HRP20040288A2 - 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists - Google Patents

3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists

Info

Publication number
HRP20040288A2
HRP20040288A2 HRP20040288A HRP20040288A2 HR P20040288 A2 HRP20040288 A2 HR P20040288A2 HR P20040288 A HRP20040288 A HR P20040288A HR P20040288 A2 HRP20040288 A2 HR P20040288A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
exo
aza
bicyclo
hex
Prior art date
Application number
Other languages
English (en)
Inventor
Stanton Furst Mchardy
Spiros Liras
Steven Donald Heck
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20040288A2 publication Critical patent/HRP20040288A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/04—Compounds containing oxirane rings containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Područje izuma
Tema izuma odnosi se na derivate 3-azabiciklo [3,1,0] heksana, farmaceutske pripravke koji sadrže takve derivate i postupke korištenja takvih derivata za liječenje poremećaja i stanja posredovanih opioidnim receptorom. Tema se također posebice odnosi na korištenje takvih derivata za liječenje određenih poremećaja i stanja, na primjer sindroma iritabilnog crijeva, ovisnost o lijekovima, uključujući ovisnost o alkoholu, depresiju i poremećaje prehrane.
Pozadina izuma
Spojevi iz opisanog izuma vežu se na opioidne receptore (na primjer, mu, kapa i delta opioidne receptore). Spojevi tako vezani na takve receptore čini se da su korisni u liječenju bolesti moduliranih opioidnim receptorima, na primjer sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja i pruritičkih dermatoza, kao što je alergijski dermatitis i atopija kod životinja i ljudi. Spojevi tako vezani na opioidne receptore, također su indicirani za primjenu kod poremećaja prehrane, predoziranja opijatima, depresije, ovisnosti o nikotinu i alkoholu, seksualne disfunkcije, šoka, udara, spinalnog oštećenja i traume glave.
Određeni spojevi bazirani na 4-arilpiperidinu su obznanjeni u Europskim patentnim prijavama EP 287339, EP 506468 i EP 506478 kao opioidni antagonisti. Dodatno, Internacionlna patentna prijava WO 95/15327 obznanjuje derivate azabicikloalkana koji su korisni neuroleptici. Derivati 3-azabiciklo [3.1.0] heksana koji su korisni antagonisti opioidnih receptora također su obznanjeni u WO 00/39089.
Osim toga korisno je dobiti lijekove, na primjer lijekove koji se vežu na opioidne receptore, koji nisu supstrati za enzim CYP2D6. Prisutnost CYP2D6 enzima kod ljudske populacije je varijabilna, i zbog toga je lakše razviti sheme doziranja za lijek koji se učestalo primjenjuje kod ljudske populacije ako se lijek ne metabolizira pomoću CYP2D6.
Sažetak izuma
Sadržaj izuma osigurava spoj formule I,
[image]
gdje je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4 alkil supstituiran s jednim do tri atoma halogena, ili -O(C1-C4 alkil), gdje je C1-C4 alkil iz -O(C1-C4 alkil) grupe prema potrebi supstituiran s jednim do tri atoma halogena;
Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C,-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11;
ili Q može zatvarati 5- do 6-člani cikloalkilni ili heterocikloalkilni prsten s jednim od atoma ugljika koji je susjedan atomu ugljika na koji je vezan, pri tom stvarajući biciklički spojeni sistem prstena s fenilom na koji je vezan, gdje spomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C (=O), i N, i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije dvostruka veze;
R1 i R2 su, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N; i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije dvostruke veze; i gdje su spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi spojeni na C6-C14 aril ili 5-14-članu heteroarilnu grupu;
gdje spomenuti C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil sačinjen od R1 i R2 može svaki biti prema potrebi supstituiran s jednom do tri R12 grupe, i spomenuti prema potrebi spojeni aril ili heteroaril može svaki prema potrebi,biti međusobno neovisno, supstituiran s jednom do šest R12 grupa, gdje su R12 grupe izabrane između R13, R16, -C1-C4 alkila koji sadrži jednu ili dvije nezasićene veze, halogena, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 cikloalkila, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, i -S(=O)2R13;
R3 je C1-C4 alkil, gdje spomenuti C1-C4 alkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije nezasićene veze;
R4 je –C1,-C4 alkil koji prema potrebi može sadržavati jednu ili dvije nezasićene veze, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17, ili -NHC(=O)R16;
R5 i R8 su svaki međusobno neovisno H ili metil;
R6, R7, R9 i R10 su H;
R11 je izabran iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil, -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkil), 4-(1-metilimidazol), -(C1-C4 alkilen)-NH2, -(C1-C4 alkilen)-NH(C1-C4 alkil), -(C1-C4 alkilen)-N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil);
svaki R13, R14, i R15 međusobnoneovisno izabran između H, R16, C1-C4 alkila, halogena, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkila), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4alkil)(C1-C4 alkil), ili R13 i R14 kada suu -NR13R14 mogu prema potrebi biti spojeni tako da čine 4 do 6-člani heterocikloalkil ili heteroarilnu grupu, gdje heteroarilna grupa prema potrebi sadržava 1 do 3 druge hetero jedinice izabrane između N, S, O i -C(=O);
svaki R16 i R17 su međusobno neovisno izabrani između C6-C14 arila i 5-14-članog heteroarila, gdje spomenuti heteroaril sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N, i gdje spomenuti aril i heteroaril mogu prema potrebi biti supstituirani s jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil koji prema potrebi sadržava jednu ili dvije nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); i
n je cijeli broj izabran između 0, 1, 2, 3, 4 i 5;
i njegove farmaceutski prihvatljive soli.
U jednoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je R3 metil, etil, ili ravnolančani propil. U drugoj izvedbi, R3 je metil, etil, izopropil ili ravnolančani propil. U preferiranoj izvedbi R3 je etil.
U drugoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je R4 -CN, -NO2, -OH, -NH2, -O(C1-C4alkil), -(C1-C4 alkilen)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -NH(C1-C4 alkil), ili -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil).
U drugoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je R4 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=O)CH3. U drugoj izvedbi, R4 je -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=O)CH3. U preferiranoj izvedbi, R4 je -OH.
U slijedećoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je Q halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11.
U slijedećoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je Q F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-(1-metilimidazol)). U drugoj izvedbi, Q je F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili –NHS(=O)2(4-(1-metilimidazol)).
U slijedećoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je X H, F, -OH, -C(=O)NH2, ili -CN. U drugoj izvedbi, X je H, F, -OH, ili -CN.
U drugoj izvedbi izuma, Q je F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-1-metilimidazol)) i X je H, F, -OH, ili -CN.
U drugoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje je n cijeli broj izabran između nula, jedan, dva ili tri. Najčešće, n je cijeli broj izabran između jeda, dva ili tri.
U slijedećoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezni, spojeni tako da čine ciklopropilnu, ciklobutilnu, ciklopentilnu ili cikloheksilnu grupu, koje su prema potrebi svaka supstituitana s jednom ili dvije R12 grupe.
U drugoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezni, spojeni da čine ciklopentilnu grupu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije R12 grupe. U drugoj izvedbi, ciklopentilna grupa sačinjena od R1 i R2 nije supstituirana s R12 grupom.
U drugoj izvedbi izuma, osigurani su spojevi formule I gdje su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezni, spojeni tako da čine cikloheksilnu grupu prema potrebi supstituiranu s jednom ili dvije R12 grupe. U jednoj izvedbi, cikloheksilna grupa sačinjena od R1 i R2 nije supstituirana s R12 grupom.
U slijedećoj izvedbi izuma, prsten sačinjen od R1 i R2, na primjer ciklopentilni ili cikloheksilni prsten, spojen je na benzenski prsten te prsten formiran od R1 i R2 i benzenski prsten mogu svaki prema potrebi biti supstituirani kako je navedeno ranije. U mnogo specifičnijoj izvedbi, benzenski prsten i/ili prsten sačinjen od R1 i R2 su svaki prema potrebi supstituirani s jednom ili dvije R12 grupe. U jednoj izvedbi, benzen nije supstituiran niti jednom R12 grupom. U drugoj još specifičnijoj izvedbi, R1 i R2 čine cikloheksilnu grupu, gdje je cikloheksilna grupa spojena na benzenski prsten, ili R1 i R2 čine ciklopentilnu grupu koja je spojena na benzenski prsten. U jednom ili u drugom slučaju (ciklopentil spojen na benzen ili cikloheksil spojen na benzen) spomenuti ciklopentil ili cikloheksil i/ili spojeni benzenski prsten su prema potrebi supstituirani s jednom ili dvije R12 kako je navedeno ranije. U drugoj izvedbi, cikloheksilna ili ciklopentilna grupa koja je spojena na benzenski prsten nije supstituirana niti s jednom R12 grupom.
U svakoj od gore spomenutih izvedbi, kada je prisutan R12 supstituent, u jednoj izvedbi je -CN ili halogen, na primjer fluoro grupa.
U drugoj izvedbi izuma, kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su prema potrebi spojeni na benzenski prsten i R3 je metil, etil, izopropil ili ravnolančani propil. U drugoj takvoj izvedbi R3 je metil, etil ili ravnolančani propil. U preferiranoj izvedbi R3 je etil.
U drugoj izvedbi izuma kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su prema potrebi spojeni na benzenski prsten, i R4 je -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=O)CH3. U drugoj takvoj izvedbi, R4 je -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=O)CH3. U drugoj takvoj izvedbi, R4 je -CN, -NO2,-OH,
-NH2, -O(C1-C4 alkil), -(C1-C4 alkilen)-OH, -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -NH(C1-C4 alkil), ili -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil). U preferiranoj izvedbi, R4 je -OH.
U drugoj izvedbi izuma kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil su prema potrebi spojeni na benzenski prsten, i Q je F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-(1-metilimidazol)). U drugoj takvoj izvedbi, Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11. U drugoj takvoj izvedbi, Q je F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-(1-metilimidazol)).
U drugoj izvedbi izuma kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil je prema potrebi spojen na benzenski prsten, i X je H, F, -OH, -C(=O)NH2, ili -CN. U drugoj takvoj izvedbi, X je H, F, -OH, ili -CN.
U drugoj izvedbi izuma kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil je prema potrebi spojen na benzenski prsten, Q je F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-1-metilimidazol)) i X je H, F, -OH, ili -CN.
U drugoj izvedbi izuma kada R1 i R2 čine cikloheksil ili ciklopentil, cikloheksil ili ciklopentil je prema potrebi spojen na benzenski prsten, i n je cijeli broj izabran između jedan, dva i tri. U drugoj takvoj izvedbi, n je cijeli broj izabran između jedan, dva i tri i Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11.
U drugoj izvedbi izuma osigurani su spojevi formule I kod kojih su R5 i R8 vodici.
Specifični primjeri spojeva iz izuma formule I su:
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-1-{3-[6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksanol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol; i
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol;
i njihove farmaceutski prihvatljive soli.
Drugi specifični primjeri spojeva formule I iz izuma su:
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-1-{3-[6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksanol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid besilat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid tosilat;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-benzamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mesilat;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-fenil}-metansulfonamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline;
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid;
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline; i
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol.
Preferirani spojevi formule I iz izuma su:
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid;
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid besilat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid tosilat;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mesilat;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol;
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat;
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol;
Egzo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
(+)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
(-)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
Egzo-3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid;
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid;
{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline;
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid;
Egzo-3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid;
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-etansulfonske kiseline; i
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-etansulfonske kiseline; i
farmaceutski prihvatljive soli ranije navedenih spojeva koji nisu u obliku soli.
Izraz «alkil» koji se ovdje koristi, ako nije drugačije navedeno, obuhvaća zasićene monovalentne radikale ugljikovodika koji imaju ravne ili razgranate jedinice. Primjeri alkilnih grupa obuhvaćaju, ali nisu limitirani na, metil, etil, propil, izopropil, i t-butil.
Izraz «cikloalkil», koji se ovdje koristi, ako nije drugačije navedeno; obuhvaća nearomatske zasićene cikličke alkilne jedinice gdje je alkil definiran ranije. Primjeri cikloalkila obuhvaćaju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, i cikloheptil.
Izraz «aril», koji se ovdje koristi, ako nije drugačije navedeno; obuhvaća organske radikale izvedene od aromatskih ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što su fenil, naftil, indenil, i fluorenil.
«Heteroaril», koji se ovdje koristi, odnosi se na aromatske grupe koje sadrže jedan ili više heteroatoma (O, S, ili N), najčešće od jednog do četiri heteroatoma. Multicikličke grupe sadrže jedan ili više heteroatoma gdje je najmanje jedan prsten u grupi aromatska «heteroarilna» grupa. Heteroarilne grupe iz ovog izuma mogu također obuhvaćati sistem prstenova supstituiranih s jednom ili više okso jedinica. Primjeri heteroarilnih grupa su piridinil, piridazinil, imidazolil, pirimidinil, pirazolil, triazolil, pirazinil, kinolil, izokinolil, tetrazolil, furil, tienil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, izotiazolil, pirolil, indolil, benzimidazolil, benzofuranil, cinolinil, indazolil, indolizinil, ftalazinil, triazinil, izoindolil, purinil, oksadiazolil, tiadiazolil, furazanil, benzofurazanil, benzotiofenil, benzotriazolil, benzotiazolil, benzoksazolil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, dihidrokinolil, tetrahidrokinolil, dihidroizokinolil, tetrahidroizokinolil, benzofuril, furopiridinil, pirolopirimidinil, i azaindolil.
Ranije spomenute grupe, izvedene iz spojeva nabrojenih ranije, mogu biti C-vezane ili N-vezane gdje je to moguće. Na primjer, grupa izvedena iz pirola može biti pirol-1-il (N-vezan) ili pirol-3-il (C-vezan). Izrazi koji se odnose na grupe također obuhvaćaju sve moguće tautomere.
Soli spojeva formule I mogu se dobiti stvaranjem soli s bilo kojom kiselom ili bazičnom grupom prisutnom na spoju formule I. Primjeri farmaceutski prihvatljivh soli spojeva formule I su soli kloridne kiseline, p-toluensulfonske kiseline, mravlje, limunske, sukcinatne, salicilne, oksalne, bromidne, fosforne, metansulfonske, vinske, maleinske, di-p-toluoil vinske, octene, sulfatne, jodidne, bademove kiseline, natrija, kalija, magnezija, kalcija i litija.
Spojevi formule I mogu imati optičke centre te se zbog toga mogu javljati u različitim enantionernim i drugim stereoizomernim konfiguracijama. Izum obuhvaća sve enantiomere, dijastereomere i druge stereoizomere takvih spojeva formule I, isto kao i racemične i druge njihove mješavine.
Postupcima sinteze opisanim ispod u dijelu «Detaljan opis» i u primjerima, dobiju se primarno spojevi formule I koji imaju relativnu stereokemiju ispod prikazanim spojevima formule II:
[image]
gdje su R1-4-, Q, X i n definirani ranije. Spojevi formule II i njihove farmaceutski prihvatljive soli su preferirane izvedbe izuma. Spojevi formule II su egzo dijastereomeri u odnosu na kvarterni ugljik na spojenom ciklopropan-pirolidin sistemu prstena. Drugim riječima, fenil (koji ima usto vezan Q i X) spojeva formule II je na vanjskoj strani [3.1.0]-biciklopirolidinske jedinice.
Spojevi formule II gdje je Q halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11 se preferiraju.
Tema izuma također obuhvaća izotopima označene spojeve, koji su identični onima opisanima formulom I, ali ustvari jedan ili više atoma je zamijenjeno atomom koji ima atomsku masu ili maseni broj različit od atomske mase ili masenog broja koji se uobičajeno nalazi u prirodi. Primjeri izotopa koji se mogu ugraditi u spojeve iz izuma obuhvaćaju izotope vodika, ugljika, dušika, kisika, fosfora, fluora, joda i klora, kao što su 3H, 11C, 14C, 18F, 123I i 125I. Spojevi iz opisanog izuma i farmaceutski prihvatljive soli spomenutih spojeva koji sadrže ranije spomenute izotope i/ili druge izotope drugih atoma su unutar područja ovog izuma. Izotopima označeni spojevi iz opisanog izuma, na primjer oni u koje su ugrađeni radioaktivni izotopi kao što su 3H i 14C su korisni kod određivanja distribucije lijeka i/ili supstrata u tkivu. Posebice se preferirajutricij tj. 3H i ugljik-14 tj.14C zbog njihove lake priprave i detekcije. 11C i 18F su posebice korisni u PET (pozitronska emisijska tomografija) a 125I izotopi su posebno korisni u SPECT (kompjutorizirana tomografija emisijom jednog fotona), koji su korisni za «imaging» mozga. Osim toga, supstitucijom s težim izotopima kao što je deuterij tj. 2H mogu se postići određene terapeutske prednosti koje su posljedica veće metaboličke stabilnosti, na primjer povećano poluvrijeme in vivo ili smanjena potreba za doziranjem i, stoga, može biti preferirano u nekim okolnostima. Izotopima označeni spojevi formule I iz ovog izuma mogu se općenito pripraviti provođenjem postupaka obznanjenih u shemama i/ili primjerima koji su dani ispod, zamjenom reagensa koji nije označen izotopima s lako dostupnim reagensom koji je označen izotopima.
Tema izuma također osigurava spojeve formule
[image]
gdje su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine C5-C7 cikloalkil ili C5-C7 heterocikloalkil koji sadrži od jednog do tri hetero atoma izabranih između O, S, -C(=O), i N; i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije dvostruke veze; i gdje je spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi spojen na C6-C14 arilnu ili C5-C14 heteroarilnu grupu;
gdje spomenuti C5-C7 cikloalkil ili C5-C7 heterocikloalkil formiran od R1 i R2 može svaki prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri R12 grupe, i spomenuti prema potrebi spojeni aril ili heteroaril može svaki međusobno neovisno biti supstituiran s jednom do šest R12 grupa, gdje R12 grupe mogu biti izabrane između R13, halogen, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 cikloalkil, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, i -S(=O)2R13;
svaki R13, R14, i R15 su međusobno neovisno izabrani između H i C1-C4 alkila, gdje je svaki C1-C4 alkil prema potrebi supstituiran s jednim do tri supstituenta izabranih između halogena, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); i
R18 je -O- ili -NH-.
Spojevi formule XXI su korisni u pripravi spojeva formule I.
Tema izuma također osigurava spojeve formule
[image]
gdje jeX H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4 alkil supstituiran s jednim do tri atoma halogena, ili -O(C1-C4 alkil), gdje je C1-C4 alkil iz -O(C1-C4 alkil) grupe prema potrebi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; i
Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11.
Spojevi formule IV su korisni u pripravi spojeva formule I.
Spojevi formule I iz izuma su korisni jer posjeduju farmakološku aktivnost kod životinja, posebice sisavaca, uključujući ljude.
Tema izuma tako također osigurava postupak liječenje poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili receptorima kod sisavaca, uključujući ljude, kojima je to potrebno, a koji se sastoji u primjeni spomenutim sisavcima, spoja u skladu s formulom I u količini koja djelotvorno inhibira opioidni receptor ili receptore.
Tema izuma tako također osigurava postupak liječenja poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili receptorima kod sisavaca, uključujući ljude, kojima je to potrebno, a koji se sastoji u primjeni spomenutim sisavcima, spoja u skladu sa zahtjevom 1 u količini koja djelotvorno inhibira opioidni receptor ili receptore.
Tema izuma tako također osigurava postupak liječenja poremećaja ili stanja izabranih između sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja, pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis, psorijazu, ekcem, ubod kukaca, poremećaje u prehrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i pretilost, depresiju, ovisnost o nikotinu, ovisnost o lijekovima uključujući ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu i opijatima, na primjer morfinu, opijumu ili heroinu, predoziranje opijatima, seksualne disfuncije, uključujući erekcijsku disfunkciju i impotenciju, udar, srčanu traumu, traumatsku ozljedu mozga, spinalno oštećenje, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, sa dobi povezan gubitak pamćenja, i pomanjkanje pažnje te hiperaktivnost kod sisavaca, uključujući ljude kojima je to potrebno, a koji se sastoji u primjeni spomenutim sisavcima, spoja formule I u količini koja djelotvorno inhibira opioidni receptor ili receptore.
Tema izuma tako također osigurava postupak liječenja poremećaja ili stanja izabranih između sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja, pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis, psorijazu, ekcem, ubod kukaca, poremećaja u prehrani, uključujući anoreksiju, bulimiju i pretilost, depresiju, ovisnost o nikotinu, ovisnost o lijekovima uključujući ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu i opijatima, na primjer morfinu, opijumu ili heroinu, predoziranje opijatima, seksualne disfuncije, uključujući erekcijsku disfunkciju i impotenciju, udar, srčanu traumu, traumatsku ozljedu mozga, spinalno oštećenje, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, sa dobi povezan gubitak pamćenja, i pomanjkanje pažnje te hiperaktivnost kod sisavaca, uključujući ljude kojima je to potrebno, a koji se sastoji u primjeni spomenutim sisavcima, spoja formule I u količini koja je djelotvorna u liječenju spomenutih poremećaja ili stanja.
Tema izuma tako također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili receptorima kod sisavaca, uključujući ljude kojima je to potrebno, a koji sadrži spoj u skladu s formulom I u količini koja djelotvorno inhibira opioidni receptor ili receptore te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Tema izuma tako također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili receptorima kod sisavaca, uključujući ljude kojima je to potrebno, a koji sadrži spoj u skladu s formulom I u količini koja je djelotvorna u liječenju spomenutih poremećaja ili stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Tema izuma također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja izabranih između sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja, pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis, psorijazu, ekcem, ubod kukaca, poremećaje prehrane, uključujući anoreksiju, bulimiju i pretilost, depresiju, ovisnost o nikotinu, ovisnost o lijekovima uključujući ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu i opijatima, na primjer morfinu, opijumu ili heroinu, predoziranje opijatima, seksualne disfuncije, uključujući erekcijsku disfunkciju i impotenciju, udar, srčanu traumu, traumatsku ozljedu mozga, spinalno oštećenje, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, sa dobi povezan gubitak pamćenja, i pomanjkanje pažnje te hiperaktivnost kod sisavaca, uključujući ljude, kojima je to potrebno, a koji sadrži spoj formule I u količini koja djelotvorno inhibira opioidni receptor ili receptore te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Tema izuma također osigurava farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja izabranih između sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja, pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis i kontaktni dermatitis, psorijazu, ekcem, ubod kukaca, poremećaje prehrane, uključujući anoreksiju, bulimiju i pretilost, depresiju, ovisnost o nikotinu, ovisnost o lijekovima uključujući ovisnost o alkoholu, amfetaminima, kokainu i opijatima, na primjer morfinu, opijumu ili heroinu, predoziranje opijatima, seksualne disfuncije, uključujući erekcijsku disfunkciju i impotenciju, udar, srčanu traumu, traumatsku ozljedu mozga, spinalno oštećenje, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, sa dobi povezan gubitak pamćenja, i poremećaj pažnje te hiperaktivnost kod sisavaca, uključujući ljude, kojima je to potrebno, a koji sadrži spoj formule I u količini koja je djelotvorna u liječenju spomenutih poremećaja ili stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
Izrazi «liječenje», «liječiti» i slično, odnose se na reverziju, poboljšanje ili inhibiciju progresije poremećaja ili stanja na koje se takav izraz primjenjuje, ili jednog ili više simptoma takvog poremećaja ili stanja. Kada se ovdje koriste, ovi izrazi također obuhvaćaju, ovisno o stanju bolesnika, prevenciju početka poremećaja ili stanja, ili simptoma povezanih sa poremećajem ili stanjem, uključujući smanjenje jačine poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih s njima prije iscrpljivanja spomenutim poremećajem ili stanjem. Tako «liječenje» kada se ovdje koristi, može se odnositi na primjenu spoja iz izuma subjektu koji u vrijeme primjene nije bio pogođen poremećajem ili stanjem. «Liječenje» tako također obuhvaća prevenciju povratka poremećaja ili stanja ili simptoma povezanih s njima.
Pod «sisavcima» se ovdje misli, ako nije drugačije navedeno, na bilo koje sisavce. Izraz «sisavci» obuhvaća, na primjer i bez ograničenja, pse, mačke i ljude.
Reference koje se ovdje odnose na poremećaje i stanja «posredovana opioidnim receptorom ili receptorima» indiciraju poremećaje ili stanja koja su uzrokovana najmanje djelomično, vezanjem endogenih liganda na opioidni receptor, na primjer endogeni ligand se veže na mu, kapa i/ili delta opioidni receptor. Primjeri poremećaja i stanja koja su posredovna opioidnim receptorom ili receptorima uključuju, ali nisu ograničena na, sindrom iritabilnog crijeva, poremećaje u prehrani, seksualnu disfunkciju, depresiju, ovisnost o nikotinu i lijekovima, isto kao i druge specifične poremećaje i stanja koja su nabrojena ranije.
Detaljan opis izuma
Spojevi formule I, navedeni ranije, i njihove farmaceutski prihvatljive soli, mogu se pripraviti prema slijedećim reakcijskim Shemama I do VIII kako je diskutirano. Ako nije drugačije navedeno, Q, X, n i R1 do R15 su definirani ranije. L predstavlja odlazeću grupu. Izolacija i pročišćavanje produkata je provedena standardnim postupcima koji su poznati kemičarima.
Kako je ovdje navedeno, izraz «reakcija u inertnom otapalu» odnosi se na sistem otapala čije komponente ne reagiraju s početnim sirovinama, reagensima ili intermedijernim produktima na način koji štetno djeluje na iskorištenje željenog produkta.
Za vrijeme slijedećih sintetskih sekvenci može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osjetljive ili reaktivne grupe na bilo kojoj razmatranoj molekuli. To se može postići pomoću uobičajenih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, JohnWiley & Sons, 1981; i T. W. Greene i P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John WiEy & Sons, 1991.
Shema I prikazuje postupak priprave spojeva koji imaju osnovnu strukturu formule I, gdje je X = H, F, Cl, Br, Q = F, Cl, Br, NO2, OCH3, R3 = etil, R5, R8 = vodik, R6, R7, R9, R10 = C=O, i R1, R2 i R4 su opisani ranije.
Prema Shemi I, keton formule (II) može se tretirati s hidrazinom u alkoholnom otapalu kao što je metanol, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa pri čemu se dobije željeni hidrazon formule (III). Oksidacijom hidrazona formule (III) sa prikladnim oksidansom kao što je MnO2, u otapalu kao što je dioksan ili tetrahidrofuran pri sobnoj temperaturi, dobije se intermedijerni diazonij ion (nije prikazan). Tretiranjem ovog intermedijera s maleimidnim reagensom, kao što je N-benzilmaleimid u dioksanu, pri temperaturama koje se kreću od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, dobije se željeni spoj formule (IV).
[image]
Sheme II-VI dane ispod, prikazuju postupke priprave spojeva koji imaju osnovnu strukturu formule I, gdje je X =H, F, Br, Q = NHSO2R11, F, Br, CN, CONH2, OCH3, OH, R3 = etil, R5, R8, R6, R7, R9, R10 = vodik, i R1, R2 i R4 su opisani ranije.
Prema Shemi II, tretiranjem spoja formule (V) s plinovitim vodikom (pri tlaku koji se kreće od atmosferskog do 50 psi) u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, u otapalu kao što je etil-acetat, pri temperaturama koje se kreću od sobne do 60°C, najčešće pri oko 60°C, dobije se spoj formule (VI). Tretiranjem anilina formule (VI) s odgovarajuće supstituiranim sulfonil kloridom, kao što je metansulfonil klorid, u prisutnosti prikladne baze, kao što je piridin ili trietilamin, u otapalu kao što je etil-acetat, pri temperaturama koje se kreću od 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi, dobije se željeni sulfonamid formule (VII). Tretiranjem spoja formule (VII) s reducirajućim sredstvom, kao što je natrij-borhidrid, u prisutnosti boron trifluorid dietil eterata, u otapalu kao što je etil eter ili tetrahidrofuran, pri temperaturama koje se kreću od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, dobije se željeni spoj formule (VIII).
[image]
Alternativno, spojevi formule (VIII) mogu se također pripraviti prema kemijskom postupku prikazanom u Shemi III. Prema Shemi III danoj ispod, spojevi formule (X) mogu se pripraviti tretiranjem spoja formule (IX) s reducirajućim sredstvom, kao što je natrij-borhidrid, u prisutnosti boron trifluorid dietil eterata. Ova reakcija se izvodi u otapalu kao što je etil eter ili tetrahidrofuran, pri temperaturama koje se kreću od sobne temperature do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa. Tretiranjem spoja formule (X) s benzofenon iminom, prikladnim katalizatorom kao što je paladij (II)-acetat i BINAP, i bazom kao što je natrij terc-butoksid u toluenu, pri temperaturama koje se kreću od sobne do temperature refluksa, dobije se željeni spoj formule (XI). Tretiranjem anilina formule (XI) s odgovarajuće supstituiranim sulfonil kloridom, kao što je metansulfonil klorid, u prisutnosti prikladne baze, kao što je piridin ili trietilamin, u otapalu kao što je etil-acetat, pri temperaturi koja se kreće od 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi, dobije se željeni sulfonamid formule (VIII).
[image]
Prema Shemi IV danoj ispod, tretiranjem bromida formule (X) s cink-cijanidom u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je tetrakistrifenilfosfin paladij (0), u otapalu kao što je dimetilformamid, pri temperaturama koje se kreću od sobne do oko temperature refluksa, najčešće pri oko 85°C, dobije se odgovarajući nitril formule (XII). Oksidacijom nitrila formule (XII) s razrijeđenim vodik peroksidom, u prisutnosti prikladne baze alkalijskih metala, kao što je natrij-karbonat, u otapalu kao što je dimetilformamid ili dimetilsulfoksid, pri temperaturama koje se kreću od 0°C do oko sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi, dobije se odgovarajući amid formule (XIII).
[image]
Prema Shemi V danoj ispod, tretiranjem spoja formule (XIV) s reducirajućim sredstvom, kao što je natrij-borhidrid, u prisutnosti boron trifluorid dietil eterata, u otapalu kao što je etil eter ili tetrahidrofuran, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, dobije se željeni spoj formule (XV). Tretiranjem spoja formule (XV) s boron trikloridom, u prisutnosti tetraalkilamonijeve soli, kao što je tetrabutilamonij-jodid, u otapalu kao što je diklormetan ili dikloretan, pri temperaturi koja se kreće od -78°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi, dobije se odgovarajući fenol (XVI). Alternativni reakcijski uvjeti za ranije spomenutu transformaciju mogu također obuhvaćati tretiranje s vodenom otopinom bromidne kiseline i octene kiseline pri temperaturi refluksa.
[image]
Kako je prikazano ispod u Shemi VI, spojevi formule (XVIII) mogu se pripraviti tretiranjem spojeva formule (XVII) s amonij-formijatom u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, u alkoholnom otapalu kao što je metanol ili etanol, pri temperaturi koja se kreće u rasponu od sobne temperature do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa. Alternativno, tretiranjem spoja formule (XVII) s plinovitim vodikom (pri tlaku koji se kreće od atmosferskog do 50 psi) u prisutnosti prikladnog katalizatora kao što je paladij na drvenom ugljenu, u alkoholnom otapalu kao što je metanol, pri temperaturi koja se kreće od sobne do 60°C, najčešće pri oko 60°C, također se dobije spoj formule (XVIII).
[image]
Prema Shemi VII, tretiranjem spoja formule (XVIII) s odgovarajuće supstituiranim aldehidom formule (XIX) i reducirajućim sredstvom kao što je natrij-triacetoksiborhidrid, u prisutnosti octene kiseline, u otapalu kao što je diklormetan ili dikloretan, pri temperaturi koja se kreće od 0°C do oko sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi, dobije se odgovarajući spoj formule (XXII). Alternativno, spojevi formule (XXII) mogu se također pripraviti tretiranjem spoja formule (XVIII) s prikladnim alkilirajućim reagensom formule (XX). Ovu reakciju treba izvesti u prisutnosti prikladne baze, kao što je kalij-karbonat, u otapalu kao što je acetonitril, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, čime se dobiju željeni spojevi formule (XXII). Reagensi XIX i XX mogu se pripraviti korištenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u znanosti.
[image]
Prema Shemi VIII danoj ispod, spojevi formule (XXIII) mogu se pripraviti tretiranjem spoja formule (XVIII) s reagensom formule (XXI) gdje je R18 kisik ili -NH-. Ovu reakciju treba provesti u prisutnosti prikladne baze kao što je trietilamin, u alkoholnom otapalu kao što je etanol, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, pri čemu se dobije željeni spoj formule (XXIII). Alternativno, spojevi formule (XXIII) mogu se također pripraviti tretiranjem spoja formule (XVIII) s odgovarajuće supstituiranim kiselinskim kloridom formule (XXIV). Reakciju treba provesti u prisutnosti prikladne baze kao što je Et3N ili piridin, u otapalu kao što je tetrahidrofuran ili diklormetan, pri temperaturi koja se kreće od 0°C do sobne temperature, najčešće pri sobnoj temperaturi. Amidni produkti iz ove reakcije (nisu prikazani) se zatim reduciraju s prikladnim reducirajućim sredstvom kao što je litij aluminij hidrid, u otapalu kao što je etil eter ili tetrahidrofuran, pri temperaturi koja se kreće od sobne do temperature refluksa, najčešće pri temperaturi refluksa, čime se dobiju željeni produkti formule (XXIII). Reagensi XXI i XXIV mogu se pripraviti korištenjem postupaka koji su poznati stručnjacima u znanosti.
[image]
Drugi spojevi formule I, kako je ovdje opisano, mogu se pripraviti transformacijom korištenjem postupaka koji su dobro poznati u znanosti.
Stereokemija spojeva formule I sintetiziranih u skladu s ranije opisanim postupcima može se odrediti korištenjem standardnih spektroskopskih postupaka. Izolacija egzo dijastereomera spoja formule I iz egzo/endo smjese može se provesti korištenjem standardnih postupaka razdvajanja poznatih sadašnjim stručnjacima u znanosti, na primjer kristalizacijom ili kromatografskim metodama.
Farmaceutski prihvatljive soli spojeva formule I mogu se pripraviti na uobičajen način tretiranjem otopine ili suspenzije odgovarajuće slobodne baze ili kiseline s jednim kemijskim ekvivalentom farmaceutski prihvatljive kiseline ili baze. Uobičajene tehnike ukoncentriravanja ili kristalizacije mogu se upotrijebiti za izolaciju soli. Ilustrativno, prikladne kiseline su octena, mliječna, sukcinatna, maleinska, vinska, limunska, glukonska, askorbinska, benzojeva, cinamična, mravlja, sulfatna, fosforna, kloridna, bromidna, jodidna, sulfamična, sulfonske kiseline kao što su metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska i slične kiseline. Ilustrativne baze su natrijeva, kalijeva i kalcijeva.
Spoj iz ovog izuma može se primijeniti sam ili u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačima, ili kao pojedinačna doza ili u više doza. Prikladni farmaceutski nosači obuhvaćaju inertne čvrste diluente ili punila, sterilne vodene otopine i različita organska otapala. Farmaceutski pripravci sačinjeni kombiniranjem spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli mogu se zatim lako primijeniti u različitim doziranim oblicima kao što su tablete, prašci, pastile, sirupi, injekcijske otopine i slično. Ovi farmaceutski pripravci mogu, ako se želi, sadržavati dodatne sastojke kao što su arome, veziva, ekscipijensi i slično. Tako, u svrhu oralne primjene, tablete sadržavaju različite ekscipijense kao što su natrij-citrat, kalcij-karbonat i kalcij-fosfat koji se mogu upotrijebiti zajedno s različitim sredstvima za raspadanje kao što je škrob, metilceluloza, alginska kiselina i određeni kompleksi silikata, zajedno s vezivnim sredstvima kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno, sredstva za kliženje kao što su magnezij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk često su korisna kod postupka tabletiranja. Čvrsti pripravci sličnog tipa mogu se također upotrijebiti kao punila u mekim i tvrdim želatinskim kapsulama. Preferirani materijali za tu svrhu obuhvaćaju laktozu ili mliječni šećer te polietilenglikole velike molekularne mase. Kada se za oralnu primjenu želi koristiti vodene suspenzije ili eliksire, čista djelatna tvar se može kombinirati s različitim zaslađivačima ili aromama, obojenim tvarima ili bojama i ako se želi, emulgatorima ili sredstvima za suspendiranje, zajedno s diluentima kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerol i njihove kombinacije.
Za parenteralnu primjenu, otopine sadržavaju spoj iz izuma ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol u sezamovom ulju ili ulju kikirikija, vodenoj otopini propilenglikola ili se može koristiti sterilna vodena otopina. Takve vodene otopine trebaju biti prikladno puferirane ako je potrebno te se tekući diluent prvo izotonizira s odgovarajućom količinom fiziološke otopine ili glukozom. Ove posebne vodene otopine su posebno prikladne za intravensku, intramuskularnu, supkutanu i intraperitonealnu primjenu. Upotrebljeni sterilni vodeni medij se jednostavno dobije standardnim postupcima poznatim stručnjacima u znanosti.
Spoj formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol mogu se primijeniti oralno, transdermalno (tj. korištenjem flastera), parenteralno (npr. intravenski), rektalno, topički ili inhalacijom. Općenito, dnevne doze za liječenje ovdje opisanih poremećaja ili stanja korištenjem spoja formule I kreću se od oko 0,01 do oko 100 mg po kg, najčešće od oko 0,1 do oko 10 mg po kg tjelesne težine životinje koju će se liječiti. Kao primjer, spoj formule I ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, mogu se primijeniti za liječenje odraslih ljudi prosječne težine (oko 70 kg) u dozi koja se kreće u rasponu od oko 0,5 mg do oko 10 g na dan, najčešće od oko 10 mg do oko 1 g na dan, pojedinačno ili podijeljeno u obroke (tj. višestruko). Promjene temeljene na ranije spomenutim rasponima doze mogu učiniti liječnici uzimajući u obzir težinu, dob i stanje životinje koja se liječi, jačinu bolesti te posebice izabrani put primjene.
Za spojeve formule I iz opisanog izuma nađeno je da pokazuju aktivnost vezanja na opioidni receptor određivanjem selektivnosti za mu, kapa i delta opioidne receptore. Određivanje vezanja za mu, kapa i delta opioidni receptor može se provesti u skladu s slijedećim postupkom:
Afinitet spoja za delta opioidni receptor može se odrediti korištenjem vezanja delta opioidnog receptorskog liganda [3H]-naltrindola na NG108-15 neuroblastom-gliom stanice prema modificiranom protokolu opisanom u Law i suradnici, (Law, P. Y., Kohler, J. E. i Loh, H. H., "Comparison of Opiate Inhibition of Adenilate Cyclase Activity in Neuroblastoma N18TG2 and Neuroblastoma X Glioma NG108-15 Hybrid Cell Lines", Molecular Pharmacology, 21: 483-491 (1982)). Rad Law i suradnika, je ovdje inkorporiran u cijelosti kao referenca. Afinitet spoja za kapa opioidni receptor može se odrediti korištenjem vezanja [3H]-bremazocina na kapa receptore kako je opisano u Robson, L. E., i suradnici, "Opioid Binding Sites of the Kappa-type in Guinea-pig Cerebellum", Neuroscience(Oxford), 12 (2): 621-627 (1984). Rad Robson-a i suradnika je ovdje inkorporiran u cijelosti kao referenca. Za procjenu aktivnosti spoja prema mu opioidnom receptoru, korišten je receptorski ligand [3H]-DAMGO (Perkin Elmer Life Sciences, Boston, Mass.; specific activity 55Ci/mmol, 1,5nM) s tkivom gornjeg dijela mozga štakora. Ukratko, vezanje je započeto dodatkom sirovog pripravka membrane tkiva gornjeg dijela mozga štakora u polipropilenske ploče s 96 jažica koje sadrže radioligand [3H]-DAMGO i ispitivani spoj, koje se inkubiraju tijekom 90 minuta pri oko 25°C. Sadržaj je određen brzom filtracijom s 50 mM Tris HCl pH 7,4 na Wallac Filtermat B a broji na Betaplate čitaču (Wallac).
Prikupljeni podaci se mogu analizirati korištenjem IC50 analitičkog softvera Graphpad Prism. Ki vrijednosti mogu se izračunati korištenjem Graphpad Prism prema slijedećoj formuli:
Ki = IC50/1 + [3H ligand]/Kd
gdje je IC50 koncentracija pri kojoj je 50% 3H liganda istisnuto ispitivanim spojem i Kd je konstanta disocijacije za 3H ligand na receptorskom mjestu.
Biološka aktivnost
Određena je Ki vrijednost specifičnih spojeva formule I iz primjera 7, 8 i 9, koji slijede, određivanjem vezanja mu opioidnog receptora na tkivo mozga kako je opisano ranije. Za ove spojeve je nađeno da imaju Ki vrijednost od oko 200 nM ili manje za mu receptor.
Spojevi formule I imaju biološku prednost jer se ne metaboliziraju pomoću p450 izozima CPY2D6. Zbog postojanja varijabilnosti u prisutnosti CPY2D6 kod ljudske populacije, korisno je imati lijek koji se ne metabolizira pomoću CYP2D6 jer će djelotvorno doziranje kroz ljudsku populaciju biti neovisno o CPY2D6 razlikama.
Kada se spoj metabolizira s CYP2D6 može se odrediti korištenjem CYP2D6, na primjer nabavljenim od PanVera Corporation (Madison, Wisconsin). Identifikacija spojeva koji su supstrati za CYP2D6 može se odrediti, na primjer, prema slijedećem određivanju.
Spojevi se inkubiraju sa humanim rekombinantnim CYP2D6 BACULOSOMES (PanVera Corporation; Madison, Wisconsin). Mnogo češće, spoj More (1 μM), rCYP2D6 (2,8 pmol/ml), pufer (100 mM fosfatni, pH=7,4) i NADPH (1,67mg/ml, Sigma Aldrich #201-210) se inkubiraju pri 37°C. Uzme se alikvot (50 μl) nakon 0, 5, 10, 20 i 30 minuta i reakcija prekine dodatkom ledeno hladne otopine pufera natrij-karbonata (50 μl, 20 mM pH=10,5, s internim standardom). Dobivena otopina se ekstrahira (10 x volumena terc-butil metil estera) i uzorci analiziraju LC/MS. Gubitak ishodnog spoja se prati i polu vrijeme nestanka ishodnog spoja se izračuna korištenjem WinNonlin.
Slijedeći primjeri ilustriraju opisani izum. Treba međutim razumjeti, kako je potpuno ovdje opisano i deklarirano u zahtjevima, da ne postoji namjera limitirati izum detaljima slijedećih primjera.
Primjeri
Priprava 1
1-(3,5-difluor-fenil)-propiliden-hidrazin
U otopinu 1-(3,5-difluor-fenil)-propan-1-ona (5,00 g, 29,40 mmol) u 5,0 ml CH3OH koja se miješa, doda se otopina hidrazona (35% u H2O, 42,00 ml, 29,40 mmol). Smjesa se zatim zagrijava do 75°C tijekom 1 sata, ohladi na sobnu temperaturu i izlije u jednake količine CH2Cl2 i H2O. Organski sloj se zatim prikupi i ispere sa zasićenom otopinom NaCl. Organski sloj se zatim osuši preko MgSO4 i ukoncentrira pod sniženim tlakom pri čemu se dobije mješavina 8:1 izomera hidrazona (5,53 g, > 95%) u obliku žutog ulja (glavni izomer) 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,11-7,16 (m, 2H), 6,65-6,71 (m, 1H), 5,52 (br s, 2H), 2,53 (q, J = 7,88, 2H), 1,18 (t, J = 7,05,3H).
Slijedeći spojevi su dobiveni korištenjem postupka iz Priprave 1
1-(3-brom-5-fluor-fenil)-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,54-7,55 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 5,52 (s, 2H), 2,54 (q, J = 7,88, 2H), 1,12 (t, 3H).
1-(3-metoksi-fenil)-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,15-7,24 (m, 3H), 6,80-6,83 (m, 1H), 5,41 (br s, 2H), 3,78 (s, 3H), 2,57 (q, J = 7,88, 2H), 1,12 (t, 3H).
1-(3-nitro-fenil)-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 8,48 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 2,68 (q, 2H), 1,17 (t, 3H).
1-(3-brom-fenil)-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,77 (s, 1H), 7,45-7,66 (m, 1H), 7,22-7,30 (m, 1H), 7,16 (t, 1H), 5,45 (brs, 2H), 2,51 (q, 2H), 1,10 (t, 3H); MS (M+1) 227,1.
1-(3,5-dibrom-fenil)-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 5,52 (brs, 2H), 2,53 (q, 2H), 1,12 (t, 3H).
1-(3-brom-fenil)-butiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,45-7,47 (m, 1H), 7,32-7,33 (m, 1H), 7,09-7,14 (m, 1H), 5,47 (brs, 2H), 2,44-2,48 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 2H), 0,91-0,94 (m, 3H).
1-(3-brom-fenil)-2-metil-propiliden-hidrazin
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,46-7,50 (m, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,07-7,09 (m, 1H), 4,92 (brs, 2H), 2,61-2,68 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (M+1) 241,1.
Priprava 2
Egzo-3-benzil-6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
U otopinu 1-(3,5-difluor-fenil)-propiliden-hidrazina (pripravljenog kako je opisano u Pripravi 1, 5,40 g, 29,40 mmol) u 60,00 ml dioksana, pri sobnoj temperaturi, uzmiješanje se doda MnO2. Smjesa se miješa tijekom 45 minuta, nakon čega se nastala crna suspenzija filtrira preko jastučića celita koji se zatim ispere s 20,0 ml dioksana. Dobivena tamno crvna otopina se zatim tretira s 1-benzil-pirol-2,5-dionom u obrocima tijekom perioda od 20 minuta. Smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 1,75 sata. Zatim se zagrijava na 100°C tijekom 21 h, ohladi na sobnu temperaturu i ukoncentrira pod sniženim tlakom. Svjetlo žuto ulje se zatim tretira sa zagijanim CH3OH te se bijela krutina odfiltrira. Krutina se rekristalizira iz CH3OH pri čemu se dobije željeni produkt (6,46 g, 64%) u obliku bijele krutine. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,37-7,40 (m, 2H), 7,22-7,30 (m, 3H), 6,77-6,82 (m, 2H), 6,67-6,72 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,39 (q, J = 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47 3H).
Slijedeći spojevi su dobiveni korištenjem postupka iz Priprave 2.
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-5-fluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,37-7,40 (m, 2H), 7,25-7,31 (m, 4H), 7,12-7,15 (m, 1H), 6,91-6,95 (m, 1H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,39 (q, 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47, 3H).
Egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-metoksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,38-7,41 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 4H), 6,83-6,85 (m, 1H), 6,75-6,79 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,72 (s, 2H), 1,41 (q, J = 7,47, 2H), 0,67 (t, J = 7,47).
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,36-7,43 (m, 4H), 7,15-7,30 (m, 5H), 4,58 (s, 2H), 2,70 (s, 2H), 1,40 (q, J = 7,47, 2H), 0,66 (t, J = 7,47, 3H).
Egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 8,18-8,21 (m, 2H), 7,77-7,79 (m, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,23-7,33 (m, 3H), 4,62 (s, 2H), 2,95 (s, 2H), 1,46 (q, 2H), 0,67 (t, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3,5-dibrom-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 7,25-7,40 (m, 7H), 4,58 (s, 2H), 2,68 (s, 2H), 1,37 (q, 2H), 0,66 (t, J = 7,47, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,46-7,47 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,20-7,30 (m, 5H), 4,57 (s, 2H), 2,82 (s, 2H), 1,29-1,33 (m, 2H), 0,99-1,07 (m, 2H), 0,42 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,37-7,40 (m, 4H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,12-7,18 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,18-1,25 (m, 1H), 0,67 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS(M+1) 400,0.
Priprava 4
Egzo-6-(3-amino-fenil)-3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion
Otopina egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-nitro-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (pripravljenog kako je opisano u Pripravi 2, 15,2 g, 43,4 mmol) u 150 ml etil-acetata tretira se s 30 psi H2 i 10% Pd (C) (750 mg) tijekom 6 sati pri sobnoj temperaturi. Smjesa se filtrira kroz jastučić celita i ukoncetrira pri čemu se dobije 14 g željenog produkta. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,38-7,40 (m, 2H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,58-6,61 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 2,79 (s, 2H), 1,36-1,42 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 3H); MS (M+1) 362,2.
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-2,4-diokso-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
U otopinu egzo-6-(3-amino-fenil)-3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-diona (pripravljenog kako je opisano gore, 25 g, 78,1 mmol) u etil-acetatu, uz miješanje se doda metansulfonil klorid (6,35 ml, 82,2 mmol) i trietilamin (13,1 ml, 93,8 mmol). Otopina se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 16 sati. Stvoreni čvrsti precipitat se odfiltrira i preostala otopina tretira s 1N HCl, zasićenom vodenom otopinom natrij-klorida i vodom. Organski sloj se osuši s MgSO4, filtrira i ukoncentrira. Preostali sirovi materijal se triturira s Et2O pri čemu se dobije 30 g željenog produkta. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,40-7,46 (m, 2H), 7,22-7,37 (m, 5H), 7,11-7,20 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 3,05 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 1,38-1,42 (m, 2H), 0,65-0,71 (m, 3H); MS (M+1) 399,2.
Primjer 1
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
U ohlađenu suspenziju egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-2,4-diokso-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamida (pripravljenog kako je opisano gore, 30 g, 75,4 mmol) u THF-u pri -5°C doda se natrij-borhidrid (6,0 g, 158,3 mmol), nekon čega se polako dodaje boron trifluorid dietil eterat (26,8 ml, 211,1 mmol). Smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 2 sata. Zatim se zagrijava pri refluksu tijekom 16 sati. Smjesa se zatim ohladi na 0°C i polako dokapavajući doda piperazin (30 g) u 300 ml H2O. Smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi 2 sata i razrijedi s Et2O. Slojevi se odijele, vodeni sloj ekstrahira s Et2O i sjedinjeni organski slojevi osuše i ukoncentriraju. Pročišćavanjem se dobije 19,2 g željenog produkta. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,28-7,33 (m, 4H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,05-7,11 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 2,91-2,97 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,82-2,88 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
Primjer 2
Egzo-3-benzil-6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
U plamenom osušenoj staklenoj posudi u struji dušika, pomiješaju se egzo-3-benzil-6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan-2,4-dion (pripravljen kako je opisano u Pripravi 2, 2,95 g, 8,64 mmol) i natrij-borhidrid (689 mg, 18,15 mmol) u 100 ml bezvodnog THF-a. Smjesa se ohladi do -5°C te se dokapavajući doda borontrifluorid dietileterat (2,67 ml, 24,19 mmol). Smjesa se ostavi da se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 2 sata. Zatim se zagrijava pri refluksu kroz 3 sata. Smjesa se zatim ohladi na 0°C i pažljivo dokapavajući doda piperazin (4,46 g, 51,85 mmol) u 30 ml H2O. Reakcijska smjesa se zatim zagrijava pri refluksu tijekom 18 sati. Smjesa se zatim ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, nakon čega se razrijedi s vodom i ekstrahira dva puta s etil-acetatom. Sjedinjeni ekstrakti se isperu dva puta s vodom, isperu jednom s zasićenom otopinom NaCl i osuše preko MgSO4. Tekućina se zatim ukoncentrira pod sniženim tkalom pri čemu se dobije željeni produkt (2,62 g, 97%) u obliku bistrog bezbojnog ulja. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,27-7,32 (m, 5H), 6,70-6,76 (m, 2H), 6,55-6,60 (m, 1H), 3,65 (br s, 2H), 3,03 (d, 2H), 2,79 (br s, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,74 (s, 2H), 0,83 (t, 3H).
Slijedeći spojevi su pripravljeni prema postupku iz Primjera 2.
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-5-fluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,23-7,32 (M, 4H), 7,15-7,22 (m, 2H), 6,96-7,03 (m, 1H), 6,85-6,88 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,04 (d, J = 10,0, 2H), 2,76-2,78 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,73 (d, J = 1,6, 2H), 0,83 (t, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-etil-3-aza-bicklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,39-7,40 (m, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 7,09-7,18 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,05 (d, J = 9,54, 2H), 2,77-2,81 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1,73-1,78 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,47, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3,5-dibrom-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,43 (s, 1H), 7,21-7,32 (m, 7H), 3,63 (s, 2H), 3,03 (d, J = 9,54, 2H), 2,73-2,76 (m, 2H), 2,02-2,08 (m, 2H), 1,70-1,74 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,47, 3H); MS (M+1) 436,0.
Egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-metoksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,22-7,35 (m, 5H), 7,17-7,21 (m, 1H), 6,82-6,88 (m, 2H), 6,71-6,74 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,06 (d, J = 9,54, 2H), 2,81-2,84 (m, 2H), 2,08 (q, 2H), 1,80-1,82 (m, 2H), 0,88-0,91 (m, 3H); MS (M+1) 308,2.
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,38-7,39 (m, 1H), 7,07-7,33 (m, 8H), 3,65 (s, 2H), 3,05 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,75-2,78 (m, 2H), 2,00-2,27 (m, 2H), 1,70-1,75 (m, 2H), 1,17-1,27 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,19-7,41 (m, 7H), 7,06-7,14 (m, 2H), 3,65 (s, 2H), 3,00 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,58-2,61 (m, 1H), 1,76-1,78 (m, 2H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Primjer 3
[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
U otopinu egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksana (pripravljenog kako je opisano u Primjeru 2, 3,2 g, 8,98 mmol) u 25 ml bezvodnog toluena, pri sobnoj temperaturi se uz miješanje doda benzofenon imin (1,81 ml, 10,8 mmol), BINAP (8 mg, 0,013 mmol), paladij(II)-acetat (2,0 mg, 0,009 mmol) i natrij terc-butoksid (1,2 g, 12,57 mmol). Smjesa se ohladi na -78°C i degazira pomoću vakuuma/struje dušika. Smjesa se zagrijava pri blagom refluksu tijekom 16 sati i ohladi na sobnu temperaturu. Smjesa se zatim tretira s 7 ml koncentrirane HCl i 30 ml vode i zagrijava pri refluksu tijekom 4 sata. Smjesa se zatim ohladi na 0°C i pH podesi na 12 s 1N NaOH. Slojevi se odijele, vodeni sloj se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 30 ml) i sjedinjeni organski slojevi se osuše i ukoncentriraju pri čemu se dobije 1,87 grama produkta. Sirovi anilin se koristi u slijedećoj fazi bez pročišćavanja.
U otopinu anilina (1,0 g, 3,42 mmol) pripremljenog gore u 10 ml bezvodnog piridina uz miješanje se doda, pri 0°C, 2-metoksi-etansulfonil klorid (814 mg, 5,13 mmol). Reakcijska smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i miješa tijekom 3 sata. Doda se hladna zasićena otopina NaHCO3 i smjesa razrijedi s etil-acetatom. Slojevi se odijele, vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom i sjedinjeni organski slojevi osuše preko MgSO4 i ukoncentriraju. Sirovi materijal se pročisti «flash» kromatografijom s 70% etil-acetat/heksanom pri čemu se dobije 1,1 g čistog produkta. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,23-7,30 (m, 5H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,01-7,08 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,76-2,79 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 415,1.
Slijedeći spojevi dobiveni su korištenjem postupka iz Primjera 3
[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,41 (s, 1H), 7,21-7,31 (m, 6H), 6,91-7,11 (m, 4H), 3,67 (bs, 2H), 3,60 (s, 3H), 2,80-2,95 (brm, 4H), 1,91-1,95 (m, 2H), 1,71 (brs, 2H), 0,70 (t, 3H); MS(M+1) 437,0.
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-fluor-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,28-7,34 (M, 5H), 6,80-6,84 (m, 2H), 6,73-6,76 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,00-3,04 (m, 5H), 2,76-2,80 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,72-1,74 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 389,1.
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,28-7,30 (m, 4H), 7,17-7,27 (m, 2H), 7,00-7,08 (m, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,02 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,75-2,77 (m, 2H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,71-1,73 (m, 2H), 1,17-1,25 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,28-7,31 (m, 4H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,01-7,09 (m, 3H), 3,65 (s, 2H), 2,95-2,99 (m, 5H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,55-2,59 (m, 1H), 1,75-1,77 (m, 2H), 0,82 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Egzo-N-[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-cijano-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,20-7,31 (m, 8H), 3,63 (s, 2H), 3,04-3,07 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,74-2,78 (m, 2H), 2,08 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,72 (m, 2H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 396,3.
[3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil-amid egzo-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,17-7,34 (m, 6H), 6,99-7,07 (m, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,01-3,10 (m, 4H), 2,81-2,83 (m, 2H), 2,01 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,31-1,34 (m, 3H), 0,79-0,83 (m, 3H); MS (M+1) 385,3.
Primjer 4
Egzo-3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid
U otopinu egzo-3-benzil-6-(3-brom-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksana (pripravljenog kako je opisano u Primjeru 2, 5,0 g, 14,0 mmol) u 75 ml bezvodnog DMF-a koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se cink-cijanid (2,5 g, 21,0 mmol) i tetrakistrifenilfosfin paladij (0) (8,1 g, 7,0 mmol). Smjesa se ohladi na -78°C i degazira pomoću vakuuma/struje N2. Smjesa se zagrije na sobnu temperaturu i zatim zagrijava na 85°C tijekom 3 sata. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i razrijedi s etil-acetatom i vodom. Slojevi se odijele, vodeni sloj ekstrahira s etil-acetatom, sjedinjeni oraganski slojevi se osuše preko MgSO4 i filtriraju kroz mali stupac silikagela. Otopina se ukoncentrira pri čemu se dobije sirovi nitril (3,4 g) koji se koristi bez pročišćavanja.
U otopinu ranije pripravljenog nitrila (3,4 g, 11,2 mmol) u 90 ml DMSO koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se 30% H2O2 (5,7 ml, 56 mmol) i kalij-karbonat (216 mg, 1,57 mmol). Nakon miješanja od 3,5 sata, smjesa se razrijedi s vodom i ekstrahira s etil-acetatom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko MgSO4 i ukoncentriraju pri čemu se dobije 3,17 g produkta. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,30-7,39 (m, 5H), 7,09 (t, 1H), 6,70-6,71 (m, 1H), 6,61-6,63 (m, 1H), 6,49-6,51 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,56 (brs, 2H), 3,04-3,10 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 2,04-2,10 (m, 2H), 1,77-1,79 (m, 2H), 0,85-0,89 (m, 3H).
Slijedeći spojevi su pripravljeni prema postupku iz Primjera 4.
Egzo-3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-fluor-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,47 (s, 1H), 7,21-7,34 (m, 6H), 7,07-7,10 (m, 1H), 6,07 (brs, 1H), 5,90 (brs, 1H), 3,65 (s, 2H), 3,03-3,08 (m, 2H), 2,77-2,80 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,76-1,78 (m, 2H), 0,82 (t, 3H); MS (M+1) 339,2.
Egzo-3-(3-benzil-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,75-7,77 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,38-7,40 (m, 1H), 7,21-7,33 (m, 6H), 6,59 (brs, 1H), 6,54 (brs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,06 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,80-2,82 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 2H), 1,75-1,80 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 2H), 0,86 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Primjer 5
Egzo-3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol
U otopinu egzo-3-benzil-6-etil-6-(3-metoksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0] heksana (pripravljen kako je opisano u Primjeru 2, 2,63 g, 8,55 mmol) u 42 ml bezvodnog diklormetana, pri -78°C doda se uz miješanje TBAI (7,9 g, 21,4 mmol) i 1M otopina boron triklorida (38,5 ml, 38,5 mmol). Reakcijska smjesa se zagrije do 0°C i miješa tijekom 3 sata. Doda se hladna vodena otopina NaHCO3,reakcijska smjesa se razrijedi diklormetanom i slojevi odijele. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko bezvodnog MgSO4 i ukoncentriraju. Sirovi materijal se pročisti «flash» kromatografijom pri čemu se dobije željeni fenol. 400 MHz 1H NMR (CDCl3) δ 7,21-7,38 (m, 5H), 7,05 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66-6,68 (m, 1H), 6,59-6,61 (m, 1H), 6,00 (brs, 1H), 3,67 (s, 2H), 2,79-2,95 (m, 4H), 1,82-1,88 (m, 2H), 1,77-1,80 (m, 2H), 0,81-0,85 (m, 3H); MS (M+1) 294,5.
Primjer 6
Egzo-6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksan
U otopinu egzo-3-benzil-6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heksana (pripravljen kako je opisano u Primjeru 2, 459 mg, 1,465 mmol) i amonij-formijata (277 mg, 4,395 mmol) u 14,0 ml CH3OH koja se miješa, doda se paladij na drvenom ugljenu (10% Pd, 184 mg). Smjesa se zatim zagrijava pri refluksu tijekom 4 sata, ohladi na sobnu temperaturu i filtrira preko jastučić celita, ispere s CH3OH. Filtrat se zatim ukoncentrira pod sniženim tlakom pri čemu se dobije masna bijela krutina (343 mg). Krutina se zatim otopi u CH2Cl2, zaluži s 1M NaOH (vod.) i neutralizira s HCl (vod.) te NaHCO3 (vod.). Vodeni sloj se zatim ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Sjedinjeni ekstrakti se osuše preko MgSO4 i ukoncentriraju pod sniženim tlakom pri čemu se dobije željeni produkt (105 mg, 32%) u obliku bistrog, bezbojnog ulja. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 6,83-6,90 (m, 2H), 6,68-6,77 (m, 1H), 3,46-3,58 (m, 3H), 3,19 (d, J = 12,4, 1H), 2,10-2,17 (m, 1H), 1,86-1,87 (m, 1H), 1,60-1,67 (m, 2H), 0,78-0,85 (m, 3H).
Alternativni reakcijski uvjeti za ovaj postupak opisani su u primjeru ispod.
Egzo-3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-fluor-benzamid
U 500 ml Parr boci se otopi egzo-3-(3-benzil-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-5-fluor-benzamid (pripravljen kako je opisano u Primjeru 7, 1,40 g, 4,14 mmol) u 60 ml metanola, pri sobnoj temperaturi.U ovu otopinu se doda 350 mg 10% Pd(C). Smjesa se hidrogenira pod 50 psi H2 pri 60°C tijekom 18 sati. Smjesa se ohladi na sobnu temperaturu i filtrira preko komadića celita i jastučić ispere nekoliko puta s metanolom. Dobivena otopina se ukoncentrira pod sniženim tlakom pri čemu se dobije željeni produkt. 400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,63 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H), 3,23-3,31 (m, 2H), 2,33 (brs, 2H), 1,63-1,69 (m, 2H), 0,85 (t, 3H); MS (M+1) 249,1.
Slijedeći spojevi su pripravljeni prema postupcima iz Primjera 6.
Egzo-N-[3-(6-etil-3-aza-bicikl[3.1.0]heks-6-il)-5-fluor-fenil]metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 6,89 (s, 1H), 6,79-6,81 (m, 1H), 6,69-6,72 (m, 1H), 3,21-3,28 (m, 2H), 3,05-3,08 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,92-1,94 (m, 2H), 1,61-1,67 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS (M+1) 299,1.
Egzo-3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,05 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,66-6,70 (m, 2H), 6,57-6,59 (m, 1H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,11-3,16 (m, 2H), 2,00-2,02 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 0,79-0,84 (m, 3H); MS (M+1) 204,3.
Egzo-N-[3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,29 (t, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,09-7,12 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 2H), 3,28-3,31 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,30-2,38 (m, 2H), 1,59-1,64 (m, 2H), 0,86 (t, 3H).
Egzo-3-(6-Etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,61-7,80 (m, 2H), 7,26-7,41 (m, 2H), 3,21-3,33 (m, 2H), 3,12-3,20 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 1,77-1,83 (m, 2H), 0,79 (t, 3H); MS(M+1) 231,3.
[3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,09-7,13 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,41-3,49 (m, 2H), 3,15-3,18 (m, 2H), 2,01-2,03 (m, 2H), 1,53-1,58 (m, 2H), 0,72 (t, 3H); MS (M+1) 347,3.
[3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,02-7,21 (m, 4H), 3,79-3,84 (m, 2H), 3,35-3,42 (m, 5H), 3,21-3,31 (m, 4H), 1,84-1,87 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 0,83 (t, 3H); MS(M+1) 325,1.
Egzo-N-[3-(6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) δ 7,23-7,26 (m, 1H), 7,12-7,17 (m, 1H), 7,06-7,09 (m, 2H), 3,37-3,41 (m, 2H), 3,16 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,04-2,06 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,21-1,26 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
Egzo-N-[3-(6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-etansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,20-7,24 (m, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 2H), 3,42-3,46 (m, 2H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,07-2,09 (m, 2H), 1,58-1,65 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,1 Hz, 6H).
Egzo-3-(6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,77-7,79 (m, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 3,47-3,52 (m, 2H), 3,20 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,14-2,16 (m, 2H), 1,57-1,61 (m, 2H), 1,16-1,22 (m, 2H), 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
[3-(6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,01-7,21 (m, 4H), 3,18-3,21 (m, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 1,88-1,90 (m, 2H), 1,63 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,25 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 295,2.
Primjer 7
Opći postupak priprave spojeva formule (XXII) reduktivnom alkilacijom
U otopinu 1,0 ekviv. spoja formule XVIII u diklormetanu (0,2 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se aldehid formule XIX (2,0 ekviv.), octena kiselina (2,0 ekviv) i natrij-triacetoksiborhidrid (2,0 ekviv.). Reakcijska smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 24 sata. Reakcija se zatim prekine dodatkom zasićene otopine natrij-hidrogenkarbonata i ekstrahira s diklormetanom. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko bezvodnog MgSO4 i ukoncentriraju pod sniženim tlakom. Dobiveni sirovi materijal se pročisti «flash» kromatografijom pri čemu se dobije željeni tercijarni amin u iskorištenju od 40-95%.
Slijedeći spojevi su dobiveni korištenjem gornjeg postupka iz Primjera 7, započinjući od odgovarajućeg početnog amina formule (XVIII) i odgovarajućeg aldehida formule (XIX).
Osim toga, farmaceutski prihvatljive soli spojeva nabrojenih ispod mogu se pripraviti kako slijedi. U otopinu spoja opće formule (XXII) (pripravljenog kako je opisano gore u Primjeru 7, 1,0 ekviv.) u prikladnom otapalu kao što je metil etil keton, diklormetan/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se u jednom obroku odgovarajuća kiselina kao što je limunska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, metansulfonska kiselina ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobivena smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi tijekom 18 sati, za koje vrijeme nastane talog. Odvajanjem krutine filtriranjem i sušenjem pod sniženim tlakom dobiju se željene soli.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciclo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,16-7,23 (m, 2H), 6,98-7,09 (m, 3H), 2,94-2,97 (m, 4H), 2,81-2,84 (m, 2H), 2,516 (s, 2H), 1,21-1,94 (m, 16H), 0,76 (t, J = 7,4, 3H); MS(m+1) 421,2.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat,
točka taljenja: 85-90°C.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,19-7,23 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 3,37 (s, 2H), 3,00-3,02 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,80-1,85 (m, 4H), 1,53-1,59 (m, 4H), 1,31,1,48 (m, 5H), 1,28-1,20 (m, 3H), 0,78 (t, J = 7,6, 3H); MS (m+1) 421,2.
Egzo-1-{3-[6-(3,5-difluor-fenil)-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksanol
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 6,68-6,74 (m, 2H), 6,54-6,6 (m, 1H), 2,87-2,93 (m, 4H), 2,49-2,52 (m, 2H), 1,76-1,96 (m, 4H), 1,19-1,66 (m, 14H), 0,80 (t, J = 7,4, 3H); MS(m+1) 364,2.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,69 (s, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,01-3,04 (m, 2H), 2,84, 2,87 (m, 2H), 2,54-2,57 (m, 2H), 1,82-1,84 (m, 2H), 1,74-1,75 (m, 2H), 1,17-1,72 (m, 8H), 0,73 (t, J = 7,2, 3H); MS (m+1) 371,2.
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi etansulfonske kseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,19 (t, J = 8,0, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,0-7,9 (m, 2H), 3,78-3,80 (m, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18-3,21 (m, 2H), 2,88-2,95 (m, 4H), 2,53 (s, 2H), 1,73-1,83 (m, 4H), 1,19-1,62 (m, 14H), 0,79 (t, J = 7,4,3H); MS (m+1) 465,1.
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
točka taljenja. 120-124°C.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 6,84-6,88 (m, 2H), 6,68-6,71 (m, 1H), 2,97, 2,99 (m, 5H), 2,82-2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 2H), 1,73-1,78 (m, 4H), 1,23-1,64 (m, 14H), 0,78 (t, J = 7,4, 3H): MS (m+1) 439,3.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid besilat,
točka taljenja. 85-88°C.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,47 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 3,02-3,04 (m, 2H), 2,88-2,91 (m, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,87-1,88 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 2H), 1,19-1,624 (m, 14H), 0,780 (t, J = 7,4); MS (m+1) 389,2.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid tosilat, točka taljenja: 118-123°C.
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,44 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 1H), 7,07-7,10 (m, 1H), 7,02-7,05 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 2,91-2,94 (m, 2H), 2,80-2,83 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,21-1,76 (m, 17H), 0,64 (t, J = 7,4); MS (m+1) 487,2.
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid citrat egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline,
točka taljenja: 145-148°C.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,03 (t, J = 7,6, 1H), 6,63-6,67 (m, 3H), 3,04-3,07 (m, 2H), 2,61-2,64 (m, 2H), 2,52 (s, 2H), 1,72-1,75 (m, 2H), 1,17-1,65 (m, 17H), 7,6 (t, J = 7,2, 3H); MS (m+1) 344,3.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat,
točka taljenja: 147-152°C.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-nitro-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,21-7,26 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,94-2,96 (m, 2H), 2,69-2,73 (m, 2H), 2,38-2,43 (m, 4H), 1,93 (q, J = 7,47 Hz, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,73-1,75 (m, 2H), 1,54-1,65 (m, 5H), 1,31-1,48 (m, 5H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 450,3.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-amino-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,14-7,17 (m, 1H), 6,98-7,05 (m, 3H), 3,26-3,35 (brs, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,73-2,75 (m, 2H), 2,36-2,39 (m, 2H), 1,83-1,89 (m, 2H), 1,69 (s, 2H), 1,21-1,39 (m, 14H), 0,73-0,76 (m, 3H); MS (M+1) 420,3.
Egzo-N-(1-{3-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksil)-acetamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,19-7,23 (m, 1H), 7,12-7,13 (m, 1H), 7,04-7,07 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,83-2,90 (m, 4H), 2,43 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,01-2,05 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,25-1,52 (m, 10H), 0,79 (t, J = 7,9 Hz, 3H); MS (M+1) 462,3.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 6,99-7,21 (m, 8H), 2,94-3,14 (m, 8H), 2,93 (s, 3H), 2,88-2,91 (m, 2H), 1,85 (brs, 4H), 1,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 441,2.
Egzo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,69-7,71 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,07-7,16 (m, 4H), 6,18 (brs, 1H), 5,92 (brs, 1H), 2,93-3,11 (m, 8H), 2,86-2,88 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 4H), 1,68 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,1.
Egzo-3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,69-7-70 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 6,24 (brs, 1H), 6,00 (brs, 1H), 2,90 (s, 4H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,82 (s, 2H), 1,69-1,73 (m, 2H), 1,12-1,59 (m, 16H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 385,5.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,15-7,19 (m, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,98-7,02 (m, 2H), 2,93 (s, 5H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,50 (s, 2H), 1,77-1,78 (m, 2H), 1,12-1,66 (m, 18H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 435,3.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,18-7,22 (m, 1H), 7,00-7,09 (m, 3H), 2,95-2,97 (m, 5H), 2,77-2,78 (m, 2H), 2,45-2,48 (m, 2H), 1,87-1,96 (m, 4H), 1,50-1,74 (m, 11H), 1,12-1,22 (m, 3H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 430,3.
(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,18 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09-7,10 (m, 1H), 6,99-7,03 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (brs, 2H), 3,06 (brs, 2H), 2,90 (brs, 2H), 1,87 (brs, 2H), 1,15-1,67 (m, 18H), 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 479,3.
Egzo-3-{3-[3-(1-cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,70-7,71 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 6,20 (brs, 1H), 6,02 (brs, 1H), 2,98 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,75-2,77 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 1,90-1,95 (m, 4H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,50-1,72 (m, 9H), 1,09-1,22 (m, 3H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 380,3.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-cijano-ciklopentil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,19-7,21 (m, 1H), 7,01-7,09 (m, 3H), 2,94-2,96 (m, 5H), 2,84-2,86 (m, 2H), 2,49-2,52 (m, 2H), 2,09-2,14 (m, 2H), 1,53-2,08 (m, 14H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 416,1.
Egzo-3-{3-[3-(1-cijano-ciklopentil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,70-7,71 (m, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,23-7,30 (m, 1H), 6,27 (brs, 1H), 6,21 (brs, 1H), 2,97 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,74-2,77 (m, 2H), 2,44-2,47 (m, 2H), 2,06-2,12 (m, 2H), 1,91 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,84 (m, 12H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 366,3.
(3-{3-[3-(1-cijano-ciklopentil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,16-7,20 (m, 1H), 7,10-7,11 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,20 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,96 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,46-2,49 (m, 2H), 2,07-2,13 (m, 2H), 1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,52-1,83 (m, 12H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 460,3.
Egzo-N-(1-{3-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksil)-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,69-7,71 (m, 2H), 7,36-7,46 (m, 3H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,08-7,09 (m, 1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 5,79 (s, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,83 (s, 4H), 2,42-2,46 (m, 2H), 2,16-2,18 (m, 2H), 1,79-1,88 (m, 4H), 1,72 (s, 2H), 1,27-1,57 (m, 10H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 524,3.
Egzo-N-(1-{3-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-cikloheksil)-izobutiramid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,17-7,21 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 7,00-7,05 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,87 (s, 4H), 2,44 (brs, 2H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,02-2,05 (m, 2H), 1,83 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H), 1,16-1,55 (m, 10H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 490,4.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,17-7,21 (m, 1H), 6,98-7,06 (m, 3H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,82-2,84 (m, 2H), 2,57 (brs, 2H), 1,95-1,97 (m, 1H), 1,84 (s, 2H), 1,19-1,64 (m, 14H), 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1) 435,3.
(3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,15-7,19 (m, 1H), 6,99-7,08 (m, 3H), 3,78 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,18 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,03-3,05 (m, 2H), 2,83-2,86 (m, 2H), 2,55 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 1H), 1,85 (s, 2H), 1,22-1,64 (m, 14H), 0,81 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS(M+1) 479,3.
Egzo-N-(3-{3-[3-cis-(3-brom-fenil)-3-hidroksi-ciklobutilmetil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,63-7,64 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 3H), 3,00-3,02 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,87-2,89 (m, 2H), 2,66-2,70 (m, 4H), 2,08-2,15 (m, 3H), 1,81-1,86 (m, 4H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 519,2, 521,3.
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(cis-3-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,52-7,54 (m, 2H), 7,27-7,37 (m, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,16-7,17 (m, 1H), 7,04-7,08 (m, 2H), 3,82-3,86 (m, 2H), 3,30-3,32 (m, 2H), 3,03-3,06 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,77-2,82 (m, 2H), 2,15-2,26 (m, 5H), 1,73-1,79 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,3.
Egzo-3-{3-[3-cis-(3-brom-fenil)-3-hidroksi-ciklobutilmetil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,75-7,76 (m, 1H), 7,65-7,67 (m, 2H), 7,32-7,50 (m, 4H), 7,24-7,28 (m, 1H), 3,09-3,12 (m, 2H), 2,85-2,88 (m, 2H), 2,74-2,76 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,05-2,07 (m, 3H), 1,94-1,95 (m, 3H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,78 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 471,2.
Egzo-3-[6-etil-3-(cis-3-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,78 (s, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,52-7,55 (m, 2H), 7,34-7,52 (m, 4H), 7,24-7,27 (m, 1H), 3,94 (brs, 2H), 3,38-3,40 (m, 2H), 3,09 (brs, 2H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,33-2,35 (m, 2H), 2,17-2,29 (m, 3H), 1,78 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 391,2.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,70 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 6,29 (brs, 1H), 6,02 (brs, 1H), 3,35 (s, 2H), 2,87 (s, 4H), 2,42-2,45 (m, 2H), 1,80-1,88 (m, 4H), 1,51-1,54 (m, 4H), 1,29-1,50 (m, 8H), 0,73-0,77 (m, 3H); MS (M+1) 371,3.
Egzo-N-(3-{3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,16-7,20 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 2H), 6,97-6,99 (m, 1H), 3,36 (s, 2H), 3,12-3,14 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,79-2,82 (m, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 2,06-2,09 (m, 1H), 1,84-1,85 (m, 2H), 1,30-1,58 (m, 12H), 0,80 (d, J = 7,1 Hz, 6H); MS(M+1) 435,3.
Amid egzo-1-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-cikloheksankarboksilne kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,62 (brs, 1H), 7,18-7,21 (m, 1H), 7,09-7,11 (m, 1H), 6,99-7,06 (m, 2H), 6,68 (brs, 1H), 5,75 (brs, 1H), 2,99-3,08 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,66 (s, 2H), 1,81-1,92 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 4H), 1,43-1,53 (m, 5H), 1,19-1,31 (m, 3H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 420,3.
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,02-7,29 (m, 9H), 3,12-3,16 (m, 3H), 2,97 (s, 3H), 2,88 (s, 2H), 2,47-2,59 (m, 3H), 2,29-2,34 (m, 2H), 2,15-2,18 (m, 1H), 1,80-1,89 (m, 4H), 0,80-0,84 (m, 3H); MS (M+1) 441,3.
Egzo-3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,73-7,74 (m, 1H), 7,56-7,58 (m, 1H), 7,14-7,41 (m, 7H), 6,20 (brs, 1H), 5,70 (brs, 1H), 3,29-3,35 (m, 1H), 2,95-3,11 (m, 6H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,31-2,37 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,80-1,86 (m, 2H), 0,79-0,83 (m, 3H); MS (M+1) 391,3.
Egzo-N-{3-[3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,14-7,28 (m, 6H), 7,01-7,09 (m, 3H), 3,23 (brs, 2H), 3,05-3,07 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,89 (s, 2H), 2,48-2,50 (m, 2H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,02-2,16 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS(M+1) 455,3.
terc-butil ester egzo-2-{2-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-etil}-indan-2-karboksilne kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,02-7,19 (m, 6H), 7,00-7,01 (m, 2H), 3,38 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,79-2,89 (m, 6H), 2,43-2,47 (m, 2H), 1,81-1,89 (m, 4H), 1,72-1,74 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 525,3.
Egzo-2-{2-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-etil}-indan-2-karboksilna kiselina
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 6,99-7,13 (m, 7H), 6,85-6,87 (m, 1H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,44 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,98-3,03 (m, 2H), 2,86-2,90 (m, 5H), 2,72 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,02-2,04 (m, 2H), 1,86-1,88 (m, 2H), 1,52-1,54 (m, 2H), 0,70 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 469,3.
Amid egzo-2-{2-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-etil}-indan-2-karboksilne kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,07-7,23 (m, 7H), 7,01-7,03 (m, 1H), 6,51 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 3,40 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,90-2,99 (m, 9H), 2,63-2,66 (m, 2H), 1,93-1,97 (m, 2H), 1,77-1,82 (m, 4H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 468,3.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksimetil-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,18-7,22 (m, 1H), 7,04-7,14 (m, 6H), 6,97-6,99 (m, 1H), 3,43 (s, 2H), 3,31-3,34 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,90 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,71-2,77 (m, 4H), 2,66 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 1,87-1,89 (m, 2H), 1,80-1,83 (m, 2H), 1,57-1,62 (m, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 455,3.
Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(2-nitro-indan-2-il)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,14-7,23 (m, 5H), 6,99-7,08 (m, 3H), 3,87 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J= 17,0 Hz, 2H), 2,93-2,96 (m, 5H), 2,72-2,74 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,13-2,17 (m, 2H), 1,87 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,72-1,73 (m, 2H), 1,40-1,47 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 484,4.
Egzo-3-{6-etil-3-[3-(2-nitro-indan-2-il)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,70-7,72 (m, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 4H), 6,13 (brs, 1H), 5,93 (brs, 1H), 3,87 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 17,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,72-2,74 (m, 2H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,13-2,19 (m, 2H), 1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,74-1,78 (m, 2H), 1,42-1,48 (m, 2H), 0,73 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 434,4.
Egzo-N-(3-{3-[3-(2-amino-indan-2-il)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,18-7,29 (m, 6H), 7,05-7,10 (m, 2H), 3,59-3,61 (m, 2H), 3,22 (ABq,ΔAB = 42,8 Hz, J = 17,0 Hz, 4H), 2,93-3,08 (m, 7H), 2,15 (s, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,76-1,81 (m, 4H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 454,4.
Egzo-3-{3-[3-(2-amino-indan-2-il)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,69 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,10-7,13 (m, 4H), 6,51 (brs, 1H), 6,28 (brs, 1H), 2,79-2,99 (m, 10H), 2,47 (brs, 2H), 1,56-1,85 (m, 8H), 0,70-0,73 (m, 3H); MS(M+1) 404,4.
Egzo-3-{3-[3-(2-acetilamino-indan-2-il)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,71 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 1H), 7,30- 7,32 (m, 1H), 7,10-7,15 (m, 4H), 6,25 (brs, 1H), 5,97 (s, 1H), 5,85 (brs, 1H), 3,30 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,95 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 2,86-2,91 (m, 4H), 2,46-2,50 (m, 2H), 1,94-1,98 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,83-1,86 (m, 4H), 1,44-1,49 (m, 2H), 0,74 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 446,4.
Egzo-N-(2-{3-[6-etil-6-(3-metansulfonilamino-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-il]-propil}-indan-2-il)-acetamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,07-7,19 (m, 7H), 6,98-7,00 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 3,30 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 3,00-3,05 (m, 2H), 2,83-2,94 (m, 7H), 2,53-2,57 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,74-1,86 (m, 4H), 1,52-1,54 (m, 2H), 0,75 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 496,4.
(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,15-7,19 (m, 1H), 7,07-7,08 (m, 1H), 7,01-7,04 (m, 1H), 6,96-6,98 (m, 1H), 3,06 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,84 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 2,51-2,52 (m, 2H), 1,78-1,80 (m, 2H), 1,72 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,43-1,64 (m, 9H), 1,29-1,42 (m, 8H), 0,76 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 435,4.
Primjer 8
Opći postupak priprave spojeva formule (XXIII)
U otopinu spoja formule (XVIII) u etanolu (0,1 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se trietilamin (3 ekviv.) i odgovarajuća količina reagensa formule (XXI) (1,2 ekviv.). Dobivena smjesa se zagrijava pri 80°C tijekom 1-5 sati i zatim ohladi na sobnu temperaturu. Smjesa se ukoncentrira pod sniženim tlakom i dobiveni sirovi materijal pročisti «flash» kromatografijom pri čemu se dobiju željeni tercijarni amini u iskorištenju od 50-90%.
Slijedeći spojevi su dobiveni korištenjem gornjeg postupka iz Primjera 8, započinjući s odgovarajućim aminom formule (XVIII) i odgovarajućeg reagensa formule (XXI).
Osim toga, farmaceutski prihvatljive soli spojeva navedenih ispod mogu se pripraviti kako slijedi. U otopinu spojeva opće formule (XXIII) (pripravljenih kako je opisano gore u Primjeru 8, 1,0 ekviv.) u prikladnom otapalu kao što je metil etil keton, diklormetan/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M), koja se miješa pri sobnoj temperaturi, u jednom obroku se doda odgovarajuća kiselina, kao što je limunska kiselina, p-toluensulfonska, metansulfonska ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobivena smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi do 18 sati, za koje vrijeme se stvori talog. Odvajanjem krutine filtracijom i sušenjem pod sniženim tlakom dobiju se željene soli.
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,52-7,53 (m, 1H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,11-7,23 (m, 5H), 6,18-6,25 (m, 2H), 3,22-3,2 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 2,95-3,00 (m, 4H), 2,83 (s, 2H), 1,86-1,95 (m, 4H), 0,82-0,83 (m, 3H).
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,10-7,25 (m, 7H), 6,99-7,05 (m, 1H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,96-2,98 (m, 7H), 2,81 (s, 2H), 1,83-1,90 (m, 4H), 0,830 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 427,1.
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mesilat,
točka taljenja: 210-230°C.
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,76 (s, 1H), 7,63-7,65 (m, 1H), 7,41-7,44 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,12-7,14 (m, 2H), 7,0-7,09 (m, 2H), 3,18-3,28 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 2,98-3,00 (m, 2H), 2,86-2,89 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 1,94-1,99 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 0,79 (t, J = 7,4, 3H).
Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrat,
točka taljenja: 120-124°C.
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,10-7,27 (m, 6H), 7,00-7,07 (m, 2H), 3,75-3,78 (m, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,18-3,23 (m, 4H), 3,01-3,0 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 4H), 2,800 (s, 2H), 1,80-1,89 (m, 4H), 0,82-0,89 (m, 3H); MS (m+1) 471,2.
Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-5-fluor-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,19-7,20 (m, 2H), 7,11-7,18 (m, 2H), 6,83-6,84 (m, 1H), 6,73-6,80 (m, 2H), 3,19-3,21 (m, 2H), 3,05-3,15 (m, 2H), 2,94-3,02 (m & H), 2,81 (s, 2H), 1,79-1,90 (m, 4H), 0,84 (t, J = 7,4, 3H); MS (m+1) 445,3.
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,45 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,05-7,23 (m, 7H), 6,95, 6,97 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,15-3,17 (m, 2H), 3,01-3,06 (m, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,73-1,82 (m, 4H), 0,67 0,72 (m, 3H); MS (m+1) 493,1.
Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 707-7,21 (m, 5H), 6,76-6,80 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H), 6,61-6,64 (m, 1H), 3,12-3,21 (m, 5H), 3,03-3,10 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1,78-1,86 (m, 4H), 0,853 (m, 3H); MS (m+1) 496,3.
(+/-)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,20-7,24 (m, 2H), 6,96-7,09 (m, 6H), 3,13-3,18 (m, 3H), 2,99-3,06 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,68-2,78 (m, 5H), 1,82-1,94 (m, 5H), 1,69-1,73 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,3.
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,05-7,21 (m, 8H), 3,78-3,81 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,98-3,21 (m, 8H), 2,77-2,79 (m, 2H), 2,65-2,66 (m, 2H), 1,83-1,86 (m, 6H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 485,3.
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,44 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,02-7,12 (m, 7H), 6,94-6,96 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,98-3,16 (m, 5H), 2,72-2,83 (m, 3H), 2,65 (brs, 2H), 1,67-1,86 (m, 8H), 0,69 (t, J = 7,5, 3H); MS (M+1) 507,3.
(+/-)-egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,73 (s, 1H), 7,53-7,56 (m, 1H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,02-7,09 (m, 4H), 6,13 (brs, 1H), 5,89 (brs, 1H), 2,98-3,22 (m, 6H), 2,73-2,83 (m, 2H), 2,61-2,69 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 6H), 0,81 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 391,3.
Egzo-N-{3-cijano-5-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,25-7,32 (m, 3H), 7,11-7,19 (m, 5H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,00-3,08 (m, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,92-2,97 (m, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,89 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 452,3.
(+)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
MS (M+1) 441,3; [α]D + 3,91° (c 1,04, MeOH).
(-)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfoamid
MS (M+1) 441,3; [α]D-5,04° (c 1,07, MeOH).
(+/-)-Egzo-N-(3-{6-etil-3-[2-hidroksi-3-(2-hidroksi-indan-2-il)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,08-7,22 (m, 6H), 7,01-7,03 (m, 2H), 4,08-4,13 (m, 1H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,06-3,10 (m, 5H), 2,96-2,98 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,66-2,69 (m, 1H), 2,55-2,59 (m, 1H), 1,74-1,89 (m, 6H), 0,79 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 471,2.
Egzo-3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.10]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,78-7,79 (m, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,33-7,36 (m, 1H), 7,09-7,17 (m, 4H), 3,23-3,29 (m, 2H), 3,12 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,99-3,02 (m, 2H), 2,89 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 2H), 1,95-1,99 (m, 2H), 1,81-1,85 (m, 2H), 1,21-1,29 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS(M+1) 391,3.
Egzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,00-7,24 (m, 8H), 3,19-3,22 (m, 2H), 3,03-3,14 (m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,83 (s, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H), 1,19-1,26 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 441,2.
{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,00-7,22 (m 8H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,19-3,22 (m, 4H), 3,02-3,07 (m, 2H), 2,98 (s, 4H), 2,81 (s, 2H), 1,80-1,84 (s, 4H), 1,21-1,27 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 485,3.
Egzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,01-7,22 (m, 8H), 3,13-3,20 (m, 4H), 2,93-2,99 (m, 7H), 2,85 (s, 2H), 2,14-2,18 (m, 1H), 1,89 (s, 2H), 0,84 (d, j = 7,1 Hz, 6H); MS (M+1) 441,2.
{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,03-7,21 (m, 8H), 3,80 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,13-3,38 (m, 6H), 2,99 (s, 4H), 2,85 (s, 2H), 2,08-2,18 (m, 1H), 1,90 (s, 2H), 0,84 (d, J = 6,6 Hz, 6H); MS (M+1) 485,3.
{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,04-7,28 (m, 8H), 4,16-4,21 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,02-3,20 (m, 8H), 2,66 (s, 3H), 2,32 (m, 2H), 1,79 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,26 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5, 3H); MS (M+1) 441,6.
Primjer 9
Alternativni opći postupak priprave spojeva formule (XXIII)
U otopinu 1,0 ekviv. spoja formule (XVIII) u bezvodnom THF-u (0,1 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se Et3N (5,0 ekviv.) ili piridin (5,0 ekviv.) te odgovarajuće supstituirani kiselinski klorid (2,0 ekviv.) formule (XXIV). Nakon miješanja do 24 sata, reakcija se prekine dodatkom zasićene otopine NaHCO3 i razrijedi diklormetanom. Slojevi se odijele, vodeni sloj ekstrahira s diklormetanom i sjedinjeni organski slojevi osuše preko bezvodnog MgSO4 te ukoncentriraju. Dobiveni sirovi materijal se koristi u slijedećoj fazi bez pročišćavanja.
U otopinu 1.0 ekviv. amida pripravljenog gore u THF-u (0,2 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi, doda se litij aluminij hidrid (4,0 ekviv.). Dobivena smjesa se zagrijava na 70°C do 5 sati i zatim ohladi na sobnu temperaturu. Reakcija se pažljivo prekine sporim dodatkom smjese 1:1 Na2SO4 x 10 H2O/celita. Dobivena suspenzija se miješa pri sobnoj temperaturi do 16 sati. Suspenzija se razrijedi s THF-om i filtrira preko jastučića celita te se jastučić ispere nekoliko puta s otopinom 9:1 CH2CL2/MeOH. Dobivena otopina se ukoncentrira pri čemu se dobije sirovi materijal koji se pročisti «flash» kromatografijom čime se dobije željeni tercijarni amin formule (XXIII) u iskorištenju od 40-80%.
Slijedeći spojevi su dobiveni korištenjem ranije opisanog postupka iz Primjera 9, započinjući od odgovarajućeg amina formule (XVIII) i odgovarajućeg kiselinskog klorida formule (XXIV).
Osim toga, farmaceutski prihvatljive soli spojeva navedenih ispod mogu se pripraviti kako slijedi. U otopinu spojeva opće formule (XXIII) (pripravljenih kako je opisano u Primjeru 9, 1,0 ekviv.) u prikladnom otapalu kao što je metil etil keton, diklormetan/metanol (1:1) ili metanol (0,1 M) koja se miješa pri sobnoj temperaturi u jednom obroku se doda odgovarajuća kiselina kao što je limunska kiselina, p-toluensulfonska, metansulfonska ili benzensulfonska kiselina (1,0 ekviv.). Dobivena smjesa se miješa pri sobnoj temperaturi do 18 sati, pri čemu se stvori talog. Odvajanjem krutine filtracijom i sušenjem pod sniženim tlakom dobiju se željene soli.
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)fenil]-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,11-7,22 (m, 7H), 7,01-7,10 (m, 1H), 3,79-3,82 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,19-3,22 (m, 2H), 2,99-3,05 (m, 4H), 2,50-2,79 (m, 7H), 1,97-2,02 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 0,840 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (M+1) 455,1.
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-benzamid
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,77-7,78 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,11-7,13 (m, 2H), 7,03-7,06 (m, 2H), 2,97-3,08 (m, 4H), 2,84-2,87 (m, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 2,49-2,50 (m, 2H), 2,02-2,07 (m, 2H), 1,83-1,84 (m, 2H), 0,80-0,87 (m, 3H); MS (m+1) 361,2.
[3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenil]-amid egzo-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonske kiseline
400 MHz 1H NMR (CD3OD) d 7,65 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,03-7,15 (m, 5H), 6,97-6,80 (m, 1H), 6,92-6,94 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95-3,18 (m, 4H), 2,82-2,84 (m, 2H), 2,52-2,65 (m, 3H), 2,47-2,49 (m, 2H), 1,90-1,96 (m, 2H), 1,70-1,71 (m, 2H), 0,72 (t, J = 7,4, 3H); MS(m+1) 477,1.
Egzo-3-(6-etil-3-indan-2-ilmetil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il)-fenol
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,16-7,20 (m, 2H), 7,07-7,15 (m, 3H), 6,78-6,80 (m, 1H), 6,72-6,72 (m, 1H), 6,60-6,63 (m, 1H), 3,00-3,07 (m, 2H), 2,87-2,95 (m, 4H), 2,59-2,75 (m, 3H), 2,51-2,58 (m, 2H), 1,91-2,03 (m, 2H), 1,75-11,79 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H); MS(m+1) 334,2.
Egzo-3-[6-etil-3-(2-indan-2-il-etil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid
400 MHz 1H NMR (CDCl3) d 7,72 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 1H), 7,32-7,39 (m, 1H), 7,28-7,30 (m, 1H), 7,08-7,16 (m, 4H), 6,14 (brs, 1H), 5,79 (brs, 1H), 3,02-3,05 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 2H), 2,55-2,61 (m, 4H), 2,42-2,48 (m, 1H), 1,89-1,92 (m, 2H), 1,83 (s, 2H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 0,77 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (M+1) 375,2.

Claims (15)

1. Spoj formule I, [image] naznačen time da je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4 alkil supstituiran s jednim do tri atoma halogena, ili -O(C1-C4 alkil), gdje je C1-C4 alkil iz -O(C1-C4 alkil) grupe prema potrebi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11; ili Q može zatvarati 5- do 6-člani cikloalkilni ili heterocikloalkilni prsten s jednim od atoma ugljika koji je susjedan atomu ugljika na koji je vezan, pri tom stvarajući biciklički spojeni sistem prstena s fenilom na koji je vezan, gdje spomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N, i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrže jednu ili dvije dvostruke veze; R1 i R2 su, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N; i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrže jednu ili dvije dvostruke veze; i gdje su spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi spojeni na C6-C14 aril ili 5-14-članu heteroarilnu grupu; gdje spomenuti C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil sačinjen od R1 i R2 može svaki prema potrebi biti supstituirani s jednom do tri R12 grupe, i spomenuti prema potrebi spojeni aril ili heteroaril mogu svaki prema potrebi, međusobno neovisno, biti supstituirani s jednom do šest R12 grupa, gdje su R12 grupe izabrane između R13, R16, -C1-C4 alkila koji sadrži jednu ili dvije nezasićene veze, halogena, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 cikloalkila, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, i -S(=O)2R13; R3 je C1-C4 alkil, gdje spomenuti C1-C4 alkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije nezasićene veze; R4 je -C1-C4 alkil koji prema potrebi može sadržavati jednu ili dvije nezasićene veze, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17, ili -NHC(=O)R16; R5 i R8 su međusobni neovisno H ili metil; R6, R7, R9 i R10 su H; R11 je izabran iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil, -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkil), 4-(1-metilimidazol), -(C1-C4 alkilen)-NH2, -(C1-C4 alkilen)-NH(C1-C4 alkil), -(C1-C4 alkilen)-N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); svaki R13, R14, i R15 je međusobnoneovisno izabran između H, R16, C1-C4 alkila, halogena, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), ili R13 i R14 u -NR13R14 mogu prema potrebi biti spojeni tako da čine 4 do 6-člani heterocikloalkil ili heteroarilnu grupu, gdje heteroarilna grupa prema potrebi sadržava 1 do 3 druge hetero jedinice izabrane između N, S, O i -C(=O); svaki R16 i R17 je međusobno neovisno izabran između C6-C14 arila i 5-14-članog heteroarila, gdje spomenuti heteroaril sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N, i gdje spomenuti aril i heteroaril mogu prema potrebi biti supstituirani s jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil koji prema potrebi sadržava jednu ili dvije nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil),- O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); i n je cijeli broj izabran između nula, 1, 2, 3, 4 i 5; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
2. Spoj prema zahtjevu 1 formule II [image] naznačen time da je X H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4 alkil supstituiran s jednim do tri atoma halogena, ili -O(C1-C4 alkil), gdje je C1-C4 alkil iz -O(C1-C4 alkil) grupe prema potrebi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11; ili Q može zatvarati 5- do 6-člani cikloalkilni ili heterocikloalkilni prsten s jednim od atoma ugljika koji je susjedan atomu ugljika na koji je vezan, pri tom stvarajući biciklički spojeni sistem prstena s fenilom na koji je vezan, gdje spomenuti heterocikloalkil sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N, i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrže jednu ili dvije dvostruke veze; R1 i R2 su, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil koji sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N; i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrže jednu ili dvije dvostruke veze; i gdje su spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi spojeni na C6-C14 aril ili 5-14-članu heteroarilnu grupu; gdje spomenuti C3-C7 cikloalkil ili 4-7-člani heterocikloalkil sačinjen od R1 i R2 može svaki prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri R12 grupe, i spomenuti prema potrebi spojeni aril ili heteroaril može svaki prema potrebi, međusobno neovisno, biti supstituiran s jednom do šest R12 grupa, gdje su R12 grupe izabrane između R13, R16, -C1-C4 alkila koji sadrži jednu ili dvije nezasićene veze, halogena, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 cikloalkila, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, i -S(=O)2R13; R3 je C1-C4 alkil, gdje spomenuti C1-C4 alkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije nezasićene veze; R4 je -C1,-C4 alkil koji prema potrebi može sadržavati jednu ili dvije nezasićene veze, -OH, -CN, NO2, -OR16, -NH2, -NHR16, -NR16R17, ili -NHC(=O)R16; R5 i R8 su međusobni neovisno H ili metil; R6, R7, R9 i R10 su H; R11 je izabran iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil, -(C1-C4 alkilen)-O-(C1-C4 alkil), 4-(1-metilimidazol), -(C1-C4 alkilen)-NH2, -(C1-C4 alkilen)-NH(C1-C4 alkil), -(C1-C4 alkilen)-N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); svaki R13, R14, i R15 je međusobnoneovisno izabran između H, R16, C1-C4 alkila, halogena, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4alkil)(C1-C4 alkil), ili R13 i R14 u -NR13R14 mogu prema potrebi biti spojeni tako da čine 4- do 6-člani heterocikloalkil ili heteroarilnu grupu, gdje heteroarilna grupa prema potrebi sadržava od 1 do 3 druge hetero jedinice izabrane između N, S, O i -C(=O); svaki R16 i R17 je međusobno neovisno izabran između C6-C14 arila i 5-14-članog heteroarila, gdje spomenuti heteroaril sadrži od jedne do tri hetero jedinice izabrane između O, S, -C(=O), i N, i gdje spomenuti aril i heteroaril mogu prema potrebi biti supstituirani s jednim do tri supstituenta izabranih iz grupe koja obuhvaća C1-C4 alkil koji prema potrebi sadržava jednu ili dvije nezasićene veze, halogen, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); i n je cijeli broj izabran između nula, 1, 2, 3, 4 i 5; ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
3. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je R3 metil, etil, izopropil ili ravnolančani propil.
4. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je R4 -CN, -NO2, -OH, -OCH3, -CH2OH, -NH2, ili -NHC(=O)CH3.
5. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je Q F, -OH, -C(=O)NH2, -NHS(=O)2CH3, -NHS(=O)2CH2CH3, -NHS(=O)2CH2CH2CH3, -NHS(=O)2CH(CH3)(CH3), -NHS(=O)2CH2CH2OCH3, ili -NHS(=O)2(4-(1-metilimidazol)).
6. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je X H, F, -OH, -C(=O)NH2, ili -CN.
7. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da je Q halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11.
8. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine ciklopropilnu, ciklobutilnu, ciklopentilnu, ili cikloheksilnu grupu, svaka je prema potrebi supstituirana s jednom ili dvije R12 grupe.
9. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine ciklopentilnu, ili cikloheksilnu grupu, gdje je ciklopentilna ili cikloheksilna grupa spojena na benzenski prsten, gdje spomenuta ciklopentilna ili cikloheksilna grupa i/ili benzenski prsten mogu svaki prema potrebi biti supstituirani s jednom ili dvije R12 grupe.
10. Spoj prema zahtjevu 1 ili 2, naznačen time da su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine ciklobutilnu grupu, gdje je ciklobutilna grupa prema potrebi supstituirana s R12 izabranim između F, -CN ili prema potrebi supstituiranog fenila.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time da je izabran između: Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid citrat; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksimetil-ciklopentil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid; Egzo-N-(3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-fenil)-metansulfonamid besilat; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-5-fluor-benzamid tosilat; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid mesilate; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline; (3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline; Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid; Egzo-3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid citrate; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol; Egzo-3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenol citrat; Egzo-2-[6-etil-6-(3-hidroksi-fenil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-3-ilmetil]-indan-2-ol; Egzo-3-{6-etil-3-[2-(2-hidroksi-indan-2-il)-etil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid (+/-)-egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline; (+)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; (-)-egzo-N-{3-[6-etil-3-(2-hidroksi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid; Egzo-3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-benzamid; Egzo-N-(3-{3-[3-(1-cijano-cikloheksil)-propil]-6-etil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-metansulfonamid; {3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-propil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline; Egzo-N-{3-[3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; (3-{3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-6-izopropil-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-2-metoksi-etansulfonske kiseline; Egzo-N-{3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-metansulfonamid; Egzo-3-[6-etil-3-(cis-1-hidroksi-3-fenil-ciklobutilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-benzamid; {3-[6-etil-3-(2-hidroksi-indan-2-ilmetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il]-fenil}-amid egzo-etansulfonske kiseline; i (3-{6-etil-3-[3-(1-hidroksi-cikloheksil)-propil]-3-aza-biciklo[3.1.0]heks-6-il}-fenil)-amid egzo-etansulfonske kiseline; i farmaceutski prihvatljive soli gornjih spojeva koji nisu u obliku soli.
12. Postupak za liječenje a) poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili opioidnim receptorima ili b) poremećaja ili stanja izabranih između sindroma iritabilnog crijeva, konstipacije, mučnine, povraćanja, pruritičkih dermatoza uključujući alergijski dermatitis, poremećaja u prehrani, uključujući anoreksiju bulimiju, i pretilost, depresiju, ovisnost o nikotinu, ovisnost o lijekovima, uključujući ovisnost o alkoholu, ovisnost o amfetaminima, ovisnost o kokainu i ovisnost o opijatima, na primjer morfinu, opijumu i heroinu, predoziranje opijatima, seksualnu disfunkciju, uključujući erektilnu disfunkciju i impotenciju, udar, traumu glave, traumatsko oštećenje mozga, spinalno oštećenje, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, s dobi povezan gubitak pamćenja, i pomanjkanje pažnje te poremećaj hiperaktivnosti, kod sisavaca kojima je to potrebno, naznačen time da se sastoji u primjeni spoja prema zahtjevu 1 u količini koja je djelotvorna u liječenju spomenutih poremećaja ili stanja spomenutim sisavcima.
13. Farmaceutski pripravak za liječenje poremećaja ili stanja posredovanih opioidnim receptorom ili receptorima kod sisavaca kojima je to potrebno, naznačen time da sadrži spoj prema zahtjevu 1 u količini koja je djelotvorna u liječenju spomenutih poremećaja ili stanja te farmaceutski prihvatljivi nosač.
14. Spoj formule [image] naznačen time da su R1 i R2, s ugljikom na koji su vezani, spojeni tako da čine C5-C7 cikloalkil ili C5-C7 heterocikloalkil koji sadrži od jednog do tri hetero atoma izabranih između O, S, -C(=O), i N; i gdje spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi sadrži jednu ili dvije dvostruke veze; i gdje je spomenuti cikloalkil ili heterocikloalkil prema potrebi spojen na C6-C14 arilnu ili C5-C14 heteroarilnu grupu; gdje spomenuti C5-C7 cikloalkil ili C5-C7 heterocikloalkil formiran od R1 i R2 može svaki prema potrebi biti supstituiran s jednom do tri R12 grupe, i spomenuti prema potrebi spojeni aril ili heteroaril mogu svaki prema potrebi međusobno neovisno biti supstituirani s jednom do šest R12 grupa, gdje su R12 grupe izabrane između R13, halogena, -OR13, -NO2, -CN, -C3-C6 cikloalkil, -NR13R14, -NR13C(=O)R14, -C(=O)NR13R14, -OC(=O)R13, -C(=O)OR13, -C(=O)R13, -NR13C(=O)OR14, -NR13C(=O)NR14R15, -NR13S(=O)2R14, i -S(=O)2R13; svaki R13, R14, i R15 je međusobno neovisno izabran između H i C1-C4 alkila, gdje je svaki C1-C4 alkil prema potrebi supstituiran s jednim do tri supstituenta izabranihizmeđu halogena, -OH, -SH, -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -O(C1-C4 alkil), -S(C1-C4 alkil), -CN, -NO2, -C(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)OH, -C(=O)O(C1-C4 alkil), -NHC(=O)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, i -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil); i R18 je -O- ili -NH-.
15. Spoj formule [image] naznačen time da jeX H, halogen, -OH, -CN, -C1-C4 alkil supstituiran s jednim do tri atoma halogena, ili -O(C1-C4 alkil), gdje je C1-C4 alkil iz -O(C1-C4 alkil) prema potrebi supstituiran s jednim do tri atoma halogena; i Q je halogen, -OH, -O(C1-C4 alkil), -NH2, -NH(C1-C4 alkil), -N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -C(=O)NH2, -C(=O)NH(C1-C4 alkil), -C(=O)N(C1-C4 alkil)(C1-C4 alkil), -NHS(=O)2H, ili -NHS(=O)2R11.
HRP20040288 2001-10-22 2004-03-23 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists HRP20040288A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33851101P 2001-10-22 2001-10-22
PCT/IB2002/003668 WO2003035622A1 (en) 2001-10-22 2002-09-09 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20040288A2 true HRP20040288A2 (en) 2004-12-31

Family

ID=23325099

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HRP20040288 HRP20040288A2 (en) 2001-10-22 2004-03-23 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists

Country Status (42)

Country Link
US (3) US7049335B2 (hr)
EP (1) EP1440059B1 (hr)
JP (2) JP4155522B2 (hr)
KR (1) KR100621292B1 (hr)
CN (1) CN100368398C (hr)
AP (1) AP1816A (hr)
AR (1) AR036905A1 (hr)
AT (1) ATE392415T1 (hr)
AU (1) AU2002329557B2 (hr)
BR (1) BR0213464A (hr)
CA (1) CA2463264C (hr)
CR (1) CR7317A (hr)
DE (1) DE60226161T2 (hr)
DK (1) DK1440059T3 (hr)
EA (1) EA006708B1 (hr)
EC (1) ECSP045077A (hr)
ES (1) ES2302839T3 (hr)
GE (1) GEP20084300B (hr)
GT (1) GT200200216A (hr)
HK (1) HK1072052A1 (hr)
HN (1) HN2002000299A (hr)
HR (1) HRP20040288A2 (hr)
HU (1) HUP0401884A2 (hr)
IL (2) IL161157A0 (hr)
IS (1) IS7187A (hr)
MA (1) MA27141A1 (hr)
MX (1) MXPA04003730A (hr)
MY (1) MY136580A (hr)
NO (1) NO329092B1 (hr)
NZ (1) NZ531807A (hr)
OA (1) OA12711A (hr)
PA (1) PA8556701A1 (hr)
PE (1) PE20030610A1 (hr)
PL (1) PL368919A1 (hr)
PT (1) PT1440059E (hr)
RS (1) RS25104A (hr)
SI (1) SI1440059T1 (hr)
SV (1) SV2004001363A (hr)
TN (1) TNSN04071A1 (hr)
UA (1) UA75714C2 (hr)
WO (1) WO2003035622A1 (hr)
ZA (1) ZA200402172B (hr)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6867222B2 (en) 2001-04-18 2005-03-15 Euro-Celtique, S.A. Nociceptin analogs
SI1440059T1 (sl) * 2001-10-22 2008-08-31 Pfizer Prod Inc Derivati 3-azabiciklo(3.1.0)heksana kot antagonisti opioidnega receptorja
JP3984281B2 (ja) * 2003-04-14 2007-10-03 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ〔３，２，１〕オクタン誘導体
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound
NZ546012A (en) * 2003-10-14 2009-12-24 Pfizer Prod Inc Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors
BRPI0415459A (pt) * 2003-10-16 2006-12-19 Pfizer Prod Inc preparação de derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano
TW200538113A (en) 2004-02-23 2005-12-01 Glaxo Group Ltd Compounds
JPWO2005085228A1 (ja) * 2004-03-05 2008-01-17 萬有製薬株式会社 シクロアルカノピリジン誘導体
WO2006064779A1 (ja) * 2004-12-14 2006-06-22 Shionogi & Co., Ltd. ６’位にカルボキシを有するインドロモルヒナン誘導体
GB0512099D0 (en) * 2005-06-14 2005-07-20 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517191D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
MY145633A (en) * 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2008075162A2 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Limited Selective mu opioid receptor antagonists for the treatment of female sexual dysfunction
TWI409067B (zh) 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
WO2009029253A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI423801B (zh) * 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
EP2195314B1 (en) * 2007-08-27 2011-03-23 Theravance, Inc. Disubstituted alkyl-8-azabicyclo [3.2.1.]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
ES2390195T3 (es) * 2007-08-27 2012-11-07 Theravance, Inc. Compuestos de amidoalquil-8-azabiciclo(3,2,1)octano, como antagonistas del receptor opioide mu
WO2012042539A2 (en) 2010-09-28 2012-04-05 Panacea Biotec Ltd Novel bicyclic compounds
MX2016006482A (es) * 2013-11-20 2016-12-09 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Derivado novedoso de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano y uso del mismo para proposito medico.
CA2985327A1 (en) * 2015-05-20 2016-11-24 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Crystal of salt of 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and pharmaceutical use thereof
WO2018159716A1 (ja) 2017-03-02 2018-09-07 株式会社 三和化学研究所 アルコール使用障害の治療薬

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2099214A (en) * 1937-11-16 Process fob forming the sulphuric
US2099216A (en) * 1934-05-04 1937-11-16 Frederick H Nass Metal testing machine
US3004340A (en) * 1959-09-24 1961-10-17 Bernice L Collins Kitchen utensil
US3078282A (en) * 1960-01-02 1963-02-19 Bayer Ag Anthraquinone dyestuffs
EP0287339B1 (en) 1987-04-16 1994-08-17 Eli Lilly And Company Piperidine opioid antagonists
JPH04155522A (ja) * 1990-10-19 1992-05-28 Nec Corp ファースト・イン・ランダム・アウト回路
US5159081A (en) 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
ZA922180B (en) 1991-03-29 1993-09-27 Lilly Co Eli Piperidine derivatives
GB9725114D0 (en) * 1997-11-28 1998-01-28 Pfizer Ltd Treatment of pruritus
GB9810671D0 (en) * 1998-05-18 1998-07-15 Pfizer Ltd Anti-pruritic agents
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912413D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) * 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20020064825A1 (en) * 2000-05-19 2002-05-30 Lewis Marilyn Evelyn Novel polypeptide
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
US20020025948A1 (en) * 2000-06-23 2002-02-28 Banks Bernard Joseph 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
DE10042885A1 (de) * 2000-08-31 2002-03-14 Heidelberger Druckmasch Ag Bogentransportzylinder
SI1440059T1 (sl) 2001-10-22 2008-08-31 Pfizer Prod Inc Derivati 3-azabiciklo(3.1.0)heksana kot antagonisti opioidnega receptorja
WO2003101963A1 (en) 2002-05-30 2003-12-11 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
US7056930B2 (en) * 2003-04-14 2006-06-06 Pfizer Inc. 2-Azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
US20040204453A1 (en) * 2003-04-14 2004-10-14 Pfizer Inc 4-Phenyl-piperidine compounds and their use as modulators of opioid receptors
US20050043327A1 (en) * 2003-08-21 2005-02-24 Pfizer Inc Pharmaceutical composition for the prevention and treatment of addiction in a mammal
US7153976B2 (en) * 2003-10-06 2006-12-26 Pfizer Inc. Purification process for an azabicyclo[3.1.0]hexane compound

Also Published As

Publication number Publication date
MA27141A1 (fr) 2005-01-03
OA12711A (en) 2006-06-27
PA8556701A1 (es) 2003-07-28
WO2003035622A1 (en) 2003-05-01
NO20041626L (no) 2004-05-26
JP4155522B2 (ja) 2008-09-24
SV2004001363A (es) 2004-02-24
BR0213464A (pt) 2004-11-09
GEP20084300B (en) 2008-02-11
IL161157A0 (en) 2004-08-31
CR7317A (es) 2006-08-09
PT1440059E (pt) 2008-05-16
DK1440059T3 (da) 2008-07-14
IL161157A (en) 2009-09-01
JP2005511545A (ja) 2005-04-28
HN2002000299A (es) 2002-11-21
CA2463264A1 (en) 2003-05-01
AP2004003007A0 (en) 2004-06-30
CN1610664A (zh) 2005-04-27
CA2463264C (en) 2009-05-26
US20050171178A1 (en) 2005-08-04
PE20030610A1 (es) 2003-07-12
US20030087898A1 (en) 2003-05-08
EA006708B1 (ru) 2006-02-24
US7049335B2 (en) 2006-05-23
ATE392415T1 (de) 2008-05-15
ZA200402172B (en) 2006-09-27
GT200200216A (es) 2003-05-23
ES2302839T3 (es) 2008-08-01
MY136580A (en) 2008-10-31
AU2002329557B2 (en) 2008-07-31
ECSP045077A (es) 2004-05-28
KR100621292B1 (ko) 2006-09-13
HK1072052A1 (en) 2005-08-12
EP1440059B1 (en) 2008-04-16
IS7187A (is) 2004-03-18
NO329092B1 (no) 2010-08-23
NZ531807A (en) 2006-03-31
MXPA04003730A (es) 2004-07-23
EA200400467A1 (ru) 2004-08-26
AP1816A (en) 2008-01-04
KR20040048984A (ko) 2004-06-10
JP2008069169A (ja) 2008-03-27
HUP0401884A2 (hu) 2005-01-28
UA75714C2 (en) 2006-05-15
RS25104A (en) 2007-02-05
PL368919A1 (en) 2005-04-04
TNSN04071A1 (fr) 2006-06-01
CN100368398C (zh) 2008-02-13
SI1440059T1 (sl) 2008-08-31
US20070054950A1 (en) 2007-03-08
EP1440059A1 (en) 2004-07-28
DE60226161D1 (de) 2008-05-29
DE60226161T2 (de) 2009-07-02
AR036905A1 (es) 2004-10-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20040288A2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
USRE40838E1 (en) 2-azabicyclo[3.3.1]nonane derivatives
AU2002329557A1 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as opioid receptor antagonists
EP1432700A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2006522792A (ja) ４−フェニル−ピペリジン化合物およびそのオピオイド受容体のモジュレーターとしての使用
US7241887B2 (en) 3-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives
US7560479B2 (en) 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
TW200526578A (en) Process for preparing an azabicyclo[3.1.0]hexane compound
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20080822

Year of fee payment: 7

OBST Application withdrawn