray type, drawers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M29/00—Means for introduction, extraction or recirculation of materials, e.g. pumps
    • C12M29/26—Conditioning fluids entering or exiting the reaction vessel
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P7/00—Preparation of oxygen-containing organic compounds
    • C12P7/40—Preparation of oxygen-containing organic compounds containing a carboxyl group including Peroxycarboxylic acids
    • C12P7/44—Polycarboxylic acids
    • C12P7/48—Tricarboxylic acids, e.g. citric acid
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S435/00—Chemistry: molecular biology and microbiology
    • Y10S435/80—Elimination or reduction of contamination by undersired ferments, e.g. aseptic cultivation

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű, új 5,6-dihidro-imidazo[5,l-aJizokinolin-származékok, valamint savakkal és bázisokkal alkotott sóik előállítására. Az I általános képletben
R hidrogénatomot, vagy 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
A jelentése nitril- vagy karbamoil-csoport,
B magános elektronpárt vagy egy oxigénatomot jelent és
Yjelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-csoport, egy helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy di-(l -4 szénatomosj-alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, egy adott esetben nitro-csoporttal helyettesített sztiril-csoport vagy egy nitro-furíl-csoport, vagy B oxigénatomtól eltérő jelentése esetén hidroxil-csoport.
Abban az esetben, ha B magános elektronpárt jelent, ez az elektronpár nem orientálható egyértelműen a nitrogénatomra. Y hidroxil-csoport jelentése esetén keto-enol tautoméria lép fel, melynek során az egyik határszerkezetben az Y helyén álló hidroxil-csoport a gyűrűhöz kettős kötéssel kapcsolódó oxo-csoporttá alakul a gyűrűben levő kettős kötés egyidejű átrendeződése mellett. (Laktam szerkezet).
A találmányhoz tartozik az I általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak, például szervetlen savakkal képzett savaddiciós sóinak, valamit Y hidroxil-csoport jelentése esetén a bázisokkal alkotott sóinak előállítása is.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és sóik értékes gyógyászati hatással rendelkeznek. így képesek szelektív broncholitikus hatást kifejteni anélkül, hogy a szívizomra hatással lennének. Azon I általános képletű vegyület például, amelyben R metil-csoportot, A nitril-csoportot, B magános elektronpárt és Y hidroxil-csoportot jelent, a bronchus izomzatra több nagyságrenddel erősebben hat, mint a szívizomra.
Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy
a) A helyén nitril-csoportot és R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely II általános képletű izokinolin-származékot - ahol a két Z jel egy-egy hidrogénatomot vagy egy további szénnitrogén kötést jelent - valamely III általános képletű aldehiddel reagáltatunk, vagy
b) A helyén nitril-csoportot, R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot és B helyén magános elektronpárt tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely IV általános képletű izokinolin-származékot valamely Y-COOH általános képletű sav előnyösen V általános képletű ortoészter-származékával - ahol R1 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatjuk, vagy
c) B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületeket B helyén magános elektronpárt tartalmazó I általános képletű vegyületekké redukálunk, vagy
d) A helyén nitril-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké hidratálunk, vagy
e) A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket A helyén nitril-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületekké dehidratálunk, és kívánt esetben az I általános képletű vegyületekből éterhasítással eltávolítjuk az R helyén levő 1—4 szénatomos alkil-csoportot és/vagy a kapott vegyületekből savakkal vagy bázisokkal sókat képezünk vagy a sókból felszabadítjuk az I általános képletű vegyületeket.
A sóképzést és az 1 általános képletű vegyületek sóikból történő felszabadítását felhasználhatjuk az I általános képletű vegyületek tisztítására. Bizonyos esetekben azonban, például akkor, ha az I általános képletű vegyületeket erősen savas közegben állítjuk elő, az I általános képletű vegyületek sók formájában keletkeznek. Ilyenkor a sókból bázisokkal szabadíthatjuk fel az I általános képletű vegyületeket.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált II és IV általános képletű vegyületek ismeretesek [Liebigs Ann. Chem., 1606. (1973) ], illetve önmagában ismert eljárások szerint előállíthatok.
A találmány szerinti a) eljárásváltozat során ha olyan II általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben a két Z jel egy második szén-nitrogén kötést jelent, akkor a reakcióban III általános képletű vegyületként formaldehidet alkalmazva Y helyén hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket kapunk. Ha III általános képletű vegyületként nem formaldehidet alkalmazunk, akkor B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületekhez jutunk. A II és· III általános képletű vegyületek reagáltatását előnyösen valamely savas katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A savat ekvivalens vagy azt meghaladó mennyiségekben is alkalmazhatjuk. A reagáltatást előnyösen valamely oldószer jelenlétében végezzük. Ilyen oldószerekre példaképpen a vizet, az 1-4 szénatomos alkoholokat, a víz és az ilyen alkoholok elegyeit nevezzük meg. Az alkalmazható oldószerek közé tartoznak azonban a szénhidrogének, halogénezett szerves oldószerek, észterek, ketonok, savamidok is többek között. A reakciót általában a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre, leginkább 70-120 °C-on dolgozunk. A reakcióterméket szűréssel különíthetjük el előnyösen a reakcióelegytől, és kívánt esetben — Y hidroxil-csoporttól eltérő jelentése esetén — nátrium-karbonát-oldatos mosással tisztíthatjuk meg a II általános képletű vegyület nyomaitól.
Az a) eljárásváltozatot különösen előnyösen úgy hajthatjuk végre, hogy az izonitrozálási reakcióval nyert II általános képletű vegyületet nem preparáljuk ki a reakcióelegyből, hanem az alkalmazott savas reakcióközegben visszük reakcióba a megfelelő III általános képletű aldehiddel.
A találmány szerinti b) eljárásváltozat végrehajtásánál célszerűen a IV általános képletű vegyületeknek az irodalomban ismertetett sóiból indulunk ki. Előnyösen úgy járunk el, hogy az érzékeny IV általános képletű vegyületeket ezekből a sókból magában a reakcióelegyben szabadítjuk fel például karbamiddal. Abban az esetben, ha másik reakciókomponensként az Y—COOH általános képletű savak valamely V általános képletű ortoészter-származékát - ahol R1 alkil- vagy aril-csoportot jelent alkalmazzuk, előnyösen 1—4 szénatomos alkanolos közegben dolgozunk. Ha az Y-COOH általános képletű savak származékaként valamely savkloridot vagy savanhidridet alkalmazunk, akkor előnyös, ha a reakciót egy nem acileződő oldószerben, például egy szénhidrogénben, egy halogénezett szerves oldószerben, egy savamidban vagy piridinben végezzük. A reakciót végrehajthatjuk szobahőmérsékleten vagy ortoészterek alkalmazása esetében rövid ideig tartó (5-30 perces) melegítéssel is.
A c) eljárásváltozat szerinti redukciót előnyösen valamely ditionittal hajthatjuk végre reakcióközegként vizes dimetilformamidot alkalmazva. A redukció ugyancsak elvégezhető például katalitikusán aktivált hidrogénnel is.
A d) eljárásváltozat szerint a nitril-csoport hidratálását például tömény kénsavas, polifoszforsavas vagy lúgos kezeléssel érhetjük el.
Az A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket az e) eljárásváltozat szerint úgy alakíthatjuk A helyén nitril-csoportot tartalmazó vegyületekké, hogy például tionilkloriddal vagy foszforoxikloriddal vizet vonunk el belőlük.
A leírásban alkil-csoporton pontosabb meghatározás híján 1—12 szénatomos egyenes vagy elágazó alkil-csoportokat értünk. Ezen alkil-csoportok előnyös képviselői az 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-csoportok, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, és a különböző butil-csoportok. Az aril-csoportok 6—12 szénatomot tartalmazhatnak és helyettesítettek vagy helyettesítetlenek lehetnek. Előnyös képviselőik az adott esetben helyettesített fenil-csoportok, melyek közül ki kell emelni a helyettesítetlen fenil-csoportot, mint különösen előnyöset.
A találmány szerinti reakciókat általában légköri nyomáson hajtjuk végre, de adott esetben ennél kisebb vagy előnyösen nagyobb nyomáson is végrehajthatjuk azokat.
Az I általános képletű vegyületek sóinak előállítása, a sókból az I általános képletű vegyületek felszabadítása, valamint az -OR csoportok —OH csoportokká történő éterhasítása önmagában ismert módszerek segítségével történhet.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek erős bronchodilatátor hatással rendelkeznek, és így antiasztmás gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek egyik tipikus képviselője, a 12. példa szerint előállított l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l-a]-izokinolin-3-on például már 0,1-0,5 gg/ml koncentrációban elernyeszti a tengerimalac trachea láncot. Ezt a hatást az Inderal [1 -izopropilamino-3-(l-naftiloxi)-propanol-2] nem gátolja. Szívizom készítményeken (például macska papilláris izom) a vegyület csak 50^g/ml koncentrációban vált ki pozitív inotrop hatást. így a vegyületre a szívre ható koncentráció/légzésre ható koncentráció hányados értéke mintegy 100—500 körül van. Ez azt jelenti, hogy a találmány szerinti vegyület 100—500-szor erősebben hat a légzésre, mint a szívműködésre. Azonos körülmények között egy ismert készítményre meghatározva a fenti szívre ható koncentráció/légzésre ható koncentráció hányadost, a találmány szerinti vegyületek szelektivitásának objektív Összehasonlítására nyűik lehetőség. A vizsgálatot Terbutalinnal [2-terc-butilamino-l-(3,5-dihidroxifenil)-etanol] végezve, a hányados 0,05 Mg/ml légzésre ható koncentráció és 0,1— —0,5 pg/ml szívre ható koncentráció adatokból számolva 10—50-nek adódott. Ez mintegy egy nagyságrenddel kisebb, mint amit a találmány szerinti vegyületnél kaptunk. Eszerint a találmány szerinti vegyület egy nagyságrenddel szelektívebb a Terbutalinnál. Ez annál figyelemreméltóbb, mivel a Terbutalin szívre kifejtett hatása mintegy 1000-szer kisebb, mint az Izoprenaliné [DL-l-(3,4-dihidroxifenil)-2-izopropilamino-etanol] [J. Pharm. Pharmacol., 26 999. (1974) ]. A vizsgált találmány szerinti vegyület a papilláris izomra mintegy 5000— —50000-szer kevésbé hatásos, mint az Izoprenalin. Tengerimalac ileumon, illetve gyomorfunduszon csupán nagy dózisban hatásos. Kedvező a vizsgált találmány szerinti vegyület kis toxicitása is, ami fiziológiás só-oldatban intravénásán 82 mg/testsúlykg·
A fenti vizsgálatot az l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l-a]izokinolin-3-on helyett a 20—26. példák során előállított vegyületekkel megismételve azt tapasztaljuk, hogy a vegyületek mindegyike rendelkezik bronchodilatátor hatással (a hatásos koncentráció 0,1-1,0 fzg/ml). A nitrofuril-csoportot tartalmazó vegyületek ezen túlmenően antimikrobás hatást is mutatnak.
A találmány szerinti eljárás további részleteit a kiviteli példák szemléltetik anélkül, hogy a találmányt bármilyen szempontból is korlátoznák.
1. példa
2,61 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7-dimetoxi-l,2-3,4-tetrahidro-izokinolint 18 ml 37%-os formaldehid-oldat és 18 ml 96%-os etanol elegyében vízfürdőn melegítünk. Mintegy 15 perc múlva a reakcióelegy homogénné válik, majd 2—3 óra múlva szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyet 5 órai forralás után lehűtjük, és szüljük. 2,05 g 1 -ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]izokinolint kapunk, amely 218—220°C-on olvad. A terméket kívánt esetben butanolból, acetonitrilből, piridinből, diklóretánból vagy dimetüformamidból lehet átkristályosítani, sem vizes savakban, sem lúgokban nem oldódik. Molekulasúlya tömegspektroszkópiásan meghatározva 255.
Analízis:
számított: C =65,86%, H =5,13%,
N = 16,46%, talált: C =65,75%, H =5,05%,
N = 16,26%.
2. példa
0,70 g (2,5 mmól) l-(amino-ciano-metilén)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-monohidrokloridot és 0,16 g karbamidot 5 ml metanolban szuszpendálunk, majd mágneses keverés közben forrásig melegítjük és 0,5 ml (0,43 g) ortohangyasav-etilésztert adunk hozzá. 5 perces forralás után a csapadékos oldatot —10 °C-ra hűtjük, és szűrjük. 0,576 g, az. 1. példa termékével megegyező terméket kapunk, amely 215—217°C-on olvad. Olvadáspontja butanolból történő átkristályosítás után azonos az
1. példa termékével.
3. példa
2,61 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 60 ml 50%-os, vizes etanolban 3 ml benzaldehiddel forralunk 6 órán át. Ezután a benzaldehid felesleget vízgőzdesztillácíóval eltávolítjuk. Szűrhető, 2,96 g súlyú, 170—190 °C között elhúzódva olvadó nyersterméket kapunk, melyből acetonitriles átkristályosítással
1,6 g 226 °C-on olvadó l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,l -ajizokinolint nyerünk. Analízis:
számított: C =72,49%·, H =5,17%,
N = 12,68%, talált: C =72,42%, H =5,12%,
N =12,64%.
4. példa
13,05 g (50 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és 10 ml szalicilaldehidet 180 ml 50%-os, vizes etanolban forralunk 6 órán át. A reakcióelegy a forralás egész időtartama alatt heterogén marad. A reakcióelegy szűrésével 15,84 g l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(2-hidroxifenil)-imidazo [5,1-ajizokinolint kapunk, amelynek olvadáspontja nitrometános átkristályosítás után 260 °C.
Analízis: számított: C =69,16%, H =4,93%,
N = 12,10%, talált: C =69,21%, H =4,78%,
N =11,96%.
5. példa
7,65 g (30 mmól) l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-a]izokinolint 76 ml 10%-os, vizes nátrium-hidroxid-oldat és 200 ml 96%-os etanol elegyében 5 órán át forralunk. Ezután az alkoholt le desztilláljuk a reakcióelegyből, mire a keletkezett 7,92 g 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-l-karbamoil-imidazo[5,l-a]izokinolin kiválik a reakcióelegyből kristályosán. Olvadáspontja: 250-252 °C. 50%-os, vizes etanolból átkristályosítva 7,06 g változatlan olvadáspontú terméket kapunk.
Analízis:
számított: C =61,52%, H =5,53%,
N =15,37%, talált: C =61,49%, H =5,36%,
N =15,29%.
g fenti szabad bázist 50 ml 2 n sósav-oldatban forrón oldunk. A sósavas oldat lehűlésekor 3,11 g sósavas só válik ki az oldatból, melynek olvadáspontja felhabzás közben 280 °C (bomlik).
Analízis:
számított: C =54,28%, H = 5,20%,
N'= 13,57%, Cl =11,44%,
talált: C =54,24%, H = 5,06%,
N = 13,50%, Cl = 11,67%.
Hasonló módon állítható elő az 5,6-dihidro-
-8,9-dimetoxi-l -karbamoil-imidazo [ 5,1 -a jizokinolin neutrális szulfátjának dihidrátja (C^^eNgOj 2S) is 2n kénsav-oldattal. Olvadáspontja habzás közben 215 °C.
Analízis: számított: C =49,40%, H =5,33%,
N = 12,34%, talált: C =49,58%, H =5,06%,
N = 12,28%.
6. példa
2,73 g (10 mmól) 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-l-karbamoil-imidazo[5,l-a]izokinolint 14,5 ml foszforoxikloriddal keverős készülékben 1 órán át forrásban tartunk. Ezután a foszforoxiklorid feleslegét ledesztilláljuk, és a maradékot jégre öntjük. A terméket, ami 1 -ciano-5,6-dihidro-8,9-dime toxi-imidazo [5,1 -a] izokinolin, szűréssel különítjük el. 2,45g 218°C olvadáspontú terméket nyerünk, amely minden fizikai adatában megegyezik az 1. és a 2. példák során előállított termékkel.
7. példa
5,1 g (20 mmól) 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-imidazo[5,l-ajizokinolint és 20,0 g piridin-hidrokloridot 2 óra 30 percig 200 °C-on hevítünk keverés közben. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml vizet adunk hozzá. Szűréssel 4,25 g 1-ciano- 5,6 - d i h i d r o-8,9-dihidroxi-imidazo[ 5,1 -a Jizokinolin t különíthetünk el. Jégecetből átkristályosítva 3,35 g 327—330°C olvadáspontú tiszta terméket kapunk. Analízis:
számított: C =63,43%, H =3,99%,
N = 18,50%, talált: C =63,21%, H =4,11%,
N = 18,25%.
8. példa
1,14 g (5 mmól) 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dihidroxi-imidazo[5,l-a]izokinolint 3 ml tömény kénsavba adagolunk be részletekben, keverés közben, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át jégszekrényben hagyjuk állni. Ezután 30 g tört jeget adunk hozzá, és a keletkezett csapadékot kiszűrjük. 1,70 g 5,6-dihidro -8,9 -dihidroxi-1 -karbamoil-imidazo[5, l-a]izokinolin-hidroszulfát (C24H24N6OloS) terméket kapunk, amely vízből jól kristályosítható. Op.: 242— -243 °C.
Analízis:
számított: C =48,97%, N = 14,28%, H =4,11%,
talált: C =48,74%, N = 14,20%. H =4,40%,
9. példa
2,61 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7-dimetoxi-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 36 ml 50%-os .etanolban 2 ml butiraldehid hozzáadásával 6 órán át forralunk. Az anyag fokozatosan oldatba megy. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet aktív szénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletből 2,75 g, 135—140 °C olvadáspontú 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-propil-imidazo[5,l-a]izokinolin kristályosodik ki.
10. példa
0,87 g (2,5 mmól) l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(2-hidroxifenil)-imidazo[ 5,1-a jizokinolint 10 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldat és 20 ml 96%-os etanol elegyével 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk. Az alkoholt ledesztilláljuk, a vizes oldatot 1 n sósav-oldattal 6,5 pH-ig semlegesítjük. 0,91 g 245-247 °C-on olvadó 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi -3-(2-hidroxifenil)-1 -karbamoil-imidazo[5,l-a]izokinolint kapunk, amely 50%-os vizes etanolból átkristályosítható.
Analízis:
számított: C =65,76%, H =5,24%,
N =11,50%, talált: C =65,95%, H =5,06%,
N =11,56%.
11. példa
1,1 g (3,33 mmól) l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,l-a]izokinolint 10 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldat és 20 ml 96%-os etanol elegyével 8 órán át forralunk. Az nem válik homogénné a reakcióidő végére sem. A reakcióelegyből az alkoholt ledesztilláljuk. 0,90 g, 223-235 °C között elhúzódva olvadó maradékot kapunk, amelyet acetonitrilből vagy 50%-os etanolból lehet átkristályosítani. A tiszta 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-l-karbamoil- imidazo [5,l-a]izokinolin (0,71 g) 229-230 “C-on olvad.
Analízis:
számított: C =68,76%, H =5,48%,
N = 12,03%, talált: C =68,92%, H =5,27%,
N =11,87%.
12. példa
77,7 g (0,3 mól) 9-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint 450 ml víz, 240 ml 1 n sósav-oldat és 90 ml 37%-os formaldehid-oldat elegyével keverős készülékben 2 órán át forralunk. Az oldat elszíntelenedik, és csaknem fehér csapadék válik ki. Szűrés útján 81,55 g l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi - 2H-imidazo[ 5,1 -a]izokinolin-3-ont különítünk el a reakcióelegyből, melynek olvadáspontja 310—315 °C. Mintegy ötszörös mennyiségű dimetilformamidból átkristályosítható. A termék 1 n nátrium-hidroxid-oldatban nátrium-só képzó'dése közben (op.: 320-325 °C) oldódik.
Analízis:
számított: C =61,98%, H =4,83%,
N = 15,49%, talált: C =61,77%, H =4,78%,
N =15,31%.
A nátrium-só előállítását célszerűen úgy végezzük, hogy a terméket 2 n nátrium-hidroxid-oldatban forrón oldjuk. Az oldat lehűtésekor .a nátrium-só kikristályosodik. 96%-os etanolból jó kitermeléssel átkristályosítható. Oldhatóság: 35 ml/g. A nátrium-só vízben kitűnően oldódik.
A farmakológiai vizsgálatokat ezzel az anyaggal végeztük a tengerimalac trachea láncon és a macska papilláris izmon.
13. példa
2,59 g (lOmmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint 3 órán át forralunk 18 ml 37%-os formaldehid-oldat és 18 ml 96%-os etanol elegyében. Már két óra eltelte után kristályos termék különül el. A reakcióelegyet szűrjük.
2,6 g 320-325 °C-on olvadó, 15 ml dimetilformamidból kristályosítható l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l-a]izokinolin-3-ont kapunk.
Lúgos közegben nem keletkezik a fenti termék.
14. példa
2,3 g (lOmmól) l-(ciano-metilén)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint 11 ml In sósav-oldat és 10 ml víz elegyében szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet 0—5 °C-ra hűtve, lassú csepegtetéssel, állandó keverés közben 0,70 g nátrium-nitrit 6 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A becsepegtetés több, mint fél órán át történik. Ezután az ibolya színű, kiválást is tartalmazó oldatot szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, 3 ml 37%-os, vizes formaldehid-oldatot adunk hozzá, és keverés közben lassú felfűtés után 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat színe eközben elhalványul, és újabb halvány drapp színű csapadék válik ki belőle. A reakcióelegy szűrésével 2,8 g, 320—325 °C-on olvadó (15 ml dimetilformamidból történő átkristályosítás után) l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-2H-imidazo[5,l -a]izokinolin-3-ont kapunk. (Az átkristályosított termék súlya 2,4 g.)
15. példa
12,95 g (50 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihídro-6,7-dimetoxi-izokinolint 40 ml In sósav-oldat és 100 ml víz elegyében 10 ml szalicilaldehiddel forralunk keverés közben 4 órán át. A csapadékos oldatot hidegen szűrjük, a csapadékot 3 x 15 ml abszolút etanollal mossuk. 12,97 g 270—273 °C-on olvadó l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(2-hidroxifenil)-imidazo[5,l-a]izokinolin-2-oxidot kapunk.
A terméket 380 ml nitrometánból átkristályosítva ll,90g analitikai tisztaságú terméket nyerünk. A reakcióelegyből lassú kristályosítással több generációban további termékmennyiség nyerhető ki, melynek súlya nitrometános átkristályosítás után 3,23 g.
Analízis: számított: C =66,12%, H =4,72%,
N =11,57%, talált: C =66,40%, H =4,92%,
N =11,35%.
16. példa
12,95 g (50 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint a 15. példában megadott módon 10 ml benzaldehiddel reagáltatunk. 12,06 g 260—262 °C-on olvadó nyers 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,l-a]izokinolin-2-oxidot kapunk Nitrometánból átkristályosítva 268-270 °C-on olvadó 10,41 g tiszta terméket kapunk. Az anyalúgból további 2,0 g termék nyerhető ki.
Analízis: számított: C =69,19%, H =4,93%,
N = 12,09%, talált: C =69,45%, H =5,14%,
N = 12,31%.
17. példa
5,18 g (20 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint a 15. példában megadott módon 4,0 ml butiraldehiddel reagáltatunk. Sötét színű, tiszta oldat keletkezik, amelyet aktív szénnel derítünk, szűrünk, majd a szűrletből 30 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kicsapjuk a nyers 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-propil-imídazo[5,l -aJizokinoIin-2-oxidot. 4,54 g nyers terméket kapunk, amelyet 25 ml abszolút etanolból átkristályosítunk. A kitermelés 4,02 g 208 °C-on olvadó tiszta termék.
.11
18. példa
7,77 g (30 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint a 15. példában megadott módon 5,44 g (40 mmól) ánizsaldehiddel ^reagáltatunk. A reakciöelegy szűrése útján kapott ‘nyers · termék jelentős mennyiségű izonitrozo-származékoti is tartalmaz. Ezt a nyers terméknek 10%-os nátrium-karbonát-oldattal való forralásával távolíthatjuk-el. A tisztított. termék 2,47 g súlyú, és 262 °C-on bomlás közben olvadó l-ciano-5,6-dihidr o - 8,9 - dimetoxi-3-(4-metoxifenil)-imidazo[ 5,1 -ajizokinolin-2-oxid.
19. példa l,74g (5 mmól) l-ciano-5,6-dilúdro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,í-a]izokinolin-2-oxidot 35 ml dimétilforjnamidbaT) szuszpendálunk, és hozzáadunk 1,85 g pátrium-áitionitot 10 ml vízben oldva. A reakcióelegyet forrásban levő vízfürdőn melegítjük kevérés közben. 6 órán át tartó melegítés után a reakcióelegyet szűrjük. «A szűrletből 1,47 g 224— —226 °C olvadáspontú l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-fenil-imidazo[5,l-a]izokinolin válik ki.
20. péHa
2,59 g (10 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint és 2,65 g o-nitro-fahéjaldehidet 9 ml In sósav-oldat és 20 ml víz elegyében forralás közben 4 órán át reagáltatunk. A reakcióelegy szűrésével 3,71 g nyers terméket kapunk. Ezt 50 ml dimetilformamidból átkristályosítjuk. 1,74 g 268—270 °C olvadáspontú 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-[0-(o-nitro-sztiril)]-imidazo[5;, 1 -a]izokinolin-2-oxidot kapunk.
21. példa
5,18 g (20 mmól) 1 -(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint és 4,5 g (60 mmól) glioxilsavat 40 ml vízben 2 órán át keverés közben forralunk. 5,0 g l-ciano-5,6-dihidro-859-dimetoxi-2H-imidazo[5.1-a}izokinolin-3-ont kapunk, melynek fizikai állandói mindenben megegyeznek a 12.. 13. és 14. példák szerint kapott vegyületével.
22. példa
5,18 g l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7 dimetoxi-izokínolint 20 ml 20%-os, vizes acetaldehid-oldattal elegyítünk, 16 ml In sósav-oldatot és 20 ml vizet adunk hozzá, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. 4,04 g 192 °C-on olvadó nyers terméket kapunk. Ezt acetonitrilből átkristályosítjuk. -204 °C-on olvadó l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimctoxi-3-metil-imidazc[5.1-a]izokinolin;2-oxidot kapunk.'
23. példa
2,65 g l-(izonitrozo-ciano-metil)-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolint, 10 ml 20%-os, vizes acetaldehid-oldatot és 20 ml etanolt elegyítünk, majd 2 órán át forrásban tartjuk. l,0g l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-metil-imidazo[5,l-a]izokinolint kapunk. Olvadáspontja izopropanolos átkristályosítás után: 204 °C.
24. példa
2,59 g (10 mmól) l-(izomtrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint és 1,5 ml o-klór-benzaidehidet reagáltatunk a 20. példában megadott reakciókörülmények között. A nyers terméket szűréssel különítjük el, és etanolból kristályosítjuk át. 0,68 g l-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(o-klór-fenilJ-imidazofoJ-ajizokinoliTi-S-oxidot kapunk. Olvadáspontja: 260 QC.
25. példa
5,18 g (20 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4- -dihidro-6,7-dimetoxi-izokinolint és 4,23 g 5-nitro-furfurolt reagáltatunk a 20. példa szerint. A 6,44 g nyers terméket szűréssel különítjük el, és dimetilformamidból kristályosítjuk át. A tiszta 1-cian o - 5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(5-nitro-2-furii)-i midazo[5,l-a]izokinolin-2-oxid 259 °C-on olvad.
26. példa
5,18 g (20 mmól) l-(izonitrozo-ciano-metil)-3,4-dihidro-6,7-dimetoxi-izókinolint és 4,5 g p-dimetiiamino-benzaldehidet reagáltatunk a 20. példa szerint. 8,26 g nyers terméket kapunk. Ezt 10%-os nátrium-karbonát-oldattal felforraljuk az izonitrozo-származék eltávolítására. 3,4 g 1-ciano-5,6-dihidro-8,9-dimetoxi-3-(p-dimetilamino-fenil)-imidazo[5,l-a]izokinolin-2-oxidot kapunk. Olvadáspontja nitrometánból átkristályosítva: 263 °C.
Analóg módon állítjuk elő a 290 °C olvadáspontú 1-ciano-5,6“dihidro-8,9-d.imetoxi-3-(/3-sztíril)-imidazo[5,1 -a]izokinolin-2-oxidot is.

Claims (9)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az I. általános képletű, új 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok — ahol
    R hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
    A jelentése nitril- vagy karbamoil-csoport,
    B magános elektronpárt vagy egy oxigénatomot jelent és
    Y jelentése hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkil-csoport, egy helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, hidroxii-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy egy di(l-4 szénáti>mos)-alkilamino-csoporttal he13 lyettesített fenil-csoport, vagy B oxigénatomtól eltérő jelentése esetén hidroxÜ-csoport —, valamint savakkal és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) A helyén nitril-csoportot és R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok— ahol B és Y jelentése a fenti - előállítására valamely II általános képletű izokinolin-származékot - ahol A és R jelentése a jelen eljárásváltozat szerinti és a két Z jel egy-egy hidrogénatomot vagy egy további szén-nitrogén kötést jelent — valamely III általános képletű aldehiddel — ahol Y jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
    b) A helyén nitril-csoportot, R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot és B helyén magános elektronpárt tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok - ahol Y jelentése a fenti — előállítására valamely IV általános képletű izokinolin-származékot - ahol A és R jelentése a jelen eljárásváltozat szerinti — valamely Y—COOH általános képletű sav — ahol Y jelentése a fenti — valamely származékával, előnyösen egy V általános képletű ortoészter-származékával - ahol Y jelentése a fenti és R1 1 -4 szénatomos alkil-csoportot jelent — reagáltatunk, vagy
    c) B helyén magános elektronpárt tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok — ahol R, A és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - előállítására valamely B helyén oxigénatomot tartalmazó 1 általános képletű
    5,6 - d ih i d ΐ o - i m i d a z o [ 5,1 -a ]izokinolín-szár mazékot
    - ahol R, A és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — redukálunk, vsey . d) A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok — ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — előállítására valamely A helyén nitril-csoportot tartalmazó 1 általános képletű
    5,6-dihidro-imidazo[5,l -ajizokinolin-származékot
    - ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti hidratálunk, -vagy
    e) A helyén nitril-csoportot tartalmazó I általános képle* β 5.6-dihidro-imidazo(5 d -ajizokinolin-szárniazékok - ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — előállítására valamely A helyén karbamofl-csoportot tartalmaz·.’ I általános képletű
    5,6 - d i h í di ο - i mid sz o f 5,1 -a jízokinolin-szánnazékot
    - ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti dehidraíálunk, és kívánt esetben a kapott, és R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l -ajizokinolin-származékokat — ahol A,. B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — éterhasításnak vetjük alá és/vagy a kapott vegyületekből savak vagy bázisok alkalmazásával sót képezünk vagy a kapott sókból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 197'7. május 18.)
  2. 2, Ejásás az. I általános képletű, új 5,6-diliidro->~m^azor5.1.a]izí)kinoiip.-száifflazékok - ahol
    R hidrogénatomot, vagy 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent,
    A jelentése nitril- vagy karbamoil-csoport,
    B magános elektronpárt vagy egy oxigénatomot jelent és
    Y jelentése hidrogénatom, 1—5 szénátomos alkil-csoport, egy helyettesítetlen vagy egy halogénatommal, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy egy di(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoporttal helyettesített fenil-csoport, egy adott esetben nitro-csoporttal helyettesített sztiril-csoport vagy egy nítrofuril-csoport, vagy B oxigénatomtól eltérő jelentése esetén hidroxil-csoport —, valamint savakkal és bázisokkal alkotott sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) A helyén nitril-csoportot és R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,ó-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok - ahol B és Y jelentése a fenti - előállítására valamely II általános képletű izokinolin-származékok — ahol A és R jelentése a jelen eljárásváltözat szerinti és a két Z jel egy-egy hidrogénatomot vagy egy további szén-nitrogén kötést jelent — valamely III általános képletű aldehiddel — ahol X jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy
    b) A helyén nitril-csoportot, R helyén 1—4 szénatomos alkil-csopoitot és B helyén magános elektronpárt tartalmazó 1 általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékok — ahol
    Y jelentése a fenti előállítására valamely IV általános képletű izokinolin-származékot — ahol A és R jelentése a jelen eljárásváltozat szerinti — valameiy Y-COOH általános képletű sav — ahol Y jelentése a fenti — valamely származékával, előnyösen egy V általános képletű ortoészter-származékával — ahol Y jelentése a fenti és R1 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent - reagáltatunk, vagy
    c) B helyén magános elektronpárt tartalmazó Iáltalános képletű 5,6-dilridro-imidaz,o[5,l-a]izokinolin-származékok - ahol R, A és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - előálíflására valamely B helyén oxigénatomot tartalmazó I általános képletű
    5,6 - d i h i d ro - i r > i« a zof 5.1 -ajizokinolin-származékot - ahol R, A és ¥ jelentése a tárgyi kör szerinti — redukálunk, vagy
    d) A helyen karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-ilíhidro-ímidazo[5,l-ajizokÍnolín-származékok ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — előállítására valamely A helyén ríitril-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-iinidazo[5,l-ajizokinolin-származékot — ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — hidratálunk, vagy
    e) A helyén nitó-cscpurtol tartalmazó I általános képletű 5,6-dílr»dío-ünidazo(5,l-a]izokinolin-származékok - ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti - előállítására valamely A helyén karbamoil-csoportot tartalmazó I általános képletű
    5,6-1?ίd;·: Ida?.of5,1 ajizokinolin-származékot
    - ahol R, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti dehidratálunk, és kívánt esetben a kapott, és R helyén 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,1 -ajizokinolin-származékokat — ahol A, B és Y jelentése a tárgyi kör szerinti — éterhasításnak vetjük alá, és/vagy a kapott vegyületekből savak vagy bázisok alkalmazásával sót képezünk vagy a kapott sókból a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbsége: 1979. december 17.)
  3. 3. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót vizes-rövidszénláncú alkanolos közegben hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. május 18.)
  4. 4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 60—100 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. május
    18.)
  5. 5. Az 1. igénypont a) eljárásváltozata vagy a 3. és 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót savas közegben, sav katalizátor jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. május 18.)
  6. 6. Az 1. igénypont b) eljárásváltozatának foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az Y-COOH általános képletű savak — ahol Y jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott származékaként egy V általános képletű ortoészter-származékot - ahol Y jelentése a fenti és R1 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent — alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1977. május 18.)
  7. 7. Az 1. igénypont b) eljárásváltozata vagy a 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely 1—4 szénatomos alkanol jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1977. május 18.)
  8. 8. Az 1., 3-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése szelektív bronchodilatátor hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű
    5,6-dihidro-imidazo[5,l -ajizokinolin-származékot - ahol R, A, B és Y jelentése az 1, igénypont tárgyi köre szerinti — és/vagy ezen vegyületek savakkal vagy bázisokkal képezett sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos töltő-, hígító és/vagy formulázási segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé készítjük ki. (Elsőbbsége. 1977. május 18.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése szelektív bronchodilatátor hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több I általános képletű 5,6-dihidro-imidazo[5,l-a]izokinolin-származékot - ahol R, A, B és Y jelentése a 2. igénypont tárgyi köre szerinti és/vagy ezen vegyületek savakkal vagy bázisokkal képezett sóit a gyógyászati készítmények előállításánál szokásos töltő-, hígító- és/vagy formulázási segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé készítjük ki. (Elsőbbsége: 1979. december 17.)
HU77CI1739A 1977-05-18 1977-05-18 Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives HU176214B (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1739A HU176214B (en) 1977-05-18 1977-05-18 Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives
DE19782821226 DE2821226A1 (de) 1977-05-18 1978-05-16 Neue 5,6-dihydro-imidazo (5,1-a) isochinolin derivate und verfahren zu deren herstellung
CH535878A CH638206A5 (en) 1977-05-18 1978-05-17 5,6-Dihydroimidazo[5,1-a]isoquinoline derivatives and processes for their preparation
GB20204/78A GB1594907A (en) 1977-05-18 1978-05-17 Isoquinoline derivatives
SU782617907A SU852173A3 (ru) 1977-05-18 1978-05-17 Способ получени производных дигидРОиМидАзО изОХиНО-лиНА или иХ СОлЕй
ES469999A ES469999A1 (es) 1977-05-18 1978-05-18 Procedimiento de preparar nuevos derivados de 5,6-dihidroi- midazo(5,1-a)isoquinolina
FR7814743A FR2391213A1 (fr) 1977-05-18 1978-05-18 Nouveaux derives de 5,6-dihydro-imidazo(5,1-a)isoquinoleine, procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques les contenant
JP5836378A JPS53147094A (en) 1977-05-18 1978-05-18 Novel 5*66dihydroimidazo*5*11a* isoquinoline derivative
AT0359778A AT363476B (de) 1977-05-18 1978-05-18 Verfahren zur herstellung von neuen 5,6-dihydro-imidazo(5,1-a)isochinolin-derivaten und ihren salzen
PL1978206901A PL117925B1 (en) 1977-05-18 1978-05-18 Process for preparing novel derivatives of 5,6-dihydroimidazo/5,1-a/isoquinolineazo/5,1-a/izochinolina
DD78205458A DD136138A5 (de) 1977-05-18 1978-05-18 Neue 5,6-dihydro-imidazo(5,1-a)isochinolin-derivate und verfahren zu deren herstellung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU77CI1739A HU176214B (en) 1977-05-18 1977-05-18 Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176214B true HU176214B (en) 1981-01-28

Family

ID=10994651

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77CI1739A HU176214B (en) 1977-05-18 1977-05-18 Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives

Country Status (11)

Country Link
JP (1) JPS53147094A (hu)
AT (1) AT363476B (hu)
CH (1) CH638206A5 (hu)
DD (1) DD136138A5 (hu)
DE (1) DE2821226A1 (hu)
ES (1) ES469999A1 (hu)
FR (1) FR2391213A1 (hu)
GB (1) GB1594907A (hu)
HU (1) HU176214B (hu)
PL (1) PL117925B1 (hu)
SU (1) SU852173A3 (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0198227A3 (de) * 1985-03-20 1988-01-13 Boehringer Ingelheim Kg Imidazo-Isochinoline und Imidazo-Thienopyridin-Verbindungen, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200845988A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Astrazeneca Ab New compounds and their uses 707

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU167240B (hu) * 1972-06-30 1975-09-27

Also Published As

Publication number Publication date
FR2391213A1 (fr) 1978-12-15
ES469999A1 (es) 1979-09-16
DE2821226A1 (de) 1978-11-30
PL117925B1 (en) 1981-09-30
PL206901A1 (pl) 1979-09-10
CH638206A5 (en) 1983-09-15
AT363476B (de) 1981-08-10
JPS53147094A (en) 1978-12-21
FR2391213B1 (hu) 1981-09-04
DD136138A5 (de) 1979-06-20
SU852173A3 (ru) 1981-07-30
ATA359778A (de) 1981-01-15
GB1594907A (en) 1981-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU193409B (en) Process for producing 2-square bracket -n-cyclohexyl-4-bracket-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-imidazo-square bracket-2,1-b-square bracket closed-quinazolin-7-yl-bracket closed-oxy-alkqne-carboxamidyl-square bracket closed-alkan-acides
WO2000062782A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
HU176214B (en) Process for producing new 5,6-dihydro-imidazo-square bracket-5,1-a-square bracket closed-isoquinolin derivatives
US5648489A (en) Syntheses of acyclic guanine nucleosides
FI57104B (fi) Foerfarande foer framstaellning av befruktningshindrande nya s-triatsolo(5,1-a)isokinolinderivat
US3637759A (en) Chromanes
US6576764B2 (en) Synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JPH0215077A (ja) フルメキンの製造方法
US3058992A (en) Intermediates for the preparation of
US4185105A (en) 4-Phenyl-8-amino-tetrahydroisoquinolines and antidepressant use
US3029239A (en) Basic substituted 1-and 7-alkylxanthines or salts thereof
JP2651912B2 (ja) イミダゾール誘導体、それらの製造法及び薬剤としての使用
EP0231138B1 (fr) Dérivés d'acylaminométhyl-1imidazo [1,2-a] quinoléines, leur préparation et leur application en thérapeutique
Benson et al. 5, 6-Dimethylbenzotriazole and its acyl derivatives
US6861525B2 (en) Process for the preparation imidazo[1,2-A]pyridine-3-acetamides
HU187650B (en) Process for preparing of new 12-substituated carbamide derivatives of ergolins
GB2051054A (en) Pyrazolo (1,5-c) quinazoline derivatives and a process for the preparation thereof
EP0015786B1 (fr) Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant
US4372956A (en) 5, 10-Dihydroimidazo[2,1-b]quinazolines and pharmaceutical compositions containing them
US4150227A (en) Process for the production of basic substituted alkyl theophylline
US3476755A (en) 8,13-diazasteroids
US4404205A (en) 2-Oxo-2,6,7,8,9,10 hexahydro-pyrimido[1,2-a]azepines and antianginal method of use thereof and of 4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydropyrimido[1,2-a]azepines
US3884940A (en) New bis-(4,7-dihydroxycoumarinyl-3-)-acetic acid
JP3032775B2 (ja) 異性体混合物から異性体的に純粋な７‐クロルキナルジンを分離する方法
US2616896A (en) Synthesis of tryptamine