BG103688A - Амидни производни на хетероарил-хексанова киселина, получаването им и използването им като селективни инхибитори на мiр-1-алфа-свързването към ссr1 му рецептор - Google Patents

Амидни производни на хетероарил-хексанова киселина, получаването им и използването им като селективни инхибитори на мiр-1-алфа-свързването към ссr1 му рецептор Download PDF

Info

Publication number
BG103688A
BG103688A BG103688A BG10368899A BG103688A BG 103688 A BG103688 A BG 103688A BG 103688 A BG103688 A BG 103688A BG 10368899 A BG10368899 A BG 10368899A BG 103688 A BG103688 A BG 103688A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
amide
carboxylic acid
benzyl
Prior art date
Application number
BG103688A
Other languages
English (en)
Inventor
Matthew Brown
John KATH
Christopher POSS
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103688A publication Critical patent/BG103688A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1 означава евентуално заместен (С2-9)хетероарил, R2 - евентуално заместен фенил-(СН2)m-, нафтил-(СН2)m-, (С3-10)циклоалкил-(СН2)m-, (С1-6)алкил или (С2-9)хетероарил-(СН2)m-, m означава цяло число от 0 до 4, R3 означава водород, евентуално заместен (С1-10)алкил, (С3-10)циклоалкил-(СН2)n-, (С2-9)хетероциклоалкил-(СН2)n-, (С2-9)хетероарил-(СН2)n- или арил-(СН2)n-, n е цяло число от 0 до 6 или R3 и въглеродният атом, към който е свързан, образуват евентуално заместен и/или кондензиран пет- до седемчленен карбоцикличенпръстен, R4 означава водород, (С1-6)алкил, хидрокси, (С1-6)алкокси, хидрокси(С1-6)алкил, (С1-6)алкокси(С=О)-, (С3-10)циклоалкил-(СН2)р или евентуално заместен (С2-9)хетероциклоалкил-(СН2)р, (С2-9)хетероарил-(СН2)р, фенил-(СН2)р или нафтил-(СН2)р, в които р означава цяло число от 0 до 4 или R4 и R5 заедно с азотния атом, към който са свързани, образуват евентуално заместена (С2-9)хетероциклоалкилова група, R5 означава водород, (С1-6)алкил или аминогрупа. Описаните съединения са силни и селективни инхибитори на MIP-1-алфа-свързването към неговия CCR1 рецептор и намират приложение при лечение навъзпалителни и други имунни смущения.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови производни на хексановата киселина, методи за използването им и фармацевтични състави, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
Съединенията от изобретението са силни и селективни инхибитори на М1Р-1а свързването към неговия CCR1 рецептор, намерен при възпалителни и имуномодулаторни клетки (за предпочитане левкоцити и лимфоцити). CCR1 рецептора се цитира понякога и като CC-CKR1 рецептор. Тези съединения инхибират също така М1Р-1а (и сродния хемокин, за който е показано, че взаимодейства с CCR1 (например Rantes and МСР-3)) индуциран хемотаксис на ТНР-1 клетки и човешки левкоцити и се приложими при лечението или предпазването от автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов
синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), инфекции свързани с възпаления (като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Guillian-Barre), отхвърляне приемането на тъкани при трансплантация (хронично и акутно), отхвърляне на органи (хронично, и акутно), атеросклероза, рестеноза, H1V заразяване (сърецепторно използване) и грануломатозни заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза).
М1Р-1аи Rantes са разтворими хемотактични пептиди (хемокини), които се произвеждат от възпалителните клетки, по-специално СО8+лимфоцити, полиморфонуклеарни левкоцити (PMNs) и макрофаги, J. Biol. Chem., 270 (30), 29675 (1995). Тези хемокини действат като предивикват миграция и активация на ключови възпалителни и имуномодулаторни клетки. Повишени нива на хемокини са намерени в синовиалната течност на пациенти с ревматоиден артрит, при пациенти хронично отхвърлящи тъканни трансплантати и в носни секрети на пациенти с алергичен ринит след излагане на алерген (Teran, et al., J. Immunol., 1806 - 1812 (1996) and Kuna et al., J. Allergy Clin. Immunol., 31, (1994)). Антитела, които пречат на взаимодействието хемокин/рецептор чрез неутрализиране М1Р-1а или разрушаване на гена са дали директно доказателство за ролята на М1Р-1а и Rantes при заболяването чрез ограничаване на възстановяването на моноцити и С08+лимфоцити (Smith et al., J. Immunol., 153, 4704 (1994) and Cook et al., Science, 269, 1583 (1995)). Тези данни показват, че CCR1 антагонисти ще са ефективни при лечението на някои имунно базирани заболявания. Описаните съединения са ефективни и селективни антагонисти на CCR1. Не са известни понастоящем други молекулни антагонисти на взаимодействието MIP-1a /Rantes с CCR1.
US патент 4 923 864, издаден 8 май 1990, се отнася до някои хетероциклични хексанамиди, които са приложими при лечението на високо кръвно налягане.
РСТ WO 89/01488, публикуван 23 февруари 23 1989, се отнася до ренин инхибиращи пептиди, които притежават непептидни връзки.
РСТ WO 93/025057, публикуван 4 февруари 1993, се отнася до дипептидни аналози, за които се претендира че инхибират ретровирусни протеази.
РСТ WO 93/17003, публикуван 2 септември 1993, се отнася до други дипептидни аналози, за които си претендира че инхибират ретровирусните протеази.
РСТ WO 92/17490, публикуван 15 октоври 1992, се отнася до пептиди, съдържащи най-малко един О-фосфатен моноестер или диестер. Тези съединения се претендира да притежават активност за инхибиране на ретровируси.
Европейска патентна публикация 708 085, публикувана 24 април 1996, се отнася до антивирусни етери на аспарагиновите протеазни инхибитори.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединения с формула
NR4R5 в която R1 означава (С2.9)хетероарил, евентуално заместен с един или повече заместители (за предпочитане един до три заместители) независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси(С1^)алкил, (С^)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1_6)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С^) алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С ^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино^^алкил, (С1^)алкиламино-(С1.б)алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С^алкил-ЬЛ-НС=0)-, [(С^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С^алкил-Н N-(C=0)-(01^)алкил, [(С^)алкил]2М-(С=О)-(С^)алкил, Н(0=C)-NH-, (С^алкил^=0)-NΗ-, (С^алкилр=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С^)алкил(8=0)-, (С^алкил-вОг-, (C^JanKnn-SO^NH-, H2NSO2-, H2NЗО2'(С1^)алкил, (С1^)алкилНМ-вО2-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-вО2(О^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R2 означава фенил-^Н^т-, нафтил-(СН2)т-, (С3.10)циклоалкил(СН^т-, (С^алкил или (С2.9)хетероарил-(СН2)т-, в която т означава цяло число от нула до четири, в които всеки от тези фенил, нафтил, (Сз-ю)циклоалкил или (С2.9)хетероарилни остатъци на фенил-(СН2)т~, нафтил^СНг)™-, (С3.10)циклоалкил-(СН2)т- или (С2.9)хетероарил-(СНетните групи може евентуално да бъда заместен с един или повече заместители (за предпочитане един до три заместители), независимо подбрани от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси-СС^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О(С=0)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=0)-0-(С1^)алкил, Н(0=С)-,
Н(0=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(0=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил,
N02, амино, (С^ал кил амино, [(С^алкил^амино, амино(С^)алкил, (С^алкиламино-СС^алкил, [(С1_6)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1_б)алкил-НМ-(С=0)- (С^) алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил,
H(O=C)-NH-, (С1_6)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С = О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (Ci^anKnn-SOg-NH-, H2NSO2-, H2NвО2-(С1^)алкил, (С^алкилНМ-вО^С^алкил, [(С^)алкил]2М-вО2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, фенокси, бензилокси, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R3 означава водород, (Сно)алкил, (Сз_10)циклоалкил-(СН2)п-> (С^хетероциклоалкил-^Н^п-, (С2.9)хетероарил-(СН2)П- или арил(СН^п-; в които η означава цяло число от нула до шест; в които когато R3 означава (Сно)^лкил> той може да е евентуално заместен с един или повече заместители (за предпочитане един до три заместители) независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси-(С1^)алкил, (С1;6)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С!_б)алкокси-(С^)алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО(С=О)-(С1_6)алкил, (С1_6)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1_6)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С^алкилЬамино, амино(С^)алкил, (С^алкиламино-р^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1_6)алкил, H2N-(C=0)-, (C1^)anKnn-NH-(C=O)-, [(01Έ)βπκππ]2Ν-(0=0), Н2М(С=О)-(С^)алкил, (С! _е) ал кил-Н N -(С=0)- (Ci ^) алкил, [(С1 ^) алкил]2М - (С=0)- (С i ^)ал кил, • · ·
H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1.б)алкил, (С^)алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОз-, (С1^)алкил-вО2-МН-) H2NSO2-, H2NвО^С^алкил, (С1^)алкилНМ-вО2-(С1^)алкил, [(С^алкил^М-вОг(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; и в които всяка от единичните връзки въглерод - въглерод на (С^алкила може евентуално да е заместена с двойна връзка въглерод - въглерод;
в която (С3.10)Циклоалкиловата част когато R3 означава (Сз-ю)Циклоалкил_(СН2)п’Овз група, може евентуално да бъде заместена с един до три заместители независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси-(С!_е)алкил, (С^)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(См)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, NO2, амино, (С1^)алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино^^алкил, (Cv 6)алкиламино-(С^)алкил, [(С^алкил^мино^^алкил, H2N-(C=O)-, (С^)алкил-МН-(С=0)-, [(С1_6)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С = О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С = О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С1 ^алкил-S-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (С^алкил-вО^Н-, H2NSO2-, H2NвО^С^алкил, (С^алкилНИ-вОгЧС^алкил, [(С^алкилЬМ-вОг(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.д)хетероарил;
·♦ · • ·
в която (С2.9)хетероциклоалкиловата част когато R3 означава (С2. ^хетероциклоалкил^СН^п- ова група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо подбрани между азот, сяра, кислород, >S(=O), >SO2 или >NR6, в които (С2.9)хетероциклоалкиловата част на (С^хетероциклоалкил^СН^п-овата група може евентуално да е заместена при който и да е от пръстенните въглеродни атоми способен да образува допълнителна връзка (с предпочитание с един до три заместителя за пръстен) със заместител, независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С1^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси^С^алкил, (С^)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С = О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-О(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (0^)алкил(0=С)-, (С^)алкил(О=С)(С^алкил, NO2) амино, (С^алкиламино, [(С^алкил^амино, амино(С^алкил, (С1^)алкиламино-(С1^)алкил, [(С^алкил^амино^^алкил, H2N-(C=O)-, (С ^алкил-N Н-(С=0)-, [(С1^)алкил]2Н-(С=О), H2N(C=O)(С^алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)(С^алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С^)апкил(С=О)^НКС^алкил, (С1.6)алкил(С=0)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^)алкилS-, (С1^)алкил(в=О)-, (С1^)алкил-вО2-) (C^anKnn-SO^NH-, H2NSO2-, H2N-SO2-(C1^)anKnn, (С1^)алкилНМ-вО2-(С1^)алкил, [(С^алкилуМ-вОг(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3_10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
в която (С2.9)хетероариловата част когато R3 означава (С2. 9)хетероарил-(СН2)п-ова група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо подбрани между азот, сяра или кислород, в които (С2.9)хетероариловата част на (С2.9)хетероарил-(СН2)п-овата ·· · • · група може евентуално да е заместена при който и да е от пръстенните въглеродни атоми способен да образува допълнителна връзка (с предпочитание с един до три заместителя за пръстен) със заместител, независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси(С^)алкил, (С^)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1_6)алкил-0-(С=0)-, НО-(С=О)(С^алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1_6)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1_6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, NO2, амино, (С^алкиламино, [(С^)алкил]2амино, амино(С^)алкил, (С1^)алкиламино-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N(С=О)-, (С^)алкил-МН-(С=О)-, [(С143)алкил]21Ч-(С=О), H2N(C=O)(С^алкил, (С1_6)алкил-НП-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)(С^алкил, H(O=C)-NH-, (С145)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С^алкил, (Ci ^алкил-S-, (С^)алкил(3=О)-, (С1^)алкил-вО2-, (С^алкил-вОг-МН-, H2NSO2-, H2N-SO2-(C1^)anKnn, (C^)an^HN-SO2(С^алкил, [(С1^)алкил]2М-ЗО2-(С1^)алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; и където ариловата част когато R3 означава арил-^СН^п-ова група може евентуално да е заместена с фенил или нафтил, които фенил или нафнил могат евентуално да са заместени с един до три заместителя независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси(С^) алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома),
(С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С^алкил, (С1.6)алкил-О-(С = О)-(С1.6)алкил, (С^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=0)-0-(С1^)алкил, Н(0=С)-, Н(0=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(0=С)-, (С1.6)алкил(О = С)-(С1^)алкил, N02, амино, (Ci ^алкиламино, [(С^алкил^амино, амино (С^ал кил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1.6)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (САалкил-МЩС=0)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С |.6)алкил(С = 0)-[N (С^алкил^С^алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (С^алкил-вОз-МН-, H2NS02-, H2NвОНС^алкил, (С1^)алкилНМ-вО2-(С1^)алкил, [(С^алкилЗгМ-вОз(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
или R3 и въглеродния атом към който е свързан образуват пет до седемчленен карбоцикличен пръстен, в който всеки от въглеродните атоми на този петчленен карбоцикличен пръстен може евентуално да е заместен със заместител подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидроксиЦС^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С^алкил-О-^О)-, НО(С=О)-(С^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)~, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С ^алкиламино, [(С^)алкил]2амино, амино(С1^)алкил, (С1^)алкиламино-(С1.6)алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C = O)-, (Ci ^алкил-N Н-(С=0)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=0)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=0)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил,
ft ft ft ft ft ·· ·· • •ft ···· ft ··· ft ··· ft
H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С = О)-[МН](С1^)алкил, (С1.6)алкил(С = О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=0)-, (С^алкил-вОз-, (C1^)anKMn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NвОДС^алкил, (С^алкилНИ-вОгДС^алкил, [(С1^)алкил]2М-вО2(С^) алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3_10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; при което една от въглеродвъглерод връзките на този пет до седемчленен карбоциклен пръстен може евентуално да е кондензирана с евентуално заместен фенилов пръстен, при което заместителите могат независимо да са подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидроксиДС^алкил, (Ci ^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С^алкоксиДС^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С = О)-, НО-(С = О)-(С1^)алкил, (С^алкил-О(С=О)-(С1^)алкил, (Ci^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=0)-0-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(0=С)-(С1_б)алкил, (С^алкил^С)-, (С1^)алкил(0=С)(С^алкил, М02, амино, (Сь6)алкиламино, [(С^алкил^амино, амино(С^алкил, (С^алкиламиноДС^алкил, [(С^алкил^аминоСС^алкил, H2N-(C=O)-, (Ci^алкил-NН-(С = 0)-, [(Ci^)anKnn]2N-(C=O), H2N(0=0)(С 1_б)алкил, (С^алкил-Н N-(C = 0)-(С ^алкил, [(Ci^)anKnn]2N-(C=0)(С 1^) алкил, H(O=C)-NH-, (С1_6)алкил(С=О)-МН-, (Ci^)anKnn(C = O)[NH](Ci^)anKnn, (С^алкил^^НЩС^алкилКС^алкил, (С^алкилS-, (Ci_g)anKnn(S=O)-, (С^алкил-вОг-, (Ci^)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2N-SO2-(Ci_g)anKMn, (С^алкилНМ-вОДС^алкил, [(Ci^)anKnn]2N-SO2(С^алкил, CF^Os-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3.ю)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R4 означава водород, (С^алкил, хидрокси, (С^алкокси, хидрокс^С^алкил, (С^алкокси^О)-, (Сз^циклоалкилДСН^р, (С2-9)хетероциклоалкил-(СН2)р, (С2.9)хетероарил-(СН2)Р, фенилДСН^р или ·· ·· • · • ·· (С1_6)алкил(О=С)-, (С^алкиламино, нафтил-(СН2)р, в които р означава цяло число от нула до четири и (С2.9)хетероциклоалкиловата, (С2.9)хетероариловата, фениловата и нафтиловата част в (С2.9)хетероциклоалкил-(СН2)Р, (С2.9)хетероарил(СН^р, фенил-(СН2)р или нафтил^СН^р могат евентуално да са заместени при всеки от пръстените атоми, способен да образува допълнителна връзка със заместител, (с предпочитание нула до два заместителя за пръстен), независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси-(С1^)алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси(С^алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С^алкил-СЦС=О)-(С^)алкил, (С1.б)алкил-(С=О)-О, (С^)алкил-(С=0)О-(С^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-(С1_6)алкил, N02, амино, [(С1_б)алкил]2амино, амино^^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (C^anKnn-NH-iC=0)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)(С^) алкил, [(С1^)алкил]2М-(С = О)-(С1^)алкил, H(O = C)-NH-, (С^)алкил(С=О)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-^Н](С1^)алкил, (С1^)алкил(С = О)-[М(С1_6)алкил](С1^)алкил, (С^ал кил-S-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (С1^)алкил-вО2-МН-, H2NSO2-, H2NвОНС^алкил, (С1^)алкилНМ-ЗО2-(С1_6)алкил, [(C1^)anKnn]2N-SO2(С^) алкил, CF3SO3-, (С1^)алкил-вО3-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2-д)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
или R4 и R5 заедно с азотния атом към който са свързани, образуват (С2.9)хетероциклоалкилова група, в която всеки от пръстените атоми на тази (С2.9)хетероциклоалкилова група може евентуално да е заместен, с предпочитание с от нула до два заместителя, със заместител подбран от групата състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за ··· · · ·· · · ··· ···· · ··· · ··· · ·· · предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси(С^алкил, (С1^)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С^алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О = С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино(С^)алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^6)алкил]2амино(С1_6)алкил, H2N-(C=O)-, (С ^алкил-N Н-(С=0)-, [(С Ь6)алкил]2М-(С=0), H2N (С=О)-(С^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С^)алкил(С=О)-МН-, (С1.6)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (C1^)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NвОДС^алкил, (С^алкилНИ-вО^С^алкил, [(C^anKnnfeN-SO^ (С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вО^, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R5 означава водород, (С^алкил или амино група;
R6 означава водород, (С^алкил, (С^алкокси^СН^д-, (С1^)алкокси-(С=О)-(ОН2)д-, (С^алкил-вОНСН^д-, (С6.10)арилокси(СН^д-, (С6.10)арилокси-(С=О)-(СН2)д- или (С6.10)арилокси- SO^CH^g-, в които д означава цяло число от нула до четири;
при условия, че когато един от R4 или R5 означава водород и другият от R4 или R5 означава (С^)алкил, R2 означава (Сз_10)циклоалкил или изопропил и R е (С3^)алкил, фенил, метилвинил, диметилвинил, халогенвинил, хидрокси(Сьз)алкил или амино(С1Ч)алкил, тогава R1 трябва да е различен от индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил, 2,3-дихлоро-пирол5-ил, 4-хидроксихинолин-З-ил, 2-хидроксихиноксалин-З-ил, 6азаиндолин-3-ил или евентуално заместен индол-2 или 3-ил и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
• · ·· ·· ·· • · · · ·«·· • · ·· · · е · • · · · · ··· ·♦-·
Изобретението се отнася също така до фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на съединенията с формула I. Използваните киселини за получаване на киселинните присъединителни соли на горните алкални съединения от изобретението са такива, образуващи нетоксични присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтични приемливи аниони, като хидрохлорид, хидробромид, хидройодид, нитрат, сулфат, бисулфат, фосфат, кисел фосфат, ацетат, лактат, цитрат, кисел цитрат, тартарат, кисел тартарат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, захарат, бензоат, метансулфонат, етансулфонат, бензенсулфонат, р-толеинсулфонат и памоат [т.е. 1,1’метилен-бис-(2-хидрокси-3-нафтоени)]соли.
Изобретението се отнася също така и до алкални присъединителни соли с формула I. Използваните химически бази като реактиви за получаването на фармацевтично приемливи алкални соли на тези съединения с формула I, които са кисели по характер, са тези, които образуват нетоксични алкални соли с такива съединения. Такива нетоксични бази включват, без да се ограничава до тях, получените от фармацевтично приемливи катиони като алкалнометални катиони (например калий и натрий) и алкалоземни метални катиони (например калций или магнезий), амоняк или водноразтворими аминни присъединителни соли като 1\1-метилглюкамин-(меглумин) и нисши алканоламин и други алкални соли на фармацевтично приемливи органични амини.
Съединенията от изобретението могат да съдържат олефиноподобни двойни връзки. Когато присъстват такива връзки, съединенията от изобретението съществуват в цис и транс конфигурация и като смеси от тях.
Освен ако е казано друго, алкиловите и алкенилови групи споменати тук, както и алкиловата част на други споменати тук групи (например алкокси) могат да бъдат линейни или разклонени и те могат да бъдат също така циклични (например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил) или да са линейни или разклонени и да съдържат циклична част. Разклонени групи като 2метилбутил, 2-метилпентил се означават като най-малкото число е въглеродния атом, който е най-отдалечен от мястото на прикрепяне. Освен ако е казано други, под халоген се включват флуор, хлор, броми и йод.
(С3.ю)циклоалкил, когато се използва тук, означава циклоалкилови групи, съдържащи нула до две нива на ненаситеност като циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклохексил, циклохексенил, 1,3-циклохексадиен, циклохептил, циклохептенил, бицикло[3.2.1]октан, норборнанил и т.н.
(С2.9)хетеро циклоалкил, когато се използва тук, означава пиролидинил, тетрахидрофуранил, дихидрофуранил, тетрахидропиранил, пиранил, тиопиранил, азиридинил, метилендиоксил, хроменил, изоксазолидинил, 1,3-оксазолидин-З-ил, изотиазолидинил, 1,3тиазолидин-3-ил, 1,2-пиразолидин-2-ил, 1,3-пиразолидин-1-ил, пиперидинил, тиоморфолинил, 1,2-тетрахидротиазин-2-ил, 1,3тетрахидротиазив-3-ил, тетрахидротиадизинил, морфолинил, 1,2тетрахидродиазив-2-ил, 1,3-тетрахидродиазин-1-ил, тетрахидроазепинил, пиперазинил, хроманил и т.н. За специалст от областта ще е ясно, че връзката на тези (С2-9)хетероциклоалкилови пръстени е чрез един въглерод или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
(С2.9)хетероарил, когато се използва тук, означава фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиролил, триазолил, тетразолил, имидазолил, 1,3,5-оксадиазолил, 1,2,4оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,3,5-тиадиазолил, 1,2,3тирадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-триазинил, пиразоло[3,4-]пиридинил, цинолинил, птеридинил, пуринил, 6,7-дихидро• ·
5Н-[1]пириндинил, бензо[Ь]тиофенил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензизоксазолил, тианафтенил, изотианафтенил, бензофуранил, изобензофуранил, изоиндолил, индолил, индолизинил, индазолил, изохинолил, хинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, бензоксазинил и т.н. За специалист от областта ще е ясно, че връзката на тези (С2-д)хетероциклоалкилови пръстени е чрез един въглерод или sp3 хибридизиран азотен хетероатом.
Когато се използва арил, то той означава фенил или нафтил.
Съединенията от изобретението включват всички обичайни изомери (например цис и транс изомери) и всички оптични изомери на съединенията с формула I (например енантиомери и диастереомери) както и рацемични, диастереомерни и други смеси от такива изомери.
Предпочитани съединения с формула I са тези, стереохимично изобразени с формулата
Предпочитани съединения с формула I са тези, при които R1 е евентуално заместен пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, пиридинил,
6,7,-дихидро-5Н-[1]пириндинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, нафталенил, хиноксалинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил или хинолинил и още по-добре пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил, цинолин-4-ил, пиридин-2-ил, 6,7гДихидро-5Н-[1]пириндин-3-ил, бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, нафтален-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, • · · · • · · · • · · · • · изохинолин-1 -ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-бил, най-предпочитани са хиноксалин-6-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хиноксалин-2-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.
Други предпочитани съединения с формула I са тези, при които R2 означава евентуално заместен фенил, бензил, нафтил, циклохексил, тиенил, тиазолил, пиридил, оксазолил, фуранил или тиофенил, при което тези заместители са независимо подбрани от водород, халоген, (С^алкил, трифлуоро метил, трифлуоро мето кси, хидрокси, -(С=О)-НО, (С1_6)алкокси, (С1^)алкокси-(С=О)-, N02, амино, (С^алкиламино, [(С^)алкил]2амино, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С1.6)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1_6)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил(С=О)О-(С^)алкил, Н2М-(С=О)-, (С^алкил-МЩС=0)-, (С=0), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, [(С1-б)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, [NH](C^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, фенокси и бензилокси.
Други предпочитани съединения с формула I включват такива, при които R3 означава евентуално заместен (Сно)алкил, бензил, пиранил или (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-, при които всяка въглерод - въглерод единична връзка на (СЬю)алкила може да бъде заместена с въглерод въглерод двойна връзка, по-добре евентуално да е заместен н-бутил, трет.-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-пентил, 2метилпентил, алил, циклопентил, циклохексил 2-метилциклохексил, циклохексилметил или циклохептил, най-добре заместителя да е флуор, (С^алкил или хидрокси група.
Примери на конкретни предпочитани съединения с формула I са следните:
1(в)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[(С1_6)алкил]2М(С1^)алкил-НМ-(С=О)-(С1_6)алкил, Η (Ο=C)-N Η -, (С^)алкил (С=0)-
·· · Μ ·· 9 · A A ·♦· ··♦· A A A A ··· ···· · · е · • ·
1(8)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(А)-метилкарбамоил-октил)амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-7-флуоро-1(8)-(3-флуоробензил) 2(в)-хидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(8)-(2-флуоробензил)-2(3)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4ил)-2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилокгил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-5-циклохексил-2(8)-хидрокси-4^)-метилкарбамоилпентил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(А)метилкарбамоил-октил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1 хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-4,4-дифлуоро-1-хидрокси-циклохексил)-2(8)хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил)]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоилЧ(8)-(4,4-дифлуоро-циклохексил)2(8)-хидрокси-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил)амид на хинолин-3-карбоксилната киселина;
(4(Я)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-1(8)-тиофен-2-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина;
[1 (S)-6eH3nn-4(R)- карбамоил-7-хлоро-2(8)-хидрокси-окт-6-енил)]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · ···· ···· ··· · ··· · ·· ·
М-(1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-5,б-дихлоро никотинамид;
(4(Р)-карбамоил-2(в)-хидрокси-7-метил-1(8)-тиазол-4-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина и [1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина.
Примери на други съединения с формула I са следните: (4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-1-тиазол-4-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-тиазол-4илметил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метил-циклохексил-1 тиазол-4-илметил-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил-1-тиазол-4-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1-тиазол4-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-
1-тиазол-4-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1-(3,5-дифлуоро-бензил)-7-флуоро-2-хидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-(3,5-дифлуоро-бензил)-7-флуоро-2-хидрокси-4хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1-(3,5-дифлуоро-бензил)-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-(3,5-дифлуоро-бензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1-(3,5-дифлуоро-бензил)-4-(4,4-дифлуороциклохексил)-2-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-(3,5-дифлуоро-бензил)-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-7-метил-1-пиридин-2-илметил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-пиридин-2илметил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4-ил)-2-хидрокси-
1-пиридин-2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-1-пиридин-2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
(4-карбамоил-4-циклохексил-2-хидрокси-1-пиридин-2-илметилбутил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-
1-пиридин-2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-1-пиридин-3-илметилокгил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-пиридин-3-илметилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метил-циклохексил)-1 пиридин-3-илметил-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4-ил)-2-хидрокси-4хидроксикарбонил-1 -пиридин-3-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1-пиридин-3-илметилбутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(4-циклохексил-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-1 -пиридин-3илметил-бутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-7-флуоро-1-(4-флуоробензил)-2-хидрокси-7-метилокгилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-1-(4-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил7-метил-окгилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1 -(4-флуоробензил)-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 -(4-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1 хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-1-(4-флуоробензил)-2хидрокси-бутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-(414-дифлуоро-циклохексил)- 1 -(4-флуоробензилф2-хидрокси-4хидроксикарбамоил-бутилфамид - на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1-(3-флуоробензил)-2-хидрокси-4-(1-хидроксициклохексилфбутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-1-(3-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил7-метил-октилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4-ил)-1-(3флуоробензилф2-хидрокси-бутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-(3-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-1-(3-флуоробензил)-2хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-циклохексил-1 -(3-флуоробензил)-2-хидрокси-4хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-1 -(2-флуоробензил)-2-хидрокси-4-(1 -хидроксициклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-1-(2-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-4-ил)-1-(2флуоробензил)-2-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 -(2-флуоробензил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1 хидрокси-4-метил-цикпохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-1-(2-флуоробензил)-2хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-циклохексил-1-(2-флуоробензил)-2-хидрокси-4хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-1-тиофен-2-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-тиофен-2илметил-окгил)-амин на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метил-циклохексил)-1 гиофен-2-илметил-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;.
• · ·
9 9
99 999
999 9999
9 9 99 9
9 9 9 999
9· [2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-1-тиофен-2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1-тиофен-
2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-
1-тиофен-2-илметил бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-7-метил-1-(3-флуорометил-бензил)окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-(3трифлуорометил-бензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(4-хидрокси-2,6-диметил-тетрахидропиран-4-ил)-1 -(3-трифлуорометил-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1 -хидрокси-4-метилциклохексил)-1 -(3-трифлуорометил-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-4-циклохексил)-2-хидрокси-1-(3-флуорометилбензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси1 -(3-трифлуорометил-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-карбамоил-7-метил-1-(3-трифлуорометилбензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-хидроксикарбамоил-2-хидрокси-7-метил-1-(3-флуорометоксибензил)-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(1-хидрокси-4-метил-циклохексил)-1(3-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
··· ·· ·· ·· ·· • · ♦ · · · · ···· ··· · ··· · ·· · • ···· · · · · · · ··· ··· • · · [2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-хидрокси-2,6-диметилтетрахидро-пиран-4-ил)-1-(3-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1-(3трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-циклохексил)-2-хидрокси-1-(3трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-карбамоил-7-метил-1-(4трифлуорометокси-бензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-(4трифлуорометокси-бензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(1-хидрокси-4-метил-циклохексил)-1(4-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-1-(4-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1-(4трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси1-(4-трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[4-карбамоил-2-хидрокси-7-метил-1-(2-трифлуорометил-бензил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-(2трифлуорометокси-бензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(4-хидрокси-2,6-диметил-тетрахидропиран-4-ил)-1 -(2-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-
2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-1-(2-трифлуорометокси-бензил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-карбамоил-4-циклохексил)-2-хидрокси-1-(2-трифлуорометоксибензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси1-(2-трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси1-(2-трифлуорометокси-бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-карбамоил-7-метил-1-(3-(1 -хидрокси-1метил-етил)-бензил]-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4-хидроксикарбамоил-2-хидрокси-7-метил-1 -(3-(1 -хидрокси-1 метил-етил)-бензил]-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(1 -хидрокси-4-метил-циклохексил)-1 [3-(1-хидрокси-1-метил-етил)-бензил]-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(4-хидрокси-2,6-диметилтетрахидро-пиран-4-ил)-1-3-(1-хидрокси-1-метил-етил)бензил)-бугил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
·· · ·· ·· ·· ··· · · · · · • · · · · ·· « • ······ ·· · · ·· {4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1 -(3-(1 хидрокси-1-метил-етил)бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(циклохексил)-2-хидрокси-1-(3-(1хидрокси-1-метил-етил)бензил)-бутил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-карбамоил-7-метил-1 -тиофен-3-илметилбутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метил-1-тиофен-3илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-карбамоил-4-(1 -хидрокси-4-метил-циклохексил)-1 тиофен-3-илметил-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-1-тиофен-3-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{4-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси-1тиофен-3-илметил-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4-хидроксикарбамоил-4-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2-хидрокси1-тиофен-3-илметил-бутил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-октил)-амид на [1,8]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на [1,8]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метилциклохексил)-бутил]-амид на [1,8]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил 4-(1 -хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на [1,8]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
·· ft ftft ftft ···· ft ft ft · ft · ft · · ·· ft ft ft · · ·· ft ft ft ft
Ο ft··· · · ftft · ft ······ « · (1 -бензил-4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-октил)-амид на [1,5]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на [1,5]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метилциклохексил)-бугил]-амид на [1,5]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил 4-(1-хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на [1,5]нафтхиридин-3-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-октил)-амид на [1,8]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на [1,8]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метилциклохексил)-бутил]-амид на [1,8]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил 4-(1-хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на [1,8]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-4-карбамоил-7-флуоро-2-хидрокси-7-метил-октил)-амид на [1,6]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
(1 -бензил-7-флуоро-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на [1,6]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4-метилциклохексил)-бутил]-амид на [1,6]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-2-хидрокси-4-хидроксикарбамоил 4-(1-хидрокси-4метил-циклохексил)-бутил]-амид на [1,6]нафтхиридин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(Н)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
··· ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · ··· · ··· · ·· ·
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(В)метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(6-хлоро-1(8)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-4(8)метилкарбамоил-хепт-2-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(2(8)-хидрокси-1(8)-изобутил-6-метил-4(А)-метилкарбамоилхептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
(S)-ceK. -бутил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоилхептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хепт-6-енил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хепт-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
N-1 (8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил)-5-фенил-никотинамид;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(П)-метилкарбамоил-хептил)амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-4(Я)-метилкарбамоил-2(8)-хидрокси-6метил хепт-б-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хептил)-амид на изохинолин-4(А)-карбоксилна киселина;
4(Н)-карбамоил-1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метилхептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
(5-циклохексил-1 (8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-4(А)метилкарбамоил-пентилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(В)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фциклохексилметил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(8ф метилкарбамоил-хептилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(П)-метилкарбамоил-5фенил- пентилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фциклохексилметил-2(8)-хидрокси-4(П)-метилкарбамоил-5фенил- пентилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-4(Афбутилкарбамоил-2(8фхидрокси-6-метил-хептилф амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-4(Афциклобутилкарбамоил-2(8)-хидрокси-6-метилхептилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-4(Р1фбензилкарбамоил-2(8фхидрокси-б-метил-хептилф амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-4(А)-циклопропилкарбамоил-2(8)-хидрокси-6-метилхептилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-2(8фхидрокси-6-метил-4(8)-метилкарбамоил-хептилф амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-4(Афетилкарбамоил-2(8фхидрокси-6-метил-хептилф амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(8)-пропилкарбамоилхептилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(П)-(2(8)-хидрокси-етилкарбамоил)-6метил-хептилфамид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8фбензил-2(8фхидрокси-6-метил-4(8)-метилкарбамоил-хептилф амид на цинолин-4(Пфкарбоксилна киселина;
1(8фбензил-2(8фхидрокси-6-метил-4(Рфметилкарбамоил-хептилф амид на изохинолин-4(Я)-карбоксилна киселина;
ίτ ι,ι u··· · · • · • · · амид амид
1(5)-бензил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(П)-метилкарбамоил-хептил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоилхептил)-5-бромо-никотинамид;
(Я)-циклохексилметил-2(Н)-хидрокси-6-метил-4(8)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1-(4-бензилокси-бензил)-2(в)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-(4-бензилокси-бензил)-2(8)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)-метилкарбамоил-хептил)на изохинолин-1-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)на хинолин-4(Н)-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Б)-метилкарбамоил-хептил)на хинолин-6-карбоксилна киселина;
[2(8)-хидрокси-1-(4-хидрокси-бензил)-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил-хептил)амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоил-хептил)амид на нафтален-2-карбоксилна киселина;
(8)-бензил-5-циклохекс-1 -енил-2(8)-хидрокси-4(П)метилкарбамоил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил-хептил]амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(8)-метилкарбамоил-хептил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
амид
4-{3(3)-хидрокси-7-метил-5(Р)-метилкарбамоил-2(3)-[(хинолин-3карбонил)-амино]-октил}фенилов естер на трифлуоро-метансулфонова киселина;
4-{3(3)-хидрокси-7-метил-5(Р)-метилкарбамоил-2(3)-[(хиноксалин-
2-карбонил)-амино]-октил}фенилов естер на трифлуорометансулфонова киселина;
1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(А)-метилкарбамоилпентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-амид на изохинолин-3-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(А)-метилкарбамоилпентил)-5-бромо-никотинамид;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)-проп-2-инилкарбамоилхептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(А)-хидроксикарбамоил-6метил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
(2(8)-хидрокси-1(3)-(4-метокси-бензил)-6-метил-4(Н)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
(5-циклохексил-1 (3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(П)метилкарбамоил-пентил)-амид на изохинолин-3-карбоксилна киселина;
5-бромо-М-(5-циклохексил-1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси4(Я)-метилкарбамоил-пентил)-никотинамид;
[2 (S)-хидро кси-1 (S)-(4-м ето кс и-бензи л)-6-метил-4 (R)метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(5-циклохексил-1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(В)метилкарбамоил-пентил)-амид на изохинолин-4(Р)-карбоксилна киселина;
·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·« · · · ·
·· · • · · • · ·
1(8)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-амид на изохинолин-4(Я)-карбоксилна киселина;
[2(в)-хидрокси-1(3)-(4-хидрокси-бензил)-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(5-циклохексил-1(в)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(Р)метилкарбамоил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(3)-(4-хлоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(4-хлоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Я)метилкарбамоил-октил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)метилкарбамоил-пентил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)метилкарбамоил-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Я)метилкарбамоил-пентил]-амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоилхептил)-5,6-дихлоро-никотинамид;
1(8)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
N-1 (8)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоилоктил)-5-бромо-никотинамид;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(А)-метилкарбамоил-хептил)амид на 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Н)-метилкарбамоил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Н)-метилкарбамоил-октил)амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Я)-метилкарбамоил-октил)амид на изохинолин-4(А)-карбоксилна киселина;
[1-(3,4-дихлоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоил-хептил)амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоил-хептил)амид на 2-метил-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)-метилкарбамоил-хептил)амид на 6,7-диметокси-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на 6,7-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил-хептил)амид на 1 Н-бензоимидазол-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоил-хептил)амид на 5-метил-пиразин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-(4-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1(3)-(4-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(В)-метилкарбамоил-хептил)амид на 5-хлоро-1Н-индол-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на 2-метокси-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил-хептил)амид на 5,6-дихлоро-1Н-бензимидазол-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)'Хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил-хептил)амид на 5,8-диметил-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-(3,4-дихлоро-бензил)-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(в)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-5-циклопентил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)- амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-5-циклопентил-2(в)-хидрокси-4(П)-метилкарбамоилпентил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-5-циклопентил-2(в)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)-5-бромо-никотинамид;
1(8)-бензил-5-циклопентил-2(3)-хидрокси-4(П)-метилкарбамоилпентил)- амид на 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(8)-бензил-4(В)-карбамоил-5-циклопентил-2(8)-хидроксипентил)- амид на -хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(8)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(В)-метилкарбамоил-октил)амид на 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридин-3-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(4,4-дифлуоро-циклохексилметил)-2(3)-хидрокси-6-метил4(Р)-метилкарбамоил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-(4,4-дифлуоро-циклохексилметил)-2(в)-хидрокси-7-метил4(Р)-метилкарбамоил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(П)-етилкарбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)-пропилкарбамоил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-циклопропилкарбамоил-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-циклобутилкарбамоил-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-(4-дифлуорометокси-бензил)-2(3)-хидрокси-7-метил-4(П)метилкарбамоил-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
метилов естер на 4-{3(3)-хидрокси-7-метил-5(А)-метилкарбаоил2(3)-[(хиноксалин-2-карбонил)амино]окгил}бензоена киселина;
(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси-бутил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Я)-метилкарбамоил-октил)амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(S)-6eH3wi-4(R)- карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-октил)- амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4^)-метилкарбамоил-октил)амид на 6,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на 6,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(3)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-5-циклопентил-2(3)-хидроксипентил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)амид на 6-метил-пиридин-2-карбоксилна киселина;
1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-8-метил-4(Н)-метилкарбамоил-нонил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси-8-метил-нонил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бифенил-4(А)-илметил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(П)метилкарбамоил-окгил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина; 1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-окт-6-енил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(2(8)-хидрокси-6-метил-4(Н)-метилкарбамоил-1(3)-нафтален-2илметил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(В)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7,7-диметил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7,7-диметил-4(А)-карбамоил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бифенил-4(В)-илметил-4(Н)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-5-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2(3)-хидрокси-4(П)метилкарбамоил-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-5-(4,4-дифлуоро-циклохексил)-2(3)хидрокси- -пентил]- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(3-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил]- амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Н)-карбамоил-1(3)-(3(3)-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Н)-метилкарбамоил-окт-6енил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
·· · • ·
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(А)-метилкарбамоил-нонил)амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-нонил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-4(А)метилкарбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(в)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилокгил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(А)-метилкарбамоил-нонил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(А)-диметилкарбамоил-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(К)-метилкарбамоил-5-фенил-пентил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(П)-метилкарбамоил-октил)амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(Я)-метилкарбамоил-нон-б-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси-нон-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на 6,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
4(3)-хидрокси-2(Н)-3-метил-бутил)-6-фенил-5(3)-[(хиноксалин2Н)-карбонил)-амино]хексанова киселина;
(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(8)-хидрокси-нонил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · ·
9 t
99 999
2-{2(8)-хидрокси-4-фенил-3(8)-[(хиноксалин-2-карбонил)-амино]6yrnn}-N1, М-диметил-сукцинамид;
1(8)-бензил-4-етилкарбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(Я)-бутил карбамоил- 7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[7-флуоро-1(8)-(4-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7-метил-4(А)карбамоил-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-1(8)-(3,4-дихлоро-бензил)-7-флуоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(П)-карбамоил-1(8)-(3,4-дихлоро-бензил)-7-флуоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-1 (8)-фенетил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-7-флуоро-1 (8)-(4-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси7-метил-октил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-7-флуоро-1 (8)-(4-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-[4(П)-(3-метил-бутил)-5-оксо-тетрахидро-фуран-2-ил]-2(8)фенил-етил}амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-(тетрахидро-пиран4(Р)-ил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(П)-(пиперидин-1карбонил)-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(П)-(морфолин4(Н)-карбонил)-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · · · • · · • · · • · · · · · [1 (3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)-(3-морфолин-4ил-пропионил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-3-(2-карбамоил-индан-2-ил)-2(3)-хидрокси-пропил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(Я)-метилкарбамоил-7-фенил-хепт-6енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилокгил)-амид на 6,7-дихидро-5Н-[1]пиридин-3-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4-карбамоиЛ“4(3)-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (8)-бензил-4-карбамоил-4(3)-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(3)-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(3)-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
М-1(8)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-5-бромо-никотинамид;
[4(П)-карбамоил-1-(2(3)-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(3)-(2(3)-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4(3)-(4-изопропилциклохексил)-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-1(3)-тиофен-2-илметилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
··· · · ·· · · ·· • · · ···· ···· • ··· · ·· · • · · · · · · [4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-1(3)-тиазол-4(П)-илметилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (S)-6eH3nn-4(S)-Kap6aMOHn-2(S)-XHflpoKCH-4(S)-(3l3)5,5тетраметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4(3)-индан-2-илбутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(3)-циклохептил-2(3)-хидроксибутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-пропил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-пропил-окт-5-енил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-2,7-дихидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-7-хлоро-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоил-хепт-6енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-7-хлоро-2(3)-хидрокси-4(А)-метилкарбамоил-хепт-6енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-6-хлоро-2(3)-хидрокси-4(8)-метилкарбамоил-хепт-бенил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-6-хлоро-2(3)-хидрокси-хепт-6-енил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-6-циклопропил-2(3)-хидроксихексил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(8)-бензил-6-циклопропил-2(8)-хидрокси-4(А)-метилкарбамоил- хексил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4(3)-(4-метилциклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · · [1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4(3)-индан-2-илбутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-(4трифлуорометокси-фенил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(П)-карбамоил-5-(4-флуоро-фенил)-2(3)-хидроксипентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-7-хлоро-2(3)-хидрокси-хепт-6-енил)амид хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-7-хлоро-2(3)-хидрокси-хепт-6-енил)амид хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на З-хидрокси-хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-бензилкарбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-октил)-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-4(П)-[(пиридин-3илметил)-карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-8,8-трифлуоро-2(3)-хидрокси-4(П)-метилкарбамоил-7трифлуорометил-окгил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-8,8-трифлуоро-2(8)-хидрокси-7трифлуорометил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-1(3)-(4метилкарбамоил-бензил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4(П)-карбамоил-5-етил-2(3)-хидроксИ“хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4(3)-(тетрахидропиран-4-ил)-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• ft · · ft ftft ·· ftft • •ft ft··· ···· • ft ·· ft ft ft ft • ' ft ft ft ft ft [1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(П)-(2(А)-пиридин2-ил-етилкарбамоил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(в)-бензил-4(Н)-(3,4-диметокси-бензилкарбамоил)-7-флуоро2(в)-хидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-2(в)-хидрокси-6-метокси-хексил)амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-7-хлоро-2(8)-хидрокси-окт-6-енил)амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-7-хлоро-2(8)-хидрокси-4(В)-метилкарбамоил-окт-6енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-4(8)-(3,5-диметил-циклохексил)- 2(S)хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Я)-[(пиридин-2илметил)-карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(Я)-[2-(4-хидрокси-фенил)етилкарбамоил]-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-[(тиофен-2илметил)-карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси-6-фенокси-хексил)амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(8)-хидрокси-6-изопропоксихексил)-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-[2-(сулфамоилфенил)-етилкарбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · • ·· {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(А)-[(пиридин-4илметил)-карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4-(2-етилсулфанил-етилкарбамоил)-7-флуоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(А)-(2-метоксиетилкарбамоил)-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксил.на киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(А)-(2-пиридин-3ил-етилкарбамоил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Я)-(2-пиридин4(А)-ил-етилкарбамоил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-6- карбоксилна киселина;
(8)-бензил-6-трет.-бутокси-4(В)-карбамоил-2(8)-хидроксихексил)-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-[2-1(8)-метил1Н-пирол-2-ил)-етилкарбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4(1,1-диоксо0хексахидротиопиран-4ил)- 2(8)-хидрокси-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(Р)-[2-(6-метокси-1Н-индол-
3-ил)-етилкарбамоил]-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(Р)-(2-метоксибензилкарбамоил)-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(Я)-(3-метоксибензилкарбамоилф7-метил-октилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)-(2-тиофен-2-илетилкарбамоилфоктилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(Н)-[2-(1 Н-индол-З-ил)етилкарбамоил]-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{4(Р)-[2-(4-амино-фенил)-етилкарбамоилф1(8)-бензил-7-флуоро2(8)-хидрокси.7-метил-октил}амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-4(А)-[2-(3,5-диметокси-фенил)-етилкарбамоилф7флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-4(Р)-[2-(3,4-диметокси-фенил)-етилкарбамоил]-7флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-4(А)-[(фуран-2-илметил)-карбамоил]-2(8)хидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-4(П)-[2-(2,5-диметокси-фенил)-етилкарбамоил]-7флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(П)-(4-метоксибензилкарбамоилф 7-метил-октилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-6-циклохексилокси-2(8)-хидроксихексилфамид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина;
{4(Нф[(1-бензоимидазол-2-илметилфкарбамоилф1(8)-бензил-7флуоро-2(8фхидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
♦ ft · • ft • ft [1 (3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Я)-(2(3)-хидроксиметилпиролидин-1-карбонил)-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
{1(8)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Я)[(тетрахидрофуран-2-илметил)-карбамоил]- октил}-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4-карбамоил-4(3)-(4,4-дифлуоро-циклохексил-2(3)хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(Я)-(2,3-диметокси-бензилкарбамоил)-7-флуоро2(3)-хидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-4-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1-хидроксициклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(3)-4-карбамоил-4-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-
4-ил)-2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-7-флуоро-1(3)-(3-флуоро-бензил)-2(3)-хидрокси7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлоро-никотинамид;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на цинолин-4(Я)-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-1 -(4-йодо-бензил)-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на пиразин-2-карбоксилна киселина;
• · • ·
··· · · · · ···· ··· · · ·· · · · · • ······ ·· ·· ··· ··· • · · · · ·
1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на хинолин-6-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на изохинолин-3-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 2-метокси-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 1 Н-бензоимидазол-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилокгил)-амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 5-метил-пиразин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-пиридин-3-илпентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1 -хидроксициклохексил)-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил]амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил]амид на хинолин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-циклохексил-2(3)-хидрокси-бутил]амид на флуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина;
М-[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-циклохексил-2(3)-хидроксибутил]-516-дихлоро-никотинамид;
N-[ 1 (S) -бензил-4(3)-карбамо ил-4-цикл охексил-2(3) -хидро ксибутил]-5-бромо-никотинамид;
[4(А)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-1-фенил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• ·
1(в)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(в)-хидрокси-5-пиридин-2-илпентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(В)-карбамоил-2(в)-хидрокси-4-(1-хидрокси-циклохексил)-1(8)тиофен-2-илметил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(в)-хидрокси-4-(4-хидрокситетрахидро-тиопиран-4-ил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на 1,3-диметил-1 Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Я)-хидроксикарбамоил-7метил-окгил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Н)-метоксикарбамоил-7метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на 7,8-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4(А)-карбамоил-5-(2-хлоро-фенил)-2(3)-хидроксипентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-о-толуил-пентил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(А)-хидроксикарбамоил-5-фенилпентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1 -хидроксициклопентил)-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1-хидрокси-4-метилциклопентил)-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-5-(3,4-Дихлоро-фенил)-2(8)-хидроксипентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(В)-карбамоил-5-(2-флуоро-фенил)-2(8)-хидроксипентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · • ·· [1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-циклопентил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1-хидрокси-3-метилциклопентил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
N-(1 (8)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-5бромо-никотинамид;
(1 (8)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
(1 (8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на 6,7-дихидро-5Н-[1]пириндин-3-карбоксилна киселина;
(1 (в)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1 -хидрокси-3,5диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1 хидрокси-3,5-диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1-хидроксициклохептил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-циклохептил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(Н)-карбамоил-5-(3-флуоро-фенил)-2(8)-хидрокси- пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
• · (1 (3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-т-толуил-пентил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-2(8)-хидрокси-4-изобутилкарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(2-хидроксиадамантан-2-ил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(9-хидроксибицикло[3.3.1]нон-9-ил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)-(2-хидрокси-адамантан-2-ил)-4хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-(9-хидрокси-бицикло[3.3.1]нон-9ил)-4- карбамоил-бугил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
(1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-(3-метокси-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4пропил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4-пропил-циклохексил)-бутал]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-(4-метокси-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(3)-(4-етил-1 -хидроксициклохексил)-2-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4,4диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-2(в)-хидрокси-4(3)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4,4-диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-(4,4-дифлуоро-1 -хидроксициклохексил)-2-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(3)-(3-флуоро-бензил)-2(3),7-дихидрокси-7метил-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-1(3)-(315-дифлуоро-бензил)-2(3),7-дихидрокси-7метил-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Я)-карбамоил-1(3)-(3-хлоро-бензил)-2(3),7-дихидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(3-хлоро-бензил)-2(8) ,7-дихидрокси-4(Р)хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3),7-дихидрокси-7-метил-октил)амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3),7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[1(3)-(3,5-дифлуоро-бензил)-2(3)17-дихидрокси-4(П)хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-2(3),7-дихидрокси-4(Р)-хидроксикарбамоил-7-метилокгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Р)-етилкарбамоил-2(3),7-дихидрокси-7-метилоктил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
М-(1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил)4-флуорометил-никотинамид;
[4(И)-карбамоил-1 (3)-(2-хлоро-бензил)-2(3),7-дихидрокси-7-метилоктил].-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4 (R) -карбамоил-1 (S) -(3-флуоро-бензил) -2 (S), 7-дихидрокси-7метил-октил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[1(8)-(2-флуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-4(Н)хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(П)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-1(8)-тиофен-2илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(Н)-карбамоил-1(8)-(2-флуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-(3,4-дифлуоро-бензил)-2(3) ,7-дихидрокси-4(А)хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-1(8)-(3|4-дифлуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-1(8)-нафтален-1илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-1(8)-(3-флуоро-бензил)-2(8),7-дихидрокси-7метил-октил]-амид на 6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(П)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7-метил-1(8)-нафтален-2илметил-окгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[2(8),7-дихидрокси-4(Н)-хидроксикарбамоил-7-метил-1(8)нафтален-2-илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензо[Ь]тиофен-3-ил метил-4(И)-карбамоил-2(8), 7дихидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(4-хидрокси-фенил)-пентил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(3-хидрокси-фенил)-пентил]> амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
·· · 99 99 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 99 9 9 99 • ···· · · · · · · ··· ··· • · ·· [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2-хидрокси-фенил)-пентил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2-хидрокси-5-метил-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2-хидрокси-3-метил-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-5-(3-етокси-2-хидрокси-фенил)-2хидрокси-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1-бензил-4-карбамоил-2,6-дихидрокси-6-метил-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(1 -хидрокси-циклохексил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(8)-6ензил-4(8)-(4,4-дифлуоро-1-хидрокси-циклохексил)-2(8)хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1 -хидрокси-4трифлуорометил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина.
Изобретението се отнася също така и до фармацевтичен състав за лечение или предпазване от смущения или състояния на автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), свързани с възпаления инфекции(като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Guillian-Barre), отхвърляне на тъкани при трансплантация, отхвърляне на органи, атеросклероза, рестеноза, HIV заразяване (съ-рецепторно използване) и грануломатични заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза) при бозайници, предимно при хора, съдържащ количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол ефективно при лечението или предпазването при такива смущения и състояния и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение или предпазване от смущение или състояние, което може да бъде лекувано или предотвратено чрез инхибиране на М1Р-1а свързването към рецептора CCR1 в бозайник, предимно хора, включващ количество от съединение с формула I, или негова фармачевтично приемлива сол, ефективно при лечението или предпазванета на такива смущения или състояния и фармацевтично приемлив носител. Примери на такива смущения и състояния са изброените по-горе.
Изобретението се отнася също така и до метод за лечение или предпазване от смущения или състояния предизвикани от автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, 'polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), инфекции свързани с възпаления (като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Guillian-Barre), отказване приемането на тъкани при трансплантация, отхвърляне на органи, атеросклероза, рестеноза, HIV заразяване (съ-рецепторно използване) и грануломатични заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза) при бозайници, предимно при хора, състоящ се в прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение, на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефекетивно при лечението или предпазването от такива смущения или състояния.
Изобретението се отнася също така и до метод за лечение или предпазване от смущения или състояния, които могат да бъдат лекувани или от които да се предпазим чрез антагонизиране на CCR1 рецептора в бозайник, за предпочитане човек, включващ прилагане към бозайника, нуждаещ се от такова лечение или предпазване на количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението или предпазването на такова смущение или състояние.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение или предпазване на смущение или състояние предизвикано от автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство·, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), свързани с възпаления инфекции (като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Guillian-Barre), отхвърлянето на тъкани при трансплантация, отхвърляне на органи, атеросклероза, рестеноза, HIV заразяване (колецепторно използване) и грануломатични заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза) при бозайници, предимно при хора, състоящ се в прилагане към бозайник на CCR1 рецептор антагонизиращо ефективно количество от съединение с «· u · · ···· ···· v · ··· ··· формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до фармацевтичен състав за лечение или предпазване на смушение или състояние, които могат да бъдат лекувани или предотвратени чрез антагонизиране на CCR1 рецептора в бозайник, за предпочитане човек, съдържащ CCR1 рецептор антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
Изобретението се отнася също така до метод за лечение или предпазване на смушение или състояние предизвикано от автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), инфекции свързани с възпаления (като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Guillian-Barre), отказване приемането на тъкани при трансплантация, отхвърляне на органи, атеросклероза, рестеноза, HIV заразяване (колецепторно използване) и грануломатични заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза) при бозайници, предимно при хора, състоящ се в прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение или предпазване на CCR1 рецепторно антагонизиращо ефективно количество от съединение с формула I или негова фармацевтично приемлива сол.
Изобретението също така обхваща фармацевтични състави, съдържащи и методи за лечение и предпазване състоящ се в прилагане
на пролекарства на съединенията с формула I. Съединенията с формула I, притежаващи свобдни амино, амидо, хидрокси или карбоксилна групи могат да се превърнат в пролекарства. Пролекарствата включват съединения, в които аминокиселиннен остатък или полипептидна верига на два или повече (например два, три или четири) аминокиселинни остатъка, са ковалентно свързани чрез пептидни връзки към свободни амино, хидрокси или карбоксилни киселинни групи на съединения с формула I. Аминокиселинните остатъци включват 20-те природно срещащи се аминокиселини, обикновено означеви с три буквени символи и също така включват 4-хидроксипролин, хидроксилизин, земозин, изодемозин, 3-метилхистидин, норвалин, бета-аланин, гамааминомаслена киселина, цитрулин хомоцистеин, хомосерин орнитин и метионин сулфон. Пролекарствата също така включват съединения, в които карбонати, карбамати, амиди и алкилови естери са ковалентно свързани към горните заместители с формула I чрез карбониловия въглерод на странична верига на пролекарството. Пролекарствата също така включват съединения с формула I, в които вторичния амид и неговата β-хидрокси група взети заедно образуват групата с формула
в която R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията посочени при формула I и U и V са независимо един от друг карбонил, метилен, SO2 или SO3 и b означава цяло число от едно до три, като всяка метиленова група може да бъде заместена евентуално с хидроксилна група.
Съединенията c формула I могат да се получат съгласно следната
6 схема на реакция. Освен ако е казано друго g, n, т, р и от R до R и иструктура формула I в схема 1 имат значенията посочени по-горе.
I • · « • · ··· ···· ···· ··· · · · · · · · ·
Схема 1 се отнася до получаването на съединения с формула I
притежаващи следната стереохимия:
Ϊ R2 О ? R2 0
I = Y1IR4R5
Н 0Н R3 H 0H R3
или
la lb
Съединенията с формули 1а и lb или тяхните междинни съединения могат да се разделят чрез колонна хроматография съгласно добре известни методи на специалистите от областта, за да се получат чистите съединения с . формули 1а и lb.
В схема 1, съединенията с формула I, в която единия или двата заместителя R4 и R5 са различни от водород, се получават от съединения с формула II (т.е. Па или ПЬ) чрез взаимодействие със съединение с формула R4R5NH в полярен разтворител при температура от около 0° С до около 100° С, за предпочитане при температурата на кипене на използвания разтворител, т.е. 65° С, когато за разтворител се използва метанол. Подходящи разтворители са алкохоли, като метанол, етанол или бутаноли или етери като глим или диоксан (при етерен разтворител се използва с предпочитание киселинен катализатор). Предпочита се диоксан като разтворител.
Алтернативно съединенията с формула I, в която единия или двата заместителя R4 и R5 са водород, могат да се получат от съединения с формула II (т.е. Па или ПЬ) чрез взаимодействие с амоняк или друг летлив амин в полярен разтворител при температура от около -10° С до около 35° С, за предпочитане около 30° С. Подходящи разтворители са алкохоли като метанол, етанол или бутаноли или етери като глим или диоксан (при етерен разтворител се използва с предпочитание киселинен катализатор). Предпочита се метанол като разтворител.
Съединения с формула II се получават чрез купелуване на съединение с формула III (т.е. Illa или Ню) с киселина с формула R1CO2H. Такава реакция на купелуване обикновено се провежда при температура около -30° С до около 80° С, за предпочитане около 0° С до около 25° С. Примери на подходящи купелуващи средства, които активират карбоксилната киселинна функционалност, са дициклохексилкарбодиимид / хидроксибензотриазол (DCC/HBT), N-3диметиламинопропил-ЬГ-етилкарбодиимид (EDC)/HBT, 2-етокси-1етоксикарбонил-1,2-дихидрохинолин (EEDQ), карбонил диимидазол (GDI)/ (DMAP) и диетилфосфорилцианид. Купелуването се провежда в инертен разтворител, за предпочитане апротонен разтворител като ацетонитрил, дихлорометан, хлороформ или диметилформамид. Предпочитаният разтворител е дихлорометан.
Възможни други условия за амидно купелуване виж Houben-Weyl, Vol. XV, part II, Е. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart, и описаните в M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, SpringerVerlag, Berlin (1984) и The Peptides Analysis, Synthesisi and Biology (ed. E. Gross and J. Meienhofer), Vois 1-5 (Academic Pressq New York), 1979 1983.
Съединенията c формула III, в която R3 означава водород, (С^алкил, (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-, (С2-9)хетероциклоалкил-(СН2)п-, (С2.9)хетероарил-(СН2)П- или арил-^Н^р- могат да се получат чрез премахване на защитата на съединения с формула IV (т.е. IVa или IVb). Подходящи защитни групи на формула Р са карбобензилокси, трет.бутилокси карбонил или 9-флуоренилметиленоксикарбонил.
Така например:
(а) ако защитната група Р на съединението с формула IV е карбобензилокси, тя може да се отстрани чрез хидриране с благороден метален катализатор като паладий или паладиев хидроксид върху въглен в присъствието на водород. Хидрирането обикновено се провежда при • ·
температура от около 0°С до около 100°С, за предпочитане около 20° С до около 50° С.
(b) ако защитната група Р е трет.-бутоксикарбонил, тя може да се отстрани чрез ацидолиза. Ацидолизата се провежда с HCI в диоксан или с трифлуороцетна киселина в метиленхлорид при температура от около -30° С до около 70° С, за предпочитане около -5° С до около 35° С.
(c) ако защитната група Р е 9-флуоренилметиленоксикарбонил, тя може да се отстрани чрез въздийствие с аминна база, за предпочитане пиперидин. Реакцията може да се проведе в пиперидин като разтворител при 10° С до около 100° С, за предпочитане при 25° С.
Съединенията с формула III, в която R3 означава заместен (С1.10)алкил, (С3.10)циклоалкил-(СН2)П- или (С2.9)хетероциклоалкил-(СН2)Пмогат да се получат от съединения с формула IV, в която R3 означава (С1_ю)алкил, (С3.10)циклоалкил-(СН2)П- или (С^хетероциклоалкил^СН^п, в която една от единичните връзки въглерод - въглерод е заместена с въглерод - въглерод двойна връзка, чрез методи, добре известни на специалистите от областта. По-специално, пример на въвеждане на заместител при R3, съединение с формула III, в което R3 означава (С1.10)алкил, заместен с един до три флуорни групи, може да се получи от съединения с формула IV, в която R3 означава (С^алкил, в който една от единичните връзки въглерод - въглерод е заместена с въглерод въглерод двойна връзка, чрез взаимодействие с флуороводород в пиридин (т.е. пиридин поли(флуороводород)) в инертен за реакцията разтворител. Подходящи разтворители са циклохексан, толуен или бензен, за предпочитане бензен. Реакцията се провежда при температура от около -78° С до около 35° С, за предпочитане при 25° С и в среда на бензен.
Съединения с формула IV, при които R3 означава водород, (С^алкил, (Сз^ииклоалкил^СН^-, (С2_9)хетероциклоалкил-(СН2)П-, (С^хетероарил^СН^п- или арил-(СН2)п-; в които η е число различно от
·· ·· ·· ·· • · · · ···· • ♦ · ·· · · · · • r · ·· ··· · · · нула, могат да се получат при взаимодействие на съединение с формула V със съединение с формула R3-L, в която L означава отцепваща се група, в присъствието на силна база в апротонен полярен разтворител. Подходяща отцепваща се група е трифлат, йодод или бромид. Трифлатите могат лесно да се получат съгласно метода на Beard, et al., J. Org. Chem., 38, 3673 (1973). Подходящи бази са литиев диалкил амиди като литиев N-изопропил-М-циклохексиламид или калиев хидрид. Подходящи разтворители са етери (като тетрахидрофуран, глим или диоксан), бензен или толуен, за предпочитане тетрахидрофуран. Тази реакция се провежда при около -78° С до около 0° С, за предпочитане при -78° С.
Алтернативно съединения с формула IV, в които R3 означава (С1.10)алкил, (Сз_10)циклоалкил-(СН2)П· или (С2.9)хетероциклоалкил-(СН2)Пмогат да се получат при взаимодействие на съединения с формула V с алдехиден или кетонен източник на R3 при алдолна кондензация. Например съединение с формула V може да взаимодейства със съединение с формула R3 (=0) в присъствието на база за да образува междинния алдол с формула
които може да се изолира и след това да се използва за крайния продукт или може директно в същата реакция да се превърне в съединение с формула IV чрез загуба на вода. Степента на протичане на превръщането на съединенията с формула II в алдолно съединение с формула I може да се прецени като се използва една или повече аналитични техники, като например тънкослойна хроматография (ТСХ) или масова спектрометрия. В някои случаи може да е възможно или • ft · • ft ft ft целесъобразно да се изолира междинното съединение на формула VI чрез елиминиране на вода при използването на техники, които са известни на специалистите от областта, например чрез нагряване при температурата на кипене в разтвор на съединението с формула VI в разтворител като бензен, толуен или ксилен, в присъствието на каталитично количество от фосфорен пентаоксид, бензен- или ртолуенсулфонова киселина при условие, че се отстранява образуваната вода, за предпочитане с (метоксикарбонилсулфамоил)-триетиламониев хидроксид (реактив на Burgess). Техники за отстраняване на водата може да включват използването на молекулярни сита или апаратчеуловител на Dean - Stark за изолиране на водата, образуваща азеотропна смес с разтворителя.
Алдолната реакция обикновено се провежда в полярен разтворител като диметилсулфоксид, диметилформамид или тетрахидрофуран, метанол или етанол, при температура от около -78° С до около 80° С. За предпочитане реакцията се провежда в тетрахидрофуран при около -78° С. Подходящи бази, използвани в етапа на образуване на алдол, включват калиев карбонат, натриев карбонат, натриев хидрид, натриев метоксид, калиев-трет.-бутоксид, литиев диизопропиламид, пиролидин и пиперидин. Предпочита се литиев диизопропиламид. Алдолни кондензации са описани в „Modem Synthetic Reactions, Herbert 0. House, 2d Edition, W.A. Benjamin, Menlo Park, California, 629 - 682, (1972), J. Org. Chem., 49, 2455, (1984) и Tetrahedron, 38, (20), 3059 (1982).
Съединения c формула IV, в които R3 означава ненаситено съединение, могат да се превърнат в наситени аналози чрез хидриране на съединенията, съдържащи въглерод - въглерод двойна връзка, като се използват стандартни техники, добре известни на специалистите от областта. Така например редуциране на двойната връзка може да се осъществи с водород - газ, като се използва катализатор като паладий ····
върху въглен (Pd/C) или три(трифенилфосфин) родиев хлорид (катализатор на Wilkinson), в подходящ разтворител като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан или етилацетат, при налягане от около 1 до около 5 атмосфери и температура от около 10° до около 60° С, както е описано в Catalytic Hydrogenation in Organic Synthesis, Paul Rylander, Academic Press Inc., San Diego, 31 - 63 (1979). Предпочитат се следните условия: паладий върху въглен, метанол при 25° С и налягане 50 фунта/инча 2 водород. Този метод дава също така възможност за въвеждане на водородни изотопи (т.е. деутерий, тритий) чрез заместване на 1Н2 с 2Н2 или 3Н2 при горната реакция.
Ефективен е и алтернативен метод при използване на реактиви като амониев формиат и паладий върху въглен при температура на кипене и в инертна атмосфера (например азот или газ аргон) за редуциране на въглерод - въглерод двойната връзка при съединения с формула I. Друг алтернативен метод включва селективна редукция на въглерод - въглерод връзката. Това може да се извърши като се използва самарий и йод или самариев йодод (Sml^ в метанол или етанол при около стайна температура, както е описано от R. Yanada et al., Synlett. 443 - 4 (1995).
Съединенията c формула V могат да се получат по добре известни методи на специалистите от областта или са търговски достъпни. Конкретни съединения с формули Va и Vb (показани по-долу) могат да се получат по метода на Fray et al., (J. Org. Chem., 51, 4828 - 2833 (1986)) като се използва (в)-алдехид с формула
VII
Съединения с формула VII се получават чрез редуциране на аминоестери в алкохоли (Stanfield et al., J. Org. Chem., 46, 4799 - 4800 (1981), Soai et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 57, 2327 (1984)), последвано от оксидиране на алкохолите до алдехиди с формула VII (Luly et al., J. Org. Chem., 53, (26), 6109 - 6112 (1988) и Denis et al., J. Org. Chem., 56, (24), 6939 - 6942 (1991)). Неприродните аминокиселини могат да се получат съгласно метода на Myers et al., Tet. Lett., 36, (1995) и Myers et al., J. Am.
Chem. Soc., 117, 8488 - 8489 (1995).
Алтернативно съединенията c формула V могат да се получат по
метода на DeCamp et al., (Tetrahedron Lett., 32, 1867 (1991)).
Съединения c формула I със стереохимия
могат да се получат по метода на схема 1 като се използва или по-малкия лактонен диастереомер с формула
който може да се получи по метода на Fray, виж по-горе, от (S)алдехид, или от алтернативния диастериомрен чифт с формула
R2
R2
които могат да се получат при използването на съответния (R)алдехид, съгласно метода на Fray, виж по-горе.
Алдехидни или кетонни изходни съединения с групата R3 са търговски достъпни (например циклохексанон) или могат да се получат по добре известни на специалистите от областта методи, като описаните в J. Am. Chem. Soc., 90, 7001, (1968) и J, Org. Chem., 40, 574, (1975).
Освен ако е казано друго, налягането за провеждане на горните реакции не е от определящо значение. Най-общо взаимодействията се провеждат при налягане от около една до три атмосфери, за предпочитане при налягане на околната среда (около една атмосфера).
Съединенията с формула I, които са алкални по характер, са способни да образуват голямо разнообразие от различни соли, с различни неорганични и органични киселини. При все че такива соли • · трябва да са фармацевтично приемливи за да се прилагат към бозайници, често в практиката първоначално се изолира съединение с формула I от реакционната смес като фармацевтично неприемлива сол и след това тя се превръща обратно в свободна база чрез въздействие с алкално средство и последващо превръщане на свободната база във фармацевтично приемлива присъединенителна сол. Киселинните присъединителни соли на алкалните съединения от изобретението лесно се получават като им се въздейства с практически еквивалентно количество от подбраната минерална или органична киселина във среда на воден разтворител или в подходящ органичен разтворител като метанол или етанол. След внимателно изпаряване на разтворителя се получава желаната сол като твърдо вещество.
Киселините, които се използват за получаване на фармацевтично приемливи киселинни присъединителни соли на алкалните съединения от изобретението са тези, образуващи нетоксични киселинни присъединителни соли, т.е. соли, съдържащи фармацевтично приемливи аниони като хлороводородни, бромоводородни, йодоводородни, нитратни, сулфатни или бисулфатни, фосфатни или кисели фосфатни, ацетатни, лактатни, цитратни или кисели цитратни, тартаратни или битартаратни, сукцинатни, малеатни, фумаратни, глюконатни, захаратни, бензоатни, метансулфонатни и памоатни [т.е. 1,Г-метил-бис(2-хидрокси-З-нафтоени) соли.
Съединенията с формула I, които са кисели по характер, са способни да образуват базични соли с различни фармакологично приемливи катиони. Примери на такива соли са апкалнометалните или на алкалоземните метали и по-специално натриева и калиева соли. Тези соли се получават по обичайните начини. Използваните химически бази като реактиви са такива, че да образуват нетоксични алкални соли с тук описаните киселинни съединения с формула I. Нетоксични алкални соли включват получените от такива фармакологично приемливи катиони ··· · · · · ·· · · ··· ···· ···· ··· · ··· · ·· · • ···· · · · · · · ··· ··· • · · · като натриев, калиев, калциев и магнезиев и т.н. Тези соли могат лесно да се получат чрез въздействие върху съответните киселинни съединения с воден разтвор, съдържащ желаните фармакологично приемливи катиони и след това получения разтвор се изпарява до сухо, за предпочитане под вакуум. Алтернативно те могат също така да се получат чрез смесване на нисши алканолови разтвори на киселинните съединения и желания алкалнометален алкоксид и след това изпаряване на получения разтвор до сухо по същия начин както по-горе. Във всеки от случайте се използват с предпочитание стехиометрични количества от реактивите за да се осигури цялостно протичане на реакцията и максимални добиви от продуктите.
Съединения с формула I и тяхните фармацевтично приемливи соли (по-долу обединени с общото название „активни съединения“) са силни антагонисти на CCR1 рецепторите. Активните съединения се използват при лечението или предпазване от автоимунни заболявания (като ревматоиден артрит, тип 1 диабет (в началото на заболяването), възпалителни чревни заболявания, оптичен неврит, псориаза, мултиплена склероза, polymyalgia rheumatica, увеит и васкулит), остри и хронични възпалителни състояния (като остеоартрит, респираторен дистресов синдром при възрастни, респираторен дистресов синдром в ранно детство, увреждане от исхемична перфузия и гломерулонефрит), алергични състояния (като астма и атопичен дерматит), свързани с възпаления инфекции (като вирусно възпаление (включително инфлуенца и хепатит) и Quillian-Barre), отхвърляне на тъкани при трансплантация (хронично и акутно), отхвърляне на органи (хронично и акутно), атеросклероза, рестеноза, HIV заразяване (съ-рецепторно използване) и грануломатични заболявания (включително sarcoidosis, проказа и туберкулоза).
Активността на съединенията от изобретението може да бъде оценена съгласно методите, известни на специалистите от областта.
·· · ·· ·· ·· ·· • · · ···· 4 · · · • · ♦ ♦ · ·· ···· • ···· · · · · · · ··· ··· • · · ·
Примери на признати методи за определяне на CCR1 индуцирана миграция може да се намерят в Coligan, J. Е., Kruisbeek, А. М., Marguilies, D. Н„ Shevach, Е. М., Strober, W. editors: Current Protocols in Immunology, 6.12.1 - 6.12.3. (John Wiley and Sons, NY, 1991). Един конкретен пример за определяне на активността на съединение за инхибиране на миграцията е описан подробно по-долу.
Хемотаксично изпитание
Способността на съединенията да инхибират хемотаксиса към различни хемокини може да се оцени като се използват стандартни 48 или 96 кледенчеви Boyden Chambers с 5 микронен поликарбонатен филтър. Всички реактиви и клетки могат да се получат в стандартна RPMI (BioWhitikker Inc) тъканна културална среда, допълнена с 1 мг/мл говежди серумен албумин. Накратко MIP-1a (Peprotech, Inc., Р. 0. Box 275, Rocky Hill NJ) или други изпитвани агонисти се поставят в подолните камери на Boyden камерата. След това се прилага поликарбонатен филтър и се прикрепя горната камера. Подбраното количество агонист е това, което е определено да даде максимално количество хемотаксис в тази система (например 1 нМ за М1Р-1а би трябвало да е адекватно).
ТНР-1 клетки (ATCC TIB-202), първични човешки моноцити или първични лимфоцити, изолирани с помощта на обичани техники, след това могат да се прибавят към горните камери в трикратно повторение заедно с различни концентрации от изпитваното съединение. Разреждането на съединението може да се извърши като се използват стандартни сереологични начини и се смесят с клетки преди да се прибавят в камерата.
След подходящ период на инкубиране при 37° С (например 3.5 часа за ТНР-1 клетки, 90 мин за първични моноцити), камерата се отстранява, клетките в горната камера се изсмукват, горната част на филтъра се избърсва и броя на мигриращите клетки може да се определи по следния метод:
За ТНР-1 клетки камерата (96-кладенчев вариант, произведен от Neuroprobe) може да бъде центрофугиран за да се изтласкат клетките от по-долната камера и броя на клетките може количествено да се определи по отношение на стандартна крива по промена на цвета на багрилото флуоресцеин диацетат.
За първични човешки моноцити или лимфоцити, филтърът може да е оцветен с Dif Quik® багрило (American Scientific Priducts) и броя на мигриралите клетки може да се определи чрез микроскоп.
Броя на мигриралите в присъствието на съединението клетки се разделя с броя на мигриралите клетки в контролните кладенчета. (без съединение). Частното е процента на инхибиране за съединението, което след това може да се изрази графично като се използва стандаргта графична техника по отношение на изпитваната концентрация на съединението. Определя се 50 % инхибиране за всички изпитвани концентрации като се използва line fit анализ. Line fit данните за всички точки трябва да имат коефициент на корелация (R на квадрат)>90 % за да се считат за достоверни.
Всички съединения от изобретението, които са изпитани имат Ю50 по-малко от 25 мкМ при хемотаксисното изпитание.
Съставите от изобретението могат да се формулират по обичайния начин като се използва един или повече фармацевтично приемливи носители. Така активните съединения от изобретението могат да се формулират за орално, в устата, интраназално, парентерално (например венозно, мускулно или подкожно) или ректално приложение или под форма, подходяща за инхалиране или вдухване. Активните съединения от изобретението могат също да се формулират за забавено отдаване.
• · · · · ·· · • · · · · · ·
За орално приложение фармацевтичните състави могат да бъдат примерно под формата на таблетки или капсули, приготвени по обичайния начин с фармацевтично приемливи добавки като свързващи средства (например прежелатинирано царевично нишесте, поливинилпиролидон или хидроксипропил метил целулоза), пълнители (например лактоза, микрокристална целулоза или калциев фосфат), смазващи вещества (например магнезиев стеарат, талк или силициев диоксид), дезинтегратори (например картофено нишесте или натриев нишестен гликолат) или умокрящи средства (например натриев лаурилсулфат). Таблетките могат да са покрити по добреизвестните методи. Течни препаративни форми за приложение през устата могат да бъдат например разтвори, сиропи или суспензии, или могат да бъдат като сухи продукти за разтваряне във вода или друг подходящ носител преди употреба. Такива течни препарати могат да се получат по обичайните начини с фармацевтично приемливи добавки като суспендиращи средства (например сорбитол сироп, метилцелулоза или хидрирани едливи масла), емулгиращи средства (например лецитин или акация); неводни носители (напр. бадемово масло, мастни естери или етилов алкохол) и консерванти (напр. метил- или пропил- рхидроксибензоати или сорбинова киселина).
За приложение в устната кухина състава може да бъде под формата на таблети или бонбончета, получени по обичайните начини.
Активните съединения от изобретението могат да се формулират за парентерално приложение чрез инжектиране, включително като се използват обичайните техники на катетъризиране или инфузиране. формулировките за инжектиране могат да бъдат под формата на единични дози (например в ампули) или като многократни дози в контейнери, с прибавен консервант. Съставите могат да бъдат под формата на суспензия, разтвори или емулсии в маслен или воден носител и могат да съдържат спомагателни средства като суспендатори,
стабилизатори и/или диспергатори. Алтернативно активното вещество може да бъде под формата на прах за разтваряне с подходящ носител преди употреба, например стерилна, свободна от пироген вода.
Активните съединения от изобретението могат също така да се формулират в ректални състави като супозитории или клизми със забавено действие, например съдържащи обичайни основи за супозитории като какаово масло или други глицериди.
За приложение през носа или чрез инхалация, активните съединения от изобретението се приготвят под формата на разтвор или суспензия от спрей-контейнер, който се натиска или изпомпва от пациента или като аерозолен спрей, получаващ се от контейнер под налягане или небулизатор, при използването на подходящо летливо вещество-носител, например дихлородифлуорометан, трихлорофлуорометан, дихлоротетрафлуороетан, въглероден диоксид или друг подходящ газ. В случай на аерозол под налягане, единичната доза може да се осигури като се използва клапа, която да пропуска отмерено количество. Контейнерът под налягане или небулизаторът могат да съдържат разтвор или суспензия от активното съединение. Капсули или патрони (направени примерно от желатин) за използване в инхалатор или вдухвател, могат да се формулират като съдържат прахова смес на съединение от изобретението и подходяща прахообразна основа като лактоза или нишесте.
Предложената доза от активните вещества от изобретението за орално, парентерално или в устата приложение за среден възрастен човек за лечение на състоянията споменати по-горе (например ревматоиден артрид) е 0.1 до 1000 мг активна съставка за единична доза, която може да бъде приложена например 1 до 4 пъти дневно.
Аерозолни формулировки за лечение на споменатите по-горе състояния (например ревматоиден артрид) при среден възрастен човек са така направени, че всяка измерена дозировка или „изпускане на ·· · · · · ··
A A A A ····
A A AA A A A A
A A * A аерозол да съдържа 20 до 1000 мкг от съединението съгласно изобретението. Средната дневна доза от аерозола ще е в границите 0.1 до 1000 мг. Приложението може да бъде няколко пъти в деня, например 2, 3, 4 или 8 пъти, като всеки пъти примерно се прилагат по 1, 2 или 3 дози.
Активните средства могат да се формулират за забавено отдаване, съгласно методите добре известни на специалистите от областта. Примери на такива формулировки могат да се намерят в US патентите 3 538 214, 4 060 598, 4 173 626, 3 119 742 и 3 492 397.
Съединенията от изобретението могат също така да се използват в комбинирано лечение с други лечебни средства като им^унопотискащи средства, напр. циклоспорин А и FK-506, целсепт®, рапамицин, леуфлонамид или с класическите противовъзпалителни средства (напр. циклогеназни/липоксгеназни инхибитори) като тенидап, аспирин, ацетаминофен, напроксен и пироксикам, стероиди, включващи преднизон, азатиоприн и биологически средства като ОКТ-3, анти IL-2 моноклонални антитела (като ТАС).
Следващите примери илюстрират получаването на съединенията от изобретението. Точките на топене не са корегирани. ЯМР данните са дадени в части на милион (δ) и се отнасят до деутериев ключов сигнал от пробата разтворител (деутериохлороформ, освен ако е казано друго). Търговските реактиви са използвани без допълнително пречистване. THF се отнася до тетрахидрофуран. DMF означава Ν,Νдиметилформамид. Хроматография означава колонна хроматография, изпълнена като се използва 32 - 63 мм силикагел и се провежда под налягане на азот (мигновенна хроматография). Нискоразделителни масови спектри (LRMS) са отчетени или на Hewlett Packard 59894®, при използването на химическа йонизация (амоняк), или на Fisons (или Micro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionisation (APCI) платформа, която ползва 50/50 смес от ацетонитрил/вода с 0.1 % форминова киселина • ft ft ft ft • ft ·· ftft ·· • ft·· ···· • ··· · ·· · • ·' · като йонизиращо средство. Стайна температура или тази на околната среда означава 20 - 25° С. Всички не-водни реакции са проведени за удобство в азотна атмосфера и за получаване на максимални добиви. Концентриране под намалено налягане означава че е използван ротационен изпарител. Названията на съединенията от изобретението са съгласно Autonom 2.0 PC-batch version от Beilstein Informationssystem GmbH (ISBN 3-89536-976-4).
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1 (1(3)-цикпохексилметил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил-6-енил)-амид на хинолин-
3-карбоксилна киселина
Метод А {1-[4-(2-метилпропен-2-ил)-5-оксо-тетрахидрофуран-2-ил]-2циклохексил-етил}-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина
Към разтвор на трет.-бутилов естер на 1-{4-(2-метилпропен-2-ил)[5-оксо-тетрахидрофуран-2-ил]-2-циклохексил-етил}карбаминова киселина (302 мг, 0.83 ммола) (получен съгласно метода на Fray, виж погоре, с изключение на това, че като-изходен алдехид се използва (S)-2(трет.-бутоксикарбамоиламино)-3-циклохексил-1 -пропионалдехид) в 15 мл метиленхлорид се прибавя 1.5 мл трифлуороцетна киселина. Сместа се бърка при стайна температура в азотна атмосфера 2 часа в което време разтворителя се отстранява чрез азеотропно отдестилиране под намалено налягане при използване на толуен за съразтворител през време на дестилацията. Полученото сурово масло се разтваря в метиленхлорид (5 мл) и се прибавят хинолин-3-карбоксилна киселина (219 мг, 1.26 ммола), хидроксибензотриазол (НОВТ) (188 мг, 1.39 ммола), триетиламин (0.25 мл, 1.80 ммола) и М-З-диметиламинопропил-М’φφ φ φ · ·· φφ Φ· φφ φ φ φ φ · · · ·
Φ ΦΦ Φ Φ Φ Φ • · · етилкарбодиимид (EDC) (248 мг, 1.29 ммола). Получената смес се бърка при стайна температура 16 часа. Разтворът се прехвърля в делител на фуния с 15 мл метиленхлорид и се промива с 10 % разтвор на лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев бикарбонат и със солев разтвор. Органичният слой се суши над натриев сулфат и разтворителя се отстранява под вакуум. Полученото сурово масло се пречиства чрез силикагел хроматография като се елуира с 3:1 хексани - етилацетат за да даде {1 (8)-[4(Я)-(2-метилпропен-2-ил)-5-оксо-тетрахидрофуран-2(8)ил]-2-циклохексил-етил}-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина под формата на бяло шуплесто вещество (236 мг, 67 %).
LRMS: 421 (МН+); 1Н ЯМР (300 MHz, CDCI3): δ 0.90 - 1.89 (m, 13H), 1.63 (s, ЗН), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.48 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.73 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 6.9 (brs, 1H), 7.59 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.77 (t, 1H, J=8.4 Hz), 7.88 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 9.37 (d, 1H, J=2.1 Hz).
Метод B (1(8)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хептил-6-енил)-амид на хинолин3-карбоксилна киселина
Метиламин се барботира в разтвор на съединението от метод А (55 мг, 0.129 ммола) в метанол (2.5 мл). Разтворът се бърка 2 часа при стайна температура и разтворителя се отстранява под намалено налягане за да даде съединението от заглавието (57 мг1 98 %) като чисто бяло вещество.
LRMS: 453 (МН+), 421, 283, 173; 'Н ЯМР (300 MHz, CDCIj): δ 0.82
1.87 (m, 13Н), 1.65 (S, ЗН), 2.13 (dd, 1H, J=14.1, 8.7 Hz), 2.38 (d, 1H, J = 14.6 Hz), 2.71 (d, 3H, J=4.7 Hz), 2.74 (m, 1H), 3.77 (d, 1H, J=8.7), 4.23 (br, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 5.03 (brs, 1H), 6.60 (q, 1H, J=4.7 Hz),
7.24 (d, 1H, J-9.3), 7.54 (t, 1H, J = 7.1), 7.73 (t, 1H, J=7.1 Hz), 7.81(d, 1H, J=7.1 Hz), 8.04 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.61 (d, 1H, J=1.9 Hz), 9.33 (s, 1H).
·· · • ·
Пример 2 (1 (З)-бензил -4(R)- бензилкарбамоил-7-флуоро-2(в)-хидрокси7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина Алилово алкилиране
Метод С трет.-бутилов естер на {1(3)-[4-(П)-(3-метил-бут-2-енил)-5-оксотетрахидрофуран-2(в)-ил]-2-фенил-етил}карбаминова киселина Към изсушена на пламък облодънна колба в атмосфера на азот се прибавя тетрахидрофуран (40 мл) последвано от 1,1,1,3,3,3хексаметилдисилазан (8 мл, 37.8 ммола). Сместа се охлажда до 0° С и се прибавя н-бутиллитий (14.5 мл от 2.5 М разтвор в хексани, 36.0 ммола). Сместа се бърка 15 мин и след това се охлажда до -78° С в сух лед/ацетонова баня. На капки чрез спринцовка се прибавя трет.бутилов естер на {1 (3)-[5-оксо-тетрахидрофуран-2(в)-ил]-2--фенил-етил}карбаминова киселина (5 г, 16.4 ммола) (получена по метода на Fray, (J. Org. Chem., (51), 4828 (1986)), разтворена в тетрахидрофуран (50 мл) и бъркането продължава 3 часа през което време температурата се покачва до -60° С. Разтворът се изсолва чрез бавно прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид (25 мл). След затопляне до стайна температура, разтворът се разрежда с етер (300 мл) и се прехвърля в делителна фуния. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на лимонена киселина ( 2 х 100 мл), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 100 мл) и със 100 мл солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителя се отстранява под вакуум. Тънкослойна хроматография в 1:2 хексан/диетилов етер установява продукт с Rf 0.8. Полученото сурово масло се хроматографира върху силикагел (225 г), елуира се с 2:1 хексани/диетилов етер за да даде 4.73 г (77 %) от съединението от заглавието. ТСХ 1:2 хексан/диетилов етер: Rf 0.8.
··· · · · · » ·· · ···· · · · · · · ··· ··· • · 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 7.27 (5Н, m), 5.02 (1H, b), 4.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.42 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.98 (1H, dt, J = 8.5, 7.8 Hz), 2.93 (2H, m),
2.88 (1H, b), 2.68 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.24 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.58 (3H, s), 1.37 (9H, s).
Метод D
5(S)-(1 (8)-амино-2-фенил-етил)-3(Р)-(3-флуоро-3-метил-бутил)дихидрофуран-2-он
Към разтвор на съединението от метод С (9.81 г, 26.3 ммола) в сух бензен (300 мл) се прибавя HF.пиридин (88 мл). Полученият разтвор се бърка при температура на околната среда 4 часа, след това се пренася в 4 л чаша. Към нея се прибавя лед и pH бавно се наглася на 8-9 чрез прибавяне на 2 М воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етилацетат и органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват и концентрират. Хроматография върху силикагел дава съединението от заглавието (5.68 г, 74 %).
Метод Е {1(в}-[4-(Н)-(3-флуоро-3-метил-бутил)-5-оксо-тетрахидрофуран2(в)-ил]-2-фенил-етил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на хиноксалин карбоксилна киселина (5.05 г, 29.0 ммола) в метиленхлорид (100 мл) -се прибавя диметиламинопиридин (DMAP) (3.55 г, 29.0 ммола) и EDCI(5.55 г, 29.0 ммола). Разтворът се бърка 10 мин след това продукта от метод D по-горе (5.68 г, 19.4 ммола) се прибавя наведнаж. Разтворът се бърка 12 часа, разрежда се с диетилов етер и се промива с наситен воден разтвор на сол. Органичните слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Суровият продукт се пречиства чрез силикагел хроматография за да даде съединението от заглавието (5.62 г, 64 %).
Метод F (1 (8)-бензил-4-(Р)-бензилкарбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7• · • · метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Към разтвор на съединението от метод Е (0.10 г, 0.22 ммола) в диоксан (2 мл) се прибавя ледена оцетна киселина (0.038 мл, 0.66 ммола) и бензиламин (приблизително 1 мл, излишък). Полученият разтвор се затопля до кипене 1 ч, охлажда се до стайна температура и се разрежда с вода. Разтворът се екстрахира с етилацетат и събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Хроматографиране върху силикагел последвано от прекристализиране от метиленхлорид/хекасно дава съединението от заглавието (0.068 г, 56 %) с т.т. 183 - 184° С.
Пример 3
Метод F’ (1 -бензил-7-флуоро-2-хидрокси.4.хидроксикарбамоил-7-метилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Хидроксиламин хидрохлорид (1.55 г, 22.4 ммола) и КОН (1.51 г,
26.7 ммола) се омесват в безводен метанол (20 мл) и се бъркат 30 мин в атмосфера на сух азот и след това се филтруват. Към полученият филтрат се прибавя продукта от метод Е (500 мг, 1.17 ммола) и реакционната смес се бърка 16 ч при стайна температура. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъка се разтваря в етилацетат (50 мл) и се прехвърля в делителна фуния. Органичният слой се промива с вода и солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. След филтруване разтворителя се отстранява под вакуум и остатъка се прекристализира (метиленхлорид/хексани) за да даде бледожълто твърдо вещество (330 мг, 58 %) с т.т. 165 - 166° С.
Пример 4 (1 (8)-бензил-4(И)-карбамоил-2(8)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Метод G
Хидриране на алкен ·· ·· ·· ·· • · · · · ·· · • · ·· · · · · • · трет.-бутилов естер на {1(3)-[4(Я)-(3-метил-бутил)-5-оксотетрахидро-фуран-2(в)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина Съединението от метод С на пример 2 по-горе (3.0 г, 8.04 ммола) се поставя в 250 мл бутилка на Parr Shaker и се разтваря в етанол (50 мл). В атмосфера на азот към разтвора се прибавя паладий върху активиран въглен (0.30 г, 10 % съдържание на паладий). Сместа се поставя в хидрогенатор на Parr Shaker при 50 фунта/инч2 за 5 ч при стайна температура. Сместа след хидрирането се разрежда с етилацетат и след това се излива през тампон от целит като при това обилно се промива с етилацетат. Разтворителят от филтрата се отстранява под вакуум за да даде съединението от заглавието, 2.63 г (88 %).
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 7.27 (5Н, m), 4.54 (1Н, d, J=9.8 Hz),
4.46 (1H, t, J=6.9 Hz), 4.0 (1H, dt), 2.89 (2H. d. J=8.1, Hz), 2.57 (1H. m), 2.32 (1H, b), 1.89 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.52 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.23 (2H, m), 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz).
Съединението от метод G се превръща в съединението от заглавието по начините, описани в методи А и В, с изключение на това, че хинолин-3-карбоксилна киселина се заменя с хиноксалин-2карбоксилна киселина и метиламин се заменя с амоняк газ за да даде 0.095 г (72 %) от съединението.
1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ 9.61 (1Н, s), 8.32 (1H, d, J = 8.9 Hz),
8.16 (2H, m), 7.86 (2H, m), 7.28 (10H, m), 7.19 (1H, m), 5.70 (1H, b), 5.29 (1 H„b), 4.27 (1H, m), 8.21 (1H, d, J=4.4 Hz), 3.91 (1H, m), 3.11 (2H, m), 2.46 (1H, m), 1.74 (1H, t, J = 6.4 Hz), 1.61 (1H, m), 1.42 (2H, m), 1.17 (1H, m), 1.09 (1H, m), 0.81 (3H, d, J=7.1 Hz), 0.79 (3H, d, J=7.1 Hz). 13C ЯМР (100 MHz, CDCI3): d 179.11 163.73, 143.90, 143.76, 143.15, 140.28, 137.96, 131.68, 130.84, 129.84, 129.44, 129.25, 128.58, 126.60, 68.55, 55.90, 43.44, 38.39, 36.90, 36.70, 29.77, 28.03, 22.42.
Пример 5
I iTr'rttiiiih' ·· · ·· ·· ·· ·· ··· · · · ·V··· • •е · · ·· · 9 ··
9999 99 99 99 999999
1(в)-бензил-4-(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7,7-диметил-октил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Метод Н
Трифлатно алкилиране трет.-бутилов естер на {1-[4-(3,3-диметил-бутил)-5-оксотетрахидро-фуран-2(в)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина
Към изсушена на пламък облодънна колба, в атмосфера на азот се прибавя тетрахидрофуран (2 мл) и 1,1,1,3,3,3-хексаметилдисилазан (0.82 мл, 3.88 ммола). Сместа се охлажда до 0° С и се прибавя нбутиллитий (1.48 мл от 2.5 М разтвор в хексани, 3.72 ммола). Сместа се бърка 15 мин и след това се охлажда до -78° С. На капки чрез спринцовка бавно се прибавя към разтвора трет.бутилов естер на {1 (S)[5-оксо-тетрахидрофуран-2(3)-ил]-2--фенил-етил}-карбаминова киселина (0.52 г, 1.69 ммола) (получена по метода на Fray, (J. Org. Chem., (51), 4828 (1986)), разтворена в тетрахидрофуран (2 мл) и бъркането продължава 1 час. Разтвор на желания трифлат, т.е. 3, З-дим етил бутил трифлат (0.92г, 3.37 ммола), получен по метода на Beard et al., (J. Org. Chem., 38, 3673, (1973)), в тетрахидрофуран (2 мл) се прибавя на капки чрез спринцовка и сместа се бърка 2 часа при -78° С. Разтворът се изсолва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на амониев хлорид (25 мл). След затопляне до стайна температура, разтворът се разрежда с етилацетат (40 мл) и се прехвърля в делителна фуния. Органичната фаза се промива с наситен воден разтвор на амониев хлорид (2 х 40 мл), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 40 мл) и със 40 мл солев разтвор. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и разтворителя се отстранява под вакуум. Полученото сурово масло се хроматографира върху силикагел (25 г), елуира се с 100 мл 5:1 хексани/етилацетат и след това с 400 мл 4:1 хексани/етилацетат за да даде 0.36 г (50 %) от съединението от заглавието.
ТСХ (4:1 хексан/етилацетат: Rt 0.3. 1Н ЯМР (400 MHz, CDCI3): δ
7.25 (7Н, m), 6.92 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.85 (d, 2H, J=8.1 Hz), 4.67 (d, 2H, J=6.0 Hz), 4.49 (t, 1H, J=9.6 Hz), 4.06 (m, 3H), 2.89 (m, 3H), 2.43 (m, 1H),
2.26 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.37 (s, 9H).
Съединението от метод H се превръща в съединението от заглавието по начини, аналогични на тези от методите А и В от пример 1, с изключение на това, че хинолин-3-карбоксилна киселина се заменя с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и метиламин се замества с амоняк газ.
Пример 6 [1 (В)-бензил-4(3)-карбамоил-2(В)-хидрокси-4-(1 -хидроксициклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина и [1 (3)-бензил-4(В)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1 -хидроксициклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина Метод I трет.-бугилов естер на {1(в)-[4(3)-(1-хидрокси-циклохексил)-5оксо-тетрахидро-фуран-2(3)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина
Към разтвор на диизопропиламин (0.90 мл, 6.88 ммола) в тетрахидрофуран (10 мл) при 0° С се прибавя разтвор на н-бутиллитий (2.7 мл от 6.71 ммола, 2.5 М разтвор в хексани). Сместа се бърка 15 мин и след това се охлажда до -78° С. На капки се прибавя разтвор на трет.бутилов естер на {1 (3)-[5-оксо-тетрахидрофуран-2(3)-ил]-2-фенилетил}-карбаминова киселина (1.0 г, 3.27 ммола) (получен по метода от пример 2, метод С) в тетрахидрофуран (10 мл) и бъркането продължава още 30 минути. Към сместа се прибавя съответния кетон, например циклохексанон) (0.37 мл, 3.60 ммола) и разтвора се затопля бавно до стайна температура. Разтворът се изсолва чрез прибавяне на наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и сместа се екстрахира с диетилов етер. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат, филтруват се и се концентрират. Хроматографиране върху силикагел дава разделима смес от диастереомерите трет.-бутилов естер на {1 (в)-[4(в)-(1-хидрокси-циклохексил)-5-оксо-тетрахидро-фуран2(в)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина (0.687 г) трет.-бутилов естер на {1 (3)-[4(А)-(1-хидрокси-циклохексил)-5-оксо-тетрахидро-фуран2(8)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина (0.269 г) с общ добив 67 %.
Съединенията от метод Н се превръщат в съединенията от заглавието по начини, аналогични на тези от методите А и В от пример 1, с изключение на това, че хинолин-3-карбоксилна киселина се заменя с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и метиламин се замества с амоняк газ.
Пример 7 [1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклохексил-2(в)-хидрокси-бутил]амид на флуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина и [1 (8)-бензил-4(А)-карбамоил-4-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил]амид на флуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина
Метод J трет.-бутилов естер на {1(в)-[4(8)-(1-хидрокси-циклохексил)-5оксо-тетрахидро-фуран-2(8)-14л]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина
Към разтвор на съединението от заглавието от метод I, пример 5, (1.38 г, 3.42 ммола) в бензен (40 мл) се прибавя (метоксикарбонилсулфамоил)-триетиламониев хидроксид, вътрешна сол (реактив на Burgess) (1.30 г, 5.47 ммола) и разтвора се загрява при кипене 2 часа. Реакционната смес се разрежда с диетилов етер и се промива с наситен воден разтвор на сол. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира за да даде суровият продукт. Той направо се разтваря в 5:1 тетрахидрофуран / метанол (30 • · • · ♦ ··
мл) и се прехвърля в колба на Parr, съдържаща 10 % паладий върху въглен (1 г). Сместа се хидрира при 35 фунта/инч21.5 часа, филтрува се през тампон от целит и филтрата се концентрира. След хроматографиране върху силикагел се получава съединението от заглавието като разделима смес от диастереомерите трет.-бутилов естер на {1 (в)-[4(8)-(1-хидрокси-циклохексил)-5-оксо-тетрахидро-фуран2(в)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина (0.53 г) трет.-бутилов естер на {1 (в)-[4(Р)-(1-хидрокси-циклохексил)-5-оксо-тетрахидро-фуран2(в)-ил]-2-фенил-етил}-карбаминова киселина (0.29 г) с общ добив 62 %.
Съединенията от метод J се превръщат в съединенията от заглавието по начини, аналогични на тези от методите А и В от пример 1, с изключение на това, че хинолин-3-карбоксилна киселина се заменя с хиноксалин-2-карбоксилна киселина и метиламин се замества с амоняк газ.
Примери 8-312
Съединенията от таблица 1 се получават съгласно методите, описани по-горе, като се заместват съответнте R2 алдехиди, съответната R3 група (като алил халогенид, алкил трифлат, кетон и т.н.), R1 карбоксилната киселина или R4h R5 амино групите.
Таблица 1
пример наименование т-т. СС) LRMS
8 1(8)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 455
9 (6-хлоро-1-циклохексилметил-2(8)-хидрокси4(8)-метилкарбамоил-хепт-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
10 2(8)-хидрокси 1 (8)-изобутил-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3карбоксилна киселина 155-157 414
пример наименование т.т. (ύ0) LRMS
11 1(8)-сек.-бутил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р?)метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 69-71 415
12 1(3)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил-хепт-6-енил)амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 452
13 1(в)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил-хепт-6-енил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 453
14 М-1(3)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6' метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)-5фенил-никотинамид 115-119
15 1(S)-6eH3nn-2(S)-XHflpoKcn-6-MeTnn-4(R)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3карбоксилна киселина 162-163
16 1(в)-циклохексилметил-4^)-диметилкарбамоил-2(в)-хидрокси-6-метил-хепт-6енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 467
17 1(в)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-6метил-4(в)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 171-175 453, 436
18 1(8)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6метил-4(в)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 455, 437
19 1(3)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6метил-4(в)-метилкарбамоил-хептил)-амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 180-182 454
• · • · · ·
пример наименование т.т. ГС) LRMS
20 4(Р)-карбамоил-1(3)-циклохексилметил-2(в)хидрокси-6-метил-хептил)-амид на хинолин3-карбоксилна киселина 186-188 440, 478, 423
21 (5-цикпохексил-1(3)-циклохексилметил-2(3)хидрокси-4(Р)-карбамоил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 170.5- 172.5 494
22 1(3)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 454
23 1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-6метил-4(3)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 200- 201.5 454
24 1(3)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-4(Н)метилкарбамоил-5-фенил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 199- 200.5 488
25 1(3)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-4(Я)метилкарбамоил-5-фенил-пентил)-амид хиноксалин-2-карбоксилна киселина 109- 110.5 489
26 1(3)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-2(3)хидрокси-6-метил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 142-144 490, 417
27 1(3)-бензил-4(Р)-циклобутилкарбамоил-2(3)хидрокси-6-метил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 148-150 488, 417
28 1(3)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-2(3)хидрокси-6-метил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 158-162 524, 417
29 1(3)-бензил-4(Р)-циклопропилкарбамоил- 2 (S) -хидро кс и-6- м ети л-хепти л) -ам ид 174-179 474
• · • · · · ··· · ·· · • · ·
пример наименование т.т. (иС) LRMS
хинолин-3-карбоксилна киселина
30 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(3)метилкарбамоил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 190- 192.5 448
31 1(3)-бензил-4(А)-етилкарбамоил-2(в)хидрокси-6-метил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 175-176 462
32 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-б-метил-4(А)пропилкарбамоил-хептил)-амид хинолин-3карбоксилна киселина 476
33 [1-бензил-2(3)-хидрокси-4(Я)-(2-хидроксиетилкарбамоил)-6-метил-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 158-162 478
34 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на цинолин4(R)- карбоксилна киселина 185- 186.5 449
35 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 200-201 448
36 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 166-167 449
37 М-1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-5-бромоникотинамид 184.5- 185.5 478
38 1 (R) - ци кл охе кс ил м етил-2 (R)-xnflpo кс и-6метил-4(3)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 454
39 [1(3)-(4-бензилокси-бензил)-2(3)-хидрокси- 196-197 554
• · · • · • · · • · · · · • · · · • · ·
пример наименование т-т. (°C) LRMS
6-метил-4(А)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина
40 1(в)-бензил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хептил)-амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 178-179 555
41 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на изохинолин-1-карбоксилна киселина 178-179 448
42 1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин4-карбоксилна киселина 189-192 448
43 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин6-карбоксилна киселина 165-167 448
44 [2(3)-хидрокси-1 (3)-(4-хидрокси-бензил)- 6метил-4(Р)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 220.5- 222.5 464
45 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин2-карбоксилна киселина 160- 161.5 449
46 1 (S)-6eH3nn-2(S) -хидро кс и-6-м етил-4(R)метилкарбамоил-хептил)-амид на нафтален-2-карбоксилна киселина 218-220 447
47 1 (3)-бензил-5-циклохекс-1 -енил-2(3)хидрокси-4(Р)-метилкарбамоил-пентил)амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 172-174 486
48 [1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)-(3м етил-бутил карбамо ил) -хепти л]-ам ид на хинолин-3-карбоксилната киселина 153-154 504
• · ···· ···· • · · · ··· ♦ ·· ·
пример наименование т-т. СС) LRMS
49 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(в)метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 157-163 449
50 фенилов естер на 4-{3(3)-хидрокси-7-метил5(Я)-метилкарбамоил-2(в)-[(хинолин-3карбонил)-амино]-октил}-трифлуорометансулфонова киселина 168-170 596
51 фенилов естер на 4-{3(в)-хидрокси-7-метил5(Я)-метилкарбамоил-2(3)-[(хиноксалин-2карбонил)-амино]-октил}-трифлуорометансулфонова киселина 597
52 1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(Я)-метилкарбамоил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 185-187 488
53 1(в)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(Я)-метилкарбамоил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 132-134 489, 471
54 1(в)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(Я)-метилкарбамоил-пентил)-амид на изохинолин-3-карбоксилна · киселина 150.5- 151.5 488
55 N-1 (3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(Я)-метилкарбамоил-пентил)-5-бромоникотинамид 199- 200.5 518
56 1(8)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Я)проп-2-инилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 472
57 1(3)-циклохексилметил-2(8)-хидрокси-4(Я)хидроксикарбамоил-6-метил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 456, 438, 423
··· ···· · · · · ··· · ··· · ·· ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
58 2(3)-хидрокси-1(3)-(4-метокси-бензил)-6метил-4(В)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 176-177 478
59 (5-циклохексил-1(3)-циклохексилметил-2(3)хидрокси-4(В)-метилкарбамоил-пентил)амид на изохинолин-3-карбоксилна киселина 205-207 494
60 5-бромо-М-(5-циклохексил-1 (S)циклохексилметил-2(3)-хидрокси-4(В)метилкарбамоил-пентилфникотинамид 173.5- 175 444
61 [2(8)-хидрокси-1(8)-(4-метокси-бензил)-6метил-4(В)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 479
62 (5- ци клохе кс ил-1 (S) -ци кл охекс ил м етил -2 (S)хидрокси-4(П)-метилкарбамоил-пентил)амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 220.5- 224 494
63 1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(В)-метилкарбамоил-пентил)-амид на хинолин-2-карбоксилна киселина 120-122 488
64 1(3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси4(В)-метилкарбамоил-пентил)-амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 177-180 488
65 [2(3)-хидрокси-1(8)-(4-хидрокси-бензил)-6метил-4(В)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 170-172 465
66 (5-циклохексил-1(3)-циклохексилметил-2(3)хидрокси-4(Я)-метилкарбамоил-пентил)амид на хиноксалин-2-карбоксилната 496
пример наименование т.т. (°C) LRMS
киселина
67 [1(8)-(4-хлоро-бензил)-2(в)-хидрокси-6метил-4(Я)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 212.5- 213.5 482
68 [1(3)-(4-хлоро-бензил)-2(в)-хидрокси-6метил-4(Я)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 483
69 1(в)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-7метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)- амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 173.5- 175 468, 450
70 1(8)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-7метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)- амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 470
71 [1(8)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(8)хидрокси-4(И)-метилкарбамоил)-пентил]амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 198-201 522
72 [1(3)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(8)хидрокси-6-метил-4(Я)-метилкарбамоил)пентил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина ' 523
73 [1(3)-(4-хлоро-бензил)-5-циклохексил-2(3)хидрокси-4(П)-метилкарбамоил)-пентил]амид на хинолин-2-карбоксилната киселина 522
74 1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хептил)-амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина 181-183 437
75 N-1(S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-6-Mem-4(R)метилкарбамо ил -хепти л) -5,6-дихло роникотинамид 195-196 466, 432
• · · • · • · • ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
76 1(3)-бензил-2(в)-хидрокси-7-метил-4(В)метилкарбамоил-октил)-амид на хинолин-3карбоксилна киселина 188-190 462
77 N-1(S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-7-Me™-4(R)метилкарбамоил-октил)-5-бромоникотинамид 188-189 490
78 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 5,6,7,8тетрахидро-хинолин-3-карбоксилна киселина 142.5- 144.5 452
79 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4^)метилкарбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 147-149 463
80 1(S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-7-Me™-4(R)метилкарбамоил-октил)-амид на хинолин-2карбоксилна киселина 156-158 462
81 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на изохинолин-4-карбоксилна киселина 199-202 462
82 [1(3)-(3,4-дихлоро-бензил)-2(в)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 517, 483
83 1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хепил)-амид на бензо[Ь]тиофен-2-карбоксилна киселина 179-181 453
84 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 2-метилхинолин-3-карбоксилна киселина 225- 226.5 462
85 1(S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-6-Meiwi-4(R)- 211-214 508
·
9
пример наименование т.т. СС) LRMS
метилкарбамоил-хептил)-амид на 6,7- диметокси-хинолин-3-карбоксилна киселина
86 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-хептил)-амид на 6,7- дифлуоро- хинолин-3-карбоксилна киселина 187-189 484, 466
87 1(8)-бензил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 1Н- бензоимидазол-2-карбоксилна киселина 136-140 437
88 1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на 5-метилпиразин-2-карбоксилна киселина 171.5- 172.5 413
89 [1(8)-(4-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-6метил-4(П)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 184-186 466
90 [1(8)-(4-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-6метил-4(П)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 153-156 467
91 1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Я)метилкарбамоил-хептил)-амид на 5-хлоро- 1 Н-индол-2-карбоксилна киселина 245-247 470
92 1(в)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 194- 194.5 449, 432
93 1(в)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 2- метокси-хинолин-3-карбоксилна киселина 175-181 478
94 1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 5,6- 114-117 505
··· · · · · « ·· · • ·· ······
пример наименование т.т· (°C) LRMS
дихлоро-1Н-бензоимидазол-2-карбоксилна киселина
95 1(3)-бензил-2(в)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина 86-89 454
96 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Н)метилкарбамоил-хептил)-амид на 7,8- дифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 179 182 484
97 1 (в)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(П)метилкарбамоил-хептил)-амид на 6,7,8- трифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 156-161 502, 484
98 1 (8)-бензил-2(8)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 5,6- диметил-хинолин-3-карбоксилна киселина 197-199 476
99 1(3)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 103-106 505
100 [1 (3)-(3,4-дихлоро-бензил)-2(8)-хидрокси-6метил-4(Р)-метилкарбамоил)-хептил]-амид на хинолин-3-карбоксилната киселина 516
101 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на 5,6,7,8тетрахидро-хинолин-3-карбоксилна киселина 169.5- 172.5 466
102 1(3)-бензил-5-циклопентил-2(8)-хидрокси4(И)-метилкарбамоил-пентил)-амид на хинолин-3-карбоксилна киселина 176-178 474
103 1(3)-бензил-5-циклопентил-2(3)-хидрокси- 120-122 475
пример наименование т.т. СС) LRMS
4(Р)-метилкарбамоил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
104 М-1(в)-бензил-5-циклопентил-2(8)-хидрокси4(И)-метилкарбамоил-пентил)-5-бромоникотинамид 194-198 504
105 1(в)-бензил-5-циклопентил-2(3)-хидрокси4(П)-метилкарбамоил-пентил)-амид на 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-карбоксилна киселина 143-146 478
106 1(в)-бензил-4(Р)-карбамоил-5-циклопентил2(в)-хидрокси-пентил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 217-219 461, 444
107 1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на 6,7,- дихидро-5Н-[1]пиридин-3-карбоксилна киселина 154.5- 156 452, 349
108 (1(8)-(4,4-дифлуоро-циклохексилметил)-2(8)хидрокси-6-метил-4(Р)-метилкарбамоил)хептил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина ' 95-98 491, 473
109 [1 (8)-(4,4-дифлуоро-циклохексилметил)-2(8)хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина 95-98 506, 488
110 1(8)-бензил-4(Я)-етилкарбамоил-2(8)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 129-133 478
111 1(8)-бензил-2(8)-хидрокси-7-метил-4(Р)пропилкарбамоил-октил)-амид на 125-130 492
• · · · · ·· · • ··· · · · · • ·
пример наименование т.т. СО LRMS
хиноксалин-2-карбоксилна киселина
112 1(3)-бензил-4(Я)-циклопропилкарбамоил 2(в)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 168-169 490, 472
113 1 (в)-бензил-4(Н)-циклобутилкарбамоил 2(S)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 148-150 504, 486
114 [1(3)-(4-дифлуорометокси-бензил)-2(в)хидрокси-7-метил-4(Я)-метилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина 151-154 530
115 метилов естер на {3(в)-хидрокси-7-метил5(Н)-метилкарбамоил-2(в)-[(хиноксалин-2карбонил)-амино]-октил}-бензоена киселина 87-95 508
116 1(3)-бензил-4-карбамоил-2(в)-хидроксибутил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 379
117 1 (S) - бе нз и л -2 (S) -хидро кс и- 7 -м ети л-4 (R) метилкарбамоил-октил)-амид на 6,7,8трифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 206-207 516, 498
118 1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(в)-хидрокси- 7-метил-октил)-амид на 6,7,8-трифлуорохинолин-3-карбоксилна киселина 205-206 502, 485
119 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на 6,8,- дифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 198-200 498
120 1(3)-бензил-4(И)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 188.190 484,
пример наименование τ·τ· СС) LRMS
7-метил-октил)-амид на 6,8,-дифлуорохинолин-3-карбоксилна киселина 467
121 1(в)-бензил-4(Р)-бутилкарбамоил-5циклопентил-2(в)-хидрокси-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 102-104 517, 499
122 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-6-метил-4(Р)метилкарбамоил-хептил)-амид на 6-метилпиридин-2-карбоксилна киселина 74-76
123 1(в)-бензил-2(3)-хидрокси-8-метил-4(П)метилкарбамоил-нонил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 145.5- 146.5 477
124 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 8-метил-нонил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 163-165 463
125 1(3)-бифенил-4-илметил-2(3)-хидрокси-7метил-4(А)-метилкарбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 123-125 539, 521, 508
126 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 7-метил-окт-6-енил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 168-170 447, 430
127 (2(3)-хидрокси-6-метил-4(А)метилкарбамоил-1(3)-нафтален-2-илметилхептил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 121-123
128 1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси7,7-диметил-октил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 77-79 463, 446
129 1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-7,7-диметил-4(П)- метилкарбамоил-октил)-амид на 195-199 477, 459
пример наименование т.т. СО LRMS
хиноксалин-2-карбоксилна киселина
130 1(в)-бензил-4(П)-карбамоил-2(8)-хидрокси5-фенил-пентил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 168-172 469, 452
131 1(в)-бифенил-4-илметил-4(Н)-карбамоил2(в)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 205-206 508
132 [1(в)-бензил-5-(4,4-дифлуоро-циклохексил)2(в)-хидрокси-4(А)-метилкарбамоил)пентил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина 170-172 525, 507
133 [1 (3)-бензил-4(Я)-карбамоил-5-(4,4дифлуоро-циклохексил)-2(3)-хидрокси-)пентил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилната киселина 174-176 511, 493
134 [1(3)-(3-флуоро-бензил)-2(8)-хидрокси-7метил-4(Я)-метилкарбамоил)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 158.5,- 159.5 481, 463
135 [4(Я)-карбамоил-1 (З)-(З-флуоро-бензил)2(3)-хидрокси-7-метил-)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 191- 191.5 467, 449
136 [1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Я)метилкарбамоил)-окт-6-енил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 65-68 461, 443
137 [1(3)-бензил-2(8)-хидрокси-7-(8)-метил-4(Р)метилкарбамоил)-нонил]-амид на 6,7,8трифлуоро-хинолин-3-карбоксилната киселина 158-161 541, 523
138 [1 (8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 185-187 446
·· · ···· ···· • · · «··· · · · · • · · ·· · 9 « · • «« 999
пример наименование т.т. (ύΟ) LRMS
7(в)-метил-нонил]-амид на хиноксалин-2карбоксилната киселина
139 1(3)-бензил-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-4(Б)-карбамоил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 148-150 482, 463
140 1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(в)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 184-186 467, 449
141 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-нонил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 137- 139.5 478
142 1(3)-бензил-4(Н)-диметилкарбамоил-2(3)хидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 68-70
143 1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(Н)метилкарбамоил-5-фенил-пентил)-амид на 7,8-дифлуорохинолин-З-карбоксилна киселина 175 (разл.) 518, 500
144 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на 7,8- дифлуорохинолин-3-карбоксилна киселина 198-201 498, 480
145 1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(Р)метилкарбамоил-октил)-амид на 8-флуорохинолин-3-карбоксилна киселина 179-183 480, 462
146 1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(А)метилкарбамоил-нон-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 130-132 462, 448
147 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидроксинон-6-енил)-амид на хиноксалин-2- 154-155 448, 430
• ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
карбоксилната киселина
148 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси7-метил-октил)-амид на 7,8-дифлуоро- хинолин-3-карбоксилната киселина 188-190 485, 467
149 1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси7-метил-октил)-амид на 8-флуоро- хинолин3-карбоксилна киселина 192-196 466, 449
150 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидроксинонил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 188.5- 189.5 450
151 2(8)-{2(3)-хидрокси-4-фенил-3(3)[(хиноксалин-2-карбонил)-амино]бути}N1 Ж-диметил-сукцинамид 178-180
152 1(3)-бензил-4^)-етилкарбамоил-7-флуоро2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 105-108 496
153 1(8)-бензил-4(Н)-бутилкарбамоил-7-флуоро2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 110-112 523, 505
154 [7-флуоро-1(3)-(4-флуоро-бензил)-2(3)хидрокси-7-метил-4(Я)-метилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 145-147 499
155 [4(П)-карбамоил-1(3)-(3,4-дихлоро-бензил)7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-)-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 206-207 536, 518
156 [4(Я)-карбамоил-1(3)-(3,4-дихлоро-бензил)- 7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метил-)-октил]- 187-189 571
• · • ·
пример наименование т.т. (“С) LRMS
амид на , 7,8-дифлуоро- хинолин-3- карбоксилна киселина
157 [4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-1(3)фенетил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 223-225 478
158 [4(Р)-карбамоил-7-флуоро-1(3)-(4-флуоробензил)-2(3)-хидрокси-7-метил-)-октил]-амид на 7,8-дифлуоро- хинолин-3-карбоксилна киселина 208-210 463, 445
159 [4^)-карбамоил-7-флуоро-1(3)-(4-флуоробензил)-2(3)-хидрокси-7-метил-)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 520
160 [1 (3)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Я)-(4-метил-пиперазин-1-карбонил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 551
161 [1(3)-бензил-4^)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 5-(тетрахидро-пиран-4(Р)-ил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 212-214 477, 459
162 [1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-4(Р)-(пиперидин-1-карбонил)-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 536
163 [1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-4(А)-(морфолин-4-карбонил)-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 537
164 (1(3)-бензил-3-(2-карбамоил.индан-2-ил)- 2(3)-хидрокси-пропил]-амид на хиноксалин- 90-100 481, 464
100
пример наименование т.т. СС) LRMS
2-карбоксилна киселина
165 1 (S)-6eH3nn-2(S)-xHflpoKCM-4(R)метилкарбамоил-7-фенил-хепт-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 212-216 (с разл.)
166 1(в)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хинолин2-карбоксилна киселина 163.5- 165 466, 449
167 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(в)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 6,7- дихидро-5Н[1]пириндин-3-карбоксилна киселина 175-178 456
168 (1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(8)-циклохексил2(3)-хидрокси-бутил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 222-223 461, 444
169 (1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(3)-цикпохексил2(в)-хидрокси-бутил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 178-180 461, 444
170 (1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(8)-циклохексил2(8)-хидрокси-бутил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 229-232 447
171 (1 (3)-бензил-4-карбамоил-4(3)-циклопентил2(8)-хидрокси-бутил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 126-128 447
172 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хинолин-3карбоксилна киселина 200-202 466, 449
173 |\М(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-5-бромоникотинамид 181-183 476
• · ··
пример наименование т.т.СС) LRMS
174 4(П)-карбамоил-1(2(3)-флуоро-бензил)-2(в)хидрокси-7-м етил-) -октил]-ам ид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 184-187 466, 448
175 [4(П)-карбамоил-1(3)-флуоро-бензил)-2(3)хидрокси-7-метил-)-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 213-215 466
176 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил)-2(3)-хидрокси- 4-(4-изопропил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 502
177 [4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил- 1 (3)-тиофен-2-илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина 454, 436
178 [4(Р)-карбамоил-2(в)-хидрокси-7-метил- 1 (3)-тиазол-4-илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 195-196 456
179 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил)-2(3)-хидрокси4-(3,3,5,5-тетраметил-циклохексил)-бутил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 188-190 516
180 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил)-2(8)-хидрокси4-(4-индан-2-ил-бутил]-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 495
181 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил)-4циклохептил-2(3)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 216-217 474, 457
182 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил)-2(3)-хидрокси5-пропил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 477
183 [1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил)-2(8)-хидрокси-
102
пример наименование т.т. CO LRMS
5-пропил-окт-5-енил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина
184 4(8)-бензил-4(А)-карбамоил)-2(8),7- дихидрокси-7-м етил-октил]-ам ид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
185 1(S)-6eH3nn-7-xnopo-2(S)-xHflpoKcn-4(R)- метилкарбамоил-хепт-6-енил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 467, 449
186 [1(S)-6eH3nn-7-xnopo-2(S)-xnflpoKCH-4(R)метилкарбамоил-хепт-6-енил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 467, 449
187 [1(S)-6eH3nn-6-xnopo-2(S)-XHflpoKcn-4(R)метилкарбамоил-хепт-6-енил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 160-162 467, 449
188 [1 (в)-бензил-4(Р)-карбамоил-6-хлоро-2(3)хидрокси-хепт-6-енил]-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 203- 204.5
189 1(3)-бензил-4(8)-карбамоил)-6-циклопропил2(3)-хидрокси-хексил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 171-174 447, 429
190 1(3)-бензил-6-циклопропил-2(3)-хидрокси4(Р)-метилкарбамоил)-хексил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 146-148 461, 443
191 [1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(8)-хидрокси4(8)-(4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 218-220 475, 457
192 [1(3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 4-индан-2-ил-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 190-191 495, 477
• ·
103
пример наименование т.т.(°С) LRMS
193 [1 (3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(в)-хидрокси- 5-(4-трифлуорометокси-фенил-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 184-187 553, 538
194 [1(3)-бензил-4(И)-карбамоил-5-(4-флуорофенил)-2(3)-хидрокси-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 164-166 487, 470
195 1(S)-6eH3nn-4(R)-Kap6aMonn-7-xnopo-2(S)хидрокси-хепт-6-енил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 165-166 436
196 1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-7-хлоро-2(3)хидрокси-хепт-6-енил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 158-160 436
197 1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-хлоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 3- хидрокси-хиноксалин-2-карбоксилна киселина 185-189 483, 465
198 1(3)-бензил-4(Р)-бензилкарбамоил-7флуоро-2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 183-184
199 {1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-4(А)-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 188-191
200 1(3)-бензил-8,8-трифлуоро-2(3)-хидрокси4(Р)-метилкарбамоил-7-трифлуорометилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 571, 553
201 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-8,8-трифлуоро- 2(8)-хидрокси-7-трифлуорометил-октил)- 187-193 553
• · ·
104
пример наименование т.т. (°C) LRMS
амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
202 2(3)-хидрокси-7'метил-4(Я)метилкарбамоил-1(3)-(4-метилкарбамоилбензил)-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 170-173 502
203 [1(3)-бензил-4(8)-карбамоил-5-етил-2(3)хидрокси-хептил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 215-218 448, 431
204 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси4-(тетрахидро-пиран-4-ил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 151-154
205 [1 (8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Я)-(2-пиридин-2-ил-етилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 155-156 572
206 [1(3)-бензил-4(Н)-(3,4-Диметоксибензилкарбамоил)-7-флуоро-2(8)-хидрокси7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 162-164 617
207 1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 6-метокси-хексил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 420
208 1(3)-бензил-4(П)-карбамоил-7-хлоро-2(3)хидрокси-окт-6-енил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 172-175 450
209 1(S)-6eK3nn-7-xnopo-2(S)-XHflpoKcn-4(R)метилкарбамоил окт-6-енил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 108-111 463
·· ·· ·· ·· • · · · · · · · • · ·· · · · · • ·
105
пример наименование т.т.(“С) LRMS
210 Ι (в)-бензил-4(В)-карбамоил-4(3,5-диметилциклохексил) -2(S) -хи дро кси-бутил) -ам ид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 221-222 489, 471
211 {1(в)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-4(П)-[(пиридин-2-илметил)карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 138-140 557, 540
212 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-4(П)[2-(4-хидрокси-фенил)-етилкарбамоил]-7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 138-140 587, 569
213 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Н)-[(тиофен-2-илметил)-карбамоил]октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 174-175 563, 545
214 ι 1(8)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 6-фенокси-хексил)-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 194.5- 196.5 482
215 1 (8)-бензил-4 (R) - карбамои n-2(S) -хидро кс и6-изопропокси-хексил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 113-118 (смес) 448
216 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4^)-[2-(4-сулфамоил-фенил)етилкарбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 207-210 650
217 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Р)-[(пиридин-2-илметил)карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 100-104 558
β · • ··
• · · · • · · · • ···· « ·
106
пример наименование т.т.СС) LRMS
218 4(в)-бензил-4(А)-(2-етилсулфанилетилкарбамоил)-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 78-79 555, 537
219 1 (в)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(А)-(2метокси-етилкарбамоил)-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 48-50 507
220 4 (3)-бензил-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-4(Р)-(2-пиридин-3-ил-етил карбамоил) -октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 154-155 572
221 [1 (в)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Н)-(2-пиридин-4-ил-етилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 78-80 572
222 1(8)-бензил-4(П)-карбамоил-7-флуоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хиноксалин-6-карбоксилна киселина 190-192 467
223 1(8)-бензил-6-трет.-бутокси-4(П)-карбамоил2(8)-хидрокси-хексил)-амид на хиноксалин2-карбоксилна киселина 184-189 479, 461
224 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(Я)-[2-1 -метил-1 Н-пирол-2-ил)етилкарбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 100-105 574
225 [1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-(1,1 -диоксотиопиран-4-ил)-2(8)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 140-150 511, 494
• · • ·
пример наименование т.т.(“С) LRMS
226 {1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Я)- [2-(6-метокси-1 Н-индол-З-ил)етилкарбамоил]-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 640, 622
227 [1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(А)-(2метокси-бензилкарбамоил)-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 135 587, 569
228 [1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Р)-(3метокси-бензилкарбамоил)-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 587, 569
229 [1 (8)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-4(Н)-(2-тиофен-2-ил-етилкарбамоил)октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 152-154 577
230 {1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Я)[2-(1Н-индол-3-ил)-етилкарбамоил]-7-метилоктил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 107-108 610
231 {4(П)-[2-(4-амино-фенил)-етилкарбамоил]1(8)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 586
232 {1(8)-бензил-4(Р)-[2-(3,5-диметокси-фенил)етил карбам ои л] -7-ф nyopo-2(S) -хидро кс и-7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 109-112 631, 613
233 {1(8)-бензил-4(Р)-[2-(3,4-диметокси-фенил)- 631,
·· ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
етилкарбамоил]-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 613
234 <1(в)-бензил-7-флуоро-4(Я)-[(фуран-2ил мети л) -карбамо ил]-2(S) -хи д ро кс и- 7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 155.5- 156.5 547
235 {1(8)-бензил-4(Я)-[2-(2,5-диметокси-фенил)етилкарбамоил]-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-октил}-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 631, 613
236 [1(в)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Н)-(4метокси-бензилкарбамоил)-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 114-115 587, 569
237 Ί 1 (в)-бензил-4(П)-карбамоил-6циклохексилокси-2(в)-хидрокси-хексил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 150-152 505, 487
238 {4(И)-[(1Н-бензимидазол-2-илметил)карбамоил]-1(в)-бензил-7-флуоро-2(в)хидрокси-7-метил-октил}-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 596
239 [1(в)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(А)(2(3)-хидроксиметил-пиролидин-1карбонил)-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 217-219 551, 533
240 {1(8)-бензил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7метил-4(П)-[(тетрахидрофуран-2-илметил)- 111-115 551, 533
• «
109
пример наименование т.т.СС) LRMS
карбамоил]-октил}-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина
241 1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(4,4дифлуоро-циклохексил)-2(3)-хидроксибутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 176-179 497, 478
242 [1(8)-бензил-4(А)-(2,3-диметоксибензилкарбамоил)-7-флуоро-2(3)-хидрокси7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 99-101
243 [1 (3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси4(1 -хидрокси-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 187-189 477, 379
244 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(2,6-диметилтетрахидро-пиран-4-ил)-2(8)-хидроксибутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 195-198 491
245 1 (3)-бензил-[4(Я)-карбамоил-7-хлоро-1 (S)(3-фл уо ро-бензи л) -2 (S) -хидро кс и- 7- мети локтил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 225-227 485, 467
246 1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-7-хлоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 7,8- дихидрокси-хинолин-3-карбоксилна киселина >220 502, 485
247 1М-1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-7-флуоро2(3)-хидрокси-7-метил-октил)-амид на 5,6дихлоро-никотинамид >220 484, 466
248 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-хлоро-2(3)- 190-192 455,
мм • · • · · • · ·
110
пример наименование т.т. (°C) L.RMS
хидрокси-7-метил-октил)-амид на бензофуран-2-карбоксилна карбоксилна киселина 438
249 1(в)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-хлоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на цинолин4-карбоксилна киселина 198- 199.5 469, 451
250 [4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси- 1 (3)-(4-йодо-бензил)-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 185.5- 187.5 593, 576
251 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на пиразин2-карбоксилна киселина 211-212 417, 319
252 1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 6,7,8трифлуоро-хинолин-З-2-карбоксилна киселина 195-197 520, 503
253 1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на хинолин-6карбоксилна киселина 170-173 466, 449
254 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на изохинолин-3-карбоксилна киселина 194-197 466, 448
255 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 2-метокси хинолин-3-карбоксилна киселина 213-216 496, 479
256 1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(8)хидрокси-7-метил-октил)-амид на бензоимидазол- 2-карбоксилна киселина 168-169 456, 438
257 1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(8)- 152.5- 472,
111
пример наименование т.т.СС) LRMS
хидрокси-7-метил-октил)-амид на бензотиазол-2- карбоксилна киселина 155 455
258 1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(в)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 5-менилпиразин-2-карбоксилна киселина 194-197 431
259 1(8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 5-пиридин-3-ил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 470, 453
260 [1(в)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси4(1 -хидрокси-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 210-211 477, 459
261 [1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклохексил2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хинолин-3карбоксилна киселина 231 460, 443
262 [1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-циклохексил- 2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хинолин-2карбоксилна киселина 208-210 460, 443
263 [1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-4-цикпохексил2(8)-хидрокси-бутил]-амид на флуорохинолин-3-карбоксилна киселина 238-240 478, 461
264 1М-[1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-4циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил]-5,6дихлоро-никотинамид 174-177 461
265 N-[1 (8)-бензил-4(8)-карбамоил-4циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил]-5-бромоникотинамид 255-256 475, 458
266 [4(П)-карбамоил-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-1 (8)-фенил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 159- 160.5 453
• · · ··· · · » ♦ · · • · ···· ··· ··· · · ·· «··
112
пример наименование τ.τ.(ύΟ LRMS
267 1(3)-бензил-4(А)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 5-пиридин-2-ил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 470, 453
268 [4(А)-карбамоил-2(8)-хидрокси-4-(1хидрокси-циклохексил)-1 (3)-тиофен-2метил-бутил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 206-207 482
269 [1(3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 4-(4-хидрокси-тетрахидро-тиопиран-4-ил)бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 123-125 495, 379
270 1(8)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)хидрокси-7-метил-октил)-амид на 1,3- диметил-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5карбоксилна киселина 189.5- 191 484, 467
271 [1 (3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(Н)хидроксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 165-166
272 [1(3)-бензил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-4(П)метоксикарбамоил-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
273 [1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 5-фенил-пентил]-амид на 7,8-дифлуорохинолин-3-карбоксилна киселина 233-235
274 [1 (3)-бензил-4(А)-карбамоил-5-(2-хлорофенил)-2(8)-хидрокси-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 182-185
275 [1 (3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 5-о-толуил-пентил]-амид на хиноксалин-2- 168-171
113 • · • ·· с · • · · · ·♦ • · • ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
карбоксилна киселина
276 1 (S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-4(R)хидроксикарбамоил-5-фенил-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 190-192
277 Ί (в)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси4-(1 -хидрокси-циклопентил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 192-195 463, 446
278 1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 4- (1 -хи д ро кс и-4 -м ети л - ци кл ο п е нти л) -бутил ] амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 230-233 490
279 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-5-(3,4-дихлорофенил)-2(8)-хидрокси-пентил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 199-201
280 [1(8)-бензил-4(Р)-карбамоил-5-(2-флуорофенил)-2(3)-хидрокси-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 171-173
281 [1 (S)-6eH3nn-2(S)-xnflpoKCH-4(S)хидроксикарбамоил-4-(1 -хидроксициклопентил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 110-112 477
282 [1(8)-бензил-4(3)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 4-(1-хидрокси-3-метил-циклопентил)-бутил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 187-188 476
283 [1 (8)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4-метилциклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 114-116 506
·· · • ·
114
пример наименование т.т.СС) LRMS
284 N-[1(Sj-6eH3nn-4(R)-Kap6aMOnn-2(S)хидрокси-5-фенил-пентил]-5-бромоникотинамид 494, 496
285 Ί (в)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси 5-фенил-пентил]-амид на 8-флуоро-хинолин3-карбоксилна киселина 206-209
286 [1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-2(3)-хидрокси 5-фенил-пентил]-амид на 6,7-дихидро-5Н[1 ]пириндин-3-карбоксилна киселина 182-186
287 [1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси 5-фенил-пентил]-амид на хинолин-3- карбоксилна киселина 203-206
288 [1 (3)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 4-(1-хидрокси-3,5-диметил-циклопентил)бутилфамид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 234-236 504
289 [1 (8)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-3,5диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна ' киселина 520
290 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси4-(1 -хидрокси-циклохептил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 189-191 491
291 [1(3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)хидроксикарбамоил-4-(1 -хидроксициклохептил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 118-119 506
292 [1(8фбензил-4(Рфкарбамоил-5-(3-флуоро- фенил)-2(3)-хидрокси-пентил]-амид на 176-179
Η
115
пример наименование т.т. (°C) LRMS
хиноксалин-2-карбоксилна киселина
293 [1(в)-бензил-4(П)-карбамоил-2(3)-хидрокси5-т-толуил-пентил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 178-179
294 [1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4изобутилкарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 146-148
295 [1(в)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси4-(2-хидрокси-адамантан-2-ил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 206-207 528
296 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси- 4-(9-хидрокси-бицикло[3.3.1]нон-9-ил)бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 268-269 516
297 [1 (8)-бензил-2(8)-хидрокси-4(8)-(2-хидроксиадамантан-2-ил)-4-хидроксикарбамоилбутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 133-134 544
298 [1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4-(9-хидроксибицикло [3.3.1 ]нон-9-ил)-4хидроксикарбамоил-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 130-132 532
299 [1 (3)-бензил-4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси5-(3-метокси-фенил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 147-148
300 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(3)-хидрокси4-(1-хидрокси-4-пропил-циклохексил)бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 227-228 519
• · • ·
пример наименование т.т. (°C) LRMS
301 [1 (S)-6eH3nn-2(S)-XHflpoKCn-4-(S)хидроксикарбамоил-4-(1 -хидрокси-4пропил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2'карбоксилна киселина 115-117 533
302 [1 (3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси5-(4-метокси-фенил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 500, 483
303 [1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(3)-(4-етил-1 хидрокси-циклохексил)-2-хидрокси-бутил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 246-248 504
304 [1(8)-бензил-4(8)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 4-(1-хидрокси-4,4-диметил-циклохексил)бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 210-211 505
305 [1(S)-6eH3nn-2(S)-XHflpoKCH-4-(S)хидроксикарбамоил-4-(1-хидрокси-4,4диметил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 118-123 520
306 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4-(4,4дифлуоро-1-хидрокси-циклохексил)-2(3)хидрокси-бутилфамид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 207.5- 208.5
307 [1 (3)-бензил-4(3)-(4,4-дифлуоро-1-хидроксициклохе кс ил) -2 (S)-xn дро кс и-4хидроксикарбамоил--бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 130-131 572
308 [1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-2(8)-хидрокси- 4-(1-хидрокси-4-трифлуорометил- 250-252 545
• ·
117
пример наименование т.т. (°C) LRMS
циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина
309 1(в)-циклохексилметил-2(в)-хидрокси-6метил-4(И)-метилкарбамоил-хептил)-амид на хиноксалин-3-карбоксилна киселина 94-98 454
310 [1 (8)-бензил-7-флуоро-2(в)-хидрокси-7метил-4(Я)-(пиролидин-1-карбонил)-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 174- 175.5 522
311 N-[1 (3)-бензил-4(3)-карбамоил-4циклохексил)-2(3)-хидрокси-бутил]-5-бромоникотинамид 218-220 470
312 [1 (8)-бензил-7-флуоро-4(П)хидразинокарбонил-2(3)-хидрокси-7-метилоктил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 147-149 482, 467
Пример 313
1(в)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(8), 7-дихидрокси-7-метилоктил)) ® амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
Към лактона от пример 2, метод С (100 мг, 0.27 ммола) се прибавя концентрирана трифлуороцетна киселина (1 мл). Полученият разтвор се бърка 1 ч и трифлуороцетната киселина се отстранява под вакуум. ! Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (10 мл) и триетиламин (0.15 мл, ! 1.07 ммола). Прибавя се хиноксалил хлорид (58 мг, 0.3 ммжло) като i твърдо вещество и сместа се бърка 18 ч. Сместа се прехвърля в ! делителна фуния и се промива с лимонена киселина (2 х 10 мл), с i натриев бикарбонат (10 мл) и със солев разтвор (10 мл). Органичният | слой се суши над магнезиев сулфат и се филтрува. филтратът се ί f
··· ···· · · · · • · · · ··· « · · · * ···· · · 9 9 99 999 999
9
118 концентрира под вакуум и остатъка се хроматографира върху силикагел (10 г) като се елуира с 2:1 хексани : етилацетат за да даде 99 мг от хиноксалин амида. Той се разтваря в метанол и се пропуска амоняк газ да барботира през него 5 минути. Полученият разтвор се бърка 16 ч и разтворителя се отстранява под вакуум. Остатъкът се прекристализира (метиленхлорид/метанол/хексани) за да даде съединението от заглавието (90 мг, 72 %).
*Н ЯМР (400 :Hz, CD3OD): d 9.38 (1Н, s), 8.21 (1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 8.14 (1H, dd, J=4.4, 2.5 Hz), 7.93 (2H, m), 7.26 (2H, d, J=6.9 Hz), 7.17 (2H, t, J=7.1 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.30 (1H, m), 3.75 (1H, m), 3.03 2.98 (Η, ΠΊ), 2.47 (1H, m), 1.77 (1H, ΠΊ), 1.56 (2H, m), 1.4 (2H, m), 1.07 (6H, S).
Примери 314-344
Съединенията от таблица 2 се получават съгласно методите, описани по-горе, като се заместват съответните R2 алдехиди, съответната R3 група, R1 карбоксилната киселина или R4 и R5 амино групите.
Таблица 2
пример наименование т.т. С LRMS
314 [4(В)-карбамоил-1 (в)-(З-флуоро-бензил)2(S) ,7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 153-155 483, 465, 448
315 [4(Р)-карбамоил-1 (в)-(3,5-дифлуоробензил)-2(5),7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 162-163 500, 483, 466
316 [4(Я)-карбамоил-1(8)-(3-хлоро-бензил)2(в),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 161-163 499, 481, 464
317 [1 (в)-(З-хлоро-бензил)- 2(в),7-дихидрокси- 108-111 497,
·· · • · • ♦ • ··
119
пример наименование т.т. °C LRMS
4(А)-хидроксикарбонил-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 464
318 (1 (S) -бензил-4(И)-карбамоил-2 (S), 7дихидрокси-7-метил-октил)- амид на 7,8дифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 171-173 501, 484
319 (1 (8)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(8),7дихидрокси-7-метил-октил)- амид на 6,7,8дифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 185-188 519, 502
320 [1 (8)-(3,5-дихлоро-бензил)-2(8), 7дихидрокси-4(И)-хидроксикарбонил-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2- карбоксилна киселина 98-100 517
321 (1 (S)-6eH3nn-2(S),7-flHxnflpoKCH-4(R)хидроксикарбамоил-7-метил-октил)-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина 108-110 507, 464, 447
322 (1 (8)-бензил-4(Р)-етилкарбамоил-2(8),7дихидрокси-7-метил-октил)-амид на 7,8дифлуоро-хинолин-3-карбоксилна киселина 507, 484, 447
323 N-(1 (8)-бензил-4(А)-карбамоил-2(8), 7дихидрокси-7-метил-октил)-4трифлуорометил-никотинамид киселина 131-135 482, 464, 447
324 [4(Н)-карбамоил-1(8)-(2-хлоро-бензил)2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
9 · 9 · 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · · ·· • ······ 99 9
99
9 9 9 • 9 · · • 999 999
9
120
пример наименование т.т. °C LRMS
325 [4(А)-карбамоил-1 (в)-(З-флуоро-бензил)2(в),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина 174-177 518
326 [1 (в)-(2-флуоро-бензил)- 2(в),7-дихидрокси4(Н)-хидроксикарбонил-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 130-131 499
327 [4(Р)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7метил-1 (в)-тиофен-2-илметил-октил]-амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина 158-159 471, 453, 436
328 [4(Я)-карбамоил-1(8)-(2-флуоро-бензил)2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 147-148 483
329 [1(8)-(3,4-дифлуоро-бензил)-2(8),7дихидрокси-4(А)-хидроксикарбонил-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина 150-153 517, 499, 466
330 [4 (R) -карбам о ил-1 (S)-(3,4-диф лу о робензил)-2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 110-120 501, 483, 466
331 [4(Р)-карбамоил-2(8),7-дихидрокси-7метил-1 (8)-нафтален-1 -илметил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 155-158 515, 497, 480
332 [4(Р)-карбамоил-1 (8)-(3-флуоро-бензил)- 2(8),7-дихидрокси-7-метил-октил]-амид на 183-185 536, 518
• · ···· ···· ··· · · · · · ·· · • · · ·
121
пример наименование Тт. °C LRMS
6,7,8-трифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина
333 [4(R) -карбамо ил-2 (S), 7-дихидро кс и- 7метил-1(в)-нафтален-2-илметил-октил]амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 104-106 515, 497
334 [2 (S), 7-дихидрокси-4(П)хидроксикарбамоил-7-метил-1 (S)нафтален-2-илметил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 98-100 498, 480
335 (1 (8)-бензо[Ь]тиофен-3-илметил-4(И)карбамоил 2(8),7-дихидрокси-7-метил- октил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 163-164 521, 503, 486
336 [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(4хидрокси-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина 190.5- 191.5
337 [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(3хидрокси-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна · киселина
338 [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2хидрокси-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
339 [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2хидрокси-5-метил-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
340 [1-бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(2хидрокси-3-метил-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина -
122
пример наименование т.т. °C LRMS
341 [1-бензил-4-карбамоил-5-(3-етокси-2хидрокси-фенил)-2-хидрокси-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
342 [1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(4хидрокси-3,5-диметил-фенил)пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина
343 [1 -бензил-4-карбамоил-2,6-дихидрокси-6метил-хептил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина
344 [1 -бензил-4-карбамоил-2-хидрокси-5-(1 хидрокси-циклохексил)-пентил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина

Claims (8)

1 .Съединение с формула
NR4R5
123 (I) в която R1 означава (С2.9)хетероарил, евентуално заместен с един или повече заместители независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (Сь6)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атома, хидрокси, хидрокси-(С^)алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси(С^алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С^)алкил, (Сj-б)алкил-О-(С=О)-(С^)алкил, (С,.6)алкил-(С=О)-О, (С^алкил-^=0)О-(С1_6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С^)алкил(О = С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, аминоСС^алкил, (С^алкиламино-СС^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С^)алкил-МН-(С = 0)-, [(С1^)алкил]2П-(С=О), Н2М(С=О)-(С^)алкил, (С^)алкил-НМ-(С = О)(С^алкил, [(С,^)алкил]2П-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С 1_6)алкил (С=0)-N Η-, _6)алкил(С=О)-^Н](С^)алкил, (С1^)алкил(С = О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в = О)-, (С^алкил-вОг-, (C^)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NвО2-(С1^)алкил, (С1^)алкилНМ-ЗО2-(С1.6)алкил, [(C1^)anKnn]2N-SO2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R2 означава фенил^СН^-, нафтил^СН^-, (С3.10)циклоалкил(СНз)™-, (С^алкил или (С2.9)хетероарил-(СН2)т-, в която m означава цяло число от нула до четири, в които всеки от тези фенил, нафтил, (Сз_10)циклоалкил или (С2.9)хетероарилови остатъци на фенил-рН^-, нафтил-(СН2)т-, (С3.10)циклоалкил-(СН2)т- или (С2^)хетероарил-(СН2)т• · · · · ·· ·· ·· ··· ···· ·»·· ··· ···· ···· • ···· · · · · · · ··· ··· • · ·
124 овите групи може евентуално да бъда заместен с един или повече заместители независимо подбрани от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси-(С1^)алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)(С^алкил, (С^)алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)(С^алкил, N02, амино, (С1^)алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино(Сь6)алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), H2N(C=O)(С^алкил, (С1^)алкил-НН-(С=О)- (Сьб)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)(О^алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С=О)-МН-, (С^)алкил(С=О)[NН](Салкил, (С^)алкил(С=0)-[N(С^)алкил](С^)алкил, (С^)алкилS-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (C^JanKnn-SO^NH-, H2NSO2-, H2N-SO2-(C1^)anKnn, (С^алкилНМ-вО^С^алкил, [(С1^)алкил]2М-ЗО2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-ЗО^, фенил, фенокси, бензилокси, (С3.10)циклоалкил, (С2_9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R3 означава водород, (См^алкил, (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-, (С2-9)хетероциклоалкил-(СН2)п-1 (С2.9)хетероарил-(СН2)П- или арил(СН^п-; в които η означава цяло число от нула до шест; при което когато R3 означава (С1.10)алкил, той може да е евентуално заместен с един или повече заместители независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси-(С^)алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С^алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, Ν02, амино,
125 (С ^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино^^алкил, (С^алкиламино-^С^алкил, [(С1.6)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С1.6)алкил-МН-(С=О)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1.6)алкил-НМ-(С=О)- (СЬ6)алкил, [(С1.6)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, Н (0 = C)-NН-, (С|_б)алкил(С = 0)-NΗ-, (С^)алкил(С=0)-[NН](Cj^)алкил, (С1.6)алкил(С = О)-[М (С1^)алкил](С1.6)алкил (С1_6)алкил-в(С1^)алкил(в = О)-! (С^алкил-вОз-, (С^алкил-вОг-МН-, H2NSO2-, H2NвОДС^алкил, (С^алкилНМ-вОДС^алкил, [(С^алкил^М-вО;,(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; и в които всека една единична връзка въглерод - въглерод на (С^алкила може евентуално да е заместена с двойна връзка въглерод - въглерод;
в която (С3.10)циклоалкиловата част, когато R3 означава (Сз.10)циклоалкил-(СН2)П-, може евентуално да бъде заместена с един до три заместители независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси-(С^)алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси(С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С^)алкил, (Сi_6)алкил-0-(С=О)-(С^)алкил, (СЬ6)алкил-(С=0)-0, (С^алкилЦС=0)©-(С^алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С^алкил^амино, амино^^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С^алкил-МЩС = 0)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н^(С=О)-(С1^)алкил, (С^алкил-Н N-(0 = 0)(С^алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С ^)алкил (С=0)-N Н-, (С1^)алкил(С=0)-[N Н](С^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (Ci ^алкил-S-, (С^алкил^=0)-, (С^алкил-вОг-, (С^алкил-вОз-МН-, H2NSO2-, H2NвОДС^алкил, (С1.6)алкилНМ-вО2-(С1^)алкил, [(Ci^)anKnn]2N-SO2126 (С^) алкил, CF3SO3-, (С1^)алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
в която (С2.9)хетероциклоалкиловата част, когато R3 означава (С2.9)хетероциклоалкил-(СН2)П- ова група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо подбрани между азот, сяра, кислород, >S(=O), >SO2 или >NR6, в които (С2_9)хетероциклоал киловата част на (С^хетероциклоалкил^СН^п-овата група може евентуално да е заместена при който и да е от пръстените въглеродни атоми способен да образува допълнителна връзка, със заместител, независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси(С^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О(С=О)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С1_6)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^алкил^С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино^^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С^алкил^амино^^алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С = О)-(С1_6)алкил, [(С1.6)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил,
H(O = C)-NH-, (С1^)алкил(С = О)-МН-г (С1^)алкил(С = О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С = О)-[М(С1_6)алкил](С1_6)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С1^)алкил-вО2-, (C1^)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NвО^С^алкил, (С^алкилНМ-вОДС^алкил, [(С1^)алкил]2М-вО2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
в която (С2_9)хетероариловата част когато R3 означава (С2.9)хетероарил-(СН2)п-ова група може да съдържа от един до три хетероатома, независимо подбрани между азот, сяра или кислород, в които (С2.9)хетероариловата част на (С2.9)хетероарил-(СН2)п-овата • · • ft · • · • ft ft· ft ft
127 група може евентуално да е заместена при който и да е от пръстените въглеродни атоми, способен да образува допълнителна връзка, със заместител, независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидроксиДС^алкил, (Ct .^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси(С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1.6)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=О)-О, (С1^)алкил-(С=О)ОДС^алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (Сь 6)алкил(О = С)-(С1^)алкил, NO2, амино, (С^алкиламино, [(С^)алкил]2амино, амино^^алкил, (С^алкиламиноДС^алкил, [(Сь6)алкил]2амино(С1_б)алкил, H2N-(C=O)-, (С^алкил-ИЩС = 0)-, [(С1^)алкил]2Н-(С = О), Н^(С = О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С = О)(С^алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С1_6)алкил(С=О)-МН-, (С1.6)алкил(С = О)-[МН](С1.6)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1_6)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (Ci_e)anKWi-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NвО^С^алкил, (С^алкилНМ-вО^С^алкил, [(С1^)алкил]2И-8О2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вС^-, фенил, (С3_1О)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; и където ариловата част когато R3 означава арилДСН^п-ова група може евентуално да е заместена с фенил или нафтил, които фенил или нафнил могат евентуално да са заместени с един до три заместителя независимо подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^апкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидроксиДС^алкил, (С^.^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С1^)алкил, (С алкил- 0-(0=0)(С^алкил, (С j .β) алкил-(С=0)-0, (С1^)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил,
Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1.6)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)128 (С^алкил, N02, амино, (C^)алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино(С^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С ^алкил-N Н-(С=0)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), H2N(C=O)(См)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С = О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)(С1.6)алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С = О)-МН-, (С1^)алкил(С = О)[МНКС^алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкилS-, (С1^)алкил(3=0)-, (С^алкил-ЗОг-, (C1.6)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2N-SO2-(C1^)anKHn, (С1_6)алкилНМ-ЗО2-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-ЗО2(С^) алкил, CF3SO3-, (С^алкил-ЗОу, фенил, (С3.10) циклоалкил, (С2_9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
или R3 и въглеродния атом към който е свързан образуват пет до седемчленен карбоцикличен пръстен, в който всеки от въглеродните атоми на този петчленен кърбоцикличен пръстен може евентуално да е заместен със заместител подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси^С^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С^алкил-(0=0)-0, (С1_6)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, -Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(0 = С)-(С1^)алкил, N02, амино, (С ^алкиламино, [(С1^)алкил]2амино, амино^^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1_6)алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-, [(С^)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С^)алкил, (С1.6)алкил-НМ-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С = О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С1_б)алкил(С=0)-МН-, (С1^)алкил(С=О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С=О)-[М(С1^)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-З-, (С1.6)алкил(3=О)-1 (С|^)алкил-ЗО2-, (C1^)anKnn-SO2-NH-l H2NSO2-, H2NЗОДС^алкил, (C1_6)arKnnHN-SO2-(C1^)anKnn, [(0·|^)3πκηπ]2Ν-302129
С^алкил, CF3SO3-, (С1.6)алкил-ЗО3-1 фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2_9)х®тероциклоалкил и (С2.9)хетероарил; при което една от въглеродвъглерод връзките на този пет до седемчленен карбоциклен пръстен може евентуално да е кондензирана с евентуално заместен фенилов пръстен, при което заместителите могат независимо да са подбрани от група състояща се от водород, халоген, CN, (С^алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), хидрокси, хидрокси^С^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми (за предпочитане с един до три флуорни атома), (С^алкокси^С^алкил, НО-(С=О)-, (С1^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С = О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-О(С=О)-(С1^)алкил, (С^)алкил-(С=О)-О, (С1.6)алкил-(С=О)-О-(С1^)алкил, Н(О=С)-, Н(0=С)-(С1^)алкил, (Сь6)алкил(О = С)-, (С1^)алкил(О = С)(С^алкил, N02, амино, (С^алкиламино, [(С^алкил^амино, амино(С^алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-МН-(С=О)-, [(С1^)алкил]2М-(С=О), H2N(C=O)(С^алкил, (C1.6)anKHn-HN-(C = O)-(C1^)anKnn, [(С1^)алкил]2М-(С = О)(С|6) алкил, H(O=C)-NH-, (С1.6)алкил(С = О)-МН-, (С1_6)алкил(С = О)[NН](Сi_e)алкил, (С^алкилСС=0)-[N(С^)алкил](С^)алкил, (С^алкилS-, (С1^)алкил(в=О)-, (С^алкил-вОг-, (С^алкил-вОг-МН-, H2NSO2-, НгМ-вОг^С^алкил, (С^алкилНМ-ЗО^С^алкил, [(С^алкил^М-вОг(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.1о)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R4 означава водород, (С^алкил, хидрокси, (С^алкокси, хидрокси(С1^)алкил, (С1^)алкокси(С=О)-, (С3.10)циклоалкил-(СН2)Р, (С^хетероциклоалкил^СН^р, (С2.9)хетероарил-(СН2)Р, фенил^СН^р или нафтил-(СН^р, в които р означава цяло число от нула до четири и (С2.9)хетероциклоалкиловата, (С2.9)хетероариловата, фениловата и нафтиловата част в (С2.9)хетероциклоалкил-(СН2)Р, (С2.9)хетероарил(СН^р, фенил^СН^р или нафтил-^Н^р могат евентуално да са • · · · • · · ···· ···· ··· · ··· · · · ·
130 заместени при всеки от пръстените атоми, способен да образува допълнителна връзка, със заместител, независимо подбран от група състояща се от водород, халоген, CN, (С1^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидрокси-(СЬ6)алкил, (Сь6)алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С1^)алкокси-(С1^)алкил, НО-(С=О)-, (С1Ч5)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)(С^) алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1.6)алкил, (С1_6)алкил-(С=О)-О, (С1_6)алкил-(С=О)-О-(С1_6)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С|^)алкил, (С1^)алкил(О=С)-, (С^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, NO2, амино, (С^алкиламино, [(С^алкилфамино, амино(С^)алкил, (С^алкиламинофС^алкил, [(С1^)алкил]2амино(С1^)алкил, H2N-(C=O)-, (С1^)алкил-НН-(С=О)-, [(С1.6)алкил]2М-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-(С=О)-(С1^)алкил, H(O=C)-NH-, (С1^)алкил(С = О)-МН-, (С1^)алкил(С = О)-[МН](С1^)алкил, (С1^)алкил(С = О)-[Н(С1.6)алкил](С1^)алкил, (С^алкил-в-, (С^)алкил(3=О)-, (С1^)алкил-ЗО2-, (Cj^anKnn-SO^NH-, H2NSO2-, H2NЗО2-(С1^)алкил, (С1^)алкилНМ-ЗО2-(С1_6)алкил, [(С^алкилфМ-ЗОг(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2-9)хетероциклоалкил и (С2.д)хетероарил;
или R4 и R5 заедно с азотния атом към който са свързани, образуват (С2.9)хетероциклоалкилова група, в която всеки от пръстените атоми на тази (С2-9)хетероциклоалкилова група може евентуално да е заместен със заместител подбран от групата състояща се от водород, халоген, CN, (С^)алкил, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, хидрокси, хидроксифС^алкил, (С^алкокси, евентуално заместен с един или повече флуорни атоми, (С^алкокси(С^алкил, НО-(С=О)-, (С^)алкил-О-(С=О)-, НО-(С=О)-(С^)алкил, (С1^)алкил-О-(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-(С=О)-О, (С^)алкил-(С=О)О-(С^)алкил, Н(О=С)-, Н(О=С)-(С1^)алкил, (С^)алкил(О=С)-, (С1^)алкил(О=С)-(С1^)алкил, NO2, амино, (С^алкиламино,
131 [(С^алкилфамино, амино(С1^)алкил, (С^алкиламино^С^алкил, [(С1.в)алкил]2амин°(С^)алкил, H2N-(C=O)-, (С^)алкил-МН-(С = 0)-, [(С1^)алкил]2Н-(С=О), Н2М(С=О)-(С1^)алкил, (С1^)алкил-НМ-(С=О)- (С1^)алкил(в=О)-, (С1^)алкил-ЗО2-, (C1^)anKnn-SO2-NH-, H2NSO2-, H2NЗО2-(С1_е)алкил, (С1_6)алкилНМ-ЗО2-(С1^)алкил, [(С1^)алкил]2М-ЗО2(С^алкил, CF3SO3-, (С^алкил-вОз-, фенил, (С3.10)циклоалкил, (С2.9)хетероциклоалкил и (С2.9)хетероарил;
R5 означава водород, (С1.6)алкил или амино група;
R6 означава водород, (С^)алкил, (С^алкокси-^СН^д-, (С1^)алкокси-(С=О)-(СН2)д-, (С1^)алкил-ЗО2-(СН2)д-, (Сб.10)арилокси(СН^д-, (С6.10)арилокси-(С=О)-(СН2)д- или (С6.10)арилокси- SO^CH^g-, в които д означава цяло число от едно до четири;
при условия, че когато един от R4 или R5 означава водород и другият от R4 или R5 означава (С^)алкил, R2 означава (Сз_10)циклоалкил или изопропил и R3 е (С3.5)алкил, фенил, метилвинил, диметилвинил, халогенвинил, хидрокси(С1<3)алкил или амино(См)алкил, тогава R1 трябва да е различен от индол-5-ил, 6-азаиндол-2-ил, 2,3-дихлоро-пирол5-ил, 4-хидроксихинолин-З-ил, · 2-хидроксихиноксалин-З-ил, 6азаиндолин-3-ил или евентуално заместен индол-2 или 3-ил и фармацевтично приемливи соли на тези съединения.
2. Съединение съгласно претенция 1, което съединение има точната стереохимично изобразена формула
ОН la • · ·
132 в която R1, R2, R3, R4 и R5 имат значенията посочени в претенция 1.
3. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 означава евентуално заместен пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, пиридинил,
6,7,-дихидро-5Н-[1]пириндинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензо[Ь]тиофенил, нафталенил, хиноксалинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил или хинолинил.
4. Съединение съгласно претенция 2, в което R1 означава евентуално заместен пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, цинолинил, пиридинил,
6,7,-дихидро-5Н-[1]пириндинил, бензотиазолил, индолил, пиразинил, бензоимидазолил, бензофуранил, бензо[Ь]ти’офенил, нафталенил, хиноксалинил, изохинолинил, 5,6,7,8-тетрахидро-хинолин-З-ил или хинолинил.
5. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 означава евентуално заместен пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил, цинолин-4-ил, пиридин-2-ил, б,7-дихидро-5Н-[1]пириндин-3-ил, бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, нафтален-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-.б-ил, изохинолин-1 -ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-бил.
6. Съединение съгласно претенция 2, в което R1 означава евентуално заместен пиразоло[3,4-Ь]пиридин-5-ил, цинолин-4-ил, пиридин-2-ил, 6,7-дихидро-5Н-[1]пириндин-3-ил, бензотиазол-2-ил, индол-2-ил, пиразин-2-ил, бензоимидазол-2-ил, бензофуран-2-ил, бензо[Ь]тиофен-2-ил, нафтален-2-ил, хиноксалин-2-ил, хиноксалин-6-ил, изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, 5,6,7,8-тетрахидрохинолин-3-ил, хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6ил.
в което R1 означава йИйЙЙИ ··· · · ·· ·· ·· ··· ···· · · · · • · · ········
133
7. Съединение съгласно претенция евентуално заместен хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.
8. Съединение съгласно претенция 2, в което R1 означава евентуално заместен хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил или хинолин-6-ил.
9. Съединение съгласно претенция 1. в което R2 означава евентуално заместен бензил. 10. Съединение съгласно претенция 2, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 11. Съединение съгласно претенция 3, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 12. Съединение съгласно претенция 4, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 13. Съединение съгласно претенция 5, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 14. Съединение съгласно претенция 6, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 15. Съединение съгласно претенция 7, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 16. Съединение съгласно претенция 8, в което R2 означава евентуално заместен бензил. 17. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 означава евентуално заместен (Смо)алкил или (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-. 18. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 означава евентуално заместен (С^^алкил или (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-· 19. Съединение съгласно претенция 6, в което R3 означава евентуално заместен (С1.10)алкил или (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-· 20. Съединение съгласно претенция 8, в което R3 означава
евентуално заместен (Сно)алкил или (С3.10)циклоалкил-(СН2)П-.
·· · ·· ·· ·· • · · · a · · « a a a a a aa a
134
21. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 означава евентуално заместен н-бутил, трет.-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил,
3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклохексил, 2метилциклохексил или циклохексилметил.
22. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 означава евентуално заместен н-бутил, трет.-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил,
3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклохексил, 2метилциклохексил или циклохексилметил.
23. Съединение съгласно претенция 6, в което R3 означава евентуално заместен н-бутил, трет.-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил,
3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклохексил, 2метилциклохексил или циклохексилметил.
24. Съединение съгласно претенция 8, в което R3 означава евентуално заместен н-бутил, трет.-бутил, 2-метилпропил, 2-метилбутил,
3-метилбутил, н-пентил, 2-метилпентил, циклопентил, циклохексил, 2метилциклохексил или циклохексилметил.
25. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
26. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
27. Съединение съгласно претенция 21, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
28. Съединение съгласно претенция 22, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
29. Съединение съгласно претенция 23, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
30. Съединение съгласно претенция 24, в което R3 е заместен с флуор или хидрокси група.
··· · · ·· · · · · ··· ···· ···· ··· · ··· · ·· · • ······ ·· ·· ··· ··· • · · ·
135
31. Съединение съгласно претенция 1, в което R3 означава 4,4дифлуоро-циклохексилметил, 2-флуоро-2-метил-бутил, изобутил или 1хидрокси-циклохексил.
32. Съединение съгласно претенция 2, в което R3 означава 4,4дифлуоро-цикпохексилметил, 2-флуоро-2-метил-бутил, 2-метилпропил, 2хидрокси-2-метилбутил, 2-хидрокси-2-метил-пропил или 1-хидроксициклохексил.
33. Съединение съгласно претенция 6, в което R3 означава 4,4дифлуоро-циклохексилметил, 2-флуоро-2-метил-бутил, 2-метилпропил, 2хидрокси-2-метилбутил, 2-хидрокси-2-метил-пропил или 1-хидроксициклохексил.
34. Съединение съгласно претенция 8, в което R3 означава 4,4дифлуоро-циклохексилметил, 2-флуоро-2-метил-бутил, 2-метилпропил, 2хидрокси-2-метилбутил, 2-хидрокси-2-метил-пропил или 1-хидроксициклохексил.
35. Съединение съгласно претенция 16, в което R3 означава 4,4дифлуоро-цикпохексилметил, 2-флуоро-2-метил-бутил, 2-метилпропил, 2хидрокси-2-метилбутил, 2-хидрокси-2-метил-пропил или 1-хидроксициклохексил.
36. Съединение съгласно претенция 1, при което R4 и R5 независимо означават водород, хидрокси, амино, метил или етилова група.
37. Съединение съгласно претенция 6, при което R4 и R5 независимо означават водород, хидрокси, амино, метил или етилова група.
38. Съединение съгласно претенция 8, при което R4 и R5 независимо означават водород, хидрокси, амино, метил или етилова група.
• · · · · · · · • ··· · · · · • · «
136
39. Съединение съгласно претенция 21, при което R4 и R5 независимо означават водород, хидрокси, амино, метил или етилова група.
40. Съединение съгласно претенция 1, което е: 1(в)-бензил-2(в)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)- амид на 7,8-дифлуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
1(5)-бензил-2(в)-хидрокси-7-метил-4(Р)-метилкарбамоил-октил)амид на 8-флуоро-хинолин-З-карбоксилна киселина;
[4(Р)-карбамоил-7-флуоро-1-(3(3)-флуоробензил) 2(в)-хидрокси-7метил-октил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[4(А)-карбамоил-1(8)-(2-флуоробензил)-2(3)-хидрокси-7-метилокгил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(3)-карбамоил-4(8)-(2,6-диметил-тетрахидро-пиран-
4-ил)-2(8)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-5-циклохексил-2(3)-хидрокси-4(Р)-метилкарбамоилпентил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1(3)-циклохексилметил-2(3)-хидрокси-7-метил-4(П)метилкарбамоил-октил)]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-2(3)-хидрокси-4(3)-хидроксикарбамоил-4-(1хидрокси-4-метил-циклохексил)-бутил]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1 (3)-бензил-4(3)-4,4-дифлуоро-1 -хидрокси-циклохексил)-2(3)хидрокси-4-хидроксикарбамоил-бутил)]-амид на хиноксалин-2карбоксилна киселина;
[1(8)-бензил-4(3)-карбамоил-4(8)-(4,4-дифлуоро-циклохексил)2(3)-хидрокси-бутил]-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(8)-бензил-4(3)-карбамоил-4-циклохексил-2(8)-хидрокси-бутил)амид на хинолин-3-карбоксилната киселина;
• · • ·
137 (4(П)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-1(3)-тиофен-2-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилната киселина;
1(в)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-хлоро-2(3)-хидрокси-окт-6-енил)амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-2(3)-хидрокси-5-фенил-пентил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
М-1(3)-бензил-4(Р)-карбамоил-7-флуоро-2(8)-хидрокси-7-метилоктил)-5,6-дихлоро никотинамид;
(4(Р)-карбамоил-2(3)-хидрокси-7-метил-1(3)-тиазол-4-илметилоктил)-амид на хиноксалин-2-карбоксилна киселина;
1(3)-бензил-4(Я)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метилоктил)-амид на бензотиазол-2-карбоксилна киселина и
1(3)-бензил-4(Н)-карбамоил-7-флуоро-2(3)-хидрокси-7-метиЛ' октил)амид на бензофуран-2-карбоксилна киселина.
41. фармацевтичен състав за лечение или предпазване от смущения или състояния на автоимунни заболявания, остри и хронични възпалителни състояния, алергични състояния, свързани с възпаления инфекции, вирусни, отхвърляне на трансплантирани тъкани, атеросклероза, рестеноза, HIV инфекции и грануломатози при бозайници, съдържащи количество от съединение съгласно претенция 1, което е ефективно при лечението и предпазването от такива смущения или състояния и фармацевтично приемлив носител.
42. фармацевтичен състав за лечение или предпазване от смущения или състояния, които могат да бъдат лекувани или предпазени чрез инхибиране на М1Р-1а-свързването към рецептора CCR1 в бозайник, съдържащ количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при лечението или предпазването от такива смущения или състояния, и фармацевтично приемлив носител.
·· ··· · · ·· ·· • · · ···· ···· • · · ···· · · · · • ···· · · · · · · ··· ··· • · ·
138
42. фармацевтичев състав за лечение или предпазване от смущения или състояния, които могат да се лекуват или предпазят чрез инхибиране на М1Р-1а-свързването към рецептора CCR1 в бозайник, съдържащ количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, ефективно при лечението или предпазването от такива смущения или състояния, и фармацевтично приемлив носител.-
43. Метод за лечение или предпазване от смущение или състояние предизвикано от автоимунни заболявания, акутни и хронични възпалителни състояния, алергични състояния, свързани с възпаления инфекции, вирусни, отхвърляне на трансплантирани тъкани, атеросклероза, рестеноза, HIV инфекции и грануломатози при бозайници, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение или предпазване на количество от съединение съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението и предпазването от такива смущения или състояния.
44. Метод за лечение или предпазване от смущение или състояние, което може да бъде лекувано или предпазено чрез антагонизиране на CCR1 рецептора при бозайник, включващ прилагане към бозайник, нуждаещ се от такова лечение или предпазване, на количество от съединение съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, което е ефективно при лечението и предпазването от такива смущения или състояния.
45. фармацевтичев състав за лечение или предпазване от смущения или състояния, които могат да се лекуват или предпазят чрез антагонизиране на CCR1 рецептора при бозайник, съдържащ CCR1 рецептор, антагонизиращо ефективно количество от съединение съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол и фармацевтично приемлив носител.
BG103688A 1997-02-26 1999-08-24 Амидни производни на хетероарил-хексанова киселина, получаването им и използването им като селективни инхибитори на мiр-1-алфа-свързването към ссr1 му рецептор BG103688A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3916997P 1997-02-26 1997-02-26
PCT/US1998/001568 WO1998038167A1 (en) 1997-02-26 1998-02-05 Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103688A true BG103688A (bg) 2000-11-30

Family

ID=21904033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103688A BG103688A (bg) 1997-02-26 1999-08-24 Амидни производни на хетероарил-хексанова киселина, получаването им и използването им като селективни инхибитори на мiр-1-алфа-свързването към ссr1 му рецептор

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6403587B1 (bg)
EP (1) EP0966443B1 (bg)
JP (1) JP3771591B2 (bg)
KR (1) KR100447553B1 (bg)
CN (1) CN1248968A (bg)
AP (1) AP1056A (bg)
AR (1) AR011168A1 (bg)
AT (1) ATE421954T1 (bg)
AU (1) AU745687B2 (bg)
BG (1) BG103688A (bg)
BR (1) BR9807858A (bg)
CA (1) CA2282834C (bg)
DE (1) DE69840519D1 (bg)
DK (1) DK0966443T3 (bg)
DZ (1) DZ2439A1 (bg)
EA (1) EA002146B1 (bg)
ES (1) ES2319700T3 (bg)
GT (1) GT199800042A (bg)
HN (1) HN1998000035A (bg)
HR (1) HRP980103A2 (bg)
HU (1) HUP0001319A3 (bg)
ID (1) ID23789A (bg)
IL (1) IL131163A (bg)
IS (1) IS5139A (bg)
MA (1) MA24488A1 (bg)
MY (1) MY121294A (bg)
NO (1) NO313877B1 (bg)
NZ (1) NZ336629A (bg)
OA (1) OA11090A (bg)
PA (1) PA8447801A1 (bg)
PE (1) PE59099A1 (bg)
PL (1) PL335484A1 (bg)
SK (1) SK112899A3 (bg)
TN (1) TNSN98036A1 (bg)
TR (1) TR199902056T2 (bg)
UA (1) UA67735C2 (bg)
UY (1) UY24908A1 (bg)
WO (1) WO1998038167A1 (bg)
YU (1) YU41399A (bg)
ZA (1) ZA981602B (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6207665B1 (en) * 1997-06-12 2001-03-27 Schering Aktiengesellschaft Piperazine derivatives and their use as anti-inflammatory agents
WO1999025686A1 (en) 1997-11-18 1999-05-27 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
US6673801B1 (en) * 1998-02-05 2004-01-06 Pfizer Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives
CZ20012502A3 (cs) * 1999-01-13 2002-03-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Funkcionalizované heterocykly jako modulátory chemokinových receptorů
CA2361256A1 (en) * 1999-01-29 2000-08-03 James B. Rottman Method of treating demyelinating inflammatory disease using ccr1 antagonists
US6329510B1 (en) 1999-01-29 2001-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Anti-CCR1 antibodies and methods of use therefor
JP2002535358A (ja) * 1999-01-29 2002-10-22 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 移植片拒絶反応及び虚血−再灌流障害の予防方法
US6361979B1 (en) * 1999-02-12 2002-03-26 Pfizer Inc. Microbial conversion of 2-methylquinoxaline
CA2373942A1 (en) 1999-05-18 2000-11-23 Teijin Limited Remedies or prophylactis for diseases in association with chemokines
KR100667645B1 (ko) 1999-08-04 2007-02-28 데이진 가부시키가이샤 환상 아민 ｃｃｒ3 길항제
KR20020072304A (ko) 2000-02-04 2002-09-14 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 헤테로사이클릭 아미드 유도체
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
CA2401749A1 (en) * 2000-03-23 2001-09-27 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
US6410566B1 (en) 2000-05-16 2002-06-25 Teijin Limited Cyclic amine derivatives and their use as drugs
WO2002008189A1 (en) * 2000-07-24 2002-01-31 The University Of Queensland Compounds and inhibitors of phospholipases
US6740636B2 (en) * 2000-07-31 2004-05-25 Schering Aktiengesellschaft Non-peptide CCR1 receptor antagonists in combination with cyclosporin A for the treatment of heart transplant rejection
US6693134B2 (en) * 2001-05-29 2004-02-17 Chemokine Therapeutics Corporation Bicyclic aromatic chemokine receptor ligands
WO2003000238A1 (en) 2001-06-22 2003-01-03 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions of adsorbates of amorphous drug
US6982264B2 (en) * 2001-06-27 2006-01-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted alcohols useful in treatment of Alzheimer's disease
TW200304374A (en) * 2001-11-30 2003-10-01 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005523262A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 薬物及び親油性ミクロ相形成物質の非晶質分散物の医薬組成物
EP1503999A1 (en) * 2002-05-14 2005-02-09 Pfizer Products Inc. Dihydroxyhexanoic acid derivatives, their intermediates, and methods of making
ES2333318T3 (es) 2002-08-12 2010-02-19 Bend Research, Inc. Composiciones farmaceuticas de medicamentos con estructura semiordenada y de polimero.
OA12894A (en) * 2002-08-12 2006-10-13 Pfizer Prod Inc Crystal forms of quinoxaline-2-carboxylic acid [4-carbamoy 1-1-(3-fluorobenzyl)-2,7-dihydroxy-7-met hyl-octyl]-amide.
US20040087571A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-06 Pfizer Inc Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
SI1569907T1 (sl) 2002-12-13 2016-06-30 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Na nikotinamidu osnovani kinazni inhibitorji
WO2004054977A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Cytopia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
AU2003291839B2 (en) * 2002-12-13 2009-01-22 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Nicotinamide-based kinase inhibitors
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
WO2005040142A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
CA2656079C (en) * 2006-06-23 2012-08-28 Daiichi Sankyo Company, Limited Cyclic amine compound
CA2852160A1 (en) 2011-10-28 2013-05-02 Galderma Research & Development New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof
UY36034A (es) 2014-03-18 2015-09-30 Astrazeneca Ab Derivados de 3,5-diamino-6-cloro-pirazina-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de estos
DK3050574T3 (da) 2015-01-28 2020-01-20 Univ Bordeaux Anvendelse af plerixafor til behandling og/eller forebyggelse af akutte forværringer af kronisk obstruktiv lungesygdom
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
EP3554541B1 (en) 2016-12-14 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a chemokine/chemokine receptor inhibitor
EP3883634A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
EP4309722A2 (en) 2019-12-13 2024-01-24 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
EP0364493A1 (en) 1987-08-07 1990-04-25 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with nonpeptide linkages
IL88619A0 (en) 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
US4923864A (en) 1987-12-15 1990-05-08 Pfizer Inc. Certain heterocyclic-hexanamides useful for treating hypertension
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
JPH06506463A (ja) 1991-04-04 1994-07-21 ジ・アップジョン・カンパニー Ｈｉｖおよび他のレトロウイルスの治療に有用な化合物
IE922316A1 (en) * 1991-07-17 1993-01-27 Smithkline Beecham Corp Retroviral protease inhibitors
WO1993017003A1 (en) 1992-02-26 1993-09-02 Smithkline Beecham Corporation Retroviral protease inhibitors
JPH08501042A (ja) 1992-05-27 1996-02-06 コナグラ インコーポレイテッド 加圧塗布コーティングを有する食品トレイ等
IL110898A0 (en) * 1993-09-10 1994-11-28 Narhex Australia Pty Ltd Polar-substituted hydrocarbons
DK0708085T3 (da) 1994-10-19 2002-11-11 Novartis Ag Antivirale ethere af aspartatproteasesubstrat-isostere

Also Published As

Publication number Publication date
AR011168A1 (es) 2000-08-02
UY24908A1 (es) 2000-12-29
SK112899A3 (en) 2001-05-10
HN1998000035A (es) 1999-02-09
TR199902056T2 (xx) 2000-01-21
ATE421954T1 (de) 2009-02-15
HRP980103A2 (en) 1998-12-31
DE69840519D1 (de) 2009-03-19
KR100447553B1 (ko) 2004-09-08
NO994101L (no) 1999-08-25
AP1056A (en) 2002-04-05
CA2282834C (en) 2004-10-05
ZA981602B (en) 1999-09-21
EP0966443A1 (en) 1999-12-29
IL131163A (en) 2005-06-19
OA11090A (en) 2002-03-15
NO994101D0 (no) 1999-08-25
HUP0001319A2 (hu) 2001-04-28
AU6135498A (en) 1998-09-18
YU41399A (sh) 2001-09-28
IS5139A (is) 1999-07-30
UA67735C2 (uk) 2004-07-15
MY121294A (en) 2006-01-28
NZ336629A (en) 2002-11-26
ID23789A (id) 2000-05-11
MA24488A1 (fr) 1998-10-01
BR9807858A (pt) 2000-02-22
JP2000513740A (ja) 2000-10-17
DZ2439A1 (fr) 2003-01-11
EA002146B1 (ru) 2001-12-24
HUP0001319A3 (en) 2002-01-28
ES2319700T3 (es) 2009-05-11
NO313877B1 (no) 2002-12-16
CN1248968A (zh) 2000-03-29
PE59099A1 (es) 1999-06-21
PL335484A1 (en) 2000-04-25
EP0966443B1 (en) 2009-01-28
TNSN98036A1 (fr) 2005-03-15
WO1998038167A1 (en) 1998-09-03
KR20000075719A (ko) 2000-12-26
EA199900678A1 (ru) 2000-04-24
JP3771591B2 (ja) 2006-04-26
CA2282834A1 (en) 1998-09-03
IL131163A0 (en) 2001-01-28
PA8447801A1 (es) 2000-05-24
US6403587B1 (en) 2002-06-11
AU745687B2 (en) 2002-03-28
GT199800042A (es) 1999-08-17
DK0966443T3 (da) 2009-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6403587B1 (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of MIP-1-α binding to its CCR 1 receptor
RU2338743C2 (ru) Ацилированные гетероарилконденсированные циклоалкениламины и их применение в качестве фармацевтических средств
US7220760B2 (en) Quinoline derivatives as CRTH2 antagonists
US6646124B2 (en) Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides: GABA brain receptor ligands
KR20040018346A (ko) Ｍｃｐ-1 기능의 길항 물질 및 그의 사용 방법
EA010265B1 (ru) Производные пиримидина для использования в качестве лигандов ваниллоидных рецепторов и их применение для терапии боли
EP1051405B1 (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives
JP2008521809A (ja) ３−［２−（３−アシルアミノ−２−オキソ−２ｈ−ピリジン−１−イル）−アセチルアミノ］−４−オキソ−ペンタン酸誘導体、およびカスパーゼ阻害剤としてのそれらの使用
AU753800B2 (en) Substituted 4-oxo-napthyridine-3-carboxamides as gaba brain receptor ligands
US20040087571A1 (en) Methods of using CCR1 antagonists as immunomodulatory agents
US20020198207A1 (en) Novel Hexanoic acid derivatives
CZ9902904A3 (cs) Deriváty amidů heteroarylhexanových kyselin, farmaceutické kompozice na jejich bázi a způsoby léčení nebo prevence
KR20050009776A (ko) 헤테로사이클릭 아미드 유도체
US6673801B1 (en) Dihydroxyhexanoic acid derivatives
MXPA99007887A (en) Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives, their preparation and their use as selective inhibitors of mip-1-alpha binding to its ccr1 receptor
MXPA00007690A (en) Novel dihydroxyhexanoic acid derivatives