HRP980103A2 - Novel hexanoic acid derivatives - Google Patents

Novel hexanoic acid derivatives

Info

Publication number
HRP980103A2
HRP980103A2 HR60/039,169A HRP980103A HRP980103A2 HR P980103 A2 HRP980103 A2 HR P980103A2 HR P980103 A HRP980103 A HR P980103A HR P980103 A2 HRP980103 A2 HR P980103A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
amide
carboxylic acid
benzyl
Prior art date
Application number
HR60/039,169A
Other languages
English (en)
Inventor
Christopher Stanley Poss
Original Assignee
Christopher Stanley Poss
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Christopher Stanley Poss filed Critical Christopher Stanley Poss
Publication of HRP980103A2 publication Critical patent/HRP980103A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Stanje tehnike
Opisani izum se odnosi na nove derivate heksanske kiseline, na postupke za njihovo korištenje i na farmaceutske preparate koji ih sadrže.
Spojevi izuma su moćni i selektivni inhibitori za MIP-1α koji se vezuju na njegov receptor CCR1 koji je naπen na inflamatornim i imunomodulatornim stanicama (poželjno leukociti i limfociti). CCR1 receptor se također ponekad označava kao CC-CKR1 receptor. Ovi spojevi također inhibiraju MIP-1α (a pokazano je da srodni hemokin međusobno djeluje sa CCR1 (na primjer, RANTES i MCP-3)) induciran hemotropizam THP-1 stanica i humanih leukocita i potencijalno su primjenljivi za tretiranje ili prevenciju autoimunih oboljenja (takvih kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorna oboljenja utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (takvih kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijskih stanja (takvih kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takvih kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV infekcije (ko-receptorsko korištenje) i granulomatoznih oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu).
MIP-1α i RANTES su solubilni hemotaktiθni peptidi (hemokini) koji se proizvode pomoću inflamatornih stanica, takvih kao što su CD8+ limfociti, polimorfonuklearni leukociti (PMNs) i makrofage, "J. Biol. Chem.", 270 (30) 29671-29675, (1995.). Ovi hemokini djeluju pomoću induciranja migracije i aktivacije ključne inflamacije i imunomodulatorskih stanica. Povišeni nivoi hemokina nađeni su u sinovialnom fluidu kod pacijenata koji pate od reumatoidnog artritisa, kod pacijenata sa kroničnim i transplantacijskim odbacivanjem tkiva i u nazalnim sekretima pacijenata koji pate od alergijskog rinitisa koji prati izlaganje alergenu (Teran, i dr.: "J. Immunol.", 1806-1812, (1966.), i Kuna, i dr.: "J. Allergy Clin. Immunol.", 321, (1994.)). Antitijela koja interferiraju sa hemokin/receptor interakcijom pomoću neutralizacije MIP-1α ili raskidanja gena daju direktnu evidenciju za ulogu MIP-1α i RANTES-a u obolijevanju putem ograniθavanja regrutiranja monocita i CD8+ limfocita (Smith, i dr.: "J. Immunol.", 153, 4704, (1994.) i Cook, i dr.: "Science", 269, 1583, (1995.)). Zajedno ovi podaci pokazuju da CCR1 antagonisti mogu biti efikasni u tretiranju više imunološki baziranih oboljenja. Opisani spojevi su moćni i selektivni antagonisti za CCR1. Trenutno nisu poznati drugi antagonisti malih molekula za MIP-1α /RANTES interakciju sa CCR1.
U.S. patent br. 4.923.864, od 8. svibnja 1990., odnosi se na izvjesne heterociklične heksanamide koji su prikladni za tretiranje hipertenzije.
PCT publikacija WO 89/011488, od 23. veljače 1989., odnosi se na renin inhibirajuće peptide koji posjeduju ne-peptidne veze.
PCT publikacija WO 93/025057, od 4. veljače 1993., odnosi se na dipeptidne analoge koji su zaštićeni kao inhibitori retroviralnih proteaza.
PCT publikacija WO 93/17003, od 2. rujna 1993., odnosi se na druge dipeptidne analoge koji su zaštićeni kao inhibitori retroviralnih proteaza.
PCT publikacija WO 92/17490, od 15. listopada 1992., odnosi se na peptide koji sadrže bar jedan O-fosfatni monoester ili diester. Ovi spojevi su zaštićeni, budući da posjeduju aktivnost za inhibiranje retrovirusa.
Evropska patentna publikacija 708085, od 24. travnja 1996., odnosi se na antiviralne etere aspartatnih proteaznih inhibitora.
Opis izuma
Opisani izum se odnosi na spojeve formule:
[image]
gdje
R1 je (C2-C9) heteroaril po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata (poželjno sa 1 do 3 supstituenta) koji se biraju nezavisno iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil (O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
R2 je fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)m-, (C1-C6) alkil ili (C2-C9) heteroaril-(CH2)m-, gdje m je cijeli broj od 0 do 4, gdje svaka od spomenutih fenil, naftil, (C3-C10) cikloalkil ili (C2-C9) heteroaril grupa spomenutih fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)m- ili (C2-C9) heteroaril-(CH2)m- grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata (poželjno sa od 1 do 3 supstituenta) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil- (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, fenoksi, benziloksi, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
R3 je vodik, (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n-, gdje n je cijeli broj od 0 do 6;
gdje spomenuti R3 koji je (C1-C10) alkil grupa po izboru može biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata (poželjno sa od 1 do 3 supstituenta) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril, i gdje neka od ugljik-ugljik jednostrukih veza spomenutog (C1-C10) alkila može po izboru biti zamijenjena sa ugljik-ugljik dvostrukom vezom;
gdje (C3-C10) cikloalkil grupa R3 grupe koja je (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n- grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata ( poželjno sa od 1 do 3 supstituenta) koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
gdje (C2-C9) heterocikloalkil grupa R3 grupe koja je (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- grupa može sadržavati od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja obuhvaća dušik, sumpor, kisik, >S(=O), >SO2 ili NR6, gdje spomenuta (C2-C9) heterocikloalkil grupa spomenute (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- grupe može po izboru biti supstituirana na nekom od atoma ugljika prstena koji može formirati dodatnu vezu (poželjno sa 1 do 3 supstituenta po prstenu) sa supstituentom koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
gdje (C2-C9) heteroaril grupa R3 grupe koja je (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- grupa može sadržavati od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja obuhvaća dušik, sumpor ili kisik, gdje spomenuta (C2-C9) heteroaril grupa spomenute (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- grupe može po izboru biti supstituirana na nekom od atoma ugljika prstena koji može formirati dodatnu vezu (poželjno sa 1 do 3 supstituenta po prstenu) sa supstituentom koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; i
gdje spomenuta aril grupa R3 grupe koja je aril-(CH2)n- grupa je po izboru supstituirana sa fenil ili naftil grupom, gdje spomenute fenil i naftil grupe mogu po izboru biti supstituirane sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
ili R3 i ugljik na koji je ovaj supstituent vezan formiraju peto do sedmo člani karbociklični prsten, gdje neki od ugljikovih atoma spomenutog peto članog karbocikličnog prstena može po izboru biti supstituiran sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril, gdje jedna od ugljik-ugljik veza spomenutog peto do sedmo članog karbocikličnog prstena može po izboru biti stopljena na po izboru supstituirani fenil prsten, gdje spomenuti supstituenti mogu biti nezavisno birani iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
R4 je vodik, (C1-C6) alkil, hidroksi, (C1-C6) alkoksi, hidroksi (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi (C=O)-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p- ili naftil-(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 4; gdje spomenute (C2-C9) heterocikloalkil, (C2-C9) heteroaaril, fenil i naftil grupe spomenutih (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heteroaaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p- ili naftil-(CH2)p- grupa po izboru mogu biti supstituirani na nekom od atoma prstena koji može formirati dodatnu vezu (poželjno sa 0 do 2 supstituenata po prstenu) sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O), (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
ili R4 i R5 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formiraju (C2-C9) heterocikloalkil grupu, gdje neki od atoma prstena spomenute (C2-C9) heterocikloalkil grupe može po izboru biti supstituiran, poželjno sa od 0 do 2 supstituenta, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora (poželjno sa od 1 do 3 atoma fluora), (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril;
R5 je vodik, (C1-C6) alkil ili amino;
R6 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi-(CH2)g-, (C1-C6) alkoksi (C=O)-(CH2)g-, (C1-C6) alkil-(SO2)-(CH2)g-, (C6-C10) ariloksi-(CH2)g-, (C6-C10) ariloksi-(C=O)-(CH2)g-, ili (C6-C10) aril-(SO2)-(CH2)g-, gdje g je cijeli broj od 0 do 4;
uz ograničenje da kada jedan od R4 ili R5 je vodik, a drugi od R4 ili R5 je (C1-C6) alkil; R2 je (C3-C10) cikloalkil ili izopropil i R3 je (C3-C5) alkil, fenil, metilvinil, dimetilvinil, halovinil, hidroksi (C1-C3) alkil ili amino (C1-C4) alkil tada R1 ne može biti indol-5-il, 6-azaindol-2-il, 2,3-dikloro-pirol-5-il, 4-hidroksikinolin-3-il, 2-hidroksikinoksalin-3-il, 6-azaindolin-3-il ili po izboru supstituiran indol-2-il ili indol-3-il;
i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski prihvatljive adicijske soli spojeva formule I sa kiselinama. Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli naprijed spomenutih baznih spojeva ovog izuma su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat, bisulfat, fosfat, kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat, kiseli citrat, tartarat, bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat, etansulfonat, metansulfonat, benzensulfonat, p-toluensulfonat i pamoat, na primjer, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli.
Izum se također odnosi na bazne adicijske soli formule I. Kemijske baze koje se mogu koristiti kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli onih spojeva formule I koji su kisele prirode su one koje formiraju netoksične bazne soli sa takvim spojevima. Takve netoksične bazne soli uključuju (ali nisu ograničene) one izvedene iz takvih farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su kationi alkalnih metala (na primjer, kalij i natrij) i kationi zemno alkalnih metala (na primjer, kalcij i magnezij), amonij ili vodeno solubilne aminske adicijske soli takve kao što su N-metilglukamin-(meglumin) i niži alkanolamonij i druge bazne soli farmaceutski prihvatljivih organskih amina.
Spojevi ovog izuma mogu sadržavati dvostruke veze slične olefinskim. Kada su prisutne takve veze, spojevi izuma mogu postojati kao cis i trans konfiguracije, i kao njihove smjese.
Ako nije drugačije naznačeno, alkil i alkenil grupe navedene ovdje, također kao i alkil grupe u drugim grupama koje su navedene ovdje (na primjer, alkoksi), mogu biti linearne ili razgranate, a mogu također biti i ciklične (na primjer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil ili cikloheptil), ili mogu biti linearne ili razgranate i sadržavati ciklične grupe. Razgranate grupe takve kao 2-metilbutil, 2-metilpentil definirane su tako da najniži broj je ugljik najudaljeniji od točke spajanja. Ako nije drugačije naznačeno, halogen uključuje fluor, klor, brom i jod.
"(C3-C10) cikloalkil", kako se koristi ovdje, odnosi se na cikloalkil grupe koje sadrže od 0 do 2 nivoa nezasićenosti, takve kao što su ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, 1,3-cikloheksadien, cikloheptil, cikloheptenil, biciklo[3,2,1]oktan, norbornanil, itd.
"(C2-C9) heterocikloalkil", kako se koristi ovdje, odnosi se na pirolidinil, tetrahidrofuranil, dihidrofuranil, tetrahidropiranil, piranil, tiopiranil, aziridinil, oksiranil, metilendioksil, kromenil, izoksazolidinil, 1,3-oksazolidin-3-il, izotiazolidinil, 1,3-tiazolidin-3-il, 1,2-pirazolidin-2-il, 1,3-pirazolidin-1-il, piperidinil, tiomorfolinil, 1,2-tetrahidrotiazin-2-il, 1,3-tetrahidrotiazin-3-il, tetrahidrotiadiazinil, morfolinil, 1,2-tetrahidrodiazin-2-il, 1,3-tetrahidrodiazin-1-il, tetrahidroazepinil, piperazinil, kromanil, itd. Stručnjak u ovoj oblasti će razumjeti da se povezivanje spomenutih (C2-C9) heterocikloalkil prstenova odvija preko ugljika ili sp3 hibridiziranog heteroatomnog dušika.
"(C2-C9) heteroaril", kada se koristi ovdje, odnosi se na furil, tienil, tiazolil, pirazolil, izotiazolil, oksazolil, izoksazolil, pirolil, tiazolil, tetrazolil, imidazolil, 1,3,5-oksadiazolil, 1,2,4-oksadiazolil, 1,2,3-oksadiazolil, 1,3,5-tiadiazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,2,4-tiadiazolil, piridil, pirimidil, pirazinil, piridazinil, 1,2,4-triazinil, 1,2,3-triazinil, 1,3,5-triazinil, pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, pteridinil, purinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzo[b]tiofenil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, benzoksazolil, benzotiazolil, benzizotiazolil, benzizoksazolil, benzimidazolil, tianaftenil, izotianaftenil, benzofuranil, izobenzofuranil, izoindolil, indolil, idolizinil, indazolil, izokinolil, kinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil, benzoksazinil, itd. Stručnjak u ovoj oblasti će razumjeti da se povezivanje spomenutih (C2-C9) heteroarlil prstenova odvija preko ugljika ili sp3 hibridiziranog heteroatomnog dušika.
"Aril", kako se koristi ovdje, označava fenil ili naftil.
Spojevi ovog izuma uključuju sve konformacijske izomere (na primjer cis i trans izomere) i sve optičke izomere spojeva formule I (na primjer enantiomere i diastereomere), isto kao i racemske, diastereomerne i druge smjese takvih izomera.
Poželjni spojevi formule I uključuju one sa stehimetrijom datom u formuli:
[image] .
Poželjni spojevi formule I uključuju one gdje R1 je po izboru supstituiran pirazolo[3,4]piridinil, cinolinil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzotiazolil, indolil, pirazinil, benzoimidazolil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, naftalenil, kinoksalinil, izokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il ili kinolinil, još poželjnije pirazolo[3,4-b]piridin-5-il, cinolin-4-il, piridin-2-il, 6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-il, benzotiazol-2-il, indol-2-il, pirazin-2-il, benzoimidazol-2-il, benzofuran-2-il, benzo[b]riofen-2-il, naftalen-2-il, kinoksalin-2-il, kinoksalin-6-il, izokinolin-1-il, izokinolin-3-il, izokinolin-4-il, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il,kinolin-4-il ili kinolin-6-il, najpoželjnije kinoksalin-6-il, kinolin-2-il, kinolin-3-il, kinoksalin-2-, kinolin-4-il ili kinolin-6-il.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one spojeve gdje R2 je po izboru supstituiran fenil, benzil, naftil, cikloheksil, tienil, tiazolil, piridil, oksazolil, furanil ili tiofenil; gdje spomenuti supstituenti se nezavisno biraju iz grupe koja sadrži vodik, halo, (C1-C6) alkil, trifluorometil, trifluorometoksi, hidroksi, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkoksi, (C1-C6) alkoksi (C=O)-, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, fenoksi i benziloksi.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one spojeve gdje R3 je po izboru supstituiran (C1-C10) alkil, benzil, pirinil ili (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-, gdje neka od ugljik-ugljik jednostrukih veza spomenute (C1-C10) alkil grupe može biti zamijenjena sa ugljik-ugljik dvostrukom vezom, još poželjnije po izboru supstituirana n-butil, t-butil, 2-metilpropil, 2-metilbutil, 3-metilbutil, n-pentil, 2-metil-pentil, alil, ciklopentil, cikloheksil 2-metilcikloheksil, cikloheksilmetil ili cikloheptil grupa, još poželjnije gdje supstituent je fluoro, (C1-C6) alkil ili hidroksi.
Primjeri specifično poželjnih spojeva formule I su kao što slijedi:
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
8-fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroksi-7-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroksi-cikloheksil)-2(S)-(hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil)]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-kloro-2(S)-hidroksi-okt-6-enil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid;
N-(1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-5,6-dikloro-nikotinamid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiazol-4-ilmetil-oktil)-amid;
benzotiazol-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid; i
benzofuran-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid.
Primjeri drugih spojeva formule I su kao što slijedi:
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (7-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-1-tiazol-4-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-tiazol-4-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-1-tiazol-4-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-1-(3,5-difluoro-benzil)-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(3,5-difluoro-benzil)-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-1-(3,5-difluoro-benzil)-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-1-(3,5-difluoro-benzil)-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(3,5-difluoro-benzil)-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-7-metil-1-piridin-2-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-piridin-2-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-hidroksi-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoil-4-cikloheksil-2-hidroksi-1-piridin-2-ilmetil-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-1-piridin-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-piridin-3-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-piridin-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4-cikloheksil-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-1-piridin-3-ilmetil-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-7-fluoro-1-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-1-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-1-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-1-(4-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-cikloheksil-1-(3-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-1-(2-fluro-benzil)-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-fluoro-benzil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(2-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-1-(2-fluoro-benzil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-cikloheksil-1-(2-fluoro-benzil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-1-tiofen-2-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-tiofen-2-ilmetil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-1-tiofen-2-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-7-metil-1-(3-trifluorometil-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-(3-trifluorometil-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-karbamoil-4-(4-hidroksi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometil-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-(3-trifluorometil-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(3-trifluorometil-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(3-trifluorometil-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-karbamoil-7-metil-1-(3-trifluorometil-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-2-hidroksi-7-metil-1-(3-trifluorometoksii-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-karbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(4-hidroksi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-4-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(3-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-karbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-karbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(4-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-2-hidroksi-7-metil-1-(2-trifluorometil-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-(2-trifluorometoksi-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-karbamoil-4-(4-hidroksi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-(2-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-(2-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(2-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-(2-trifluorometoksi-benzil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-karbamoil-7-metil-1-]3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {4-hidroksikarbamoil-2-hidroksi-7-metil-1-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {2-hidroksi-4-karbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-butil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(4-hidroksi-2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-1-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-butil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-butil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {4-hidroksikarbamoil-4-(cikloheksil)-2-hidroksi-1-[3-(1-hidroksi-1-metil-etil)-benzil]-butil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-karbamoil-7-metil-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-karbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-karbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4-hidroksikarbamoil-4-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2-hidroksi-1-tiofen-3-ilmetil-butil]-amid;
[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (1-benzil-4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil)-amid;
[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina (1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil)-amid;
[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,8]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,5]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
[1,5]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
[1,5]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,5]naftiridin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,8]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
[1,8]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
[1,8]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,8]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,6]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-7-fluoro-2-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
[1,6]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
[1,6]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
[1,6]naftiridin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-2-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-4-(1-
hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (6-kloro-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(S)-metilkarbamoil-hept-6-enil)-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 2(S)-hidroksi-1(S)-izobutil-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-sek-butil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-hept-6-enil-amid;
N-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-5-fenil-nikotinamid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-4(R)-dimetilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-hept-6-enil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
izokinolin-4(R)-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 4(R)-karbamoil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina (5-cikloheksil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(S)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-5-fenil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-5-fenil-pentil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-butilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-ciklobutilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-benzilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-ciklopropilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(S)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-etilkarbamoil-2(S)-hidroksi-6-metil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-propilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-2(S)-hidroksi-etilkarbamoil)-6-metil-heptil]-amid;
cinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
izokinolin-4(R)-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
N-1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil)-5-bromo-nikotamid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(R)-cikloheksilmetil-2(R)-hidroksi-6-metil-4(S)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(4-benziloksi-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1-(4-benziloksi-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
izokinolin-1-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-4(R)-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-6-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [2(S)-hidroksi-1-(4-hidroksi-benzil)-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinolin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
naftalen-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheks-1-enil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-(3-metil-butilkarbamoil)-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(S)-metil-karbamoil)-heptil-amid;
trifluoro-metansulfonska kiselina 4-{(S)-hidroksi-7-metil-5(R)-metilkarbamoil)-2(S)-[(kinolin-3-karbonil)-amino]-oktil}fenil ester;
trifluoro-metansulfonska kiselina 4-{3(S)-hidroksi-7-metil-5(R)-metilkarbamoil)-2(S)-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-oktil}fenil ester;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
izokinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil)-5-bromo-nikotinamid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-prop-2-inilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 2(S)-hidroksi-1(S)-(4-metoksi-benzil)-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
izokinolin-3-karboksilna kiselina (5-cikloheksil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil)-amid;
5-bromo-N-(5-cikloheksil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil)-nikotinamid;
kinolin-2-karboksilna kiselina [2(S)-hidroksi-1(S)-(4-metoksi-benzil)-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
izokinolin-4(R)-karboksilna kiselina (5-cikloheksil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil)-amid;
kinolin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
izokinolin-4(R)-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2(S)-hidroksi-1(S)-(4-hidroksi-benzil)-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (5-cikloheksil-1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-(4-kloro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4-kloro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-(4-kloro-benzil)-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4-kloro-benzil)-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid;
kinolin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4-kloro-benzil)-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid;
benzofuran-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
N-1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil)-5,6-dikloro-nikotinamid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
N-1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil)-5-bromo-nikotinamid;
5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoliksan-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinolin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
izokinolin-4(R)-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-(3,4-dikloro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
benzo[b]tiofen-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
2-metil-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
6,7-dimetoksi-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
6,7-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
1H-benzoimidazol-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
5-metil-pirazin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-(4-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
5-kloro-1H-indol-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
2-metoksi-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
5,6-dikloro-1H-benzoimidazol-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
benzotiazol-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
5,8-dimetil-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-butilkarbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-(3,4-dikloro-benzil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-ciklopentil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-5-ciklopentil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
N-1(S)-benzil-5-ciklopentil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-5-bromo-nikotinamid;
5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-ciklopentil-2(S)-hidroksi-pentil-amid;
6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4,4-difluoro-cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(4,4-difluoro-cikloheksilmetil)-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-etilkarbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-propilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-ciklopropilkarbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-ciklobutilkarbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(difluorometoksi-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
4-{3(S)-hidroksi-7-metil-5(R)-metilkarbamoil-2(S)-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-oktil}benzoeve kiseline metil ester;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-butil-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
6,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-karbamoil-oktil-amid;
6,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-butilkarbamoil-5-ciklopentil-2(S)-hidroksi-pentil-amid;
6-metil-piridin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-8-metil-4(R)-metilkarbamoil-nonil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-8-metil-nonil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-bifenil-4(R)-ilmetil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-okt-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metilkarbamoil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-heptil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7,7-dimetil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7,7-dimetil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-bifenil-4(R)-ilmetil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-5-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-3(S)-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-okt-6-enil]-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-nonil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-nonil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-nonil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-dimetilkarbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-5-fenil-pentil-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
8-fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-non-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-non-6-enil-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
8-fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
4(S)-hidroksi-2(R)-(3-metil-butil)-6-fenil-5(S)-[(kinoksalin-2(R)-karbonil)-amino]-heksanska kiselina;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-nonil-amid;
2-{2(S)-hidroksi-4-fenil-3(S)-[(kinoksalin-2-karbonil)-amino]-butil}-N1,N4-dimetil-sukcinamid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4-etilkarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-butilkarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3,4-dikloro-benzil)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3,4-dikloro-benzil)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-fenetil-oktil)-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-1(S)-(4-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-[4(R)-(3-metil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2-il]-2(S)-fenil-etil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-(tetrahidro-piran-4(R)-il)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(piperidin-1-karbonil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(morfolin-4(R)-karbonil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(3-morfolin-il-propionil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-3-(2-karbamoil-indan-2-il)-2(S)-hidroksi-propil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-7-fenil-hept-6-enil-amid;
kinolin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
6,7-dihidro-5H-[1]piridin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4-karbamoil-4(S)-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4-karbamoil-4(S)-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4-karbamoil-4(S)-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4-karbamoil-4(S)-ciklopentil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-4(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid;
N-1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-5-bromo-nikotinamid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1-(2(S)-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2(S)-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4(S)-(4-izopropil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiazol-4(R)-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4(S)-(3,3,5,5-tetrametil-cikloheksil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4(S)-indan-2-il-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4(S)-cikloheptil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-propil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-propil-okt-5-enil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2,7-dihidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-7-kloro-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-7-kloro-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-6-kloro-2(S)-hidroksi-4(S)-metilkarbamoil-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-6-kloro-2(S)-hidroksi-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-6-ciklopropil-2(S)-hidroksi-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-6-ciklopropil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-(4-metil)-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4(S)-indan-2-il-butil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-(4-trifluorometoksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4(R)-karbamoil-5-(4-fluoro-fenil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-kloro-2(S)-hidroksi-hept-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-kloro-2(S)-hidroksi-hept-6-enil-amid;
3-hidroksi-kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-benzilkarbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[(piridin-3-ilmetil)-karbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-8,8-difluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-7-trifluorometil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-8,8-trifluoro-2(S)-hidroksi-7-trifluorometil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-1(S)-(4-metilkarbamoil-benzil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-etil-2(S)-hidroksi-heptil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4(S)-(tetrahidro-piran-4-il)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(2(R)-piridin-2-il-etilkarbamoil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-(3,4-dimetoksi-benzilkarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-6-metoksi-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-kloro-2(S)-hidroksi-okt-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-7-kloro-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-okt-6-enil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-4(S)-(3,5-dimetil-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[(piridin-2-ilmetil)-karbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-[2-(4-hidroksi-fenil)-etilkarbamoil]-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[tiofen-2-ilmetil)-karbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-6-fenoksi-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-6-izopropoksi-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[2-(4-sulfamoil-fenil)-etilkarbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[(piridin-4-ilmetil)-karbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4-(2-etilsulfanil-etilkarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(2-piridin-3-il-etilkarbamoil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-(2-piridin-4(R)-il-etilkarbamoil)-oktil]-amid;
kinoksalin-6-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-6-terc-butoksi-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-heksil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[2-1(S)-metil-1H-pirol-2-il)-etilkarbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-(1,1,-diokso-heksahidro-tiopiran-4-il)-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-[2-(6-metoksi-1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(2-metoksi-benzilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(3-metoksi-benzilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metoksi-4(R)-(2-tiofen-2-il-etilkarbamoil)-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-[2-(1H-indol-3-il)-etilkarbamoil]-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {4(R)-[2-(4-amino-fenil)-etilkarbamoil]-1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-4(R)-[2-(3,5-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-4(R)-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-4(R)-[(furan-2-ilmetil)-karbamoil]-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-4(R)-[2-(2,5-dimetoksi-fenil)-etilkarbamoil]-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(4-metoksi-benzilkarbamoil)-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-6-cikoheksiloksi-2(S)-hidroksi-heksil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {4(R)-[(1H-benzoimidazol-2-ilmetil)-karbamoil]-1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-(2(S)-hidroksimetil-pirolidin-1-karbonil)-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-karbamoil]-oktil}-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4-karbamoil-4(S)-(4,4-difluoro-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-(2,3-dimetoksi-benzilkarbamoil)-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-2(S)-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
N-1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil-5,6-dikloro-nikotinamin;
benzofuran-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
cinolin-4(R)-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-1-(4-jodobenzil)-7-metil-oktil]-amid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
6,7,8-trifluoro-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;;
kinolin-6-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
2-metoksi-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
1H-benzoimidazol-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
benzotiazol-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
5-metil-pirazin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-5-piridin-3-il-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-amid;
N-(1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-5,6-dikloro-nikotinamid;
N-(1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil)-5-bromo-nikotinamid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-1-fenil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-(4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-piridin-il-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1- hidroksi-cikloheksil)-1(S)- tiofen-2-ilmetil-butil]- amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(4-hidroksi-tetrahidro-tiopiran-4-il)-butil]-amid;
1,3-dimetil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-5-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-4(R)-metoksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-(2-kloro-fenil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-tolil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-5-fenil-pentil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-ciklopentil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-5-(3,4-dikloro-fenil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-(2-fluoro-fenil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-ciklopentil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-3-metil-ciklopentil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid;
N-(1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil-5-bromo-nikotinamid;
8-fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid;
6,7-dihidro-5H-[1]pirindin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid;
kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-3,5-dimetil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-3,5-dimetil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheptil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-cikloheptil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-5-(3-fluoro-fenil)-2(S)-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-m-tolil-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4-izobutilkarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(2-hidroksi-adamantan-2-il)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(9-hidroksi-biciklo[3,3,1]non-9-il)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-(2-hidroksi-adamantan-2-il)-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-(9-hidroksi-biciklo[3,3,1]non-9-il)-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karabamoil-2(S)-hidroksi-5-(3-metoksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karabamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-propil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarabamoil-4-(1-hidroksi-4-propil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karabamoil-2(S)-hidroksi-5-(4-metoksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karabamoil-4(S)-(4-etil-1-hidroksi-cikloheksil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karabamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-4(S)-hidroksikarabamoil-4-(1-hidroksi-4,4-dimetil-cikloheksil)-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karabamoil-4-(4,4difluoro-1-hidroksi-cikloheksil)-2-hidroksi-butil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karabamoil-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karabamoil-1(S)-(3,5-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina 4(R)-karabamoil-1(S)-(3-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3,5-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-etilkarbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
N-(1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil)-4-trifluorometil-nikotinamid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-kloro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3,4-difluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-1(S)-naftalen-1-ilmetil-oktil]-amid;
6,7,8-trifluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [2(S),7-dihidroksi-4(R)-hidroksikarbamoil-7-metil-1(S)-naftalen-2-ilmetil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzo[b]tiofen-3-ilmetil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(4-hidroksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(3-hidroksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(2-hidroksi-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(2-hidroksi-5-metil-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(2-hidroksi-3-metil-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-5-(3-etoksi-2-hidroksi-fenil)-2-hidroksi-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(4-hidroksi-3,5-dimetil-fenil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2,6-dihidroksi-6-metil-heptil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1-benzil-4-karbamoil-2-hidroksi-5-(1-hidroksi-cikloheksil)-pentil]-amid;
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-(4,4-difluoro-1-hidroksi-cikloheksil)-2(S)-hidroksi-4-hidroksikarbamoil-butil]-amid; i
kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-4-trifluorometil-cikloheksil)-butil]-amid.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se može tretirati ili preventira pomoću inhibicije MIP-1α koji se vezuje na receptor CCR1 kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač. Primjeri takvih oboljenja i stanja su ona nabrojana u predhodnom paragrafu.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja.
Opisani izum se također odnosi na metodu za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati ili preventirati pomoću inhibicije MIP-1α koji se vezuje na receptor CCR1 kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća CCR1 receptora antagonizirajuće efikasnu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koja se mogu tretirati ili preventirati pomoću inhibicije CCR1 receptora kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća CCR1 receptora antagonizirajuće količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog oboljenja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje ili prevenciju oboljenja ili stanja koje se bira iz grupe koju čine autoimuna oboljenja (takva kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorno oboljenje utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutna i kronična inflamatorna stanja (takva kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijska stanja (takva kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takva kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroza, restenoza, HIV infekcija (ko-receptorsko korištenje) i granulomatozna oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu), kod sisavaca, poželjno kod čovjeka, koji obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju CCR1 receptora antagonizirajuće količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani izum se također odnosi na farmaceutske preparate koji sadrže prolijekove spojeva formule I i na postupke za tretiranje ili prevenciju koji obuhvaćaju primjenu prolijekova spojeva formule I. Spojevi formule I koji imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe mogu biti prevedeni u prolijekove. Prolijekovi uključuju spojeve u kojima su amino kiselinski ostatak ili polipeptidni lanac 2 ili više (na primjer, 2, 3 ili 4) amino kiselinska ostataka kovalentno pripojeni preko peptidnih veza slobodnih amino, hidroksi ili karboksi kiselinskih grupa spojeva formule I. Amino kiselinski ostaci uključuju 20 prirodno zastupljenih amino kiselina koje se uobičajeno označavaju pomoću simbola od 3 slova, a takve uključuju 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilizitidin, norvalin, β-alanin, γ-amino butirnu kiselinu, citrulin homocisetin, homoserin, omitin i metionin sulfon. Prolijekovi također uključuju one spojeve gdje su karbonati, karbamati, amidi i alkil esteri kovalentno vezani na gornje supstituente spojeva formule I preko karbonilnog ugljičnog bočnog lanca prolijeka. Prolijekovi također uključuju spojeve formule I u kojima sekundarni amid i njegove β-hidroksi grupe kada se uzmu zajedno formiraju grupu formule:
[image]
gdje R1, R2, R3, R4 i R5 su definirani kao za formulu I, a U i V su nezavisno karbonil, metilen, SO2 ili SO3, i b je cijeli broj od 1 do 3, gdje svaka metilen grupa je po izboru supstituirana sa hidroksi grupom.
Detaljan opis izuma
Spojevi formule I mogu se dobiti prema slijedećim reakcijskim shemama i diskusiji. Ako drugačije nije naznačeno, g, n, m, p i R1, R2, R3, R4, R5 i R6 u strukturnoj formuli I u reakcijskim shemama i diskusiji koji slijede su kao što je definirano naprijed.
Shema 1
[image]
Shema 1 se odnosi na dobivanje spojeva formule I koji imaju egzaktno stereokemiju:
[image] .
Spojevi formule Ia ili Ib ili neki od njihovih intermedijera mogu se razdvojiti pomoću kromatografije na koloni prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti, radi dobivanja čistih spojeva formula Ia i Ib.
Prema shemi 1, spojevi formule I, gdje bilo jedan ili oba R4 i R5 nisu vodik, dobivaju se iz spojeva formule II (na primjer IIa i IIb) pomoću reakcije sa spojem formule R4R5NH u polarnom otapalu na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C, poželjno na temperaturi ključanja otapala koje se koristi, na primjer na 65 °C kada se koristi metanol kao otapalo. Prikladna otapala uključuju alkohole, takve kao što su metanol, etanol ili butanoli ili etere takve kao što su 1,2-dimetoksietan (glime) ili dioksan (kiselinski katalizator se poželjno koristi sa eterskim otapalom). Poželjno otapalo je dioksan.
Alternativno, spojevi formule I, gdje bilo jedan ili oba R4 i R5 su vodik, dobivaju se iz spojeva formule II (na primjer IIa i IIb) pomoću reakcije sa amonijakom ili sa drugim isparljivim aminom u polarnom otapalu na temperaturi od oko -10 °C do oko 35 °C, poželjno na oko 30 °C. Prikladna otapala uključuju alkohole, takve kao što su metanol, etanol ili butanoli; ili etere takve kao što su glime ili dioksan (kiselinski katalizator može se koristiti sa eterskim otapalom). Poželjno otapalo je metanol.
Spojevi formule II se dobivaju pomoću sjedinjavanja spojeva formule III (na primjer IIIa ili IIIb) sa kiselinom formule R1CO2H. Takva reakcija sjedinjavanja obično se izvodi na temperaturi od oko -30 °C do oko 80 °C, poželjno na oko 0 °C do oko 25 °C. Primjeri prikladnih reagenasa za sjedinjavanje koji aktiviraju karboksilno kiselinsku funkcionalnost su diciklo heksil karbodi imid / hidroksi benzo triazol (DCC/HBT), N-3-dimetil amino propil-N'-etil karbodi imid (EDC/HBT), 2-etoksi-1-etoksi karbonil-1,2-dihidro kinolin (EEDQ), karbonil diimidazol (CDI) / dimetil amino piridin (DMAP), i dietil fosforil cianid. Sjedinjavanje se vrši u inertnom otapalu, poželjno u aprotičnom otapalu, takvom kao što su acetonitril, diklorometan, kloroform i dimetilformamid. Poželjno otapalo je diklorometan.
Za diskusiju drugih uvjeta koji se koriste za amidno sjedinjavanje vidi E. Wunsch: "Houben-Weyl", svezak XV, dio II, izdanje George Theime Verlag, Stuttgart, (1974.), kao i uvjete koji su opisani u M. Bodanszky: "Principles of Peptide Synthesis", izdanje Springer-Verlag, Berlin, (1984.), i E. Gross i J. Meienhofer: "The Peptides Analysis Synthesis and Biology" svezak 1-5, izdanje Academic Press, New York, (1979.-1983.).
Spojevi formule III, gdje R3 je (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n- mogu se dobiti pomoću uklanjanja zaštite spojeva formule IV (na primjer IVa i IVb). Prikladne zaštitne grupe formule P, uključuju karbobenziloksi, t-butoksi karbonil ili 9-fluorenil-metilenoksi karbonil.
Na primjer:
(a) Ako zaštitna grupa formule P spoja formule IV je karbobenziloksi, ova grupa može se ukloniti pomoću hidrogenizacije sa plemenitim metalom kao katalizatorom, takvim kao što su paladij ili paladij hidroksid na ugljiku u prisustvu vodika. Hidrogenizacija se obično vrši na temperaturi od oko 0 °C do oko 100 °C, poželjno na oko 20 °C do oko 50 °C.
(b) Ako zaštitna grupa formule P spoja formule IV je t-butoksi karbonil grupa, takva grupa može se ukloniti pomoću razlaganja sa kiselinom. Razlaganje sa kiselinom (acidoliza) može se vršiti sa klorovodičnom kiselinom (HCl) u dioksanu ili sa trifluorooctenom kiselinom u metilen kloridu na temperaturi od oko -30 °C do oko -70 °C, poželjno na oko -5 °C do oko 35 °C.
(c) Ako zaštitna grupa formule P spoja formule IV je 9-fluoren metilenoksi karbonil grupa, takva grupa može se ukloniti pomoću tretiranja sa aminskom bazom, poželjno sa piperidinom. Ova reakcija može se izvoditi u piperidinu kao otapalu na 10 °C do oko 100 °C, poželjno na 25 °C.
Spojevi formule III, gdje R3 je supstituiran sa (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n- ili (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- mogu se dobiti iz spojeva formule IV, gdje R3 je (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n- ili (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- grupa, i gdje je jedna od ugljik-ugljik jednostrukih veza zamijenjena sa ugljik-ugljik dvostrukom vezom, pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti.
Specifično, jedan primjer uvođenja supstitucije u R3 grupu je kao što slijedi. Spoj formule III, gdje R3 je (C1-C10) alkil supstituiran sa 1 do 3 fluoro grupa može se dobiti iz spojeva formule IV, gdje R3 je (C1-C10) alkil, gdje je jedna od ugljik-ugljik jednostrukih veza spomenute (C1-C10) alkil grupe zamijenjena sa ugljik-ugljik dvostrukom vezom, pomoću reakcije sa fluorovodikom u piridinu (na primjer u piridinium poli (fluoro vodiku), u reakcijski inertnom otapalu. Prikladna otapala uključuju cikloheksan, toluen ili benzen, poželjno benzen. Naprijed spomenuta reakcija izvodi se na temperaturi od oko 78 °C do oko 35 °C. Poželjno, ova reakcija se izvodi u benzenu na oko 25 °C.
Spojevi formule IV, gdje R3 je (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n-, gdje n nije 0, mogu se dobiti pomoću reakcije spojeva formule V sa spojem formule R3-L, gdje L je odlazeća grupa, u prisustvu jake baze u aprotičnom polarnom otapalu. Prikladne odlazeće grupe uključuju kloro, fluoro, bromo, jodo, mezilat, triflat ili tozilat. Poželjno odlazeća grupa je triflat, jodid ili bromid. Triflati se mogu lako dobiti prema postupku koji su dali Beard, i dr.: "J. Org. Chem.", 38, 3673, (1973.). Prikladne baze uključuju litij dialkil amide, takve kao što su litij N-izopropil-n-cikloheksil amid ili kalij hidrid. Prikladna otapala uključuju etere (takve kao što su THF, glime ili dioksan), benzen ili toluen, poželjno THF. Naprijed spomenuta reakcija izvodi se na oko -78 °C do oko 0 °C, poželjno na oko -78 °C.
Alternativno, spojevi formule IV, gdje R3 je (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n- ili (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- mogu se dobiti pomoću reakcije spojeva formule V sa aldehidnim ili ketonskim prekursorom za R3 u aldolskoj kondenzaciji. Na primjer, spoj formule V može reagirati sa spojem formule R3(=O) u prisustvu baze, radi formiranja aldolnog intermedijera formule:
[image]
koji se može izolirati, te se takav uzme kao konačni proizvod ili se konvertira direktno u istom reakcijskom stupnju u spoj formule IV pomoću gubitka vode. Stupanj odvijanja konverzije spojeva formule II u aldolni proizvod formule I može se pratiti uz korištenje jedne ili više analitičkih tehnika, takvih kao što su kromatografija na tankom sloju (tlc) ili masena spektrometrija. U nekim slučajevima, spoj formule VI može se prevesti u spoj formule IV pomoću eliminiranja vode uz korištenje tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti, na primjer, pomoću zagrijavanja na temperaturi refluksa otopine spoja formule VI u otapalu, takvom kao što je benzen, toluen ili ksilen, u prisustvu katalitičke količine fosfor pentoksida, benzen-sulfonske kiseline ili p-toluen-sulfonske kiseline uz pretpostavku da se vrši uklanjanje vode, poželjno (metoksi karbonil sulfamoil)-trietil amonij hidroksida (Burgess-ov reagens). Takve tehnike uklanjanja vode mogu uključiti i korištenje molekulskih sita ili Dean-Stark-ovog hvatača radi izoliranja vode koja nastaje u obliku azeotropa sa otapalom.
Aldolna reakcija obično se izvodi u polarnom otapalu, takvom kao što su DMSO, DMF, tetrahidrofuran (THF), metanol ili etanol, na temperaturi od oko -78 °C do oko 80 °C. Poželjne baze za korištenje u stupnju formiranja aldola uključuju kalij karbonat (K2CO3), natrij karbonat (Na2CO3), natrij hidrid (NaH), natrij metoksid, kalij-terc.-butoksid, litij diizopropil amid, pirolidin i piperidin. Litij diizopropil amid je poželjan. Aldolne kondenzacije su opisane u "Modern Synthetic Reactions", Herbert O. House, 2. izdanje, W. A. Benjamin, Menlo Park, California, 629-682, (1972.), "J. Org. Cehm.", 49, 2455, (1984.) i "Tetrahedron", 38 (20), 3059, (1982.).
Spojevi formule IV gdje R3 je nezasićena grupa mogu se prevesti u zasićene analoge pomoću hidrogenizacije spojeva koja sadrže ugljik-ugljik dvostruku vezu, uz korištenje standardnih tehnika koje su dobro poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Na primjer, redukcija dvostruke veze može se izvesti sa vodikovim plinom (H2) uz korištenje katalizatora takvih kao što su paladij na ugljiku (Pd/C), paladij na barij sulfatu (Pd/BaSO4), platina na ugljiku (Pt/C) ili tris(trifenilfosfin) rodij klorid (Wilkinson-ov katalizator), u odgovarajućem otapalu, takvom kao što su metanol, etanol, THF, dioksan ili etil acetat, na tlaku od oko 1 bara do oko 5 bara i na temperaturi od oko 10 °C do oko 60 °C, kao što je opisano u Paul Rylander: "Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis", Academis Press Inc., San Diego, 31-63, (1979.). Slijedeći uvjeti su poželjni: Pd na ugljiku, metanol na 25 °C, i 3,4475 bara (50 psi) tlaka plinovitog vodika. Ovaj postupak također je prikladan za uvođenje izotopa vodika (na primjer deuterija i tritija) pomoću zamijene 1H2 sa 2H2 ili 3H2 u gornjoj proceduri.
Aleternativna procedura koja koristi reagenase takve kao što su amonij format i Pd/C u metanolu na temperaturi refluksa pod inertnom atmosferom (na primjer plinoviti dušik ili argon) također je efikasna u reduciranju ugljik-ugljik dvostruke veze spojeva formule I. Drugi alternativni postupak obuhvaća selektivnu redukciju ugljik-ugljik veze. Ovo se može izvesti uz korištenje samarija i joda ili samarij jodida (SmI2) u metanolu ili etanolu na oko sobne temperature, kao što su opisali R. Yanada, i dr.: "Synlett.", 443-4, (1995.).
Spojevi formule V mogu se dobiti pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti ili su komercijalno dostupni. Specifično, spojevi formula Va i Vb (koje su prikazane niže) mogu se dobiti pomoću postupka koji su opisali Fray, i dr.: "Org. Chem.", 51, 4828-4833, (1986.), uz korištenje (S)-aldehida formule:
[image] .
Spojevi formule VII dobivaju se pomoću reduciranja amino kiselina ili amino estera do alkohola (Stanfield, i dr.:, "J. Org. Chem.", 46, 4799-488, (1981.); i Soai, i dr.: "Bull. Chem. Soc. Jpn.", 57, 2327, (1984.)) što je praćeno sa oksidacijom alkohola do aldehida formule VII (Luly, i dr.: "J. Org. Chem.", 53 (26), 6109-6112, (1988.); i Denis, i dr.: "J. Org. Chem.", 56 (24), 6939-6942, (1991.). Amino kiseline koje nisu prirodno zastupljene mogu se formirati prema postupku koji dali Myers, i dr.: "Tet. Lett.", 36, (1995.) i Myers, i dr.: "J. Am. Chem. Soc.", 117, 8488-8489, (1995.).
Alternativno spojevi formule V također se mogu dobiti pomoću postupka koji je opisao DeCamp, i dr.: "Tetrahedron Lett.", 32, 1867, (1991.).
Spojevi formule I, sa egzaktnom stehiometrijom:
[image]
mogu se dobiti prema postupcima datim u shemi 1, uz korištenje bilo kojeg minornog laktonskog diastereomera formule:
[image]
koji se može dobiti pomoću postupka koji je dao Fray koji je citiran naprijed, iz (S)-aldehida ili alternativnog diastereomernog para formula:
[image]
koji se mogu dobiti uz korištenje odgovarajućeg (R)-aldehida prema postupku koji je opisao Fray, koji je citiran naprijed.
Aldehidni ili ketonski prekursori grupe R3 su komercijalno dostupni (na primjer, cikloheksanon) ili se mogu dobiti pomoću postupaka koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti, takvih kao oni koji su opsani u "J. Am. Chem. Soc.", 90, 7001, (1968.) i "J. Org. Chem.", 40, 574, (1975.).
Ako nije drugačije naznačeno, tlak kod svake od gornjih reakcija nije kritičan. Obično, reakcije se izvode na tlaku od oko 1 bara do oko 3 bara, poželjno na atmosferskom tlaku (1,01325 bara).
Spojevi formule I koji su bazne prirode mogu formirati vrlo široki varijetet različitih soli sa raznim neorganskim i organskim kiselinama. Iako takve soli moraju biti farmaceutski prihvatljive sa primjenu kod životinja, često je poželjno u praksi da se otpočne izoliranje spoja formule I iz reakcijske smjese u obliku farmaceutski neprihvatljive soli i tada se ova jednostavno prevodi natrag u spoj u obliku slobodne baze pomoću tretiranja sa alkalnim reagensom, a zatim se prevodi slobodna baza u farmaceutski prihvatljivu kiselinsku adicijsku sol. Kiselinska adicijska sol baznog jeinjenja ovog izuma lako se dobiva pomoću tretiranja baznog spoja sa uglavnom ekvivalentnom količinom odabrane mineralne ili organske kiseline u sredini vodenog otapala ili u prikladnom organskom otapalu, takvom kao što je metanol ili etanol. Posle pažljivog isparavanja otapala, dobiva se željena sol.
Kiseline koje se koriste za dobivanje farmaceutski prihvatljivih kiselinskih adicijskih soli baznih spojeva ovog izuma su one koje formiraju netoksične kiselinske adicijske soli, na primjer, soli koje sadrže farmakološki prihvatljive anione, takve kao što su hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrat, sulfat ili bisulfat, fosfat ili kiseli fosfat, acetat, laktat, citrat ili kiseli citrat, tartarat ili bitartarat, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, saharat, benzoat, metansulfonat i pamoat, na primjer 1,1'-metilen-bis-(2-hidroksi-3-naftoat) soli.
Oni spojevi formule I koji su po prirodi kiseli, također mogu formirati bazne soli sa različitim farmakološki prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih ili zemno-alkalnih metala i naročito soli natrija i kalija. Sve ove soli se dobivaju pomoću uobičajenih tehnika. Kemijske baze koje se koriste kao reagensi za dobivanje farmaceutski prihvatljivih baznih soli ovog izuma su one koje formiraju netoksične bazne soli sa ovdje opisanim kiselim spojevima formule I. Ove netoksične bazne soli uključuju one koje su izvedene iz farmakološki prihvatljivih kationa, takvih kao što su natrij, kalij, kalcij, magnezij, itd. Ove se soli mogu lako dobiti pomoću tretiranja odgovarajućih kiselih spojeva sa vodenom otopinom koja sadrži željene farmakološki prihvatljive katione, i tada isparavanjem dobivene otopine do suhog, poželjno pod sniženim tlakom. Alternativno, ove se soli mogu dobiti pomoću miješanja nižih alkanolnih otopina kiselih spojeva i željenog alkoksida alkalnog metala zajedno, i tada isparavanjem dobivene otopine do suhog, na isti način kao naprijed. U oba slučaja, stehiometrijske količine ragenasa poželjno se koriste, u cilju osiguravanja da se reakcija odvija do kraja i osiguravanja dobivanja maksimalnih prinosa proizvoda.
Spojevi formule I i njihove farmaceutski prihvatljive soli (ovdje kasnije također označene općenito kao "aktivni spojevi") su moćni antagonisti CCR1 receptora. Aktivni spojevi su primjenjivi u tretiranju ili prevenciji autoimunih oboljenja (takvih kao što su reumatoidni artritis, tip I diabetis (nedavno konstatiran), inflamatorna oboljenja utrobe, optički neuritis, psorijaza, multipl skleroza, polimialgija reumatika, uveitis i vaskulitis), akutnih i kroničnih inflamatornih stanja (takvih kao što su osteoartritis, respitorni distresni sindrom kod odraslih, respitorni distresni sindrom kod djece, iskemia, reperfuziona ozljeda i glomerulonefritis), alergijskih stanja (takvih kao što su astma i atopični dermatitis), infekcija vezanih sa inflamacijom (takvih kao što je viralna inflamacija (koja uključuje influenzu i hepatitis) i Guillian-Barre), odbacivanja transplantiranog tkiva (kronično i akutno), odbacivanja organa (kronično i akutno), ateroskleroze, restenoze, HIV infekcije (ko-receptorsko korištenje) i granulomatoznih oboljenja (koja uključuju sarkoidozu, leprozu i tuberkulozu).
Aktivnost spojeva izuma može se odrediti prema procedurama koje su poznate stručnjaku u ovoj oblasti. Primjeri upoznavanja sa postupcima za određivanje CCR1 inducirane migracije mogu se naći u Coligan, J. E., Kruisbeek, A. M., Margulies, D. H., Shevach, E. M., i Strober, W.: "Current Protocols in Immunology", 6.12.1-6.12.3., izdanje John Wiley and Sons, NY, (1991.).
Jedan specifičan primjer određivanja aktivnosti spojeva za inhibiciju migracije detaljno je opisan niže.
Ispitivanje hemotropizma
Sposobnost spojeva da inhibiraju hemotropizam u različitim hemokinima može se ispitati uz korištenje standardne aparature "Boyden Chambers" sa 48 ili 96 okana sa 5 mikronskim polikarbonatnim filterom. Svi reagensi i stanice mogu se pripremiti u standardnoj RPMI (Bio Whtikker Inc.) sredini kulture tkiva koja je dopunjena sa 1 mg/ml goveđeg serumskog albumina. Ukratko, MIP-1α (Peprotech Inc., P.O. Box 275, Rocky Hill, NJ) ili drugi testni agonisti, stavljaju se u niže komore aparture "Boyden Chamber". Tada se primjeni polikarbonatni filter i pričvrsti se gornja komora. Količina odabranog agonista određena je tako da daje maksimalnu vrijednost hemotropizma u sustavu (na primjer, 1 nM za MIP-1α treba biti adekvatna količina)
THP-1 stanice (ATCC TIB-202), primarni humani monociti ili primarni limfociti koje su izolirane pomoću standardnih tehnika mogu se tada dodati u gornju komoru u triplikatu zajedno sa različitim koncentracijama testiranog spoja. Razblaženja spojeva mogu se dobiti uz korištenje standardnih serioloških tehnika, i mogu se pomiješati sa stanicama prije dodavanja u komoru.
Posle prikladnog vremena inkubiranja na 37 °C (na primjer 3,5 sata za THP-1 stanice, 90 minuta za primarne monocite), komora se ukloni, stanice u gornjoj komori se usisaju, gornji dio filtera se zbriše, a broj stanica koje migriraju može se odrediti prema metodi koja slijedi.
Za THP-1 stanice, komora (varijanta sa 96 okana koju proizvodi Neuroprobe) može biti centrifugirana radi potiskivanja stanica iz niže komore, a broj stanica može se odrediti prema standardnoj krivulji pomoću promjene boje bojenog flurocein diacetata.
Za primarne humane monocite, ili limofocite, filter može biti obojen sa Dif Quik® bojom (American Sciebtific Products), a broj stanica koje migriraju može se odrediti pomoću mikroskopa.
Broj stanica koje migriraju u prisustvu spoja podijeli se sa brojem stanica koje migriraju u kontrolnim oknima (bez spoja koji se testira). Rezultat je postotak inhibicije za spoj koji se tada može prikazati uz korištenje standardnih grafičkih tehnika u funkciji koncentracije spoja koji je ispitivan. Točka 50 postotne (50 %) inhibicije određuje se tada uz korištenje analize linijskog fitiranja za sve testirane koncentracije. Linijsko fitiranje za sve točke mora imati koeficijent korelacije (R na kvadrat) >90 % da bi se eksperiment smatrao valjanim.
Svi spojevi izuma koja su ovdje testirani imali su IC50 manji od 25 µM u ispitivanju hemotropizma.
Preparati opisanog izuma mogu biti formulirani na uobičajeni način uz korištenje jednog ili više farmaceutski prihvatljivih nosača. Tako, aktivni spojevi izuma mogu biti formulirani za oralnu, bukalnu, intranazalnu, parenteralnu (na primjer, intravensku, intramuskularnu ili potkožnu) ili rektalnu primjenu, ili mogu biti formulirani u oblik prikladan za primjenu pomoću inhalacije ili insuflacije. Aktivni spojevi izuma mogu također biti formulirani tako da imaju odloženo oslobađanje.
Za oralnu primjenu, farmaceutski preparati mogu biti pripremljeni u obliku, na primjer, tableta ili kapsula koje se dobivaju pomoću uobičajenih načina sa farmaceutski prihvatljivim ekscipientima, takvim kao što su veziva sredstva (na primjer, pregelirani kukuruzni škrob, polivinil pirolidon ili hidroksi propil metil celuloza); punila (na primjer, laktoza, mikrokristalna celuloza ili kalcij fosfat); maziva (na primjer, magnezij stearat, talk ili silicij dioksid); dizentigranti (na primjer, krumpirni škrob ili natrij škrobni glikolat); ili kvašljiva sredstva (na primjer, natrij lauril sulfat). Tablete mogu biti prevučene pomoću postupaka koji su dobro poznati u nauci. Tekući preparati za oralnu primjenu mogu biti na primjer, u obliku otopina, sirupa ili suspenzija ili mogu biti prisutne kao suhi proizvod za miješanje sa vodom ili sa drugim prikladnim nosačem prije primjene. Takvi tekući preparati mogu se dobiti pomoću uobičajenih sredstava sa farmaceutski prihvatljivim aditivima, takvim kao što su suspendirajuća sredstva (na primjer, sorbitol sirup, metil celuloza ili hidrogenizirane jestive masnoće); emulgirajuća sredstva (na primjer, licitin ili akacija); nevodeni nosači (na primjer, bademovo ulje, uljani esteri ili etil alkohol); i konzervansi (na primjer, metil ili propil p-hidroksibenzoati ili sorbinska kiselina).
Za bukalnu primjenu, preparat može biti u obliku tableta ili lozengi koje se formuliraju na uobičajen način.
Aktivni spojevi izuma mogu biti formulirani za parenteralnu primjenu pomoću injekcija uz korištenje uobičajenih tehnika kateterizacije ili infuzije. Formulacije za injekciju mogu biti prisutne u jediničnom doznom obliku, na primjer, u ampulama ili u multidoznim kontejnerima sa dodatnim konzervansom. Preparati mogu biti i u takvim oblicima kao što su suspenzije, otopine ili emulzije u uljnim ili vodenim nosačima i mogu sadržavati sredstva za formuliranje, takva kao što su suspendirajuća, stabilizirajuća i/ili dispergirajuća sredstva. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praha za pripremu sa prikladnim nosačem, na primjer, sa sterilnom vodom bez pirogena prije svoje primjene.
Aktivni spojevi izuma mogu također biti formulirani u oblik preparata za rektalnu primjenu, takvih kao što su supozitorije ili retencijski melemi, na primjer oni koji sadrže uobičajene supozitorijene baze, takve kao što su kakaov putar ili drugi gliceridi.
Za intranazalnu primjenu ili primjenu pomoću inhalacije, aktivni spojevi izuma obično se isporučuju u obliku otopine ili suspenzije iz pumpnog sprejnog kontejnera koji se stiska ili pumpa od strane pacijenta, ili kao aerosolni sprej iz kontejnera pod pritiskom ili raspršivača uz korištenje prikladnog propelanta, na primjer, diklorodifluorometan, triklorofluorometan, diklorotetrafluoroetan, ugljični dioksid ili drugi prikladni plin. U slučaju aerosola pod pritiskom, dozna jedinica određuje se pomoću ventila koji isporučuje odmjerenu količinu. Kontejner pod pritiskom ili raspršivač može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja.
Kapsule i čahure (koje su napravljene, na primjer od želatina) za primjenu u inhaleru ili insuflatoru mogu biti tako formulirane da sadrže smjesu praha spojeva izuma i prikladne praškaste baze, takve kao što je laktoza ili škrob.
Predložena doza aktivnih spojeva izuma za oralnu, parenteralnu ili bukalnu primjenu kod prosječnog čovjeka za tretiranje stanja koja su navedena naprijed (na primjer reumatoidni artritis) je od 0,1 do 1000 mg aktivnog sastojka po jediničnoj dozi, a može se davati na primjer 1 do 4 puta dnevno.
Aerosolne formulacije za tretiranje stanja koja su referirana naprijed (na primjer, reumatoidni artritis) kod prosječnog odraslog čovjeka poželjno su tako napravljene da svaka odmjerena doza ili "pritisak doza" aerosola sadrži od 20 µg do 1000 µg spoja izuma. Cjelokupna doza sa aerosolom biti će u oblasti od 0,1 mg do 1000 mg. Primjena se može vršiti više puta dnevno, na primjer2, 3, 4 ili 8 puta, tako što se daju na primjer 1, 2 ili 3 doze svaki put.
Aktivna sredstva mogu biti formulirana za odloženo oslobađanje prema postupcima koji su dobro poznati stručnjaku u ovoj oblasti. Primjeri takvih formulacija mogu se naći u U.S. patentima br. 3.538.214, 4.173.626 i 3.492.397.
Spojevi izuma također se mogu koristiti u kombiniranoj terapiji sa drugim terapeutskim sredstvima, na primjer sa imunosupresivnim sredstvima, takvim kao što su ciklosporin A i FK-506, Cellcept®, rapamicin, leuflonamid ili sa klasičnim antiinflamatornim sredstvima (na primjer, ciklooksigenaza / lipoksegenaza inhibitori) takvim kao što su aspirin, acetaminofen, naproksen i piroksikam, steroidi koji uključuju prednison, azatioprin i sa biološkim sredstvima, takvim kao što su OKT-3, anti IL-2 monoklonalna antitijela (takva kao što je TAC).
Slijedeći primjeri ilustriraju dobivanje spojeva opisanog izuma. Točke topljenja (T.t.) nisu korigirane. NMR podaci navedeni su u dijelovima na milijun (δ), a dati su prema deuterijskom signalu iz otapala uzorka (deuterirani kloroform, ako nije drugačije naznačeno). Komercijalni reagensi korišteni su bez daljnjeg pročišćavanja. THF se odnosi na tetrahidrofuran. DMF se odnosi na N,N-dimetilformamid. Kromatografija ozanačava kromatografiju na koloni koja se vrši uz korištenje 32-63 mm silikagela i izvodi pod tlakom dušika (impulsna kromatografija). Maseni spektri niske rezolucije (LRMS) snimani su bilo na Hewlett Packard 5989® uz korištenje kemijske ionizacije (amonijak) ili na Fisons (ili Micro Mass) sa kemijskom ionizacijom na atmosferskom tlaku (APCI) platformi koja koristi 50/50 smjesu acetonitril / voda sa 0,1 % mravlje kiseline kao ionizacijskog sredstva. Sobna temperatura označava temperaturu od 20-25 °C. Sve nevodene reakcije izvođene su pod atmosferom dušika zbog prikladnosti i zbog maksimiranja prinosa. Koncentriranje na sniženom tlaku označava da se koristi rotirajući isparivač. Imena za spojeve izuma određena su pomoću Autonom 2,0 PC-batch verzije dostupne od Belistein Informationsysteme GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Primjer 1
Kinoksalin-3-karboksilna kiselina (1(S)-cikloheksi lmetil-2(S)-hidroksi-6-metil-4(R)-metil karbamoil-heptil-6-enil)-amid
Postupak A
Kinolin-3-karboksilna kiselina {2-[4-(-metil propen-2-il)-5-okso-tetrahidro furan-2-il]-2-cikloheksil-etil}-amid
U otopinu 1-[4-(2-metil propen-2-il)-[5-okso-tetrahidro furan-2-il]-2-cikloheksil-etil}-karbmaske kiseline terc-butil estera (302 mg, 0,83 mmola) koja je dobivena prema postupku koji je dao Fray, kao što je citirano naprijed, osim što se kao polazni materijal koristi (S)-2-(terc-butoksi karbonil amino)-3-cikloheksil-1-propion aldehid u 15 ml metilen klorida i dodaje u 15 ml trifluoro octene kiseline. Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi pod atmosferom dušika tokom 2 sata, posle čega se otapalo uklanja pomoću azeotropske destilacije pod sniženim tlakom uz korištenje toluena kao ko-otapala tokom destilacije. Dobiveno sirovo ulje otopi se u metilen kloridu (5 ml) i dodaju se kinolin-3-karboksilna kiselina (219 mg, 1,26 mmola), hidroksi benzo triazol (HOBT) (188 mg, 1,39 mmola), trietil-amin (0,25 ml, 1,80 mmola) i N-3-dimetil amino propil-N'-etil karbodi imid (EDC) (248 mg, 1,29 mmola). Dobivena smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 16 sati. Otopina se prenese u lijevak za razdvajanje sa 15 ml metilen klorida i ispire se sa 10 % limunskom kiselinom koja je zasićena sa natrij bikartbonatom i sa slanom otopinom. Organski sloj se osuši iznad natrij sulfata i otapalo se ukloni na vakuumu. Preostalo sirovo ulje se pročišćava pomoću silikagel kromatografije uz eluiranje sa smjesom 3:1 heksan / etil acetat radi dobivanja kinolin-3-karboksilne kiseline {1(S)-[4(R)-(2-metil propen-2-il)-5-okso-tetrahidro furan-2(S)-il]-2-cikloheksil-etil}-amida u obliku bijele pjene (236 mg, 67 %).
LRMS:421 (MH+).
1NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 0,90-1,89 (m, 13H); 1,63 (s, 3H); 2,03-2,14 (m, 2H); 2,38 (m, 2H); 2,48 (d, 1H, J=14,6 Hz); 2,73 (m, 1H); 4,63 (m, 2H); 4,69 (s, 1H); 4,79 (s, 1H); 6,9 (brs, 1H); 7,59 (t, 1H, J=7,8 Hz); 7,77 (t, 1H, J=8,4 Hz); 7,88 (d, 1H, J=8,3 Hz); 8,08 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,67 (s, 1H); 9,37 (d, 1H, J=2,1 Hz).
Postupak B
Kinolin-3-karboksilna kiselina (1(S)-(1(S)-cikloheksil metil-2(S)-hidroksi-6-metil karbamoil-heptil-6-enil)-amid
Metilamin se barbotira kroz otopinu proizvoda iz postupka A (55 mg, 0,129 mmola) u metanolu (2,5 ml). Otopina se miješa tokom 2 sata na sobnoj temperaturi i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom radi dobivanja spoja iz naslova (57 mg, 98 %) u obliku čiste bijele čvrste supstancije.
LRMS: 453 (MH+); 421; 283; 173.
1NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ 0,82-1,87 (m, 13H); 1,65 (s, 3H); 2,13 (dd, 1H, J=14,1, 8,7 Hz); 2,38 (d, 1H, J=14,2 Hz); 2,71 (d, 3H, J=4,7 Hz); 2,74 (m, 1H); 3,77 (d, 1H, J=8,7 Hz); 4,23 (br, 1H); 4,69 (s, 1H); 4,72 (s, 1H); 5,03 (brs, 1H); 6,60 (q, 1H, J=4,7 Hz); 7,24 (d, 1H, J=9,3); 7,54 (t, 1H, J=7,1 Hz); 7,73 (t, 1H, J=7,1 Hz); 7,81 (d, 1H, J=7,1 Hz); 8,04 (d, 1H, J=8,4 Hz); 8,61 (d, 1H, J=1,9); 9,33 (s, 1H).
Primjer 2
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-benzil karbamoil-7-fluro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid
Alilna alkilacija
Postupak C
{1(S)-[4(R)-(3-metil-but-2-enil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester
U balon osušen na plamenu pod atmosferom dušika doda se tetrahidro furan (40 ml), a zatim se doda 1,1,1,3,3,3-heksa metil disilazan (8ml, 37,8 mmola). Smjesa se ohladi na 0 °C i doda se n-butil litij (14,5 ml, 2,5 M otopina u heksanu, 36,0 mmola). Smjesa se miješa tokom 15 minuta, tada se ohladi do -78 °C u kupki suhi led / aceton. {(S)-[5-okso- tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester (5 g, 16,4 mmola) (koji je dobiven po postupku koji je dao Fray: "J. Org. Chem.", (51), 4828, (1986.)) koji je otopljen u tetrahidro furanu (50 ml), doda se ukapavanjem preko šprica i miješanje se nastavi tokom 30 minuta. Otopina 4-bromo-2-metil-2-butena (2,07 ml, 18,0 mmola) u 40 ml THF doda se ukapavanjem pomoću šprica. Miješanje se nastavi tokom 3 sata tokom kojeg perioda se temperatura podigne do -60 °C. Smjesa se tretira sa laganim dodavanjem zasićene vodeno amonij kloridne otopine (25 ml). Posle zagrijavanja do sobne temperature, otopina se razblaži sa eterom (300 ml) i prenese se u lijevak za razdvajanje. Organska faza se ispere sa zasićenom otopinom limunske kiseline (2 × 100 ml), sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (NaHCO3) (2 × 100 ml) i sa 100 ml slane otopine. Organski sloj se osuši iznad magnezij sulfata (MgSO4) i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Kromatografija na tankom sloju u smjesi 1:2 heksan / dietil eter (Et2O) pokazuje dobivanja proizvoda sa Rf od 0,8. Dobiveno sirovo ulje kromatografira se na silikagelu (225 g) uz eluiranje sa smjesom 2:1 heksan / dietil eter radi dobivanja 4,73g (77 %) spoja iz naslova.
TLC: 1:2 heksan / Et2O. Rf: 0,8
1NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7,27 ppm (5H, m); 5,02 (1H, b); 4,52 (1H, d, J=9,3 Hz); 4,42 (1H, t, J=7,1 Hz); 3,98 (1H, dt, J=8,5, 7,8 Hz); 2,93 (2H, m); 2,88 (1H, b); 2,68 (1H, m); 2,24 (1H, m); 1,92 (1H, m); 1,65 (3H, s); 1,58 (3H, s); 1,37 (9H, s).
Postupak D
5(S)-(1(S)-amino-2-fenil-etil)-3(R)-(3-fluoro-3-metil-butil)-dihidro-furan-2-on
U otopinu proizvoda iz postupka C (9,81 g, 26,3 mmola) u suhom benzenu (300 ml) doda se HF•piridin (88 ml). Dobivena otopina se miješa na sobnoj temperaturi tokom 4 sata, tada se prenese u čašu volumena 4 litre. U ovu se doda led, i pH vrijednost otopine se polako podesi na 8-9 pomoću dodavanja 2M vodene otopine natrij hidroksida (NaOH). Smjesa se ekstrahira sa etil acetatom (EtOAc) i organski dio se osuši iznad magnezij sulfata, pa se tada profiltrira i koncentrira. Kromatografiranje na silikagelu daje spoj iz naslova (5,68 g, 74 %).
Postupak E
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina {1(S)-[4(R)-(3-fluoro-3-metil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-amid
U otopinu kinoksalin karboksilne kiseline (5,05 g, 29,0 mmola) u metilen kloridu (100 ml) dodaju se dimetil amino piridin (DMAP) (3,55 g, 29,0 mmola) i EDCI-a (5,55 g, 29 mmola). Otopina se miješa tokom 10 minuta, i tada se doda proizvod iz postupka D, naprijed, (5,68 g, 19,4 mmola) u jednom dijelu. Otopina se miješa tokom 12 sati, i tada se razblaži sa dietil eterom, te ispere sa zasićenom vodenom slanom otopinom. Organski dio se osuši iznad magnezij sulfata i tada se profiltrira i koncentrira. Sirovi proizvod se pročišćava pomoću silikagel kromatografije radi dobivanja spoja iz naslova (5,62 g, 64 %).
Postupak F
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-benzil karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid
U otopinu proizvoda iz postupka E (0,10 g, 0,22 mmola) u dioksanu (2 ml) dodaju se glacijalna octena kiselina (0,038 ml, 0,66 mmola) i benzil amin (oko 1 ml, višak). Dobivena otopina se zagrijava na refluksu tokom 1 sata, ohladi se do sobne temperature i razblaži se sa vodom. Otopina se ekstrahira sa etil acetatom, a sjedinjeni organski dijelovi se osuše iznad magnezij sulfata (MgSO4), profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografiranje na silikagelu koje je praćeno sa rekristalizacijom iz smjese metilen klorid / heksan daje spoj iz naslova (0,068 g, 56 %).
T.t. = 183-184 °C.
Primjer 3
Postupak F'
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1-benzil-7-fluoro-2-hidroksi-4-hidroksi karbamoil-7-metil-oktil)-amid
Hidroksil amin hidroklorid (1,55 g, 22,4 mmola) i KOH (1,51 g, 26,7 mmola) sjedine se u anhidriranom metanolu (20 ml) i miješaju se tokom 30 minuta pod atmosferom suhog dušika i tada se sve profiltrira. U dobiveni filtrat doda se proizvod iz postupka E (500 mg, 1,17 mmola) i reakcijska smjesa se miješa tokom 16 sati na sobnoj temperaturi. Otapalo se ukloni na vakuumu i ostatak se otopi u EtOAc (50 ml) i prenese u lijevak za razdvajanje. Organski sloj se ispere sa vodom i sa slanom otopinom, te se osuši (MgSO4). Posle filtriranja, otapalo se ukloni na vakuumu i zaostali ostatak se rekristalizira (smjesa metilen klorid / heksan) radi dobivanja svjetlo žute čvrste supstancije (330 mg, 58 %). T.t = 165-166 °C.
Primjer 4
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina (1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-amid
Postupak G
Alkenska hidrogenizacija
{(S)-[4(R)-(3-metil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester
Proizvod iz postupka C, iz primjera 2 naprijed (3,0 g, 8,04 mmola) unese se u 250 ml Parr Shaker bocu i otopi se u etanolu (50 ml). U otopinu se, pod atmosferom dušika, doda paladij (Pd) na aktivnom ugljiku (0,30 g, 10 % Pd sadržaja). Smjesa se drži na Parr Shaker hidrogenizatoru na 3,4475 bara (50 psi) tokom 5 sati na sobnoj temperaturi. Hidrogenizacijska smjesa se razblaži sa etil acetatom i tada se sipa kroz Celite® sloj uz pažljivo ispiranje sa etil acetatom. Otapalo iz filtarta ukloni se na vakuumu radi dobivanja spoja iz naslova 2,63 g (88 %).
1NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7,27 ppm (5H, m); 4,54 (1H, d, J=9,8 Hz); 4,46 (1H, t, J=6,9 Hz); 4,0 (1H, dt); 2,89 (2H, d, J=8,1 Hz); 2,57 (1H, m); 2,32 (1H, b); 1,89 (1H, m); 1,79 (1H, m); 1,52 (2H, m); 1,37 (9H, s); 1,23 (2H, m); 0,86 (6H, d, J=6,6 Hz).
Proizvod iz stupnja G prevodi se u spoj iz naslova pomoću procedura koje su analogne onima iz postupaka A i B, sa izuzetkom što je kinolin-3-karboksilna kiselina zamijenjena sa kinoksalin-3-karboksilnom kiselinom, a metilenamin je zamijenjen sa amonijačnim plinom radi dobivanja 0,095 g (72 %) spoja iz naslova.
1NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 9,61 (1H,s); 8,32 (1H, d, J=8,9 Hz); 8,16 (2H, m); 7,86 (2H, m); 7,28 (10H, m); 7,19 (1H, m); 5,70 (1H, b); 5,29 (1H, b); 4,27 (1H, m); 4,21 (1H, d, J=4,4 Hz); 3,91 (1H, m); 3,11 (2H, m); 2,46 (1H, m); 1,74 (1H, t, J=6,4 Hz); 1,61 (1H, m); 1,42 (2H, m); 1,17 (1H, m); 1,09 (1H, m); 0,81 (3H, d, J=7,1 Hz); 0,79 (3H, d, J=7,1 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): d 179,11; 163,73; 143,90; 143,76; 143,15; 140,28; 137,96; 131,68; 130,84; 129,84; 129,44; 129,25; 128,58; 126,60; 68,55; 55,90; 43,44; 38,39; 36,90; 36,70; 29,77; 28,03; 22,42.
Primjer 5
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R) karbamoil-(S)-hidroksi-7,7-dimetil-oktil)-amid
Postupak H
Triflatna alkilacija
{1-[4-(3,3-dimetil-butil)-5-okso-tetrahidro-furan-2-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester
U na plamenu osušen balon pod atmosferom dušika dodaju se tetrahidrofuran (THF) (2 ml) i 1,1,1,3,3,3 heksametildisilazan (0,82 ml, 3,88 mmola). Smjesa se ohladi do 0 °C i ukapavanjem se preko šprica doda n- butil litij (1,48 ml 2,5 M otopine u heksanu, 3,72 mmola). Smjesa se miješa tokom 15 minuta i tada se ohladi do -78 °C. {(S)-[5-okso- tetrahidro- furan-2(S)-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester (0,52 g, 1,69 mmola koji je dobiven pomoću postupka koji je dao Fray, naprijed, otopi se u terahidro furanu i polako se doda u otopinu pomoću šprica i otopina se miješa tokom 1 sata. Otopina željenog triflata, tj. 3,3-dimetil butil triflata (0,92 g, 3,37 mmola) koji je dobiven prema postupku koji su dali Beard, i dr.: "J. Org. Chem.", 38, 3673, (1973.) i otopljen u tetrahidrofuranu (2 ml) doda se ukapavanjem pomoću šprica i smjesa se miješa tokom 2 sata na -78 °C. Smjesa se tretira pomoću dodavanja zasićene vodene otopine amonij klorida (NH4Cl) (25 ml). Posle zagrijavanja do sobne temperature, smjesa se razblaži sa etil acetatom (40 ml), prenese se u lijevak za razdvajanje i ispere sa zasićenom vodenom otopinom amonij klorida (2 × 40 ml), sa zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata (2 × 40 ml) i sa slanom otopinom (40 ml). Organski slojevi se osuše iznad magnezij sulfata i otapalo se ukloni pod sniženim tlakom. Dobiveno sirovo ulje kromatografira se na silikagelu (25 g) i eluira se sa smjesom 100 ml 5:1 heksan / etil acetat, a zatim sa smjesom 400 ml 4:1 heksan / etil acetat. Ovo daje 0,36 g (50 %) spoja iz naslova.
TLC: (4:1 heksan / etil acetat). Rf: 0,3.
1NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7,25 (7H, m); 6,92 (t, 1H, J=7,5 Hz); 6,85 (d, 2H, J=8,1 Hz); 4,67 (d, 2H, J=6,0 Hz); 4,49 (t, 1H, J=9,6 Hz); 4,06 (m, 3H); 2,89 (m, 3H); 2,43 (m, 1H); 2,26 (m, 1H); 2,05 (m, 1H); 1,95 (m, 1H); 1,37 (s, 9H).
Proizvod iz postupka H prevodi se u spoj iz naslova pomoću procedura koje su analogne sa onima iz postupaka A i B, iz primjera 1, sa izuzetkom što je kinolin-3-karboksilna kiselina zamijenjena sa kinoksalin-2-karboksilnom kiselinom, a metilen amin je zamijenjen sa amonijačnim plinom.
Primjer 6
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid
i
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-4-(1-hidroksi-cikloheksil)-butil]-amid
Postupak I
{1(S)-[4(S)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester
U otopinu diizopropil amina (0,9 ml, 6,88 mmola) u THF (10 ml) na 0 °C doda se otopina n-butil litija (2,7 ml, 6,71 mmola, 2,5 M u heksanu). Otopina se miješa tokom 15 minuta, tada se ohladi na -78 °C. U ovu otopinu se doda ukapavanjem otopina {1(S)-[5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil estera (1,0 g, 3,27 mmola koji je dobiven kao u primjeru 2, postupak C) u tetrahidro furanu i reakcija se miješa dodatnih 30 minuta. U ovu otopinu se doda odgovarajući keton, (na primjer, cikloheksanon) (0,37 ml, 3,60 mmola) i otopina se zagrije do sobne temperature. Reakcija se tretira sa dodavanjem zasićene vodene otopine natrij bikarbonata (NaHCO3) i smjesa se ekstrahira sa dietil eterom. Sjedinjeni organski dijelovi se osuše iznad magnezij sulfata (MgSO4), profiltriraju se i koncentriraju. Kromatografiranje na silikagelu daje smjesu razdvojivih diastereomera {1(S)-[4(S)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil estera (0,687 g) i {1(S)-[4(R)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5- okso-tetrahidro- furan-2(S)-il]- 2-fenil- etil}- karbamske kiseline terc-butil estera (0,269 g) u ukupnom prinosu od 67 %.
Proizvodi iz postupka I prevode se u spoja iz naslova pomoću procedura koje su analogne sa onima iz postupaka A i B, iz primjera 1, sa izuzetkom što je kinolin-3-karboksilna kiselina zamijenjena sa kinoksalin-2-karboksilnom kiselinom, a metilen amin je zamijenjen sa amonijačnim plinom.
Primjer 7
Fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil]-amid i
Fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil]-amid
Postupak J
{1(S)-[4(S)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil ester
U otopinu spoja iz naslova postupka I iz primjera 5 (1,38 g, 3,42 mmola) u benzenu (40 ml) doda se (metoksi karbonil sulfamoil)-trietil amonij hidroksid, unutrašnja sol (Burgess-ov reagens) (1,30 g, 5,47 mmola) i otopina se zagrijava na refluksu tokom 2 sata. Reakcija se razblaži sa dietil eterom i ispere sa zasićenom vodenom slanom otopinom. Organski dijelovi se osuše iznad magnezij sulfata (MgSO4), profiltriraju se i koncentriraju radi dobivanja sirovog eliminacijskog proizvoda. Ovaj se direktno otopi u smjesi 5:1 tetrahidrofuran / metanol (THF/MEOH) i prenese u Parr-ovu bocu koja sadrži 10 % paladij na ugljiku (Pd/C) (1 g). Tada se smjesa se hidrogenizira na 2,0685 bara (35 psi) tokom 1,5 sata, tada se profiltrira kroz sloj Celite® i filtrat se koncentrira. Kromatografiranje na silikagelu daje spoj iz naslova kao razdvojivu smjesu diastereomera {1(S)-[4(S)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil estera (0,53 g) i {1(S)-[4(R)-(1-hidroksi-cikloheksil)-5-okso-tetrahidro-furan-2(S)-il]-2-fenil-etil}-karbamske kiseline terc-butil estera (0,29 g) u ukupnom prinosu od 62 %.
Proizvodi iz postupka J prevode se u spojeve iz naslova pomoću procedura koje su analogne sa onima iz postupaka A i B, iz primjera 1, sa izuzetkom što je kinolin-3-karboksilna kiselina zamijenjena sa kinoksalin-2-karboksilnom kiselinom, a metilen amin je zamijenjen sa amonijačnim plinom.
Primjeri 8 - 312
Spojevi iz tablice 1 dobivaju se prema postupcima koji su opisani naprijed, uz zamjenu gdje je to potrebno odgovarajućih R2 aldehida, R3 grupe (takve kao što je alilni halid, alkil triflat, keton, itd), R1 karboksilne kiseline i R4 i R5 amina.
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
PRIMJER 313
Kinoksalin-2-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S),7-dihidroksi-7-metil-oktil-amid
U lakton iz primjera 2, postupak C (100 mg, 0,27 mmola) doda se čista trifluorooctena kiselina (1 ml). Dobivena otopina se miješa tokom 1 sata, pa se dodata trifluorooctena kiselina ukloni na vakuumu. Preostali ostatak se otopi u metilen kloridu (10 ml) i trietilaminu (0,15 ml, 1,07 mmola). Kinoksalil klorid (58 mg, 0,3 mmola) se doda u čvrstom obliku i smjesa se miješa tokom 18 sati. Smjesa se prenese u lijevak za odvajanje i ispere sa limunskom kiselinom (2 × 10 ml), sa NaHCO3 (10 ml) i sa slanom otopinom (10 ml). Organski sloj se osuši (MgSO4) i otapala se profiltriraju. Filtrat se koncentrira na vakuumu i dobiveni ostatak se kromatografira na silikagelu (10 g) koji se eluira sa smjesom 2:1 heksan / etil acetat radi dobivanja 99 mg kinoksalin amida. Ovaj materijal se otopi u metanolu i amonijačni plin se barbotira tokom 5 minuta. Dobivena otopina se miješa tokom 16 sati i otapalo se ukloni na vakuumu. Preostali ostatak se rekristalizira (metilen klorid / metanol / heksan) radi dobivanja spoja iz naslova (90 mg, 72 %).
1H NMR (400 Mhz, CD3OD): δ 9,38 (1H, s); 8,21 (1H, dd, J=4,4, 2,5 Hz); 8,14 (1H, dd, J=4,4, 2,5 Hz); 7,93 (2H, m); 7,26 (2H, d, J=6,9 Hz); 7,17 (2H, t, J=7,1 Hz); 7,09 (1H, t, J=7,3 Hz); 4,30 (1H, m); 3,75 (1H, m); 3,03-2,98 (2H, m); 2,47 (1H, m); 1,77 (1H, m); 1,56 (2H, m); 1,4 (2H, m); 1,07 (6H, s).
Primjeri 314 - 344
Spojevi iz tablice 2 dobivaju se prema postupcima koji su opisani naprijed uz supstituciju odgovarajućih R2 aldehida, R3 grupe, R1 karboksilne kiseline ili R4 i R5 amina zavisno od potrebe.
Tablica 2
[image] [image]

Claims (10)

1. Spoj formule: [image] naznačen time što R1 je (C2-C9) heteroaril po izboru supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; R2 je fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)m-, (C1-C6) alkil ili (C2-C9) heteroaril-(CH2)m-, gdje m je cijeli broj od 0 do 4, gdje svaka od spomenutih fenil, naftil, (C3-C10) cikloalkil ili (C2-C9) heteroaril grupa spomenutih fenil-(CH2)m-, naftil-(CH2)m-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)m- ili (C2-C9) heteroaril-(CH2)m- grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil- (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, fenoksi, benziloksi, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; R3 je vodik, (C1-C10) alkil, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- ili aril-(CH2)n-; gdje n je cijeli broj od 0 do 6; gdje spomenuti R3 koji je (C1-C10) alkil grupa po izboru može biti supstituiran sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; i gdje neka od ugljik-ugljik jednostrukih veza spomenutog (C1-C10) alkila može po izboru biti zamijenjena sa ugljik-ugljik dvostrukom vezom; gdje (C3-C10) cikloalkil grupa R3 grupe koja je (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n- grupa može po izboru biti supstituirana sa jednim ili više supstituenata koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; gdje (C2-C9) heterocikloalkil grupa R3 grupe koja je (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- grupa može sadržavati od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja obuhvaća dušik, sumpor, kisik, >S(=O), >SO2 ili NR6, gdje spomenuta (C2-C9) heterocikloalkil grupa spomenute (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)n- grupe može po izboru biti supstituirana na nekom od atoma ugljika prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; gdje (C2-C9) heteroaril grupa R3 grupe koja je (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- grupa može sadržavati od 1 do 3 heteroatoma nezavisno odabranih iz grupe koja obuhvaća dušik, sumpor ili kisik, gdje spomenuta (C2-C9) heteroaril grupa spomenute (C2-C9) heteroaril-(CH2)n- grupe može po izboru biti supstituirana na nekom od atoma ugljika prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom koji se nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; i gdje spomenuta aril grupa R3 grupe koja je aril-(CH2)n- grupa je po izboru supstituirana sa fenil ili naftil grupom, gdje spomenute fenil i naftil grupe mogu po izboru biti supstituirane sa od 1 do 3 supstituenta koji se nezavisno biraju iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; ili R3 i ugljik na koji je ovaj supstituent vezan formiraju peto do sedmo člani karbociklični prsten, gdje neki od ugljikovih atoma spomenutog peto članog karbocikličnog prstena može po izboru biti supstituiran sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; gdje jedna od ugljik-ugljik veza spomenutog peto do sedmo članog karbocikličnog prstena može po izboru biti stopljena na po izboru supstituiran fenil prsten, gdje spomenuti supstituenti mogu biti nezavisno birani iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; R4 je vodik, (C1-C6) alkil, hidroksi, (C1-C6) alkoksi, hidroksi (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi (C=O)-, (C3-C10) cikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heteroaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p- ili naftil-(CH2)p-, gdje p je cijeli broj od 0 do 4; gdje spomenute (C2-C9) heterocikloalkil, (C2-C9) heteroaaril, fenil i naftil grupe spomenutih (C2-C9) heterocikloalkil-(CH2)p-, (C2-C9) heteroaaril-(CH2)p-, fenil-(CH2)p- ili naftil-(CH2)p- grupa po izboru mogu biti supstituirani na nekom od atoma prstena koji može formirati dodatnu vezu sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koja je po izboru supstituirana sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O), (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; ili R4 i R5 zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formiraju (C2-C9) heterocikloalkil grupu gdje neki od atoma prstena spomenute (C2-C9) heterocikloalkil grupe može po izboru biti supstituiran, sa supstituentom koji se bira iz grupe koju čine vodik, halo, CN, (C1-C6) alkil koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, hidroksi, hidroksi-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi koji je po izboru supstituiran sa jednim ili više atoma fluora, (C1-C6) alkoksi (C1-C6) alkil, HO-(C=O)-, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-O-(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-, (C1-C6) alkil-(C=O)-O-(C1-C6) alkil, H(O=C)-, H(O=C)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (O=C)-, (C1-C6) alkil-(O=C)-(C1-C6) alkil, NO2, amino, (C1-C6) alkilamino, [(C1-C6) alkil]2 amino, amino (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkilamino (C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 amino (C1-C6) alkil, H2N-(C=O)-, (C1-C6) alkil-NH-(C=O)-, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-, H2N(C=O)-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-NH(C=O)-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-(C=O)-(C1-C6) alkil, H(O=C)-NH-, (C1-C6) alkil (C=O)-NH, (C1-C6) alkil (C=O) [NH] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil (C=O)-[N(C1-C6) alkil] (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil-S-, (C1-C6) alkil-(S=O)-, (C1-C6) alkil-SO2-, (C1-C6) alkil-SO2-NH-, H2N-SO2-, H2N-SO2-(C1-C6) alkil, (C1-C6) alkil HN-SO2-(C1-C6) alkil, [(C1-C6) alkil]2 N-SO2-(C1-C6) alkil, CF3SO3-, (C1-C6) alkil-SO3-, fenil, (C3-C10) cikloalkil, (C2-C9) heterocikloalkil i (C2-C9) hetroaril; R5 je vodik, (C1-C6) alkil ili amino; R6 je vodik, (C1-C6) alkil, (C1-C6) alkoksi-(CH2)g-, (C1-C6) alkoksi (C=O)-(CH2)g-, (C1-C6) alkil-(SO2)-(CH2)g-, (C6-C10) ariloksi-(CH2)g-, (C6-C10) ariloksi-(C=O)-(CH2)g-, ili (C6-C10) aril-(SO2)-(CH2)g-, gdje g je cijeli broj od 0 do 4; uz ograničenje da kada jedan od R4 ili R5 je vodik, a drugi od R4 ili R5 je (C1-C6) alkil; R2 je (C3-C10) cikloalkil ili izopropil i R3 je (C3-C5) alkil, fenil, metilvinil, dimetilvinil, halovinil, hidroksi (C1-C3) alkil ili amino (C1-C4) alkil, tada R1 ne može biti indol-5-il, 6-azaindol-2-il, 2,3-dikloro-pirol-5-il, 4-hidroksikinolin-3-il, 2-hidroksikinoksalin-3-il, 6-azaindolin-3-il ili po izboru supstituiran indol-2-il ili indol-3-il; i farmaceutski prihvatljive soli takvih spojeva.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što spomenuti spoj formule I ima egzaktnu stehiometriju prikazanu u formuli [image] gdje R1, R2, R3, R4 i R5 su kao što je opisano u zahtjevu 1.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što R1 je po izboru supstituiran pirazolo[3,4-b]piridinil, cinolinil, piridinil, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinil, benzotiazolil, indolil, pirazinil, benzoimidazolil, benzofuranil, benzo[b]tiofenil, naftalenil, kinoksalinil, izokinolinil, 5,6,7,8-tetrahidro-kinolin-3-il ili kinolinil.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time što R2 je po izboru supstituirani benzil.
5. Spoj prema zahtjevu 4, naznačen time što R3 je po izboru supstituirani (C1-C10) alkil ili (C3-C10) cikloalkil-(CH2)n-.
6. Spoj prema zahtjevu 5, naznačen time što R3 je po izboru supstituirani n-butil, t-butil, izobutil, n-pentil, 2-metil-pentil, ciklopentil ili cikloheksil.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time što R3 je po izboru supstituiran sa fluoro ili hidroksi.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je spomenuti spoj jedan od slijedećih: 7,8-difluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina 1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil-amid; 8-fluoro-kinolin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-7-fluoro-1(S)-(3-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [4(R)-karbamoil-1(S)-(2-fluoro-benzil)-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-(2,6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il)- 2(S)- hidroksi- 7-butil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-5-cikloheksil-2(S)-hidroksi-4(R)-metilkarbamoil-pentil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-cikloheksilmetil-2(S)-hidroksi-7-metil-4(R)-metilkarbamoil-oktil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-2(S)-hidroksikarbamoil-4-(1-hidroksi-4-metil-cikloheksil)-butil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-(4,4-difluoro-1- hidroksi-cikloheksil)-2(S)-(hidroksi- 4-hidroksi karbamoil-butil)]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4(S)-(4,4- difluoro-cikloheksil)-2(S)- hidroksi-butil]- amid; kinoksalin-3-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(S)-karbamoil-4-cikloheksil-2(S)-hidroksi-butil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiofen-2-ilmetil-oktil)-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-kloro-2(S)-hidroksi-okt-6-enil]-amid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-5-fenil-pentil]-amid; N-(1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil)-5,6-dikloro-nikotinamid; kinoksalin-2-karboksilna kiselina (4(R)-karbamoil-2(S)-hidroksi-7-metil-1(S)-tiazol-4-ilmetil-oktil)-amid; benzotiazol-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid; i benzofuran-2-karboksilna kiselina [1(S)-benzil-4(R)-karbamoil-7-fluoro-2(S)-hidroksi-7-metil-oktil]-amid.
9. Farmaceutski preparat za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koja obuhvaća autoimuna oboljenja, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije vezane sa inflamacijom, viroze, odbacivanje transplantacijskog tkiva, aterosklerozu, restenozu, HIV infekciju i granulomatozu kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja i farmaceutski prihvatljivi nosač.
10. Postupak za tretiranje ili prevenciju poremećaja ili stanja koje se bira iz grupe koja obuhvaća autoimuna oboljenja, akutna i kronična inflamatorna stanja, alergijska stanja, infekcije vezane sa inflamacijom, viroze, odbacivanje transplantacijskog tkiva, aterosklerozu, restenozu, HIV infekcionu granulomatozu kod sisavaca, naznačen time što obuhvaća primjenu kod sisavca koji treba takav tretman ili prevenciju količinu spoja prema zahtjevu 1 ili njene farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju ili prevenciji takvog poremećaja ili stanja.
HR60/039,169A 1997-02-26 1998-02-26 Novel hexanoic acid derivatives HRP980103A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3916997P 1997-02-26 1997-02-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP980103A2 true HRP980103A2 (en) 1998-12-31

Family

ID=21904033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/039,169A HRP980103A2 (en) 1997-02-26 1998-02-26 Novel hexanoic acid derivatives

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6403587B1 (hr)
EP (1) EP0966443B1 (hr)
JP (1) JP3771591B2 (hr)
KR (1) KR100447553B1 (hr)
CN (1) CN1248968A (hr)
AP (1) AP1056A (hr)
AR (1) AR011168A1 (hr)
AT (1) ATE421954T1 (hr)
AU (1) AU745687B2 (hr)
BG (1) BG103688A (hr)
BR (1) BR9807858A (hr)
CA (1) CA2282834C (hr)
DE (1) DE69840519D1 (hr)
DK (1) DK0966443T3 (hr)
DZ (1) DZ2439A1 (hr)
EA (1) EA002146B1 (hr)
ES (1) ES2319700T3 (hr)
GT (1) GT199800042A (hr)
HN (1) HN1998000035A (hr)
HR (1) HRP980103A2 (hr)
HU (1) HUP0001319A3 (hr)
ID (1) ID23789A (hr)
IL (1) IL131163A (hr)
IS (1) IS5139A (hr)
MA (1) MA24488A1 (hr)
MY (1) MY121294A (hr)
NO (1) NO313877B1 (hr)
NZ (1) NZ336629A (hr)
OA (1) OA11090A (hr)
PA (1) PA8447801A1 (hr)
PE (1) PE59099A1 (hr)
PL (1) PL335484A1 (hr)
SK (1) SK112899A3 (hr)
TN (1) TNSN98036A1 (hr)
TR (1) TR199902056T2 (hr)
UA (1) UA67735C2 (hr)
UY (1) UY24908A1 (hr)
WO (1) WO1998038167A1 (hr)
YU (1) YU41399A (hr)
ZA (1) ZA981602B (hr)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1999-05-27 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6673801B1 (en) * 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
CZ20012502A3 (cs) * 1999-01-13 2002-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funkcionalizované heterocykly jako modulátory chemokinových receptorů
CA2361256A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 James B. Rottman Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists
US6329510B1 (en) 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
JP2002535358A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 移植片拒絶反応及び虚血−再灌流障害の予防方法
US6361979B1 (en) * 1999-02-12 2002-03-26 Pfizer Inc. Microbial conversion of 2-methylquinoxaline
CA2373942A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Remedies or prophylactis for diseases in association with chemokines
KR100667645B1 (ko) 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
KR20020072304A (ko) 2000-02-04 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로사이클릭 아미드 유도체
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
WO2002008189A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
US6740636B2 (en) * 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection
US6693134B2 (en) * 2001-05-29 2004-02-17 Chemokine Therapeutics Corporation Bicyclic aromatic chemokine receptor ligands
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US6982264B2 (en) * 2001-06-27 2006-01-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
EP1503999A1 (en) * 2002-05-14 2005-02-09 Pfizer Products Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making
ES2333318T3 (es) 2002-08-12 2010-02-19 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de medicamentos con estructura semiordenada y de polimero.
OA12894A (en) * 2002-08-12 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Crystal forms of quinoxaline-2-carboxylic acid [4-carbamoy 1-1-(3-fluorobenzyl)-2,7-dihydroxy-7-met hyl-octyl]-amide.
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
SI1569907T1 (sl) 2002-12-13 2016-06-30 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Na nikotinamidu osnovani kinazni inhibitorji
WO2004054977A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Cytopia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
WO2005040142A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
CA2656079C (en) * 2006-06-23 2012-08-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compound
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
DK3050574T3 (da) 2015-01-28 2020-01-20 Univ Bordeaux Anvendelse af plerixafor til behandling og/eller forebyggelse af akutte forværringer af kronisk obstruktiv lungesygdom
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3883634A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
EP4309722A2 (en) 2019-12-13 2024-01-24 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0364493A1 (en) 1987-08-07 1990-04-25 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
IL88619A0 (en) 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
US4923864A (en) 1987-12-15 1990-05-08 Pfizer Inc. Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
JPH06506463A (ja) 1991-04-04 1994-07-21 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスの治療に有用な化合物
IE922316A1 (en) * 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
WO1993017003A1 (en) 1992-02-26 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
JPH08501042A (ja) 1992-05-27 1996-02-06 コナグラ インコーポレイテッド 加圧塗布コーティングを有する食品トレイ等
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere

Also Published As

Publication number Publication date
AR011168A1 (es) 2000-08-02
UY24908A1 (es) 2000-12-29
SK112899A3 (en) 2001-05-10
HN1998000035A (es) 1999-02-09
TR199902056T2 (xx) 2000-01-21
ATE421954T1 (de) 2009-02-15
DE69840519D1 (de) 2009-03-19
KR100447553B1 (ko) 2004-09-08
NO994101L (no) 1999-08-25
AP1056A (en) 2002-04-05
CA2282834C (en) 2004-10-05
ZA981602B (en) 1999-09-21
EP0966443A1 (en) 1999-12-29
IL131163A (en) 2005-06-19
OA11090A (en) 2002-03-15
NO994101D0 (no) 1999-08-25
HUP0001319A2 (hu) 2001-04-28
AU6135498A (en) 1998-09-18
YU41399A (sh) 2001-09-28
IS5139A (is) 1999-07-30
UA67735C2 (uk) 2004-07-15
MY121294A (en) 2006-01-28
NZ336629A (en) 2002-11-26
ID23789A (id) 2000-05-11
MA24488A1 (fr) 1998-10-01
BR9807858A (pt) 2000-02-22
JP2000513740A (ja) 2000-10-17
DZ2439A1 (fr) 2003-01-11
EA002146B1 (ru) 2001-12-24
HUP0001319A3 (en) 2002-01-28
ES2319700T3 (es) 2009-05-11
NO313877B1 (no) 2002-12-16
CN1248968A (zh) 2000-03-29
PE59099A1 (es) 1999-06-21
BG103688A (bg) 2000-11-30
PL335484A1 (en) 2000-04-25
EP0966443B1 (en) 2009-01-28
TNSN98036A1 (fr) 2005-03-15
WO1998038167A1 (en) 1998-09-03
KR20000075719A (ko) 2000-12-26
EA199900678A1 (ru) 2000-04-24
JP3771591B2 (ja) 2006-04-26
CA2282834A1 (en) 1998-09-03
IL131163A0 (en) 2001-01-28
PA8447801A1 (es) 2000-05-24
US6403587B1 (en) 2002-06-11
AU745687B2 (en) 2002-03-28
GT199800042A (es) 1999-08-17
DK0966443T3 (da) 2009-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP980103A2 (en) Novel hexanoic acid derivatives
HRP20000529A2 (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
US20040097554A1 (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US6548671B2 (en) Quinoxalinyl amide derivatives
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20020198207A1 (en) Novel Hexanoic acid derivatives
MXPA99007887A (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
CZ9902904A3 (cs) Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence
US6673801B1 (en) Dihydroxyhexanoic acid derivatives
EP1498417A1 (en) Heterocyclic amide derivatives
US20040019217A1 (en) Dihydoxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making
MXPA00007690A (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
JP2005527604A (ja) ジヒドロフラン２オン誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20050204

Year of fee payment: 8

ODBI Application refused