HRP20050197A2 - Piperidine-n-oxide-derivatives - Google Patents
Piperidine-n-oxide-derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20050197A2 HRP20050197A2 HR20050197A HRP20050197A HRP20050197A2 HR P20050197 A2 HRP20050197 A2 HR P20050197A2 HR 20050197 A HR20050197 A HR 20050197A HR P20050197 A HRP20050197 A HR P20050197A HR P20050197 A2 HRP20050197 A2 HR P20050197A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkoxy
- compounds
- formula
- hydrogen
- image
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 117
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 4-morpholinyl- Chemical group 0.000 claims description 84
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 27
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 27
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 7
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical group C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 7
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 5
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 5
- RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N (1S)-1-phenylethanamine Chemical group C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 4
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- AFLRARNCCZQUGM-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC1CCNCC1 AFLRARNCCZQUGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 4
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000003527 tetrahydropyrans Chemical group 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ZIEHHMHQKCVKAW-UONOGXRCSA-N (1r,6s)-6-(3,4-diethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 ZIEHHMHQKCVKAW-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N (1r,6s)-6-(3,4-dimethoxybenzoyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)[C@@H]1[C@H](C(O)=O)CC=CC1 IVDZZBBOYNNPHS-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 2
- IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N (1r,6s)-6-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-carbonyl)cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=2CC(C)(C)OC=2C(OC)=CC=C1C(=O)[C@H]1CC=CC[C@H]1C(O)=O IASHTQXAJTUHJJ-WCQYABFASA-N 0.000 description 2
- KIFODSPVVYXMOG-MCJVGQIASA-N (4as,8ar)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@H]1CC=CC[C@H]1C1=O)=NN1C1CCNCC1 KIFODSPVVYXMOG-MCJVGQIASA-N 0.000 description 2
- HXPVTDPSOSOYCQ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1(C(=O)O)CCCCC1 HXPVTDPSOSOYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKDYEUSGQWOTRC-ZWKOTPCHSA-N 2-[4-[(4as,8ar)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,6,7,8,8a-hexahydrophthalazin-2-yl]piperidin-1-yl]acetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@H]1CCCC[C@H]1C1=O)=NN1C1CCN(CC(N)=O)CC1 MKDYEUSGQWOTRC-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 2
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 3-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000909851 Mycobacterium tuberculosis (strain ATCC 25618 / H37Rv) cAMP/cGMP dual specificity phosphodiesterase Rv0805 Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 2
- ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N [O]C(F)F Chemical compound [O]C(F)F ZHDSCPNAZAJOKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N chloroacetamide Chemical compound NC(=O)CCl VXIVSQZSERGHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N cycloheptane carboxylic acid Natural products OC(=O)C1CCCCCC1 VZFUCHSFHOYXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical class [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(=O)CC1 ROUYFJUVMYHXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-aminocarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN DKACXUFSLUYRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQVSHTPURGRKAX-CLRXKPRGSA-N (4ar,8as)-4-(7-methoxy-2,2-dimethyl-3h-1-benzofuran-4-yl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2CC(C)(C)OC=2C(OC)=CC=C1C([C@@H]1CC=CC[C@@H]1C1=O)=NN1C1CCNCC1 UQVSHTPURGRKAX-CLRXKPRGSA-N 0.000 description 1
- VNQQZKPMBUVNDI-GRTNUQQKSA-N (4as,8ar)-4-(3,4-diethoxyphenyl)-2-piperidin-4-yl-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1C([C@H]1CC=CC[C@H]1C1=O)=NN1C1CCNCC1 VNQQZKPMBUVNDI-GRTNUQQKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFYPXFLPCQPYBF-UHFFFAOYSA-N 1-benzoylcyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1(C(=O)O)CCC=CC1 JFYPXFLPCQPYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazine-6-thione Chemical class SC1=CC=CN=N1 YQQSRZSUGBETRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 2-O-acetyl-1-O-hexadecyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC(C)=O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C HVAUUPRFYPCOCA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- IQNXBPPUIVQJLE-LEWJYISDSA-N 2-[4-[(4as,8ar)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-oxo-4a,5,8,8a-tetrahydrophthalazin-2-yl]piperidin-1-yl]-n-propan-2-ylacetamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C([C@H]1CC=CC[C@H]1C1=O)=NN1C1CCN(CC(=O)NC(C)C)CC1 IQNXBPPUIVQJLE-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTPSKWYBRGLEBS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)phenyl]-1h-pyridazin-6-one Chemical class N1C(=O)C=CC(C=2C=CC(=CC=2)C2=NNC(=O)C=C2)=N1 MTPSKWYBRGLEBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICGNNLOZSXRVHF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylhydrazinylidene]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN=C1CCN(C(O)=O)CC1 ICGNNLOZSXRVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSSAQOWEEKHDTE-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]hydrazinyl]piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1CCN(C(O)=O)CC1 ZSSAQOWEEKHDTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004008 5'-Nucleotidase Human genes 0.000 description 1
- DYHGFTMEUMYPOC-UHFFFAOYSA-N 8-(3-nitrophenyl)-6-(pyridin-4-ylmethyl)pyrido[2,3-d]pyridazin-5-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2C3=NC=CC=C3C(=O)N(CC=3C=CN=CC=3)N=2)=C1 DYHGFTMEUMYPOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010052613 Allergic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010049153 Allergic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXGLJDZLINSPSC-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(=O)N(N)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(N)C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 KXGLJDZLINSPSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271537 Crotalus atrox Species 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000006311 Pyoderma Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012496 blank sample Substances 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003113 cycloheptyloxy group Chemical group C1(CCCCCC1)O* 0.000 description 1
- VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-ene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC=CC1 VUSWCWPCANWBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004634 hexahydroazepinyl group Chemical group N1(CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 230000001969 hypertrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005447 octyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108010043671 prostatic acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000003998 snake venom Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- XMUKSDXYIZPZAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylhydrazinylidene]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NN=C1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 XMUKSDXYIZPZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZMGOSCBZLQLMS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]hydrazinyl]piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 OZMGOSCBZLQLMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Spojevi određene formule 1, u kojoj navedeni substituenti imaju značenje kao što je dato u opisu, su novi učinkoviti PDE4 inhibitori.
Description
Područje primjene izuma
Izum se odnosi na nove derivate piridin-N-oksida, koji se koriste u farmaceutskoj industriji za proizvodnju farmaceutskih sastava.
Poznata tehnička pozadina
Međunarodne patentne aplikacije WO98/31674 (=USP 6,103,718), WO99/31071, WO99/31090, WO99/47505 (=USP 6,255,303), WO01/19818, WO01/30766, WO01/30777, WO01/94319, WO02/064584, WO02/085885 i WO02/085906 prikazuje derivate ftalazinona koji imaju PDE4 inhibicijska svojstva. U međunarodnoj Patentnoj aplikaciji WO94/12461 i Europskoj patentnoj aplikaciji EP 0 763 534 3-aril-piridazin-6-one i derivati arilalkil-diazinona su opisani kao selektivni inhibitori PDE4. Međunarodna patentna aplikacija WO93/07146 (= USP 5,716,954) prikazuje benzo i pirido piridazinon i piridazintion spojeve s PDE4 inhibicijskim djelovanjem.
U Journal of Medical Chemistrv, Vol. 33, No. 6, 1990, str. 1735-1741 derivati 1,4-bis(3-okso-2,3-dihidropiridazin-6-il)benzena su opisani kao snažni inhibitori fosfodiesteraze i inodilatora. U Journal of Medicinal Chemistrγ Vol. 45 No 12, 2002, str. 2520-2525, 2526-2533 i u Vol. 44, No. 16, 2001, str. 2511-2522 i str. 2523-2535 derivati ftalazinona su opisani kao selektivni inhibitori PDE4.
Opis izuma
Utvrđeno je da derivati piridin-N-oksida, koji su niže detaljnije opisani, imaju iznenađujuća i osobito povoljna svojstva.
Izum se tako odnosi na spojeve formule 1
[image]
R1 i R2 predstavljanu nezavisno jedan od drugoga vodik ili 1-4C-alkil, ili R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje su
R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s atomom kisika ili sumpora,
R9 je -(CH2)m-S (0)2-R10, -(CH2)n-C(O) R11, ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7c-cikloalkilmetil, ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani formiraju 4-morfolinil, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil ili 1-heksahidroazepinil prsten,
Z predstavlja vezu, -O-, -C(O)-, -C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)-ili -S (O)2-,
R14 je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-karbonil, aminokarboni1, mono- ili di-1-14C-alkilaminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonil ili 1-4C-alkil-karbonilamino,
m je cijeli broj od 1 do 4,
n je cijeli broj od 1 do 4,
p je cijeli broj od 1 do 4,
q je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
1-4C-alkil je ravni lanac ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Primjeri su butil, izobutil, sek-butil, izobutil, sek-butil, tert-butil, propil, izopropil, etil i metil radikali.
l-4C-alkil je radikal koji uz atom kisika, sadržava ravni ili razgranati lanac koji ima 1 do 4 atoma ugljika. Alkoksi radikali imaju 1 do 4 atoma ugljika koji se mogu navesti u tom smislu su, na primjer butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
1-8C-alkoksi je radikal koji, uz atom kisika, sadržava ravni ili razgranati alkil radikal koji ima 1 do 8 atoma ugljika. Alkoksi radikali koji imaju 1 do 8 atoma ugljika a mogu se navesti su, na primjer, oktiloksi, heptiloksi, izoheptiloksi (5-metilheksiloksi), heksiloksi, izoheksiloksi (4-metilpentiloksi), neoheksiloksi (3,3-dimetilbutoksi), pentiloksi, izopentiloksi (3-metilbutoksi), neopentiloksi (2,2-dimetilpropoksi), butoksi, izobutoksi, sek-butoksi, tert-butoksi, propoksi, izopropoksi, etoksi i metoksi radikali.
3-7C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi, ciklopentiloksi, cikloheksiloksi ili cikloheptiloksi, od kojih se ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi preferiraju.
3-7C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi, ciklopentilmetoksi, cikloheksilmetoksi ili cikloheptilmetoksi, od kojih se preferiraju ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
3-5C-cikloalkoksi stoji za ciklopropiloksi, ciklobutiloksi i ciklopentiloksi.
3-5C-cikloalkilmetoksi stoji za ciklopropilmetoksi, ciklobutilmetoksi i ciklopentilmetoksi.
l-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom je, na primjer, 2,2,3,3,3-pentafluorpropoksi, perfluoretoksi, 1,2,2-trifluoretoksi i točnije, 1,1,2,2,-tetrafluoretoksi, 2,2,2-trifluoretoksi, trifluormetoksi i difluormetoksi radikal, od kojih se difluormetoksi radikal preferira. «Pretežito» ovdje znači više od polovice atoma vodika 1-4C-alkoksi skupine se zamjeni s atomima fluora.
Pošto su spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-člani ugljikovodični prstenovi, po izboru su prekinuti s atomom kisika ili sumpora, a mogu se spomenuti ciklopentan, cikloheksan, cikloheptan, tetrahidrofuran, tetrahidropiran i tetrahidrotiofen prsten.
3-7C-cikloalkil stoji za ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i cikloheptil, od kojih ciklopropil, ciklobutil i ciklopentil se preferiraju
3-7C-cikloalkilmetil stoji za metil radikal, koji je substituiran s jednim od gore spomenutih 3-7C-cikloalkil radikala. Preferirani primjeri koji se mogu navesti su ciklopropilmetil, ciklobutilmetil i ciklopentilmetil radikali.
Hidroksi-2-4C-alkoksi radikal je, na primjer 2-hidroksietoksi.
1-4C-alkoksi-14C-alkoksi stoji za jedan od gore navedenih 1-4c-alkoksi radikala koji je substituiran s istim ili drugim gore navedenim 1-4C-alkoksi radikalom. Primjeri koji se mogu navesti su 2-(metoksi)etoksi [-O-CH2-CH2-O-CH3] i 2-(etoksi)etoksi radikal [-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3].
l-4C-alkoksikarbonil je karbonil skupina na koju su vezani jedan od gore navedenih 1-4C-alkoksi radikala. Primjeri koji se mogu navesti su metoksikarbonil [CH3O-C(O)-] i etoksikarbonil [CH3CH2O-C(O)-] radikal.
l-4C-alkilkarbonil je karbonil skupina na koju je vezan jedan od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Primjer je acetil radikal [CH3C(O)-].
l-4C-alkilkarbonilamino radikal je na primjer, propionilamino [C3H7C(O)NH-] i acetilamino radikal [CH3C(O)NH-].
Mono- ili di-1-4C-alkilamino radikali sadržavaju osim na atomu dušika, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkil radikala. Preferira se di-1-4C-alkilamino radikale, osobito dimetilamino, dietilamino i diizopropilamino radikal.
Mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil radikali sadržavaju osim atoma dušika, jedan ili dva od gore navedenih 1-4C-alkilamino radikala. Primjeri koji se mogu navesti su N-metil- N,N-dimetil-, N-etil-, N-propil-, N,N-dietil- i N-izopropilaminokarbonil radikal.
Prikladne soli za spojeve formule 1 su soli svih dodanih kiselina. Osobito treba spomenuti da se mogu izraditi farmakološki prihvatljive anorganske i organske kiseline koje se uobičajeno koriste u farmaciji. Takve prikladne u vodi topljive i netopljive soli dodanih kiselina kao što su, na primjer, klorovodična kiselina, bromovodična kiselina, fosforna kiselina, dušična kiselina, sumporna kiselina, octena kiselina, limunska kiselina, D-glukonska kiselina, benzojeva kiselina, 2-(4-hidroksibenzoil)benzojeva kiselina, maslačna kiselina, sulfosalicilna kiselina, maleinska kiselina, laurinska kiselina, fumarna kiselina, sukcininska kiselina, oksalna kiselina, vinska kiselina, embonična kiselina, stearinska kiselina, toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili 3-hidroksi-2-naftoična kiselina, su kiseline koje se koriste u proizvodnji soli - ovisno da li se radi o mono- ili polibazičnoj kiselini i ovisno koja se sol zahtjeva - u ekvimolarnoj količini ili različitoj od nje.
Farmakološki neprihvatljive soli, koje se mogu dobiti, na primjer, kao nusprodukti tijekom proizvodnje spojeva u skladu s izumom u industrijskom omjeru, se pretvaraju u farmakološki prihvatljive soli postupcima koji su poznati stručnjacima.
Sukladno znanjima eksperta spojevi izuma kao i njihove soli mogu sadržavati, npr. kada se izoliraju u kristalnom obliku, različitu količinu otapala. U cilj izuma uključena su zbog toga sva otapala i točnije svi hidrati spojeva formule 1 kao i svi solvati i osobito svi hidrati soli spojeva formule 1.
Spojevi formule 1 koje treba naglasiti su spojevi u kojima R1 i R2 predstavljaju nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R1 i R2 zajedno s ukjlučivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-4C-alkoksi
R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su oni vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10, -(CH2)n-C(O)-R11 ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidin-il-, 1-piperidin- ili 1-heksahidroazepinil prsten Z predstavlja vezu, -O- ili -S(O)2-R14 je vodik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono ili di-1-4C-alkilaminokarbonil ili 1-4C-alkilkarbonilamino,
n je 1 do 2,
m je 1 do 2,
p je 1,2 do 3,
q je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 koji su naglašeni su oni, u kojima
R1 je vodik i
R2 je vodik, ili
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b) gdje
R4 je 1-4C-alkoksi
R5 je 1-4C-alkoksi
R6 je 1-2C-alkoksi,
R7 je metil i
R8 je vodik,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10, -(CH2)n-C(O) -R11 ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na
[image]
koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidin-il-, 1-piperidin- ili 1-heksahidroazepinil prsten
Z predstavlja -O- ili -S(O)2-
R14 je vodik, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
n je 1 do 2,
m j e 1 do 2,
p je 1,2 do 3,
q je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 su oni u kojima
R1 je vodik,
R2 je vodik, ili
R1 i R2 zajedno s uključivanjem na dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenola formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je dimetilaminokarbonilmetil, aminokarbonilmetil, piperidin-1-ilkarbonilmetil ili morfolino-4-ilkarbonilmetil, i soli tih spojeva.
Posebno preferirani spojevi formule 1 su oni u kojima
R1 i R2 zajedno s uključivanjem na dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenola formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je aminokarbonilmetil ili izopropilaminokarbonilmetil, i soli tih spojeva.
Ostvarenje (ostvarenje A) spojeva formule 1 je ono u kojem R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R7 i R8 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinut s atomom kisika ili sumpora
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10,
R10 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkilmetil, ili
R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-ili 1-heksahidroazepinil prsten, m je cijeli broj od 1 do 4, i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja A koje treba naglasiti su oni u koj ima
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-4C-alkoksi,
R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10,
R10 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten, m je 1 ili 2, i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja A koje osobito treba naglasiti su oni u kojima
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji se vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi
R5 je 1-4C-alkoksi,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10,
R10 je -N(R12)R13,
R12 je vodik i R13 je vodik ili 1-4C-alkil, m je 1 ili 2, i soli tih spojeva.
Preferirani spojevi formule 1 ostvarenja A su oni u kojima R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji se vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi
R5 je metoksi,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10,
R10 je -N(R12)R13,
R12 je vodik i
R13 je vodik ili 1-4C-alkil, m je 1, i soli tih spojeva.
Sljedeće ostvarenje (ostvarenje B) spojeva formule 1 su oni u kojima
R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ilipretežito substituiran s fluorom,,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil,
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinut s atomom kisika ili sumpora,
R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-metil, ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil-ili 1-heksahidroazepinil prsten,
n je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja B koje treba navesti su oni u kojima
R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi,
R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metal i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju spiralno spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten, n je 1 ili 4, i soli tih spojeva.
Spojevi formule 1 ostvarenja B koje osobito treba navesti su oni u kojima
R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi,
R5 je 1-8C-alkoksi,
R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13
R12 je vodik i
R13 je vodik ili 1-4C-alkil, n je 1 ili 2, i soli tih spojeva
Preferirani spojevi formule 1 su ostvarenja B u kojima
R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi,
R9 je -(CH2)„-C(O)-R11,
R11 -N(R12)R13,
R12 je vodik i
R13 je vodik ili izopropil,
m je 1,
i soli tih spojeva.
Specijalno ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
a R3 predstavlja derivate fenila formule (a).
Sljedeće ostvarenje spojeva prezentiranog izuma uključuje one spojeve formule 1 u kojima R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) gdje R4 i R5 stoje za metoksi.
Spojevi formule 1 su kiralni spojevi s- ovisno o značenju R3-kiralni centar u derivatu fenila formule (b), ako substituenti -R7 i -CH2R8 nisu identični. Međutim, preferira se spojeve, u kojima su substituenti -R7 i -CH2R8 identični ili zajedno s uključivanjem dva atoma dušika na koji su vezani formiraju spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbon prsten.
Drugi mogući kiralni centri u spojevima formule 1 su označeni u sljedećoj formuli 1* sa zvjezdicom (*)
[image]
Izum uključuje sve moguće čiste stereoizomere kao i sve njihove smjese neovisno o omjeru, uključujući racemate.
U tim slučajevima, gdje R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu od
[image]
tih spojeva se preferiraju, u kojima atomi vodika na poziciji 4a i 8s su cis-konfigurirani. Posebno se preferira s tim u vezi one spojeve u kojima absolutna konfiguracija(u skladu s pravilima Cahn, Ingold i Prelog) je S na poziciji 4a i R na poziciji 8a.
(4a,8a)-cis-racemati mogu se rascjepiti u odgovarajuće enantiomere metodama poznatim stručnjacima. Preferirane smjese racemata se odvoje u dva diastereoizomera tijekom proizvodnje uz pomoć sredstva za optički aktivnu separaciju u stanju cikloheksan-karboksilne kiseline ili 1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (na primjer polazeći od spojeva A1 i A2). Kao sredstva za separaciju može se spomenuti, na primjer, optički aktivne amine kao što su (+)- i (-)-oblici 1-feniletilamin [(R)-(+)-1-feniletilamin = D-α-metilbenzilamin ili (S)-(-)-1-fenilamin = L-α-metilbenzilamin] i efedrin, optički aktivni alkaloidi kvinina, cinkonin, cinkonidin i brucin.
Spojevi u skladu s izumom mogu se proizvesti, na primjer, kao što je u Reakcijskoj shemi 1.
Reakcijska shema 1:
[image]
Reakcijska shema 1 pokazuje da spojevi formule 1 mogu biti, na primjer, proizvedeni polazeći od tert-butil estera 4-okso-piperidin-1-karboksilne kiseline koja reagira u prvom koraku reakcije s tert-butilkarbazatom da bi se dobio tert-butil ester 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piperidin-1-karboksilne kiseline (polazni spoj A6). Spoj A6 se reducira s na primjer, kompleksom boran tetrahidrofuran da bi se dobio tert-butil ester 4- (N'-tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilne kiseline (polazni spoj A5). Tretiranje spoja A5 s koncentriranom klorovodičnom kiselinom rezultira formiranjem piperidin-4-il-hidrazin dihidroklorid (polazni spoj A4).
Reakcija piperidin-4-il-hidrazin dihidroklorida s benzoil-1,2,3,6-tetrahidrobenzojevom kiselinom ili benzoil-1,2,3,4,5,6-heksahidrobenzojevom kiselinom formule 4a ili 4b daje piperidino derivate formule 3.
Oni reagiraju sa spojevima formule R9-X, gdje X predstavlja odgovarajuću ostatnu skupinu, preferirano atom klora, da se dobije spojeve formule 2.
U koraku finalne reakcije spojevi formule 2 oksidiraju i daju N-okside formule 1. N-oksidacija se izvodi, na primjer, uz pomoć vodikovog peroksida u metanolu ili uz pomoć m-klorperoksibenzojeve kiseline u diklormetanu. Stručnjaci izvode je na osnovi svog znanja u reakcijskim uvjetima neophodnim za izvođenje N-oksidacije.
Odgovarajuće, konverzija se izvodi analognim metodama koje su poznate stručnjacima, na primjer, na način koji je opisan u primjerima koji slijede.
Proizvodnja benzoil-1, 2, 3,4,5,6-heksahidrobenzojeve kiseline formule 4a ili 4b su opisani, na primjer, u WO98/31674, W099/31090 i VJO99/47505.
Spojevi u skladu s izumom se izoliraju i purificiraju na način poznat od prije, npr. s destilacijom otapala u vakumu i rekristalizacijom ostataka dobivenih iz odgovarajućeg otapala ili izlaganjem jednoj od uobičajenih metoda purifikacije, kao što je kolonska kromatografija s odgovarajućim pomoćnim materijalima.
Soli su dobivene rastapanjem slobodnih spojeva u odgovarajućem otapalu (na primjer keton kao što je aceton, metiletilketon, ili metilizobutilketon, eter, kao što je dietil eter, tetrahidrofuran ili dioksan, klorinirani ugljikovodik, kao što je metilen klorid ili kloroform, ili alifatski alkoholi niske molekulske mase, kao što je etanol, izopropanol) koji sadržavaju odabrane kiseline, ili koja je odabrana kiselina dodana. Soli su dobivene filtracijom, precipitacijom s ne-otapalom za dodavanje soli ili evaporacijom otapala. Dobivene soli mogu se pretvoriti bazifikacijom u slobodne spojeve koji, po redu, se mogu pretvoriti u soli. Na taj način, farmakološki neprihvatljive soli mogu se pretvoriti u farmakološki prihvatljive soli.
Primjeri koji slijede detaljnije ilustriraju izum, bez ograničenja na iste. Isto tako, daljni spojevi formule 1, čija proizvodnja nije eksplicitno opisana, mogu se proizvesti na analogan način ili na način koji je poznat stručnjacima uz primjenu uobičajenih metoda proizvodnje.
Spojevi koji su navedeni u primjerima kao i njihove soli su preferirani spojevi izuma.
U primjerima RT stoji za sobnu temperaturu, h za sat(e), min za minutu(e) i M.p. točku tališta.
Primjeri
Finalni produkti
1. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-1-oksi-piperidin-1-il)-acetamid
Otopina od 1.2 g polaznog spoja A10 u 100 ml diklormetana se ispere s vodenom zasićenom otopinom natrij bikarbonata. Iza toga se otopina osuši iznad magnezij sulfata i ohladi na 0°C. U otopinu se doda 0.6 g 3-klorbenzojeve kiseline (70%). Nakon miješanja kroz 60 min, smjesa se ispere s vodenom zasićenom otopinom natrij bikarbonata, osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Ostatak se rekristalizira iz etil acetata. M.p. 159-161°C.
2. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-1-oksi-piperidin-1-il}-N-izopropil-acetamid
Proizvodi se iz 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-N-izopropil-acetamida (Ali) kao što je opisano za finalni produkt 1. M.p. 130-132°C.
3. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dim6toksi-fenil)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-1H-ftalazin-2-il]-1-oksi-piperidin-1-il}-acetamid
Proizvodi se iz 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3, 4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5, 6,7,8,8a-heksahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il}-acetamida (A12) kao što je opisano za finalni produkt 1. M.p. 176-177 °C.
Polazni spojevi
A1. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-one hidroklorid
Otopina od 50 mmol soli (s)-(-)-α-metilbenzilamina i (cis)-2-(3,4-dimetoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (polazni spoj A8) , 55 mmol piperidin-4-il-hidrazin dihidroklorida i 100 mmol trietilamina u 150 ml 1-propanola dovede se do refluksa kroz 18 h. Nakon hlađenja na RT, precipitat se odfiltrira i osuši. M.p. 285-288°C.
A2. (4aS,8aR)-4-(3,4-dietoksi-fenil)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-one hidroklorid
Proizvodi se od soli (S)-(-)-α-metilbenzilamina i (cis)-2-(3,4-dietoksibenzoil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (polazni spoj A9) u 2-propanolu kao što je opisano za spoj A1. M.p. 248-250°C.
A3. (cis)-4-(7-metoksi-2,2-dimetil-2,3-dihidro-benzofuran-4-il)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-one hidroklorid
Proizvodi se od (cis)-2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4 karbonil)-1,2,3,6-tetrahidrobenzojeve kiseline (polazni spoj A10) u 1-propanolu kao što je opisano za spoj Al. Nakon evaporacije otapala, ostatak se razdjeli između diklormetana i vodene otopine natrij karbonata. Sloj diklormetana se osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Ostatak se rastopi u diklormetanu i nakon dodavanja otopine klorovodične kiseline u eteru, spoj precipitira. M.p. 288-290°C.
A4. pipreridin-4-il-hidrazin dihidroklorid
Smjesa od 0.1 mmol 4- (N'-tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilne kiseline i tert-butil estera (polazni spoj A6) i 150 ml koncentrirane klorovodične kiseline se zagrije na 90°C kroz 60 min nakon čega se bistra otopina evaporira. Ostatak se ispere s tetrahidrofuranom, odfiltrira i osuši u vakumu. M.p. 256-259 °C.
A5. 4- (N-tert-butoksikarbonil-hidrazino)-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
15o ml otopine borhidrida u tetrahidrofuranu (1.0 mol/l) polako se doda u otopinu od 0.12 mola 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piridin-1-karboksilna kiselina tert-butil (polazni spoj A7) u 100 ml suhog tetrahidrofurana. Nakon završenog dodavanja, smjesa se miješa kroz sljedećih 30 min nakon čega se doda 100 ml vode da bi se razgradio suvišak borhidrida. Kasnije se tetrahidrofuran evaporira a nastala vodena otopina se ekstarhira s dietil eterom. Nakon sušenja otapala iznad magnezij sulfata, eter se evaporira. M.p. 112-115°C.
A6. 4-(tert-butoksikarbonil-hidrazono)-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil ester
Smjesa od 0.15 mola 4-okso-piperidin-1-karboksilna kiselina tert-butil estera i 0.15 mola tert-butilkarbazata u 250 ml heksana se miješa kroz 18 sati na RT. Precipitat se odfiltrira i osuši u vakumu. M.p. 172-174°C.
A7. (cis)-2-(3,4-dimetoksibenzoil)1,2,3,6-tetrahidrobenzojeva kiselina
Proizvodi se kao što je opisano WO98/31674.
A8. (cis)-2-(3,4-dietoksib6nzoil)-l,2,3,6-tetrahidrobenzojeva kiselina
Proizvodi se kao što je opisano WO98/47505.
A9. (cis)-2-(2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-metoksibenzofuran-4-karbonil)-l,2,3,6-tetrahidrobenzojeva kiselina
Proizvodi se kao što je opisano WO99/31090.
A10. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksifenil)-1-okso-4a,5,8,8a-tetrahidro-1H-ftala2in-2-il]-piperidin-1-il)-2H-acetamid hidroklorid
Proizvodi se iz 2.0 g (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-piperidin-4-il-4a,5,8,8a-tetrahidro-2H-ftalazin-1-one hidroklorid (polazni spoj Al), 1.0 g 2-kloracetamida i 2.0 g kalijevog karbonata u 20 ml dimetilformamida se miješa 18 h na RT nakon čega se doda u reakcijsku smjesu 100 ml vode. Smjesa se ekstrahira s dietil eterom, otopina etera se osuši iznad magnezij slulfata i evaporira. Ostatak se rastopi u etanolu i nakon dodavanja zasićene otopine klorovodične kiseline u eter, imenovani spoj precipitira. M.p. 241-243°C.
A11. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,6,7,8,8a-tetrahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il)-N-izopropil-acetamid
Proizvodi se kao što je opisano WO02/064584.
A12. 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-1-okso-4a,5,8,8a-heksahidro-1H-ftalazin-2-il]-piperidin-1-il)-acetamid hidroklorid
Proizvodi se od A13 i kloracetamida kao što je opisano za A10. M.p. 201-203°C.
A13. (4aS,8aR)-4-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-piperidin-4-il)-4a,5,6,7,8,8a-heksahidro-2H-ftalazin-1-one hidroklorid
Otopina od 50 mmol A14 u diklormetanu ispere se dvaput s 1N sumpornom kiselinom, osuši iznad magnezij sulfata i evaporira. Ostatak se rastopi u 150 ml etil acetata, 50 mmol 4-hidrazinopiperadin dihidroklorida i doda se 75 mmol trietilamina a nastala smjesa se dovede do refluksa kroz 18 sati. Nakon hlađenja na RT, precipitat se odfiltrira i osuši. M.p. 291-293°C (s dekompozicijom).
A14. L-(-)-ct-metilbenzilamin sol ili (1R,2S)-2-[1-(3,4-dimetoksi-fenil)-metanoil]cikloheksankarboksilna kiselina
Otopina od 0.25 mola L-(-)-α-metilbenzilamina u 100 ml etil acetata se doda u otopinu od 0.5 mola 2-[1-(3,4-dimetoksi-fenil)-metanoil]-cikloheksankarboksilne kiseline u 1.5 1 etil acetata. Nastala smjesa se odfiltrira i suspendira uli etil acetata, zagrije za 1 h na 60°C i odfiltrira dok je topla. M.p. 155-157°C.
Komercijalne prednosti
Spojevi u skladu s izumom imaju vrijedna farmakološka svojstva koja ih čine komercijalno iskoristivim. Kao selektivni inhibitori ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) (specifično tipa 4), pogodni su s jedne strane kao bronhialni terapeutici (za tretiranje opstrukcija zračnih putova zbog njihovog dilatacijskog djelovanja ali i zbog njihovog respiratorv rate i respiratory drive-increasing djelovanja), i za odstranjivanje erekcijskih disfunkcija zbog njihovog vaskularno dilatacijskog djelovanja, ali s druge strane posebno su pogodni za tretiranje poremećaja upalne prirode, npr. zračnih putova (profilaksa astme), kože, crijeva, oči, CNS i spojnica, koji su posredovani posrednicima kao što su histamini, PAF (platelet-activating factor), derivati arahidonske kiseline kao što su leukotrieni i prostaglandini, citokini, interleukini, kemokini, alfa-, beta- i gama-interferon, tumor nekrozis faktor (TNF) ili slobodni radikali kisika i proteaze. S time u vezi, spojevi u skladu s izumom se razlikuju po niskoj toksičnosti, dobroj absorpciji u crijevima (visoka bioraspoloživost), velikoj terapijskoj širini i odsustvu značajnih nuspojava.
Zbog njihovih PDE inhibicijskih svojstava, spojevi u skladu s izumom mogu se koristiti kao terapeutici u humanoj i veterinarskoj medicini, gdje se mogu koristiti, na primjer, za tretiranje ili prevenciju slijedećih bolesti: akutnih i kroničnih (osobito upalnih i alergenima-induciranih) respiratornih poremećaja različitog prijekla (bronhitis, alergijski bronhitis, bronhialna astma, emfizem, COPD); dermatoze (osobito proliferativnog, inflamatornog ili alergijskog tipa) kao što su, na primjer, psorijaza (vulgaris), toksični i alergijski kontaktni ekcem, atopični ekcem, seboroični ekcem, lišaj obični, opekotine od sunca, pruritus u anogenitalnom području, alopecia areata, hipertrofični ožiljak, eritematozni diskoidni lupus, folikularna i raširena piodermija, endogene i eksogene akne, akne rosacee i drugi proliferativni, inflamatorni i alergijski poremećaji kože; poremećaji koji su bazirani na prekomjernom otpuštanju TNF i leukotriena, na primjer, poremećaji artritis tipa (reumatoidni artritis, reumatoidni spondilitis, osteoartritis i drugi artritički uvjeti), poremećaji imunog sustava (AIDS, multipla skleroza), graft versus host reaction, odbacivanje transplantata, tipovi šoka (septički šok, endotoksinski šok, Gram-negativna sepsa, toksični šok sindrom i ARDS (sindrom respiratorne izmorenosti odraslih)) i isto generalizirane upale gastrointestinalnog područja (Crohn-ova bolest i ulcerativni kolitis); poremećaji koji su bazirani na alergijskim i/ili kroničnim, nepravilnim imunološkim reakcijama u području gornjih dišnih putova (ždrijelo, nos) i susjedna područja (paranazalni sinusi, oči), kao što je, na primjer, alergijski rinitis/sinusitis, kronični rinitis/sinusitis, alergijski konjunktivitis i nazalni polipi; i isto poremećaji srca koji se mogu tretirati s PDE inhibitorima, kao što je insuficijencije srca, ili poremećaji koji se mogu tretirati zbog tkivo-relaksirajučeg djelovanja PDE inhibitora, kao i na primjer erekcijske disfunkcije ili bubrežne kolike ili kolike mokraćovoda koje su vezane uz bubrežne kamence. Osim toga, spojevi izuma se mogu koristiti za tretiranje diabetes insipidus i uvjeta povezanih s inhibicijom cerebralnog metabolizma, kao što je cerebralna senilnost, senilna demencija (Alzheimer-ova bolest), slabljenje memorije povezano s Parkinson-ovom bolesti ili multiinfarktnom demencijom; i zbog oboljenja centralnog nervnog sustava, kao što je depresija ili arteriosklerotična demencija.
Izum se nadalje odnosi na metodu za tretiranje sisavaca uključujući ljude koji pate od jedne od gore navedenih bolesti. Metoda sadržava aplikaciju bolesnim sisavcima terapijski učinkovite i farmakološki prihvatljive količine jednog ili više spojeva u skladu s izumom.
Izum se dalje odnosi na spojeve u skladu s izumom za upotrebu u tretiranju i/ili prevenciji bolesti, točnije navedenih bolesti.
Izum se isto odnosi na upotrebu spojeva u skladu s izumom za proizvodnju farmaceutskih sastava koji se koriste za tretiranje i/ili prevenciju navedenih bolesti.
Izum se nadalje odnosi na farmaceutske sastave za tretiranje i/ili prevenciju navedenih bolesti a koji sadržavaju jedan ili više spojeva u skladu s izumom.
Dodatno, izum se odnosi na proizvodnju, koja obuhvaća pakovni materijal i farmaceutska sredstva koja su unutar navedenog pakovnog materijala, gdje je farmaceutsko sredstvo terapijski učinkovito za sprečevanje učinka ciklične nukleotidne fosfodiesteraze tipa 4 (PDE4), odstranjivanje simptoma s PDE4-posredovanih poremećaja, i gdje pakovni materijal obuhvača etiketu ili uputu koja navodi da je farmaceutsko sredstvo korisno za preveniranje ili terapiju PDE4-posredovanih poremećaja, i gdje navedeno farmaceutsko sredstvo obuhvača jedan ili više spojeva formule 1 u skladu s izumom. Pakovni materijal, etiketa i uputa na drugi način paralelno ili nalikuje onom što se općenito zahtjeva kao standarni pakovni materijal, etiketu i uputu za ljekove koji imaju određenu korist.
Farmaceutski sastavi se proizvode procesom koji je poznat i blizak stručnjacima. Kao farmaceutski sastavi, spojeva u skladu s izumom (=aktivni spojevi) se isto koriste kao i, ili preferirano u kombinaciji s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i/ili ekscipijensima, npr. u obliku tableta, obloženih tableta, kapsula, dražeja, supozitorija, flastera (npr. kao TTS), emulzija, suspenzija, gelova ili otopina, poželjno je da je sadržaj aktivnog spoja između 0.1 i 95% i gdje, određenim izborom pomoćnih tvari i/ili ekscipijensa, oblik za farmaceutsku aplikaciju (npr. oblik da odgođeno otpuštanje ili enterični oblik) točno je prilagođen za aktivni spoj i/ili se može postići odabrani početak djelovanja.
Stručnjacima su poznata pomoćna sredstva ili ekscipijensi koji su pogodni za odabranu farmaceutsku formulaciju zbog njegovog/njezinog znanja. Osim otapala, mogu se koristiti tvari za formiranje gela, baze za masti i drugi ekscipijensi za aktivni spoj, na primjer antioksidansi, sredstva za dispergiranje, sredstva za emulgiranje, sredstva za otapanje, sredstva za bojenje, sredstva za stvaranje kompleksa ili pospješivači prodiranja.
Aplikacija farmaceutskih sastava u skladu s izumom može se izvesti bilo kojim prihvatljivim načinom aplikacije koji je dostupan u struci. Ilustrativni primjeri odgovarajućeg načina aplikacije uključuju intravenoznu, oralnu, nazalnu, parenteralnu, topičnu, transdermalnu i rektalnu aplikaciju. Preferira se oralna aplikacija.
Za tretiranje poremečaja respiratornog trakta, spojevi u skladu s izumom se preferirano apliciraju inhalacijom u obliku aerosola; čestice aerosola čvrstog, tekučeg ili mješanog sastava preferirano imaju promjer 0.5 do 10 μm, prednost imaju 2 do 6 μm.
Stvaranje aerosola može se izvesti, na primjer, pritiskanjem-driven jet atomizera ili ultrazvučnog atomizera, ali prednost imaju propellant-driven metered aerosoli ili propellant-free aplikacija mikroniziranog aktivnog spoja za inhalacijske kapsule.
Ovisno o korištenom sustavu za inhalaciju, osim za aktivne spojeve oblici za aplikaciju dodatno sadržavaju zahtjevane ekscipijense, kao što su, na primjer, propelenti (npr. frigen u slučaju doziranja aerosola), površinski aktivne spojeve, sredstva za emulgiranje, stabiliziranje, konzerviranje, korekciju okusa, punila (npr. laktoza u slučaju praškastih inhalatora) ili, ako se zahtjeva, druge aktivne spojeve.
U svrhu inhalacije, veliki broj aparatura je dostupan s optimalnom veličinom čestica koje se mogu proizvesti i aplicirati, upotrebom inhalacijske tehnike koja je najbolja moguća za pacijenta. Osim upotrebe adaptera (spacera, ekspandera) i pear-shaped containera (npr. Nebulator8, Volumatic®), i automatic device puffer spray (Autohaler5*) za doziranje aerosola, točnije u slučaju praškastih inhalatora, dostupna su brojna tehnička rješenja (npr. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® ili inhalator opisan u European Patent Application EP 0 505 321), upotreba kojih daje optimalnu aplikaciju aktivnog spoja.
Za tretiranje dermatoza, spojevi u skladu s izumom točnije se apliciraju u obliku farmaceutskih sastava koji su pogodni za topičnu aplikaciju. Za proizvodnju farmaceutskih sastava, spojevi u skladu s izumom (=aktivni spoj) preferirano se miješaju s odgovarajućim farmaceutskim pomoćnim tvarima i osim toga daju odgovarajuću farmaceutsku formulaciju. Odgovarajuće farmaceutske formulacije su, na primjer, prašci, emulzije, suspenzije, sprejevi, ulja, pomasti, masne pomasti, kreme, paste, gelovi ili otopine.
Farmaceutski sastavi u skladu s izumom se proizvode postupcima koji su poznati stručnjacima. Doziranje aktivnih spojeva izvodi se na način koji je uobičajen za PDE inhibitore. Takvi oblici za topičku aplikaciju (kao što je, na primjer, pomast) za tretiranje dermatoza koje sadržavaju aktivne spojeve u koncentraciji od, na primjer 0.1-99%. Doza za aplikaciju inhalacijom je obično između 0.1 i 3 mg po danu. Uobičajena doza u slučaju sistemske terapije (p.o. ili i.v.) je između 0.03 i 3 mg po kilogranu po danu.
Biološka ispitivanja
Sekundarni mesenđer ciklične AMP (cAMP) je poznat kao inhibitor inflamatornih i imunokompetentnih stanica. PDE4 izoenzim je široko rasprostranjen u stanicama povezanim s inhibicijom i širenjem inflamatornih bolesti (H Tenor i C Schudt, u "Phosphodeiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacologγ", Academic Press 1996); i njihova inhibicija dovodi do porasta koncentracije intracelularne cAMP i tako i inhibicije celularne aktivacije (JE Souness et al., Immunopharmacologγ 47: 127-162, 2000).
Antiinfalamtorni potencijal PDE4 inhibitora in vivo opisan je na različitim modelima životinja (MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). Za ispitivanje PDE4 inhibicije na staničnom nivou (in vitro), može se mjeriti veliki broj proinflamatornih odgovora. Primjeri su superoksid proizvodnja neutrofilnih (C Schudt et al., Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991) ili eozinofilnih (A Hatzelmann et al., Brit J Pharmacol 114: 821-831, 1995) granulocita, koji se mogu mjeriti kao luminolom izmjenjena hemiluminiscencija, ili sinteza alfa faktora tumorske nekroze u monocltima, makrofagima ili dendritičnim stanicama (Gantner et al., Brit J Pharmacol 121: 221-231, 1997 i Pulmonary Pharmacol Therap 12: 377-386, 1999). Osim toga, imunomodulatorni potencijal PDE4 inhibitora nadalje postaje očit s inhibicijom odgovora T-stanice kao što su sinteza citokina ili proliferacija (DM Essaγan, Biochem Pharmacol 57: 965-973, 1999). Tvari koje inhibiraju sekreciju gore navedenih proinflamatornih medijatora su one koje inhibiraju PDE4. PDE4 inhibicija sa spojevima u skladu s izumom je tako centralni indikator supresije inflamatornih procesa.
Metoda mjerenja inhibicije PDE4 aktiviteta
PDE4 aktivitet se određuje u skladu s Thompson et al., (Adv Cycl Nucl Res 10: 69-92, 1979) s nekim modifikacijama (Bauer and Schwabe, Naunvn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 311: 193-198, 1980) . U ukupnom volumenu uzorka od 200 μl (ploča za mikrotitraciju s 96 bunarića) je smjesa za analizu sadržava 20 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 0.5 μM cAMP, [3H]cAMP (oko 30,000 cpm/analiza), ispitivani spoj i alikvot citosola iz humanih neutrofila koji uglavnom sadržavaju PDE4 aktivitet kao što je opisao Schudt et al (Naunγn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991); PDE3-specifični inhibitor Motapizon (1 μM) se inkubira za supresiju PDE3 djelovanja koje potječe od kontaminacije s trombocitima. Serija razrjeđenja spojeva se pripremi u DMSO i dalje razrijeđena u uzorcima 1:100 (v/v), da se dobije tražena krajnja koncentracija inhibitora u DMSO koncentraciji od 1% (v/v), koja za njezin dio ima samo kratak učinak na PDE djelovanje.
Nakon predinkubacije na 37°C kroz 5 minuta, reakcija počinje dodavanjem substrata (cAMP) i analizirani uzorci se inkubiraju daljnih 15 min na 37°C. 50 μl 0.2 N HCl se doda da se prekine reakcija i analizirani uzorak se ostavi na ledu oko 10 min. Nakon inkubacije s 25 μg 5'-nukleotidaze (zmijski venom od Crotalus atrox) kroz 10 min na 37°C, uzorci se potom apliciraju u QAE Sephadex A-25 kolone (uzorak volumena 1 ml). Kolone se eluiraju s 2 ml 30 mM amonij formata (pH 6.0), mjeri se radioaktivnost eluata. Dobiveni rezultat se korigira s odgovarajućom slijepom probom (mjereno u prisutnosti denaturiranog proteina) čija je vrijednost manja od 5% ukupne radioaktivnosti. Količina ciklične hidrolizirane nukleotide ne prelazi 30 % originalne koncentracije substarta. IC5o vrijednost za spojeve u skladu s izumom za inhibiciju PDE4 aktiviteta određuje se iz koncentracija-inhibicija krivulje nelinearnom regresijom.
Inhibicijska vrijednost određena za spojeve u skladu s izumom slijedi iz sljedeće tablice A, u kojoj brojevi odgovaraju brojevima primjera.
Tablica A
Inhibicija PDE4 aktiviteta [mjereno kao -logIC50 (mol/l)]
[image]
Claims (17)
1. Spojevi naznačeni time, da su formule 1
[image]
u kojima
R1 i R2 predstavljanu nezavisno jedan od drugoga vodik ili 1-4C-alkil, ili R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje su
R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni 5-, 6-ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s kisikom ili atomom sumpora,
R9 je -(CH2)m-C(O)2-R10, -(CH2)n-C(0)-R11 ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-metil, ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten,
Z predstavlja vezu, -O-, -C(O)-, -C(O)-N(H)-, -N(H)-C(O)- ili -S(O)2-
R14 je vodik, hidroksil, 1-4C-alkoksi, hidroksi-2-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-karbonil, aminokarbonil, mono- ili di-1-4C-alkilaminokarbonil, 1-4C-alkilkarbonil ili 1-4C-alkil-karbonil amino,
m je cijeli broj od 1 do 4,
n je cijeli broj od 1 do 4,
p je cijeli broj od 1 do 4,
q je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
2. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da
R1 i R2 predstavljaju nezavisno jedan od drugog vodik ili 1 4C-alkil, ili R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R5 je 1-4C-alkoksi
R6 je 1-2C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je kompletno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su oni vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10, - (CH2) n-C(O) -R11 ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidin- ili 1-heksahidroazepinil prsten
Z predstavlja vezu, -O- ili -S(O)2-
R14 je vodik, 1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi, 1-4C-alkoksikarbonil, aminokarbonil, mono ili di-1-4C-alkilaminokarbonil ili 1-4C-alkilkarbonilamino,
n je 1 do 2,
m je 1 do 2,
p je 1, 2 do 3,
q je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
3. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da u njima R1 je vodik i R2 je vodik, ili
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi
R5 je 1-4C-alkoksi
R6 je 1-2C-alkoksi,
R7 je metil i
R8 je vodik,
R9 je -(CH2)m-S(O)2-R10, - (CH2)n-C (O) 2-R11 ili -(CH2)P-Z-(CH2)q-R14,
R10 je -N(R12)R13,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno i s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten
Z predstavlja -O- ili -S(O)2-
R14 je vodik, 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi-1-4C-alkoksi,
n je 1 do 2,
m je 1 do 2,
p j e 1, 2 do 3,
q je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
4. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da R1 je vodik, R2 je vodik, ili
R1 i R2 zajedno s uključivanjem na dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenola formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je dimetilaminokarbonilmetil, aminokarbonilmetil, piperidin-1-ilkarbonilmetil ili morfolino-4-ilkarbonilmetil, i soli tih spojeva.
5. Spojevi su formule 1 u skaldu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da
R1 i R2 zajedno s uključivanjem na dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenola formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi i
R9 je aminokarbonilmetil ili izopropilaminokarbonilmetil, i soli tih spojeva.
6. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R5 je 1-8C-alkoksi, 3-7C-cikloalkoksi, 3-7C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R6 je 1-4C-alkoksi, 3-5C-cikloalkoksi, 3-5C-cikloalkilmetoksi, ili 1-4C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je 1-4C-alkil i
R8 je vodik ili 1-4C-alkil,
ili gdje su
R7 i R8 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni 5-, 6- ili 7-člani hidrokarbonski prsten, po izboru prekinuti s kisikom ili atomom sumpora,
R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik, 1-7C-alkil, 3-7C-cikloalkil, 3-7C-cikloalkil-metil, ili
R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1 piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten,
n je cijeli broj od 1 do 4,
i soli tih spojeva.
7. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a) ili (b)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili uglavnom substituiran s fluorom,
R5 je 1-4C-alkoksi,
R6 je 1-2C-alkoksi, ili 1-2C-alkoksi koji je potpuno ili pretežito substituiran s fluorom,
R7 je metil i
R8 je vodik,
ili gdje su
R7 i R8 zajedno i s uključuvanjem dva atoma ugljika, na koje su vezani, formiraju spiralno-spojeni ciklopentan, cikloheksan, tetrahidrofuran ili tetrahidropiran prsten,
R9 je - (CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13,
R12 i R13 su nezavisno jedan od drugog vodik ili 1-4C-alkil, ili R12 i R13 zajedno s uključivanjem atoma dušika na koji su vezani, formiraju 4-morfolinil-, 1-pirolidinil-, 1-piperidinil- ili 1-heksahidroazepinil prsten,
n je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
8. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je 1-4C-alkoksi R5 je 1-4C-alkoksi,
R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13,
R12 je vodik i
R13 je vodik ili 1-4C-alkil,
n je 1 ili 2,
i soli tih spojeva.
9. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1, naznačeni time, da
R1 i R2 zajedno s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani, formiraju skupinu odabranu od
[image]
R3 predstavlja derivate fenila formule (a)
[image]
gdje
R4 je metoksi,
R5 je metoksi, R9 je -(CH2)n-C(O)-R11,
R11 je -N(R12)R13,
R12 je vodik i
R13 je vodik ili izopropil,
m je 1,
i soli tih spojeva.
10. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevima 1 do 9 naznačeni time, da R1 i R2 zajedno i s uključivanjem dva atoma ugljika, na koji su vezani formiraju skupinu odabranu od
[image]
i u kojoj atomi vodika na poziciji 4a i 8a su cis-konfigurirani.
11. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 10 naznačeni time, da je absolutna konfiguracija (u skladu s pravilima Cahn, Ingold i Prelog) S na poziciji 4a i R je na poziciji 8a.
12. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevima 1 do 4 i 6 do 7 naznačeni time, da R3 predstavlja derivate formule (a).
13. Spojevi formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 naznačeni time, da se koriste za tretiranje bolesti.
14. Farmaceutski sastavi naznačeni time, da sadržavaju jedan ili više spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 i uobičajene farmaceutske pomoćne materijale i/ili nosače.
15. Upotreba spojeva formule 1 u skladu sa zahtjevom 1 za proizvodnju farmaceutskih sastava naznačena time, da se koriste za tretiranje poremećaja zračnih putova.
16. Metoda za tretiranje oboljenja koja se mogu tretirati aplikacijom PDE4 inhibitora pacijenatima, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju navedenim pacijentima koji trebaju terapijski aktivnu količinu spoja formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1.
17. Metoda za tretiranje poremećaja zračnih putova u pacijenata, naznačena time, da obuhvaća aplikaciju navedenim pacijentima terapijski učinkovite količine spoja formule 1 kao što se zahtjeva u zahtjevu 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02017978 | 2002-08-10 | ||
| PCT/EP2003/008676 WO2004018450A1 (en) | 2002-08-10 | 2003-08-06 | Piperidine-n-oxide-derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20050197A2 true HRP20050197A2 (en) | 2006-06-30 |
Family
ID=31896828
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20050197A HRP20050197A2 (en) | 2002-08-10 | 2005-03-01 | Piperidine-n-oxide-derivatives |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060166995A1 (hr) |
| EP (1) | EP1542987A1 (hr) |
| JP (1) | JP2005538137A (hr) |
| AU (1) | AU2003260371A1 (hr) |
| CA (1) | CA2494643A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20050197A2 (hr) |
| IS (1) | IS7720A (hr) |
| PL (1) | PL373597A1 (hr) |
| WO (1) | WO2004018450A1 (hr) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EE05386B1 (et) | 2001-02-15 | 2011-02-15 | ALTANA�Pharma�AG | Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim |
| GB0401334D0 (en) | 2004-01-21 | 2004-02-25 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE602005005638T2 (de) * | 2004-02-04 | 2009-05-14 | Nycomed Gmbh | 2-(piperidin-4-yl)-4,5-dihydro-2h-pyridazin-3-on-derivate als pde4-inhibitoren |
| GB0411056D0 (en) | 2004-05-18 | 2004-06-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GT200500281A (es) | 2004-10-22 | 2006-04-24 | Novartis Ag | Compuestos organicos. |
| GB0424284D0 (en) | 2004-11-02 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0426164D0 (en) | 2004-11-29 | 2004-12-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0507577D0 (en) | 2005-04-14 | 2005-05-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP2532677A1 (en) | 2005-10-21 | 2012-12-12 | Novartis AG | Human antibodies against il13 and therapeutic uses |
| GB0526244D0 (en) | 2005-12-22 | 2006-02-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0601951D0 (en) | 2006-01-31 | 2006-03-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
| PL2322525T3 (pl) | 2006-04-21 | 2014-03-31 | Novartis Ag | Pochodne puryny do zastosowania jako agoniści receptora adenozyny A<sub>2A</sub> |
| BRPI0717564A2 (pt) | 2006-09-29 | 2013-10-22 | Novartis Ag | Pirazolopirimidinas como inibidores de pi3k lipídeo cinase |
| CA2667962A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| RS51644B (en) | 2007-01-10 | 2011-10-31 | Irm Llc. | UNITS AND PREPARATIONS AS CHANNEL INHIBITORS ACTIVATING PROSTHESES |
| PL2155721T3 (pl) | 2007-05-07 | 2011-07-29 | Novartis Ag | Związki organiczne |
| PT2444120T (pt) | 2007-12-10 | 2018-01-03 | Novartis Ag | Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac |
| KR20100113557A (ko) | 2008-01-11 | 2010-10-21 | 노파르티스 아게 | 키나제 억제제로서의 피리미딘 |
| AU2009256645A1 (en) | 2008-06-10 | 2009-12-17 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as epithelial sodium channel blockers |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| JP5781510B2 (ja) | 2009-08-12 | 2015-09-24 | ノバルティス アーゲー | ヘテロ環式ヒドラゾン化合物および癌および炎症の処置のためのそれらの使用 |
| JP5819831B2 (ja) | 2009-08-17 | 2015-11-24 | インテリカイン， エルエルシー | 複素環式化合物およびそれらの使用 |
| WO2011020861A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| EP2813227A1 (en) | 2009-10-22 | 2014-12-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases |
| US8247436B2 (en) | 2010-03-19 | 2012-08-21 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF |
| WO2012034095A1 (en) | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| US8637516B2 (en) | 2010-09-09 | 2014-01-28 | Irm Llc | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8372845B2 (en) | 2010-09-17 | 2013-02-12 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives as enac blockers |
| JP2014505088A (ja) | 2011-02-10 | 2014-02-27 | ノバルティス アーゲー | Ｃ−ＭＥＴチロシンキナーゼ阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン化合物 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US9102671B2 (en) | 2011-02-25 | 2015-08-11 | Novartis Ag | Compounds and compositions as TRK inhibitors |
| US8883819B2 (en) | 2011-09-01 | 2014-11-11 | Irm Llc | Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| JP5957526B2 (ja) | 2011-09-15 | 2016-07-27 | ノバルティス アーゲー | チロシンキナーゼとしての６−置換３−（キノリン−６−イルチオ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン |
| ES2558457T3 (es) | 2011-09-16 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística |
| EP2755652B1 (en) | 2011-09-16 | 2021-06-02 | Novartis AG | N-substituted heterocyclyl carboxamides |
| WO2013038373A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038378A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine amide derivatives |
| WO2013038381A1 (en) | 2011-09-16 | 2013-03-21 | Novartis Ag | Pyridine/pyrazine amide derivatives |
| EP2793893A4 (en) | 2011-11-23 | 2015-07-08 | Intellikine Llc | IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS |
| US8809340B2 (en) | 2012-03-19 | 2014-08-19 | Novartis Ag | Crystalline form |
| EP3964513A1 (en) | 2012-04-03 | 2022-03-09 | Novartis AG | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| US9073921B2 (en) | 2013-03-01 | 2015-07-07 | Novartis Ag | Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives |
| CN105246482A (zh) | 2013-03-15 | 2016-01-13 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| CN106458979B (zh) | 2014-04-24 | 2020-03-27 | 诺华股份有限公司 | 作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的氨基吡嗪衍生物 |
| KR20160141856A (ko) | 2014-04-24 | 2016-12-09 | 노파르티스 아게 | 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체 |
| PT3134396T (pt) | 2014-04-24 | 2019-12-16 | Novartis Ag | Derivados de amino piridina como inibidores da fosfatidilinositol 3-quinase |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| WO2020250116A1 (en) | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Novartis Ag | Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of cf, copd, and bronchiectasis |
| JOP20220044A1 (ar) | 2019-08-28 | 2023-01-30 | Novartis Ag | مشتقات 1، 3- فينيل أريل غير متجانسة بها استبدال واستخدامها في معالجة مرض |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992006963A1 (de) * | 1990-10-16 | 1992-04-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Arylpyridazinone |
| US5716954A (en) * | 1991-10-09 | 1998-02-10 | Syntex U.S.A. Inc. | Benzopyridazinone and pyridopyridazinone compounds |
| DE69229874T2 (de) * | 1991-10-09 | 1999-12-09 | Syntex Inc | Pyrido pyridazinon und pyridazinthionverbindungen mit pde iv inhibierender wirkung |
| PT971901E (pt) * | 1997-01-15 | 2003-07-31 | Altana Pharma Ag | Ftalazinonas |
| DE69821530T2 (de) * | 1997-12-15 | 2004-12-23 | Altana Pharma Ag | Dihydrobenzifurane |
| WO1999031071A1 (en) * | 1997-12-15 | 1999-06-24 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | New phthalazinones |
| DE69918422T2 (de) * | 1998-03-14 | 2005-08-11 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone als PDE3/4 Inhibitoren |
| AU781503B2 (en) * | 1999-10-25 | 2005-05-26 | Altana Pharma Ag | Phthalazinone derivatives as PDE 4 inhibitors |
| KR20020043238A (ko) * | 1999-10-25 | 2002-06-08 | 빅 굴덴 롬베르크 케미쉐 파브릭 게엠베하 | Ｐｄｅ４ 억제제로서의 테트라히드로티오피란프탈라지논유도체 |
| EA005824B1 (ru) * | 2000-06-05 | 2005-06-30 | Алтана Фарма Аг | СОЕДИНЕНИЯ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТОВ β-2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА И ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ PDE4 |
| EE05386B1 (et) * | 2001-02-15 | 2011-02-15 | ALTANA�Pharma�AG | Ftalasinoon-piperidinoderivaadid,ÁnendeÁkasutamineÁjaÁravim |
| JP2004526789A (ja) * | 2001-04-25 | 2004-09-02 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 新規フタラジノン |
| IL157870A0 (en) * | 2001-04-25 | 2004-03-28 | Altana Pharma Ag | Piperazino derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
-
2003
- 2003-08-06 PL PL03373597A patent/PL373597A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-08-06 AU AU2003260371A patent/AU2003260371A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-06 WO PCT/EP2003/008676 patent/WO2004018450A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-08-06 US US10/523,110 patent/US20060166995A1/en not_active Abandoned
- 2003-08-06 EP EP03792258A patent/EP1542987A1/en not_active Withdrawn
- 2003-08-06 JP JP2004530087A patent/JP2005538137A/ja active Pending
- 2003-08-06 CA CA002494643A patent/CA2494643A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-03-01 IS IS7720A patent/IS7720A/is unknown
- 2005-03-01 HR HR20050197A patent/HRP20050197A2/hr not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL373597A1 (en) | 2005-09-05 |
| AU2003260371A1 (en) | 2004-03-11 |
| IS7720A (is) | 2005-03-01 |
| EP1542987A1 (en) | 2005-06-22 |
| WO2004018450A1 (en) | 2004-03-04 |
| CA2494643A1 (en) | 2004-03-04 |
| JP2005538137A (ja) | 2005-12-15 |
| US20060166995A1 (en) | 2006-07-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP20050197A2 (en) | Piperidine-n-oxide-derivatives | |
| CA2494613C (en) | Pyrrolidinedione substituted piperidine-phthalazones as pde4 inhibitors | |
| WO2004018449A1 (en) | Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors | |
| US6544993B1 (en) | Tetrahydrothiopyranphthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors | |
| US6756371B1 (en) | Phthalazinone derivatives as PDE4 inhibitors | |
| EP1303506B1 (en) | 6-heteroarylphenanthridines | |
| EP1385838A1 (en) | Piperazino-derivatives and their use as pde4 inhibitor | |
| AU2002315311A1 (en) | Piperazino-derivatives and their use as PDE4 inhibitor | |
| EP1720854A1 (en) | Phthalzinone derivatives as pde4 inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20050728 Year of fee payment: 3 |
|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |