HRP20040992A2 - Method for treating cognitive disorders - Google Patents
Method for treating cognitive disorders Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20040992A2 HRP20040992A2 HR20040992A HRP20040992A HRP20040992A2 HR P20040992 A2 HRP20040992 A2 HR P20040992A2 HR 20040992 A HR20040992 A HR 20040992A HR P20040992 A HRP20040992 A HR P20040992A HR P20040992 A2 HRP20040992 A2 HR P20040992A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- active ingredient
- pharmaceutical composition
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 title claims description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 claims description 6
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate Chemical compound CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-QUCCMNQESA-N 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 21
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- -1 phenserine Chemical class 0.000 description 9
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 8
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 8
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 7
- PBHFNBQPZCRWQP-AZUAARDMSA-N [(3aS,8bR)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] N-phenylcarbamate Chemical class CN([C@H]1[C@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PBHFNBQPZCRWQP-AZUAARDMSA-N 0.000 description 7
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 6
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 4
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 4
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 4
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N eseroline Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@]3(C)CCN(C)[C@@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 4
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 4
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 4
- HKGWQUVGHPDEBZ-QWHCGFSZSA-N (3as,8br)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2[C@@]3(C)CCN(C)[C@H]3N(C)C2=C1 HKGWQUVGHPDEBZ-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 3
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XKKPTCVQEJZDGT-PWUAAHBCSA-N [(3ar,8bs)-3,4,8b-trimethyl-2,3a-dihydro-1h-pyrrolo[2,3-b]indol-7-yl] n-phenylcarbamate;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN([C@@H]1[C@@](C2=C3)(C)CCN1C)C2=CC=C3OC(=O)NC1=CC=CC=C1 XKKPTCVQEJZDGT-PWUAAHBCSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 3
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010013642 Drooling Diseases 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 101000801359 Homo sapiens Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N Physostigmine Natural products C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)C2C1(C)CCN2C PIJVFDBKTWXHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 208000006218 bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 2
- 230000008449 language Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 2
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229960001697 physostigmine Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- 102000003914 Cholinesterases Human genes 0.000 description 1
- 108090000322 Cholinesterases Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229910004879 Na2S2O5 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 239000011542 SDS running buffer Substances 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 1
- 108010064539 amyloid beta-protein (1-42) Proteins 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940055075 anticholinesterase parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940048961 cholinesterase Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000003636 conditioned culture medium Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N hydroxymaleic acid group Chemical group O/C(/C(=O)O)=C/C(=O)O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M iron(3+);oxygen(2-);hydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[O-2].[Fe+3] LDHBWEYLDHLIBQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 238000002843 lactate dehydrogenase assay Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002516 physostigmine salicylate Drugs 0.000 description 1
- HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N physostigmine salicylate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O.C12=CC(OC(=O)NC)=CC=C2N(C)[C@@H]2[C@@]1(C)CCN2C HZOTZTANVBDFOF-PBCQUBLHSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecyl sulfate;3-morpholin-4-ylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)CCCN1CCOCC1.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O ALZJERAWTOKHNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, ***e
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Područje izuma
Predmetni se izum odnosi na metode za liječenje bolesti koje nastaju od poremećaja spoznaje, kao što je Alzheimerova bolest, da poboljšaju djelovanja koja usporavaju progresiju ovih bolesti.
Stanje tehnike
U prošlosti su spojevi koji su korisni za liječenje poremećaja spoznaje, kao što je Alzheimerova bolest, uključivali donepezil, rivastigmin i galantamin, bazirane na njihovom djelovanju, kako je izloženo u U.S. patentu br. 5,409,948 od 25. travnja 1995, kao inhibitora acetilkolinesteraze. Uz to se, fenserin, negativni optički enantiomer ()N() _N fenil kanbamoileserolin, koji ima strukturu
[image]
i njegove soli, drugi inhibitor acetilkolinesteraze, klinički koristio za liječenje poremećaja spoznaje.
Zbog činjenice da su svi ovi spojevi inhibitori antikolinesteraze, oni imaju ozbiljne nedostatke, jer proizvode neželjene nuspojave uzrokovane njihovim djelovanjem kao inhibitora acetilkolinesteraze. Ove neželjene nuspojave se odnose na njihovu toksičnost, uzrokovanu njihovom supresijom acetilkolinesteraze. Zbog činjenice da ovi spojevi, koji se daju kronično, imaju nizak terapeutski omjer (t.j. omjer između toksičnosti i terapeutskog efekta) oni proizvode nekoliko patoloških stanja povezanih s kolinergičnom sniženom aktivnosti. Zbog toga, radi prirode kroničnog liječenja za poremećaje spoznaje, je već dulje vrijeme poželjno da se dobije agens koji je učinkovit, a ne proizvodi toksične nuspojave svojstvene uporabi inhibitora acetilkolinesteraze.
Izlaganje biti izuma
U skladu s ovim izumom pronađeno je, da se spoj formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
mogu koristiti za liječenje pacijenata koji imaju poremećaje spoznaje, kao što je Alzheimerova bolest i slabljenje spoznaje povezano sa starenjem, bez nuspojava uzrokovanih toksičnim profilom inhibitora antikolinesteraze.
Ovaj je izum usmjeren na metodu liječenja pacijenata s poremećajima spoznaje, oralnim davanjem spoja formule II ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli i sastava za davanje spoja pacijentima.
Detaljni opis izuma
U skladu s ovim izumom pronađeno je, da su spoj formule II i njegove farmaceutski prihvatljive soli učinkovite u liječenju pacijenata koji pate od poremećaja spoznaje i da se mogu oralno davati pacijentima, bez toksičnih nuspojava uzrokovanih djelovanjem antikolinesteraze, povezanih s takvim spojevima kao što su fenserin, rivastigmin, donepezil i galantamin. Ovo je posebno iznenađujuće s obzirom na činjenicu da je spoj formule II, koji je (+) 9-N-fenilkarbonil eserolin neprirodni (+) izomer fenserina, spoja formule I, a ima minimalnu aktivnost antikolinesteraze. U stvari, za razliku od fenserina, spoja formule I i njegovih soli, ima vrlo malo, ako uopće ikakvo, inhibicijsko djelovanje antikolinesteraze. Zbog toga, toksični efekti, kao što je mučnina, povraćanje, vrtoglavica, tremor, bradikardija, itd., uzrokovani davanjem agenasa antikolinesteraze, nisu opaženi kod korištenja metode ovog izuma.
U skladu s ovim izumom otkriva se, da je (+) enantiomer fenserina potentni inhibitor progresije slabljenja spoznaje povezane sa starenjem ili Alzheimerovom bolesti. Spoj formule II otkrili su Pei, Greig, et al. svojim člankom pod naslovom "Inhibition of Human Acetylcholinesterase" Med Cem Research Acad. (1995) 5:256-270. U ovom je članku prikazano, da je za razliku od svog negativnog enantiomernog fenserina, spoj formule II daleko manje aktivan kao inhibitor ljudske acetilkolinesteraze. Međutim, usprkos ovome, pronađeno je u skladu s ovim izumom, da je spoj formule II potentan u smanjivanju razina potencijalno toksičnih amiloid-β peptida (Aβ) i da ovaj Aβ protein smanjuje progresivno neurodegenerativno stanje, koje dovodi do gubitka pamćenja karakteriziranog pojavom senilnih plakova koji su prvenstveno sastavljeni od Aβ i neurofibrilarnih upletenih nakupina. Ovaj Aβ je peptid od 40 do 42 ostatka, izveden iz većeg proetina βAPP, proteina koji sadrži 695-770 ostataka. βAPP se konvertira u Aβ protein koji može proizvesti patološke značajke slabljenja spoznaje.
Kao dio ovog izuma pronađeno je, da spoj formule II i njegove farmaceutski prihvatljive soli, kao fenserin, mogu manipulirati βAPP protein da proizvede neamiloidogene sporedne produkte i na taj način smanji produkciju Aβ proteina. S obzirom na činjenicu da spoj formule II, za razliku od njegovog negativnog enantiomernog fenserina, nije potentni inhibitor antikolinesteraze, on ne proizvodi nuspojave uzrokovane inhibicijskom aktivnošću antikolinesteraze. To, da (+) enantiomerni oblik nije vrlo potentan inhibitor acetilkolinesteraze, može se vidjeti iz rezultata o kojima se izvijestilo u publikaciji od Shaw, et al., Proc. Natl. Academy Science USA (2001) 98 (13, 76057610), gdje je navedeno, da "je tražena koncentracija spoja da inhibira 50% aktivnosti acetilkolinesteraze bila 22 nM za (-)-fenserin, dok je naprotiv >25.000 nM bila neaktivna za (+)-fenserin". Zbog toga, procedura i rezultati otkriveni u publikaciji od Shaw, et al., za razliku od negativnog enantiomera fenserina, spoj formule II i njegove soli nisu učinkoviti inhibitori za acetilkolinesterazu.
U skladu s ovim izumom, (+) enantiomer formule II je učinkovit u liječenju Alzheimerove bolesti, minimalnog slabljenja spoznaje povezanog s dobnim slabljenjem pamćenja, uključujući druge demencije povezane sa slabljenjem spoznaje. Uz to, za razliku od uporabe drugih terapeutskih agensa za liječenje slabljenja spoznaje, spoj formule II i njegove soli, zbog činjenice da njima nedostaje aktivnost antikolinesteraze, su učinkovitiji i nemaju toksičke nuspojave povezane s inhibitorima antikolinesteraze kao što je mučnina, proljev, povraćanje, vrtoglavica i bradikardija. To, da spoj formule II i/ili njegove soli štetno ne utječu na kolinesterazu, omogućava spojevima ovog izuma da se daju pacijentima uz visoke razine doziranja da se postignu dobri rezultati u liječenju, bez opasnosti od toksičnih nuspojava.
Metoda liječenja ovog izuma je usmjerena na pacijente koji imaju bolesno stanje, koje pokazuje slabljenje spoznaje i simptome povezane sa starenjem ili Alzheimerovom bolesti. Kod mnogih pacijenata koji pate od takvog slabljenja spoznaje, teško je definitivno dijagnosticirati da li se ovi simptomi mogu izravno pridavati Alzheimerovoj bolesti ili procesu starenja. Zbog toga je metoda ovog izuma primjenjiva za pacijente, osobito one pacijente preko 50 godina starosti koji pate od bolesnog stanja koje pokazuje simptome slabljenja spoznaje povezane sa starenjem ili Alzheimerovom bolesti.
Doziranje kod liječenja tipično ovisi o putu davanja, o dobi, težini i stanju s obzirom na slabljenje spoznaje pacijenta kojeg treba liječiti. Općenito, doziranja od 0,5 mg do 10 mg po kilogramu dnevno, spoja formule II i/ili njegove soli koji se daju oralno pacijentu proizvode blagotvorne efekte. U skladu s ovim izumom, općenito se preferira koristiti oralno doziranje od 1,0 mg/kg do 5,0 mg/kg dnevno, uz posebno preferirano doziranje od 1 mg po kg do 2 mg po kg dnevno. Spoj formule II i/ili njegove soli se mogu davati oralno od 1 do 4 puta dnevno pri razinama doziranja koje se daju gore. Važno je zapaziti, da bilo koje liječenje poremećaja spoznaje, kao što su Alzheimerova bolest i drugo s dobi povezano slabljenje spoznaje, zahtijeva kronično liječenje (tj. koje je kontinuirano liječenje) tokom cijelog života pacijenta. Na taj način, pogoršanje zbog spoznajnog slabljenja iz ovih poremećaja spoznaje i simptomi takvog slabljenja spoznaje se stabiliziraju ili popravljaju i u nekim slučajevima poboljšavaju. Spoznajni poremećaji koji rezultiraju iz takvih bolesti su progresivni tijekom cijelog života pacijenta. Liječenjem po ovom izumu, sprječava se progresija ovih poremećaja spoznaje. Zbog toga, metoda ovog izuma daje sredstvo za smanjenje progresije ovih bolesnih stanja.
Sposobnost spoja formule II i/ili njegove soli da poboljša spoznajnu sposobnost može se ispitati na različite poznate načine. Među ovim načinima su standardni testovi za mjerenje progresije ovog bolesnog stanja kao što su Mini, Mental State Examination and the Clinical Dementia Rating, te isto tako Alzheimer's Disease Assessment Scale (ADAC-cog). ADAS-cog je instrument s više mogućnosti za mjerenje spoznajne sposobnosti koja uključuje elemente pamćenja, orijentacije, retencije, zaključivanja, jezika i prakse. Bodovanje ADAS-cog je u opsegu od 0 do 70, gdje veći broj bodova označava spoznajno slabljenje. Normalni stariji odrasli mogu imati niski rezultat kao što je 0 do 1, ali za odrasle bez demencije nije neobično da imaju mnogo više bodova. Kod mjerenja testom ADAS-cog, nekome se mjere promjene u produljenom periodu vremena prije i za vrijeme liječenja, da se odredi progresija ove bolesti i da se također usporedi ova brzina s neliječenim pacijentima. Kod pacijenata liječenih u skladu s metodom ovog izuma, pronađeno je za vrijeme liječenja, da ovi liječeni pacijenti imaju jednako ili bolje bodovanje iz ovog testa u usporedbi s neliječenim pacijentima. Također, sposobnost metode ovog izuma da proizvede cjelokupne rezultate klinički, može se ispitati koristeći Clinical Interview Board Impression Of Change (CIBIC test). Ovaj test preuzima rezultate od davatelja njege, te isto tako od liječnika koji intervjuiraju pacijente i testiraju pacijentove funkcije, kao što su njihove općenite spoznajne funkcije, funkcije ponašanja i njihove aktivnosti u dnevnom životu. CIBIC pozitivno bodovanje se boduje kao 7 bodova vrednovanja kategorije u opsegu od rezultata 1, koji označava izrazito poboljšanje, do rezultata 4, koji označava da nema promjene i do rezultata 7, koji označava izrazito pogoršanje. Za vrijeme liječenja u skladu s ovim izumom većina pacijenata dobiva rezultate od 4, a neki dobivaju bolje rezultate (t.j. niža bodovanja). S druge strane, s obzirom na neliječene pacijente koji imaju istu procjenu u istom zadanom vremenu, većina ovih pacijenata dobiva više rezultate (tj. veće od 4), koji označavaju pogoršanje njihovog stanja.
Spoj formule II se proizvodi pomoću (+) eserolina putem slijedeće reakcijske sheme
[image]
u čemu R1 je fenil.
U skladu s procesom ovog izuma, fizostigminski spoj formule III ili njegova sol reagiraju da tvore (+) eserolinski spoj formule IV hidroliziranjem fizostigminskog spoja formule III s hidroksidom alkalijskog metala u vodenom reakcijskom mediju. Eserolinski spoj formule IV se zatim izolira u čistom obliku iz vodenog reakcijskog medija.
Pročišćeni eserolin se zatim obrađuje s jakom organskom bazom u bezvodnom reakcijskom mediju koji sadrži organsko otapalo koje se može miješati s vodom. Obrađeni eserolinski spoj zatim reagira, bez izoliranja iz navedenog reakcijskog medija, s izocijanatom formule V. Ova se reakcija izvodi miješanjem navedenog izocijanatnog spoja formule V s navedenim eserolinskim spojem u navedenom reakcijskom mediju, da se formira navedeni enantiomer formule II. Iza toga se reakcija pogasi dodavanjem vode, omogućujući da se (+) fenserinski spoj formule III lako izolira u čistom obliku. Kod ovog dodavanja, voda se može dodavati reakcijskoj smjesi, ili se reakcijska smjesa može dodavati vodi. Općenito je pogodnije dodavati reakcijsku smjesu vodi.
U skladu s ovim izumom, bilo koja farmaceutski prihvatljiva kiselinska adiciona sol spoja formule II može se koristiti u metodi obrade i sastavima ovog izuma. Naziv "farmaceutski prihvatljive soli" se odnosi na kiselinske adicione soli. Namjera je, da se izraz "farmaceutski prihvatljive kiselinske adicione soli" primjenjuje na bilo koju netoksičnu organsku ili anorgansku kiselinsku adicionu sol spoja formule II, uz to da je pogodna sol, sol vinske kiseline. Ilustrativne anorganske kiseline koje formiraju prikladne soli uključuju klorovodičnu, bromovodičnu, sumpornu i fosfornu kiselinu i kisele metalne soli, kao što je natrij monohidrogen ortofosfat i kalijev hidrogen sulfat. Ilustrativne organske kiseline koje formiraju prikladne soli uključuju mono-, di- i trikarboksilne kiseline. Od ovih kiselina ilustrativne su na primjer, octena, glikolna, mliječna, piruvinska, malonska, jantarna, glutarna, fumarna, jabučna, vinska, limunska, askorbinska, maleinska, hidroksimaleinska, benzojeva, hidroksibenzojeva, feniloctena, cimetna, salicilna, 2-fenoksibenzojeva i sulfonske kiseline, kao što je p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina i 2-hidroksietansulfonska kiselina.
U skladu s ovim izumom, gore navedeni spoj formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli su korisni kod farmaceutski prihvatljivog oralnog ili transdermalnog davanja, uz to, da se preferira oralno davanje. Ovi farmaceutski sastavi iz izuma za oralno ili transdermalno davanje sadrže navedeni spoj formule II ili njegove farmaceutski prihvatljive soli zajedno s kompatibilnim farmaceutski prihvatljivim materijalom nosioca. Može se koristiti bilo koji uobičajeni materijal nosioca. Materijal nosioca može biti organski ili anorganski inertni materijal nosioca prikladan za takvo davanje. Prikladni nosioci uključuju vodu, želatinu, gumiarabiku, laktozu, škrob, magnezijev stearat, talk, biljna ulja, polialkilenske glikole, mineralni žele i slične. Nadalje, farmaceutski pripravci mogu sadržavati druge farmaceutski aktivne agense. Mogu se dodavati dodatni aditivi kao agensi za okus, konzervansi, stabilizatori, emulgirajući agensi, puferi i slični, u skladu s prihvaćenom praksom farmaceutskog miješanja
Spoj formule II i/ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se davati u skladu s pogodnom izvedbom ovog izuma u obliku oralnog jediničnog doziranja. Bilo koji od gornjih uobičajenih oblika oralnog jediničnog doziranja može se koristiti s pogodnim oblicima jediničnog doziranja koji su tablete ili kapsule. Dnevna doza za postizavanje željenog utjecaja može se dobiti korištenjem oblika oralnog jediničnog doziranja koji sadrže oko 20 do 300 mg aktivnog sastojka, uz posebno pogodne oblike oralnog jediničnog doziranja koji sadrže od oko 50 do 150 mg aktivnog sastojka. Osim nosioca, ovi oblici oralnog doziranja općenito sadrže uobičajene recipijente, kao što su veziva, dezintegratori, lubrikanti i glidanti. Uz to, bilo koja od uobičajenih metoda korištenih za formuliranje ovih oralnih jediničnih oblika doziranja može se koristiti u skladu s ovim izumom.
Farmaceutski se pripravci mogu izraditi u bilo kojem uobičajenom oralnom obliku jediničnog doziranja uključujući kruti oblik za oralno davanje, kao što su tablete, kapsule, pilule, prašci, granule i slični. Farmaceutski pripravci mogu biti sterilizirani i/ili mogu sadržavati adjuvanse kao što su konzervansi, stabilizatori, agensi za vlaženje, emulgatori, soli za podržavanje osmotskog tlaka i/ili puferi.
Izum se nadalje ilustrira slijedećim primjerima koji su samo za ilustrativne svrhe i nisu za njega eliminirajući.
Primjeri
PRIMJER 1
Pod atmosferom argona, 50 tež.-% otopina natrijevog hidroksida (67,7 g, 0,8462 mol) dodaje se kapanjem suspenziji (+) enatiomera fizostigminskog salicilata (100 g, 0,2418 mol) u otplinjenoj DI vodi (300 ml) pri 45 0C . Za vrijeme dodavanja temperatura se drži između 45 i 55 0C. Nakon oko 3 sata pri 45 0C žuta otopina se ohladi na 25 do 30 0C i dodaje se terc-butil metil eter (300 ml). Vodenom otopinom natrijevog metabisulfita (54 g, Na2S2O5, 250 ml vode) pH vodene faze se podesi na 9,1. Smjesa se miješa tijekom 30 minuta, faze se ostave da se slegnu i zatim se odijele. Vodena faza se ekstrahira dva puta tijekom 30 minuta, svaka s terc-butil metil eterom (300 ml). Organske faze su združene i isprane tri puta s 20 tež.-% otopinom natrijevog klorida (200 ml svaka), zatim se one suše preko magnezijevog sulfata (150 g) preko noći. Suspenzija se filtrira kroz Celite i filterski kolač ispere s terc-butil metil eterom. Filtrat se koncentrira do 300 ml pri 25 do 29 inča vakuuma i ostatak ko-destilira dva puta s dietoksimetanom (300 ml svaki). Ostatak se razrijedi dietoksimetanom (300 ml) i zagrije do 50 0C . Dobivena svijetla suspenzija se ohladi do 5 0C , miješa tijekom 45 minuta, zatim koncentrira do oko 300 ml. Hladni heptan (300 ml) se doda kapanjem, suspenzija se miješa tijekom 20 minuta i volumen poveća dodavanjem hladnog heptana (125 ml). Nakon miješanja tijekom oko 2 sata, suspenzija se filtrira putem Büchnerovog lijevka. Sabrana krutina se ispere hladnim heptanom (200 ml), zatim osuši u vakuumu preko noći. Dobivena je (+) eserolinska baza (35,6 g) kao bijela krutina s 67,4% iskorištenja i 98,3% čistoće.
PRIMJER 2
(+) eserolinski enantiomer (50 g, 0,229 mol) se otopi u 400 ml bezvodnog dimetoksietana pod atmosferom argona. Katalitičke količine od 2,5 M n-butil litija u heksanima (6,4 ml, 16 mmol) dodaju se unutar 1 minute i otopina se miješa tijekom 10 minuta. Fenil izocijanat (27,269 g, 0,2286 mmol) dodaje se tijekom 32 minute održavajući temperaturu između 20 i 23 0C. Reakcijska se otopina miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 2 sata i 20 minuta, zatim se prenese u lijevak za dodavanje. Reakcijska otopina se dodaje tijekom 49 minuta smjesi DI vode (630 ml) i dimetoksietana (42 ml) pod snažnim miješanjem. Dobivena suspenzija se miješa tijekom 30 minuta, zatim se filtrira putem Büchnerovog lijevka (filterski papir Whatman #3). Kruti ostatak se ispere četiri puta s DI vodom (100 ml svaki puta) i jednom s heptanom (100 ml), zatim se osuši pri 45 0C i >29 inča vakuuma tijekom 9 sati. Dobije se (+) enantiomer N-fenil karbonamoil eserolina (74,4 g) kao crvenkasta krutina s 96,2% iskorištenja i 95,1% čistoće.
PRIMJER 3
Pod atmosfeom argona otopina vinske kiseline (17,12 g, 0,114 mol) u smjesi bezvodnog etanola (131 ml) i DI vode (3,3 ml) dodaje se tijekom 32 minute suspenziji (+) enantiomera N-fenil karbanoil eserolina pripravljenog gore (35 g, 0,1037 mol) u smjesi bezvodnog etanola (126 ml) i DI vode (3,1 ml). Nakon što se dodalo oko 60 do 75% otopine vinske kiseline, reakcijska se otopina cijepi s fenserin tartaratom (72 mg). Reakcijska smjesa se miješa tijekom 19 sati i 15 minuta pri sobnoj temperaturi, zatim se dodaje smjesa izopropanola (490 ml) i vode (12 ml) tijekom 30 minuta. Suspenzija se miješa tijekom 3,5 sata, zatim filtrira kroz Büchnerov lijevak (filterpapir Whatman #3). Bijeli ostatak se dva puta ispere izopropanolom (100 ml), zatim osuši pri 45 0C i 29 inča vakuuma tijekom 19 sati da dade tartaratnu sol, (+) enantiomera N-fenil karbanoil eserolinskog tartarata (38,62 g) sa 76% iskorištenjem i 99,4% čistoće, kao bijelu krutinu.
PRIMJER 4
(+) enantiomer formule II pripravljen u Primjeru 2 testiran je prema fenserinu s obzirom na kontrolne β-APP razine i nastali toksični amiloidni protein (Aβ protein) izveden je iz β-APP-proteina procedurom otkrivenom od strane Shaw et al. u Proc. Nat. Acad. Sci USA (2001), 98 (13), 7605-7610. Stranice 7506 i 7507 isključuju da je dolje dani test uključio (+) enantiomer fenserina kao i sam fenserin, tako da su fenserin i njegov (+) enantiomer testirani jedan uz drugoga na njihov efekt u smanjivanju β-APP i Aβ-proteina. Metodologija od Shaw et al. za izvođenje ovih testova se sažima kako slijedi:
Obrada lijekom: SK-N-SH neuroblastoma stanice su kultivirane na 60 mm zdjelicama pri koncentraciji od 3 x 106 stanica, a SH-SY-5Y neuroblastoma stanice nasađene u 100 mm posudice pri koncentraciji od 3 x 105 stanica. Stanice su ostavljene da rastu u potpunom mediju (10% FBS, 2 mM glutamina u DMEM) tijekom 3 do 4 dana, dok nisu dostigle 70% konfluenciju. Da bi se započeo eksperiment, potrošeni mediji su se odstranili i zamijenili svježim medijima (DMEM+0,5% FBS) koji su sadržavali 0,5 ili 50 μM ili (-)- ili (+)-fenserina, i stanice su inkubirane pri 37 0C , 5% CO2 tijekom označenih specifičnih vremena.
Pripravljanje lizata: U svakoj vremenskoj točki, potrošeni medij se sakupljao i spremao na -70 0C radi kasnije analize sekrecijskih βAPP razina. Stanične lizate se pripremalo kako se ranije izvještavalo (Lahiri et al., 1997 i 1998). Razine proteina supernatanta su se analizirale Bradfordovim ispitivanjem proteina (BioRad, Melville, NY).
Westernov pretisak (Western Blot): Petnaest μg proteina iz svakog uzorka položeno je na 10% NuPAGE Bis-Tris gel u 1X NuPAGE MOPS SDS running buffer (NOVEX, San Diego, CA) i proteini odvojeni pri 200 V tijekom 45 minuta. Zatim su gelovi preneseni na nitrocelulozu pri 25 V tijekom 1,5 h. Nespecifično vezivanje je bilo blokirano, a svaki pretisak je isproban tijekom 2 sata ili s 22C11 anti-βAPP N-terminalnim antitijelom (2,5 μg/ml, Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) ili anti-aktiviranim ERK antitijelom (25 ng/ml, Promega, Madison, WI). Anti-mišji IgG- ili anti-zečji IgG konjugiran na peroksidazu hrena su korišteni kao sekundarna antitijela. Ekvivalentno nanošenje uzoraka je determinirano s Ponceau S bojenjem (Sigma, St. Louis, MO). Denzimetrijska kvantifikacija kemiluminiscencije pretisaka je izvršena koristeći CD kameru i NIH-IMAGE (verzija 4.1).
Analiza laktatne dehidrogenaze: Mjerenje oslobođene laktatne dehidrogenaze (LDH) u kondicioniranom mediju poduzeto je kao pokazatelj stanične vijabilnosti i integriteta, kako se prethodno opisalo (Lahiri et al., 1997 i 1998).
Analiza ukupnog Aβ: Ukupne razine Aβ peptida u SH-SY-5Y i SK-N-SH kultiviranim uzorcima analizirane su pomoću osjetljive ELISA (Suzuki et al., 1994). Za ukupna Aβ mjerenja, jedan „sandwich“ imunoesej sa zečjim poliklonalnim antitijelom protiv ostataka 1-40 u Aβ kao jedno antitijelo za hvatanje svih vrsta Aβ peptida, Aβ1-40 and Aβ1-42 i monoklonalno antitijelo protiv 17-25 ostataka Aβ je upotrebljen da se detektiraju razine Aβ peptida, a vrijednosti su izražene kao prosjek od šest nezavisnih analiza.
Rezultati
Rezultati ovog testa demonstriraju da smanjenje βAPP razina može biti dokaz kontrole mjerene u različitim vremenskim intervalima koristeći fenserin kao različito doziranje od 0,5 μM do 50 μM kako slijedi. 1) Kada se uspoređuje s kontrolom, uporaba visokih doza fenserina je smanjila razine βAPP u SK-N-SH stanicama. U svim slučajevima, čak nakon 16 sati iznos razina βAPP proteina se smanjio uporabom fenserina; 2) Razine Aβ proteina su se bitno smanjile od onih kontrolnih, posebno nakon 10 sati u toku uporabe fenserina; i 3) I negativni i pozitivni antipodi fenserina su učinkoviti u smanjivanju razina βAPP u usporedbi s kontrolnim, te isto tako u razini Aβ proteina od onog kontrolnog. Zbog toga (+)-fenserinski antipod kojemu nedostaje aktivnost antikolinesteraze ima slično djelovanje na βAPP i Aβ proteine kao i sam fenserin, koji je (-) antipod u SK-N-SH stanicama.
PRIMJER 5
Metoda studija in vivo
Nakon davanja (-)-fenserina glodavcima i.p. putem (1 ml/kg u izotoničnoj slanoj otopini) zapažen je fini tremor pri dozi od 5 mg/kg. To je klasični centralni (t.j. moždani) kolinergički učinak prekomjerne-stimulacije („overdrive“). Takav je tremor trajao tijekom približno 1 sat. Tremor, zajedno sa simptomima periferne prekomjerne stimulacije (specifično suzenja i slinjenja) je opažen pri dozi od 7,5 mg/kg (-)-fenserina. Pri dozi od 20 mg/kg (-)-fenserina glodavci su zahvaćeni žestokim tremorom i perifernim nuspojavama (posebno slinjenjem koje stvara teškoće kod disanja), a 5 tretiranih obrađenih životinja je ubijeno kada su krepavale. Međutim, kada se dala ista doza od 20 mg/kg kao (+)-fenserin, životinje su bile potpuno bez simptoma (čak manjeg tremora koji se slično pojavljivao kod životinja koje su tretirane ili s prijenosnikom ili kod netretiranih životinja).
Rezultati: Studije in vivo
(-)-fenserin poboljšava učenje i performancu kod glodavaca (kao i kod čovjeka), putem svog djelovanja kao antikolinesteraza, da podigne razine kolinergičkog neurotransmitera, acetilkolina, koji je iscrpljen u mozgu Alzheimera. Neurotransmiter acetilkolin ima nekoliko funkcija izvan mozga, kontrolu brzine otkucaja srca (putem nerva vagus), crijevne pokretljivosti, znojenja, slinjenja, suzenja i t.d. To je putem stimulacije ovih djelovanja kao i prekomjernom stimulacijom moždanog kolinergičkog sistema koja rezultira toksičnošću klasičnih antikolinesteraza (na pr. antikolinesteraznih lijekova: rivastigmina i galantamina, kao i fenserina u visokim dozama). S druge strane, kako se vidi prema gornjem, (+)-fenserinu manjka antokolinesterazno djelovanje i zato izostaje kolinergičko djelovanje. Njega se zbog toga može davati u većim količinama od (-)-fenserina.
PRIMJER 6
Kapsula se pripravlja koristeći tartaratnu sol spoja formule II kao aktivni sastojak ("aktivni sastojak"):
Količina po mg
Aktivni sastojak 50,0
Mikrokristalna celuloza NF (Avicel, PH101) 165,9
Natrijev škrobov glikolat NF (Primojel) 9,0
Težina punjenja kapsule je približno 260 mg.
PRIMJER 7
1. Tvrde želatinske kapsule koje sadrže 100 mg aktivnog sastojka
Sastav: Jedna kapsula sadrži Količina po mg
Aktivni sastojak 90,0
Gelatine bloom 30 70,0
Maltodextrin MD 05 108,0
dl-a-tokoferol 2,0
Natrijev askorbat 10,0
Mikrokristalna celuloza 48,0
Magnezijev stearat 2,0
(Težina sadržaja kapsule) 260,0
Postupak:
Aktivni sastojak se vlažno melje u otopini želatine, maltodekstrina, dl-a-tokoferola i natrijevog askorbata.
Vlažno mljevena suspenzija se suši raspršivanjem.
Prašak osušen raspršivanjem se miješa s mikrokristalnom celulozom i magnezijevim stearatom.
Po 260 mg ove smjese se puni u tvrde želatinske kapsule prikladne veličine i boje.
PRIMJER 8
2. Tableta koja sadrži 150 mg aktivnog sastojka
Sastav:
Jezgra tablete:
Količina po mg
Aktivni sastojak 150,0
Bezvodna laktoza 130,5
Maltodekstrin MD 05 108,0
Mikrokristalna celuloza 80,0
dl-a-tokoferol 2,0
Natrijev askorbat 10,0
Polivinilpirolidon K30 5,0
Magnezijev stearat 2,5
(Težina jezgre) 250,0
Obloga filmom:
Hidroksipropil metilceluloza 3,5
Polietilenglikol 6000 0,8
Talk 1,3
Željezov oksid, žuti 0,8
Titanov dioksid 0,8
(Težina filma) 7,4
Postupak:
Aktivni sastojak se melje s bezvodnom laktozom i mikrokristalnom celulozom.
Smjesa se granulira u vodi s otopinom/disperzijom polivinilpirolidona, dl-a-tokoferola i natrijevog askorbata.
Granulirani materijal se miješa s magnezijevim stearatom i nakon toga preša kao jezgre 250 mg težine.
Jezgre se oblažu filmom s otopinom/suspenzijom gore navedenog sastava.
PRIMJER 9
Ovaj primjer prikazuje način, na koji se može mjeriti učinkovitost (+) enantiomera formule II kao tartaratne soli.
Randomizirana, dvostruko-slijepa, placebom-kontrolirana studija je učinjena da se izmjeri učinkovitost (+) fenserinskog tartarata ili formacija kao u Primjeru 6 koji se primjenjivao dnevno tijekom dvanaest (12) tjedana kod 60 pacijenata s dijagnozom da imaju simptome slične onima uzrokovanim Alzeheimerovom bolesti (PAD). U ovoj studiji postojalo je ukupno 60 prihvatljivih pacijenata s PAD, kojih je primarni jezik bio engleski, a pacijenti su bili muški i ženski pacijenti u dobi između 50 i 85 godina.
Plan studije
Dizajn cjelokupne studije
Općenito
Četrdeset pacijenata će dva tjedna primati PT (fenserin tartarat) u razini doziranja od 50 mg dva puta dnevno, u kojem vremenu će se njihova doza podizati do 100 mg dva puta dnevno, na čemu će ona ostati tijekom konačnih deset (10) tjedana. Istovremeno, dvadeset pacijenata određenih za placebo medikaciju primaju identične placebo kapsule tijekom svih 12 tjedana trajanja studije. Dovoljan broj potencijalnih pacijenata je podvrgnuto pretragama da se osigura uvrštavanje 60 prihvatljivih slučajeva.
Svi sudionici studije su evaluirani prije studije (Prva razina) i periodički tijekom nje koristeći slijedeće standardne testove učinkovitosti:
• NPI (Neuropsychiatric Inventory)
• CGIC (Clinician's Global Impression of Change)
• ADAS-cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale - cognitive subscale)
• MMSE (Mini-Mental State Exam)
• CANTAB (Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery)
• ADSC-ADL (Activities of Daily Living)
Na kraju testa od dvanaest tjedana, pacijenti u tretiranim skupinama održavaju razinu koja je visoka barem kao Prva razina prije tretmana, s obzirom na sve gornje testove. Kod oko 30% pacijenata, postoji poboljšanje ove razine na kraju perioda od dvanaest tjedana. S druge strane, s obzirom na netretirane pacijente, nije bilo nikakvog poboljšanja preko Prve razine, mjerenog gornjim testovima i većina je pacijenata u ovoj kontrolnoj skupini pokazala opadanje od Prve razine.
Claims (12)
1. Uporaba farmaceutskog sastava, naznačena time, da sastav sadrži aktivni sastojak koji ima opću formulu (II) i/ili njegove soli za liječenje slabljenja spoznaje, povezanih sa starenjem ili Alzheimerovom bolesti, da se navedena uporaba sastoji od davanja farmaceutskog sastava koji ima aktivni sastojak odabran iz skupine koja se sastoji od spoja opće formule (II)
[image]
Formula (II)
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,
te da se navedeni aktivni sastojak i njegove soli daju u količini koja je učinkovita za usporavanje progresije navedenih bolesnih stanja.
2. Uporaba prema patentnom zahtjevu 1, naznačena time, da se aktivni sastojak daje oralno.
3. Uporaba prema patentnom zahtjevu 2, naznačena time, da farmaceutski sastav sadrži farmaceutski prihvatljivi nosilac.
4. Uporaba farmaceutskog sastava, naznačena time, da sastav sadrži aktivni sastojak koji ima opću formulu (II) i/ili njegove soli za liječenje slabljenja spoznaje povezanih sa starenjem ili Alzheimerovom bolesti, da se navedena uporaba sastoji od davanja farmaceutskog sastava koji ima aktivni sastojak odabran iz skupine koja sastoji od spoja opće formule (II)
[image]
Formula (II)
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,
da se navedeni sastav daje u krutom oralnom obliku radi davanja pacijentu aktivnog sastojka u dozi od 0,5 mg do 10 mg/kg dnevno.
5. Uporaba prema patentnom zahtjevu 4, naznačena time, da se navedeni aktivni sastojak daje u količini od 1 do 5 mg.
6. Uporaba prema patentnom zahtjevu 4, naznačena time, da je navedeni farmaceutski sastav u obliku jediničnog oralnog doziranja koji sadrži od 20 mg do 500 mg aktivnog sastojka.
7. Farmaceutski sastav za liječenje pacijenata koji imaju poremećaje spoznaje, naznačen time, da sadrži aktivni sastojak odabran iz skupine koja se sastoji od spoja opće formule (II)
[image]
Formula (II)
i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli,
te farmaceutski prihvatljivi nosilac prikladan za unutarnje davanje, da je navedeni aktivni sastojak prisutan u količini koja je prikladna za usporavanje progresije poremećaja.
8. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtjevu 7, naznačen time, da navedeni farmaceutski sastav sadrži navedeni aktivni sastojak u količini koja je dovoljna da se pacijentu daje oralno u rasponu od 0,5 do 10 mg/kg dnevno.
9. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtjevu 8, naznačen time, da je navedeni aktivni sastojak sadržan u količini koja je dovoljna da se pacijentu daje u količini od oko 1 do 5 mg/kg dnevno.
10. Oblik jediničnog doziranja farmaceutskog sastava za oralno davanje, naznačen time, da kao aktivni sastojak sadrži spoj opće formule (II)
[image]
Formula (II)
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
i farmaceutski prihvatljivi nosilac prikladan za kruti oblik oralnog davanja, te da je navedeni aktivni sastojak prisutan u količini od oko 20 do 300 mg.
11. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtjevu 10, naznačen time, da je doziranje u obliku tablete ili kapsule.
12. Farmaceutski sastav prema patentnom zahtjevu 11, naznačen time, da farmaceutski sastav sadrži navedeni aktivni sastojak u količini od 50 mg do 200 mg.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36706802P | 2002-03-22 | 2002-03-22 | |
| US10/386,915 US20040024043A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-03-12 | Method for treating cognitive disorders |
| PCT/US2003/008407 WO2003082270A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-03-18 | Method for treating cognitive disorders |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20040992A2 true HRP20040992A2 (en) | 2005-02-28 |
Family
ID=28678179
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20040992A HRP20040992A2 (en) | 2002-03-22 | 2004-10-21 | Method for treating cognitive disorders |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20040024043A1 (hr) |
| EP (1) | EP1490057A4 (hr) |
| JP (1) | JP2005526806A (hr) |
| KR (1) | KR100609381B1 (hr) |
| CN (1) | CN1642541A (hr) |
| AU (1) | AU2003230683B2 (hr) |
| BR (1) | BR0306855A (hr) |
| CA (1) | CA2476923A1 (hr) |
| HR (1) | HRP20040992A2 (hr) |
| IL (1) | IL163993A0 (hr) |
| MX (1) | MXPA04009136A (hr) |
| NO (1) | NO20044530L (hr) |
| NZ (1) | NZ534726A (hr) |
| PL (1) | PL372315A1 (hr) |
| RU (1) | RU2280449C2 (hr) |
| WO (1) | WO2003082270A1 (hr) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007512338A (ja) * | 2003-11-21 | 2007-05-17 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | Ｌ型カルシウムチャンネルブロッカーとコリンエステラーゼ阻害剤を用いた組成物及び処置方法 |
| JP2007529556A (ja) * | 2004-03-19 | 2007-10-25 | アクソニクス インコーポレイテッド | 認知障害の処置に有用なアセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸拮抗剤 |
| EP1737445A4 (en) | 2004-03-19 | 2007-05-09 | Axonyx Inc | METHOD FOR TREATING DOWN SYNDROME |
| US9095573B2 (en) * | 2005-08-01 | 2015-08-04 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Method of biasing implanted human neural stem cells away from differentiation into glial cells by (+)phenserine to modulate the concentration of soluble βAPP in tissue or CSF |
| RU2327480C1 (ru) | 2007-05-23 | 2008-06-27 | Виктор Иванович Рощин | Активный ингредиент лекарственного средства, лекарственное средство, фармацевтическая композиция и способ лечения больных с дементным синдромом |
| US8962677B2 (en) | 2007-07-12 | 2015-02-24 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of restoring cognitive ability using non-peptidic compounds |
| US9006283B2 (en) | 2007-07-12 | 2015-04-14 | Acumen Pharmaceuticals, Inc. | Methods of modifying amyloid β oligomers using non-peptidic compounds |
| US20120225922A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-06 | Qr Pharma | Effective Amounts of (3aR)-1,3a,8-Trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo [2,3-b]indol-5-yl Phenylcarbamate and Methods of Treating or Preventing Neurodegeneration |
| US10864192B2 (en) | 2016-01-15 | 2020-12-15 | Aristea Translational Medicine Corporation | Compositions and methods for inhibiting brain trauma-induced neurodegeneration and related conditions |
| US10111860B1 (en) | 2016-01-15 | 2018-10-30 | Aristea Translational Medicine Corporation | Compositions and methods for treating concussion |
| US10751340B2 (en) | 2016-06-06 | 2020-08-25 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | Combination therapy to improve brain function or promote neurogenesis for treating neurodegenerative conditions |
| EP3654957A4 (en) * | 2017-05-24 | 2021-06-23 | Annovis Bio, Inc. | PREVENTION OR TREATMENT OF DISEASE CONDITIONS DUE TO METAL DIS-HOMEOSTASIS BY ADMINISTERING POSIPHES TO HEALTHY OR SICK PEOPLE |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE406371T1 (de) * | 2000-11-02 | 2008-09-15 | Us Gov Health & Human Serv | Wirkstoffe für die verminderung von amyloid precursor protein und die behandlung von schwachsinn, und deren verfahren der verwendung |
-
2003
- 2003-03-12 US US10/386,915 patent/US20040024043A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 CA CA002476923A patent/CA2476923A1/en not_active Abandoned
- 2003-03-18 MX MXPA04009136A patent/MXPA04009136A/es unknown
- 2003-03-18 AU AU2003230683A patent/AU2003230683B2/en not_active Ceased
- 2003-03-18 KR KR1020047014635A patent/KR100609381B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 PL PL03372315A patent/PL372315A1/xx unknown
- 2003-03-18 NZ NZ534726A patent/NZ534726A/en unknown
- 2003-03-18 WO PCT/US2003/008407 patent/WO2003082270A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-18 CN CNA038066815A patent/CN1642541A/zh active Pending
- 2003-03-18 RU RU2004131214/14A patent/RU2280449C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 JP JP2003579808A patent/JP2005526806A/ja active Pending
- 2003-03-18 EP EP03723773A patent/EP1490057A4/en not_active Withdrawn
- 2003-03-18 BR BR0306855-2A patent/BR0306855A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 IL IL16399303A patent/IL163993A0/xx unknown
-
2004
- 2004-10-21 HR HR20040992A patent/HRP20040992A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-10-21 NO NO20044530A patent/NO20044530L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003082270A1 (en) | 2003-10-09 |
| AU2003230683B2 (en) | 2006-04-06 |
| MXPA04009136A (es) | 2004-12-07 |
| BR0306855A (pt) | 2005-04-05 |
| EP1490057A1 (en) | 2004-12-29 |
| NO20044530L (no) | 2004-10-21 |
| RU2280449C2 (ru) | 2006-07-27 |
| CN1642541A (zh) | 2005-07-20 |
| PL372315A1 (en) | 2005-07-11 |
| RU2004131214A (ru) | 2005-04-10 |
| CA2476923A1 (en) | 2003-10-09 |
| NZ534726A (en) | 2006-06-30 |
| EP1490057A4 (en) | 2007-07-11 |
| KR20040101319A (ko) | 2004-12-02 |
| JP2005526806A (ja) | 2005-09-08 |
| KR100609381B1 (ko) | 2006-08-08 |
| US20040024043A1 (en) | 2004-02-05 |
| IL163993A0 (en) | 2005-12-18 |
| AU2003230683A1 (en) | 2003-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1576955A1 (en) | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR) 1,3a,8 trimethyl 1,2,3,3a,8,8a hexahydropyrrolo[2,3 b]indol 5 yl phenylcarbamate | |
| CA2671321A1 (en) | Means for improving cognitive functions and memory based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles (variants), pharmacological means based thereon and method for the use thereof | |
| KR20060124712A (ko) | 신경퇴행 및 인지 장애를 치료하기 위한 ｄｐｐ ⅳ 억제제 | |
| CA2718411A1 (en) | Use and composition for treating dementia | |
| JP2019526571A (ja) | 認知症の処置 | |
| HRP20040992A2 (en) | Method for treating cognitive disorders | |
| EP1127045B1 (en) | Triphenylbutene derivatives for the treatment of neurological disorders | |
| Braida et al. | Eptastigmine: ten years of pharmacology, toxicology, pharmacokinetic, and clinical studies | |
| SK2062000A3 (en) | Use of phanquinone for the treatment of alzheimer's disease and pharmaceutical composition comprising phanquinone | |
| KR100784655B1 (ko) | (+)-α-(2,3-디메톡시페닐)-1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피페리딘메탄올 또는 이의 전구약물을 포함하는 치매 치료용 약제학적 조성물 | |
| MXPA00012248A (es) | Incrementadores de acetilcolina. | |
| JPH07188010A (ja) | アミロイド形成タンパクの作用を抑制するための医薬組成物 | |
| JPH10259126A (ja) | アルツハイマー病治療・予防剤 | |
| US20240122958A1 (en) | Beta-adrenergic agonist and muscarinic antagonist compositions and methods of using | |
| JP5441052B2 (ja) | アルツハイマー病治療薬 | |
| EA020800B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая нейропротекторным, ноотропным, антиамнестическим действием, и способ профилактики и/или лечения состояний, связанных с нарушением мозгового кровообращения, цереброваскулярных и нейродегенеративных заболеваний | |
| RU2247559C1 (ru) | Противотуберкулёзное средство | |
| RU2354378C1 (ru) | Комбинированный противотуберкулезный препарат | |
| AU6678594A (en) | Use of sabeluzole in chronic neurodegenerative diseases | |
| JP2538422B2 (ja) | ５―フルオロウラシル類により起こる炎症の発生を抑制する非注射剤形態の制癌剤 | |
| MXPA06009306A (en) | Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitorand (3ar)-1, 3a, 8-trimethyl-1, 2, 3, 3a, 8, 8a- hexahydropyrrolo[2, 3-b]indol-5- yl phenylcarbamate | |
| MXPA06009436A (en) | Dpp-iv inhibitors for treating neurodegeneration and cognitive disorders | |
| EP0696195A1 (en) | Use of sabeluzole in chronic neurodegenerative diseases | |
| WO2015105064A1 (ja) | 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物 | |
| WO2002051416A1 (fr) | Medicaments ameliorant les comportements de la vie courante chez des personnes atteintes de la maladie d'alzheimer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| ODRP | Renewal fee for the maintenance of a patent |
Payment date: 20080304 Year of fee payment: 6 |
|
| OBST | Application withdrawn |