HRP20010118A2 - Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation - Google Patents
Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010118A2 HRP20010118A2 HR20010118A HRP20010118A HRP20010118A2 HR P20010118 A2 HRP20010118 A2 HR P20010118A2 HR 20010118 A HR20010118 A HR 20010118A HR P20010118 A HRP20010118 A HR P20010118A HR P20010118 A2 HRP20010118 A2 HR P20010118A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- image
- compound
- substituted
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 232
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 30
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title description 8
- 230000007514 neuronal growth Effects 0.000 title description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 76
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 70
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 56
- -1 benzyloxy, phenoxy, amino Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 38
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 36
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims description 30
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 23
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 claims description 22
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 claims description 22
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 claims description 22
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 claims description 22
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 claims description 22
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 claims description 22
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 claims description 22
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 claims description 22
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 19
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims description 18
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 17
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 13
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 claims description 12
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 claims description 12
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical group O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 4
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 claims description 4
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 claims description 4
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 claims description 3
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 claims description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 claims description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 claims description 3
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 claims description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 3
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 108010038512 Platelet-Derived Growth Factor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000010780 Platelet-Derived Growth Factor Human genes 0.000 claims description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 9
- 102100038809 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Human genes 0.000 claims 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 55
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 40
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 32
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 32
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 17
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 16
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 108010006877 Tacrolimus Binding Protein 1A Proteins 0.000 description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 15
- 102100027913 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Human genes 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 7
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 6
- BZPHEWDJGQSUAP-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl 6-methoxypiperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC1CCCC(C(=O)OC)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 BZPHEWDJGQSUAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 5
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- YIFZKKNLDDIGOW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-oxo-3-(2-phenylmethoxyethyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2C3CCCC2CN(CCOCC=2C=CC=CC=2)C3=O)=C1 YIFZKKNLDDIGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VOSHMGARUITELT-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl 6-(2,2-dimethoxyethyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(OC)CC1CCCC(C(=O)OC)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VOSHMGARUITELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CRCJOEGTRXPZPY-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl 6-(2,3-dihydroxypropyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(CC(O)CO)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CRCJOEGTRXPZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VXPYVIRHDQMPQA-UHFFFAOYSA-N 1-o-benzyl 2-o-methyl 6-(2-oxoethyl)piperidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCCC(CC=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VXPYVIRHDQMPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQHIUDRFTLPUHP-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylmethoxyethyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonan-4-one Chemical compound O=C1C(N2)CCCC2CN1CCOCC1=CC=CC=C1 NQHIUDRFTLPUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 4
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 4
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 4
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Substances CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XQKKMEJOJKWMRT-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,4-dioxo-3-oxa-9-azabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound O=C1OC(=O)C2CCCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XQKKMEJOJKWMRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YITKLWGJAVPDSF-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2,2-dimethoxyethyl)-6-(2-phenylethylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)CC1CCCC(C(=O)NCCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YITKLWGJAVPDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SDZXWSNRFWJWIV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2,2-dimethoxyethyl)-6-(4-phenylbutylcarbamoyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound COC(OC)CC1CCCC(C(=O)NCCCCC=2C=CC=CC=2)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SDZXWSNRFWJWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BRMYBYCEJZQJKV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-3-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-4-oxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN1C(=O)C(N2C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CCCC2C1O BRMYBYCEJZQJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CFSRBCFDLRGZTI-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-methoxy-4-oxo-3-(2-phenylmethoxyethyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCOCC=2C=CC=CC=2)C(OC)C2CCCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CFSRBCFDLRGZTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYQZYQWBHTWIAQ-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[2-(2-methoxyphenyl)ethyl]-2,4-dioxo-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN1C(=O)C(N2C(=O)OCC=3C=CC=CC=3)CCCC2C1=O OYQZYQWBHTWIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LWPQLFXXVSKRJE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-oxo-4-(2-phenylethyl)-4,10-diazabicyclo[4.3.1]decane-10-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1C(CC2)CCCC1C(=O)N2CCC1=CC=CC=C1 LWPQLFXXVSKRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 3
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- VKODRVXQDDOQKA-UHFFFAOYSA-N 1-[5-oxo-4-(4-phenylbutyl)-4,10-diazabicyclo[4.3.1]dec-2-en-10-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2C3CCCC2C=CN(CCCCC=2C=CC=CC=2)C3=O)=C1 VKODRVXQDDOQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- DYQMPAHZHOTPDM-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxy-6-oxocyclohexa-2,4-dien-1-yl)acetic acid Chemical compound COC1=CC(CC(O)=O)C(=O)C(OC)=C1OC DYQMPAHZHOTPDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHIXHCAJIUYQGY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxycarbonyl-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)C1CCCC(C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 PHIXHCAJIUYQGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010032354 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 3
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXDQKTBJURVLSM-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCC(C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YXDQKTBJURVLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOOLHWPXPFEYAH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(O)=O VOOLHWPXPFEYAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COYLRCKGOQEXOF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-phenylbutyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-2,4-dione Chemical compound O=C1C(N2)CCCC2C(=O)N1CCCCC1=CC=CC=C1 COYLRCKGOQEXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutylamine Chemical compound NCCCCC1=CC=CC=C1 AGNFWIZBEATIAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJDLGZNYPPWCI-UHFFFAOYSA-N 6-(2,2-dimethoxyethyl)-1-phenylmethoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(OC)CC1CCCC(C(O)=O)N1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UGJDLGZNYPPWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000006373 Bell palsy Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- KWADYDQFXCYKRR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,4-dioxo-3-(2-phenylmethoxyethyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCOCC=2C=CC=CC=2)C(=O)C2CCCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 KWADYDQFXCYKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUTMWDSKUBOLHH-UHFFFAOYSA-N benzyl 2,4-dioxo-3-(4-phenylbutyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCCCC=2C=CC=CC=2)C(=O)C2CCCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 CUTMWDSKUBOLHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZJZONVADOBCAK-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-oxo-3-(2-phenylmethoxyethyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-9-carboxylate Chemical compound O=C1N(CCOCC=2C=CC=CC=2)CC2CCCC1N2C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XZJZONVADOBCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009689 neuronal regeneration Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 210000000413 sensory ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- DXFXWEYKQRMGDX-UHFFFAOYSA-N 1-[5-oxo-4-(2-phenylethyl)-4,10-diazabicyclo[4.3.1]decan-10-yl]-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethane-1,2-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2C3CCCC2CCN(CCC=2C=CC=CC=2)C3=O)=C1 DXFXWEYKQRMGDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCN WSWPCNMLEVZGSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-methyl-5-oxo-4-(propan-2-yl)-4,5-dihydro-1H-imidazol-2-yl]quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)(C)N=C1C1=NC2=CC=CC=C2C=C1C(O)=O CABMTIJINOIHOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWOGAYUDSFADX-RPKMEZRRSA-N 2-amino-9-[(2R,3R,4R,5R)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-methyl-3-sulfanyloxolan-2-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound C1=NC(C(NC(N)=N2)=O)=C2N1[C@]1(C)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1S KSWOGAYUDSFADX-RPKMEZRRSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanamine Chemical compound NCCOCC1=CC=CC=C1 XJGVVOAKITWCAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol hydrate Chemical compound O.OC1=CC=CC2=C1N=NN2 ZJSQZQMVXKZAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-(4-nitroanilino)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(=O)NC=1C=CC(=CC=1)[N+]([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 LKDMKWNDBAVNQZ-WJNSRDFLSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXBATGBSCSYHHE-UHFFFAOYSA-N 9-[2-oxo-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl]-3-(4-phenylbutyl)-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane-2,4-dione Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C(=O)C(=O)N2C3CCCC2C(N(CCCCC=2C=CC=CC=2)C3=O)=O)=C1 HXBATGBSCSYHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 description 1
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N Dipicolinic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000557766 Guthriea Species 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000007993 MOPS buffer Substances 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000009097 Phosphorylases Human genes 0.000 description 1
- 108010073135 Phosphorylases Proteins 0.000 description 1
- 229920002642 Polysorbate 65 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- GZUXJHMPEANEGY-BJUDXGSMSA-N bromomethane Chemical class Br[11CH3] GZUXJHMPEANEGY-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229940046731 calcineurin inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 108010044481 calcineurin phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000500 calorimetric titration Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000007697 cis-trans-isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012084 conversion product Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007872 degassing Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N dihydro-fk-506 Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CCC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 RQYGKZGKXDOUEO-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanone;sodium Chemical compound [Na].C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 AASUFOVSZUIILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008202 granule composition Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N n'-propylethane-1,2-diamine Chemical group CCCNCCN CFNHVUGPXZUTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N nebularine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC=C2N=C1 MRWXACSTFXYYMV-FDDDBJFASA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical class O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010988 polyoxyethylene sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001816 polyoxyethylene sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940099511 polysorbate 65 Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L sodium pyrosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OS([O-])(=O)=O JXAZAUKOWVKTLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005306 thianaphthenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Križna referenca na srodnu prijavu
Ova je prijava u vezi s SAD privremenom prijavom br. 60/093299 od 17. srpnja 1998., u ime Katoha i sur.
Područje tehnike i industrijska primjenjivost izuma
Ovaj se izum odnosi na postupke i farmaceutske spojeve i pripravke za stimuliranje rasta neurita u neuronima, što dovodi do obnavljanja živca. Točnije, pripravci sadrže spojeve koji inhibiraju aktivnost enzima peptidil-prolil izomeraze (rotamaze) povezane s FK-506 vežućim proteinom (FKBP). Postupci obuhvaćaju liječenje neurona pripravcima koji sadrže spoj koji inhibira rotamazu. Postupci izuma mogu se koristiti za poticanje oporavka oštećenja neurona uzrokovanog bolešću ili fizikalnom traumom.
Stanje tehnike
Imunofilini su obitelj topljivih proteina koji služe kao receptori za važne imunosupresivne lijekove poput ciklosporina A, FK-506 i rapamicina. Imunofilin od posebnog interesa je FK-506 vežući protein (FKBP). Za pregled uloge imunofilina u živčanom sustavu, vidi Solomon i sur., “Immunophilins and the Nervous System”, Nature Med, 1(1), 32-37 (1995).
FK-506 vežući protein od 12 kilodaltona, FKBP12, s visokim afinitetom veže FK-506. Ovo vezanje izravno je mjereno uporabom mikrokalorimetrije i radioobilježenog FK-506, npr. [3H]dihidro-FK-506 (vidi Siekierka i sur., Nature, 341, 755-57 (1989); i SAD patent br. 5696135 Steinera i sur.) i 32-[1-14C]-benzoil-FK-506 (vidi Harding i sur., Nature, 341, 758-60 (1989)). Afinitet za vezanje drugih spojeva za FKBP može se odrediti izravno mikrokalorimetrijom ili iz kompeticijskih veznih testova uporabom ili triciranog ili pomoću 14C obilježenog FK-506, kao što su opisali Siekierka i sur. ili Harding i sur.
FK-506 vežući protein FKBP12 sudjeluje u različitim važnim staničnim funkcijama. FKBP12 katalizira cis-trans izomerizaciju peptidil-prolil veza. Ova enzimska aktivnost peptidil-prolil izomeraze se također naziva aktivnost rotamaze. Ova aktivnost se lako odredi postupcima poznatima u struci (vidi Fischer i sur., Biochim Biophys Acta 791, 87 (1984); Fischer i sur., Biomed Biochim Acta 43, 1101 (1984); i Fischer i sur., Nature 337, 476-478 (1989)). SAD patenti br. 5192773 i 5330993 Armisteada i sur. govore o FKBP vežućim afinitetima koji su povezani s rotamaza-inhibirajućim djelovanjem za mnoge spojeve.
FK-506 i spojevi koji vežu FKBP kompetitivno s FKBP stimuliraju rast neurita (aksona) u neuronima (vidi SAD patent br. 5696135 Steinera i sur.). Lyons i sur. (Proc Natl Acad Sci USA, 91, 3191-95 (1994)) pokazali su kako FK-506 djeluje tako što povećava ili potencira učinkovitost živčanog čimbenika rasta (NGF) u stimuliranju rasta neurita u staničnoj liniji štakorskog feokromocitoma. Čini se kako je mehanizam stimulacije ovog rasta neurita 10- do 100-struko potenciranje aktivnosti živčanog čimbenika rasta.
Potencijal za inhibiranje peptidil-prolil izomerazne (rotamazne) enzimske aktivnosti FKBP putem FK-506, kao i spojeva koji kompeticijski inhibiraju vezanje FK-506 za FKBP, empirijski korelira s aktivnošću za stimuliranje rasta neurita. Zbog bliske korelacije između rotamazne inhibicije i neurotrofnog djelovanja, pretpostavlja se da rotamaza može prevesti proteinski supstrat u oblik koji promovira rast neurona (vidi SAD patent br. 5696135). Na primjer, nađeno je kako FKBP12 tvori vezne komplekse s unutarstaničnim kalcijskim ionskim kanalima-rianodinskim receptorom (RyR) i inozitol 1,4,5-trifosfatnim receptorom (IP3R) (Jayaraman i sur., J Biol Chem, 267, 9474-9477 (1992); Cameron i sur., Proc Natl Acad Sci USA, 92, 1784-1788 (1995)), pomažući stabiliziranje otpuštanja kalcija. I za RyR i za IP3R je dokazano kako FK-506 i rapamicin mogu odvojiti FKBP12 od tih receptora. U oba slučaja, “odljepljivanje” od FKBP12 dovodi do povećanog curenja kalcijevih kanala i niže unutarstanične koncentracije kalcija. Sugerira se mogućnost povezanosti tijeka kalcija i stimulacije rasta neurita.
Pored toga, vezni kompleksi FK-506-FKBP vežu se na kalcineurin, citoplazmatsku fosfatazu, i inhibiraju je. Fosfatazno djelovanje kalcineurina neophodno je za defosforilaciju i posljedičnu translokaciju u jezgru nuklearnog čimbenika aktiviranih T-stanica (NF-AT) (vidi Flanagan i sur., Nature, 352, 803-807 (1991)). NF-AT je transkripcijski čimbenik koji započinje aktivaciju gena za interleukin-2, što dovodi do posredovanja proliferacije T-stanica; ovi su koraci važni za aktivaciju imunosnog odgovora. Kalcineurin-inhibirajuće djelovanje korelira s imunosupresijskim djelovanjem FK-506 i srodnih spojeva.
Međutim, inhibicija kalcineurina ne korelira sa stimulacijom rasta neurita. Stoga su poželjni spojevi koji su snažni inhibitori rotamaze, ali nisu snažni inhibitori kalcineurina, stoga što oni trebaju biti neurotrofni, ali ne i imunosupresivni.
Takva neurotrofna sredstva našla bi uporabu u povećavanju rasta neurita, a time u poticanju neuronskog rasta i obnavljanja u različitim patološkim stanjima u kojima treba pospješiti oporavak neurona, uključujući oštećenja perifernih živaca uzrokovana ozljedom ili bolešću poput dijabetesa, oštećenja mozga povezana s moždanim udarom, kao i liječenje neuroloških poremećaja vezanih na neurodegeneraciju, uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS). Nadalje, ovakva je uporaba preporučljivo bez pridruženog učinka imunosupresije, jer je dugotrajna uporaba imunosupresiva povezana s nuspojavama poput nefrotoksičnosti, neuroloških deficita i vaskularne hipertenzije.
Poznati su različiti inhibitori rotamazne enzimske aktivnosti, FKBP-vežući spojevi ili imunomodulirajući spojevi. Vidi, npr., SAD patente br. 5192773, 5330993, 5516797, 5612350, 5614547, 5622970, 5654332, 5665774, 5696135 i 5721256. Vidi također i međunarodne prijave br. WO 96/41609, WO 96/40633 i WO 96/40140.
S obzirom na različitost poremećaja koji se mogu liječiti stimuliranjem rasta neurita i relativno malen broj snažnih FKBP12-vežućih spojeva za koje je poznato da posjeduju ovo svojstvo, postoji potreba za dodatnim neurotrofnim, rotamaza-vežućim spojevima. Takvi spojevi poželjno bi imali fizikalna i kemijska svojstva prikladna za uporabu u obliku farmaceutskih pripravaka, na pr. bioraspoloživost, poluživot i učinkovita doprema do aktivnog mjesta. U svjetlu željenih svojstava, male organske molekule imaju prednost pred proteinima. Nadalje, bilo bi poželjno da ovi spojevi nemaju značajniji imunosupresijski učinak.
Izlaganje biti izuma
Svrha izuma je, stoga, dobivanje neurotrofnih sredstava malih molekula. Dodatna svrha je dobivanje rotamaza-vežućih spojeva koji nisu imunosupresijska sredstva. Daljna svrha izuma je dobivanje učinkovitog procesa za sintetiziranje takvih spojeva, kao i njihovih korisnih međuspojeva. Slijedeća svrha izuma je dobivanje postupaka za liječenje bolesnika s neurološkom traumom ili poremećajima koji su posljedica, ili su povezani sa stanjima koja uključuju (bez ograničenja) neuralgije, mišićne distrofije, Bellovu paralizu, miasteniju gravis, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, ALS, moždani udar i ishemiju povezanu s moždanim udarom, neuralne parapatije, druge degeneracijske bolesti živaca, bolesti motoneurona i ozljede živaca, uključujući ozljede leđne moždine.
Ovi su ciljevi postignuti rotamaza-vežućim sredstvima ovog izuma, koja se mogu koristiti za stimuliranje rasta i obnove neurona. Primjena ovih sredstava na pojedince kojima je potrebna terapijska stimulacija neuronskog rasta i obnove omogućuje učinkovito liječenje u različitim patološkim stanjima u kojima treba pospješiti oporavak neurona, uključujući oštećenja perifernih živaca uzrokovana ozljedom ili bolešću poput dijabetesa, oštećenja mozga povezana s moždanim udarom, kao i liječenje neuroloških poremećaja vezanih na neurodegeneraciju, uključujući Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest i amiotrofičnu lateralnu sklerozu.
U jednom općenitom obliku, rotamaza-vežuća sredstva izuma uključuju spojeve općenite strukturne formule (I-a):
[image]
pri čemu:
R1 je odabran između vodika, supstituiranih i nesupstituiranih alkil, alkenil, aril, C3-C8 cikloalkil i C5-C7 cikloalkenil skupina i C(R11)(R12)(R13), s time da su alkil i alkenil skupine neobavezno supstituirani s C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C4-C6 cikloalkenil ili hidroksi, arilna skupina je neobavezno supstituirana s halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino ili fenil, cikloalkilna i cikloalkenilna skupina su neobavezno supstituirane s C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C1-C4 alkiloksi ili hidroksi, R11 i R12 su svaki neovisno niži alkil, ili R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore cikloalkil, a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil neobavezno supstituiran s jednim ili dvije metoksi skupine;
X je odabran između vodika, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil i kisik, pri čemu je X kisik, C-X veza (tj. veza koja povezuje X na ugljikov atom prstena) je dvostruka veza; a
Y je odabran između vodika, alkila, alkenila i cikloalkila, s time da su alkilne, alkenilne i cikloalkilne skupine neobavezno supstituirane na jednom ili više položaja sa supstituentima odabranima između supstituiranih i nesupstituiranih alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi, hidroksi, (CH2)p-O-W2 i (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkil, alkenil ili aril neobavezno supstituiran s alkil, aril ili alkoksi; ili
X i Y zajedno s dušikovim heteroatomom strukture prstena na koji je vezan Y (prikazano na formuli (I-a)) tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji neobavezno sadrži jedan dodatni heteroatom (tj. jedan heteroatom povrh opisanog dušikovog atoma prstenske strukture) odabran između O i N, petero- do sedmeročlanog zasićenog ili nezasićenog heterocikličkog prstena neobavezno supstituiranog s jednim ili više supstituenata odabranih između J, K i L, koji su neovisno kisik, C3-C5 cikloalkil ili C1-C5 alkil neobavezno supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil ili dimetoksifenil, ili J i K zajedno čine fenilni prsten po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi i prikladnih supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora.
U alternativnom općenitom obliku, izum je posvećen spojevima formule (I-b):
[image]
pri čemu:
R1 je odabran između vodika, supstituiranih i nesupstituiranih alkil, alkenil, aril, C3-C8 cikloalkil i C5-C7 cikloalkenil skupina i C(R11)(R12)(R13), s time da su alkil i alkenil skupine neobavezno supstituirani s C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C4-C6 cikloalkenil ili hidroksi, arilna skupina je neobavezno supstituirana s halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino ili fenil, cikloalkilna i cikloalkenilna skupina su neobavezno supstituirane s C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C1-C4 alkiloksi ili hidroksi, R11 i R12 su svaki neovisno niži alkil, ili R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore cikloalkil, a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil neobavezno supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine;
X1 i X2 su svaki neovisno odabrani između vodika, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil i kisik, pri čemu su X1 i X2 kisik, C-X veza (tj. veza koja povezuje X1 ili X2 na ugljikov atom prstena) je dvostruka veza (tj. X1 ili X2 je =O); ili X1 i X2 zajedno tvore valentnu vezu; a
Y je odabran između vodika, alkila, alkenila i cikloalkila, s time da su alkilne, alkenilne i cikloalkilne skupine neobavezno supstituirane na jednom ili više položaja sa supstituentima odabranima između supstituiranih i nesupstituiranih alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi, hidroksi, (CH2)p-O-W2 i (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkil, alkenil ili aril neobavezno supstituiran s alkil, aril ili alkoksi; ili
jedan od X1 i X2 u kombinaciji s Y, zajedno s dušikovim heteroatomom strukture prstena na koji je vezan Y (prikazano na formuli (I-b)) tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji neobavezno sadrži jedan dodatni heteroatom (tj. jedan heteroatom povrh opisanog dušikovog atoma prstenske strukture) odabran između O i N, petero- do sedmeročlanog zasićenog ili nezasićenog heterocikličkog prstena neobavezno supstituiranog s jednim ili više supstituenata odabranih između J, K i L, koji su neovisno kisik, C3-C5 cikloalkil ili C1-C5 alkil neobavezno supstituiran s jednim ili dva supstituenta neovisno odabrana između C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil ili dimetoksifenil, ili J i K zajedno čine fenilni prsten po želji supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi i prikladnih supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora.
Rotamaza-inhibirajući spojevi izuma također uključuju farmaceutski prihvatljive derivate tih spojeva formule (I-a) ili (I-b).
Izum se odnosi i na postupke za liječenje neurološke traume ili poremećaja koji su posljedica ili su povezani sa stanjima koja uključuju neuralgije, mišićne distrofije, Bellovu kljenut, miasteniju gravis, Parkinsonovu bolest, Alzheimerovu bolest, multiplu sklerozu, amiotrofičnu lateralnu sklerozu (ALS), moždani udar i ishemiju povezanu s moždanim udarom, neuralne parapatije, druge degeneracijske bolesti živaca, bolesti motoneurona i ozljede živaca, uključujući ozljede leđne moždine. Postupci iz izuma obuhvaćaju primjenu terapijski učinkovite količine spoja formule (I-a) ili (I-b) ili njegovog prolijeka, farmaceutski aktivnog metabolita ili farmaceutski prihvatljive (neotrovne) soli, na bolesnika kojemu je takvo liječenje potrebno. Ovi postupci nadalje obuhvaćaju primjenu pripravka koji sadrži učinkovitu količinu spoja formule (I-a) ili (I-b) ili njegovog prolijeka, farmaceutski aktivnog metabolita ili farmaceutski prihvatljive soli, u kombinaciji s farmaceutski prihvatljivim nosačem ili sredstvom za razrjeđivanje i/ili terapijski učinkovitom količinom neurotrofnog čimbenika odabranog između živčanog čimbenika rasta, inzulinskog čimbenika rasta i njegovih aktivnih skraćenih derivata, kiselog i lužnatog fibroblastnog čimbenika rasta, čimbenika rasta porijeklom iz trombocita, neurotrofnog čimbenika porijeklom iz mozga, cilijarnih neurotrofnih čimbenika, neurotrofnog čimbenika porijeklom iz glijalne stanične linije, neurotrofina-3 i neurotrofina 4/5, na bolesnika kojemu je takvo liječenje potrebno.
Izum se također odnosi na međuspojeve formula (II), (III) i (V), koji su dolje opisani i koji su korisni za pripravu FKBP-modulirajućih spojeva formule (I-a) i (I-b). Izum se nadalje odnosi na procese za pripravu spojeva uporabom tih međuspojeva.
Druga svojstva, ciljevi i prednosti izuma postat će očiti iz podrobnog opisa izuma koji slijedi.
Detaljan opis izuma i preporučenih oblika
FKBP-INHIBIRAJUĆA SREDSTVA IZUMA
U značenju u kojem se ovdje koristi, slijedeći izrazi imaju određena značenja, ukoliko nije drugačije naznačeno.
Izraz “alkil” znači razgranatu ili nerazgranatu (linearnu) parafinsku ugljikovodičnu skupinu (zasićenu alifatsku skupinu) koja ima od 1 do 10 ugljikovih atoma, a može se općenito predočiti formulom CkH2k+1, pri čemu je k cijeli broj od 1 do 10. Primjeri alkila uključuju metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, t-butil, pentil, n-pentil, izopentil, neopentil i heksil, te njihove jednostavne alifatske izomere. Izraz “niži alkil” označuje alkil koji ima 1 do 8 ugljikovih atoma (tj. C1-C8 alkil).
Izraz “alkenil” znači razgranatu ili nerazgranatu olefinsku ugljikovodičnu skupinu (nezasićenu alifatsku skupinu koja ima jednu ili više dvostrukih veza) koja ima od 2 do 10 ugljikovih atoma. Primjeri alkenila uključuju etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-butenil, 2-butenil, izobutenil i različite izomeričke pentenile i heksenile (uključujući i cis i trans izomere).
Izraz “alkoksi” znači -O-alkil, pri čemu je “alkil” definiran gore. “Niži alkoksi” odnosi se na alkoksi skupine koje sadrže alkilni dio od 1 do 4 ugljikova atoma.
Izraz “alkeniloksi” znači -O-alkenil, pri čemu je “alkenil” definiran gore.
Izraz “aril” znači monociklički ili policiklički aromatski prstenski dio, na primjer fenil, naftil, furil, tienil, pirolil, piridil, piridinil, pirazolil, imidazolil, pirazinil, triazinil, oksadiazolil, H-tetrazol-5-il, indolil, kvinolinil, benzofuranil, benzotiofenil (tianaftenil) i slični. Tamo gdje je naznačeno, takvi arilni dijelovi mogu neobavezno biti supstituirani s jednim ili više supstituenata, na primjer, halogen (F, Cl, I, Br), niži alkil, -OH, -NO2, -CN, -CO2H, -O-niži alkil, aril, -O-aril, aril-niži alkil, -CO2CH3, -CONH2, -OCH2CONH2, -NH2, -SO2NH2, -OCHF2, -CF3, -OCF3 i slični. Arilni dijelovi također mogu biti supstituirani s dva supstituenta koji tvore most, na primjer -O-(CH2)2-O-, pri čemu je z cijeli broj od 1 do 3.
Izraz “aril-niži alkil” znači niži alkil (kako je gore definirano) supstituiran s arilom.
Izraz “ariloksi” znači -O-aril, pri čemu je “aril” definiran gore.
Izraz “cikloalkil” znači monocikličku ili policikličku karbocikličku prstenastu strukturu, pri čemu svaki prsten ima od pet do sedam ugljikovih atoma i zasićen je. Primjeri cikloalkila uključuju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil i adamantil. Tamo gdje je naznačeno, cikloalkil može biti supstituiran s jednim ili više prikladnih supstituenta, na primjer halogen, alkil, -OR ili -SR, pri čemu je R alkil ili aril.
Izraz “cikloalkenil” znači monocikličku ili policikličku karbocikličku prstenastu strukturu, pri čemu svaki prsten ima od pet do sedam ugljikovih atoma, a najmanje jedan prsten je djelomično nezasićen ili ima najmanje jednu dvostruku vezu.
Izraz “heterocikl” (ili korijen “hetero” kada se govori o prstenastoj strukturi) znači prstenastu strukturu koja sadrži jedan ili više heteroatoma (ne-ugljikovi atomi prstena) odabranih između O, N i S. Prema tome, izraz “heterocikloalkil” znači cikloalkil u kojem je najmanje jedan prstenski ugljikov atom zamijenjen heteroatomom odabranim između O, N i S.
Rotamaza-inhibirajući spojevi izuma predstavljeni su gore definiranim formulama (I-a) i (I-b). Preporučljivo, rotamaza-inhibirajući spojevi inhibiraju enzimsku aktivnost rotamaze (peptidil-prolil izomeraze) FKBP, prvenstveno FKBP12. Osim spojeva formule (I-a) i (I-b), rotamaza-inhibirajuća sredstva izuma uključuju farmaceutski prihvatljive derivate tih spojeva, kao što su njihovi prolijekovi, farmaceutski aktivni metaboliti i farmaceutski prihvatljive soli ili otopine.
U preporučenim oblicima spojeva predstavljenih gornjim formulama (I-a) i (I-b), X, X1 i X2 su vodik ili kisik, ili X1 i X2 tvore valentnu vezu.
U preporučenim spojevima predstavljenim gornjim formulama (I-a) i (I-b), Y je alkil koji ima jedan ili više supstituenata odabranih između supstituiranih i nesupstituiranih alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, aril-alkil, ariloksi, alkeniloksi, hidroksi, (CH2)p-O-W2 i (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkil, alkenil ili aril neobavezno supstituiran s alkil, aril ili alkoksi. U više preporučenim oblicima, Y je:
[image] ili
[image]
U ostalim preporučenim oblicima, X je jedan od X1 i X2, a Y zajedno sa svakim umetnutim atomom prstena tvori supstituirani ili nesupstituirani piperidinski ili piperazinski prsten.
Za spojeve predstavljene gornjom formulom (I-a), R1 je preporučljivo odabran između: 3,4,5-trimetoksifenil;
[image] , pri čemu je m 1 ili 2, a n je 0, 1 ili 2; i C(R11)(R12)(R13), pri čemu su R11 i R12 neovisno odabrani između metil i etil, a R13 je odabran između H, OH, niži alkil, aril i (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3. U gornjim formulama, W1 je R2 ili C(O)R2, pri čemu je R2 preporučljivo C1-C3 alkil neobavezno supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine.
Osobito preporučeni oblici spojeva predstavljenih gornjom formulom (I-a) su slijedeći:
[image] i
[image]
Osobito preporučeni oblici spojeva predstavljenih gornjom formulom (I-b) su slijedeći:
[image] i
[image]
Spojevi izuma također uključuju farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formula (I-a) i (I-b). “Farmaceutski prihvatljiv derivat” označuje prolijek, farmaceutski aktivni metabolit ili farmaceutski prihvatljivu sol, ester, sol tog estera ili hidrat spoja ovog izuma. Ovi spojevi, kada se primjenjuju na bolesnika, mogu izravno ili neizravno dati spoj ovog izuma ili njegov metabolički ostatak ili proizvod, i time inhibirati aktivnost FKBP rotamaze ili pospješiti ili povećati rast neurita.
Spojevi formule (I-a) i (I-b) mogu se koristiti u farmaceutskim pripravcima u obliku farmaceutski prihvatljivih soli. Takve soli su preporučljivo izvedene od neorganskih ili organskih kiselina ili lužina. Primjeri kiselih soli uključuju acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartarat, tiocijanat, tosilat i undekanoat. Primjeri lužnatih soli uključuju amonijeve soli, soli alkalijskih kovina kao što su natrijeve i kalijeve soli, soli zemnoalkalijskih kovina kao što su kalcijeve i magnezijeve soli, soli s organskim lužinama kao što su dicikloheksilaminske soli, N-metil-D-glukaminska sol, kao i soli s aminokiselinama poput arginina i lizina. Pored toga, lužnate skupine koje sadrže dušik mogu se kvaternizirati sredstvima kao što su: niži alkil halidi, poput metil, etil, propil i butil klorida, bromida i jodida; dialkil sulfati, poput dimetil, dietil, dibutil i diamil sulfata, dugolančani halidi poput decil, lauril, miristil i stearil klorida, bromida i jodida, aralkil halidi poput benzil i fenetil bromida. Disperzibilni proizvodi topljivi u vodi ili u ulju mogu se pripraviti iz tih soli.
Pored toga, spojevi izuma mogu se modificirati dodavanjem odgovarajućih funkcijskih skupina kako bi se poboljšala pojedina biološka svojstva. Takve modifikacije, koje se nalaze u djelokrugu stručnjaka s uobičajenom vještinom, uključuju one koje povećavaju biološko prodiranje u pojedini biološki sustav (npr. krv, limfni sustav, središnji živčani sustav), povećavaju peroralnu dostupnost, povećavaju topljivost kako bi se omogućila primjena injekcijom, mijenjaju metabolizam i mijenjaju brzinu izlučivanja.
Neki od ovdje opisanih spojeva sadrže jedno ili više središta asimetrije i time mogu tvoriti enantiomere, dijastereoizomere, rotamere i druge stereoizomeričke oblike. Ovaj izum uključuje sve takve moguće stereoizomere, kao i njihove racemičke i optički čiste oblike. Optički aktivni (D) i (L) izomeri mogu se pripraviti pomoću kiralnih sintona ili kiralnih reagensa, ili se dobiju uobičajenim tehnikama. Kada ovdje opisani spoj sadrži olefinske dvostruke veze, tada uključuje i E i Z geometrijske izomere. Nadalje, ovaj izum uključuje sve moguće rotamere, poglavito one koji imaju različite orijentacije oko veze, kao što je prikazano:
[image]
Nadalje, ovdje spomenute kemijske formule mogu pokazivati fenomen tautomerije. Kako crteži formula unutar ove specifikacije mogu predstaviti samo jedan od mogućih tautomerijskih oblika, treba uvidjeti kako izum obuhvaća svaki tautomerijski oblik koji se može stvoriti opisanim sredstvima ili na poznati način, a nije ograničen niti jednim od tautomerijskih oblika koji su prikazani na formulama.
POSTUPCI ZA SINTEZU
Spojevi formule (I-a) mogu se pripraviti od spojeva formule (III):
[image]
U formuli (III), R31 je odabran između vodika i neobavezno supstituranog alkil,
alkenil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, [image] , s time da je q 0 ili 1, a R30 je alkilna ili arilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil. X je vodik, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil ili kisik, pri čemu je X kisik, veza koja povezuje X na ugljikov atom prstena je dvostruka veza; Y je vodik, alkil, alkenil i cikloalkil skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi i hidroksi skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil, (CH2)p-O-W2 ili (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkil, alkenil ili aril skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između alkil, aril i alkoksi. Alternativno, X i Y, zajedno s ugljikovim atomom prstena odnosno dušikovim heteroatomom na koji su vezani, tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata J, K i L; pri čemu J, K i L predstavljaju supstituente neovisno odabrane između kisika, C3-C5 cikloalkil i C1-C5 alkil skupine, nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil i dimetoksifenil; ili gdje J i K zajedno čine fenilni prsten, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi i supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora i neovisno odabranih između halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil.
U preporučenom obliku, R31 je [image] , preporučljivije benziloksikarbonil.
Osobito preporučeni primjeri spojeva formule (III) su:
[image] i
pri čemu je Z benziloksikarbonil. Drugi preporučeni primjeri spojeva formule (III) su:
[image] i,
pri čemu je Z benziloksikarbonil. Slijedeća skupina preporučenih spojeva formule (III) je:
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
Daljnji preporučeni spojevi formule (III) odabrani su između:
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
Spojevi formule (III) uključuju one čija je formula (III-a), koji se u reduktivnim uvjetima mogu prevesti u spojeve formule (III-b).
[image]
U formuli (III-a), R32 je odabran između neobavezno supstituiranih alkil,
alkenil, aril, cikloalkil, cikloalkenil, [image] , pri čemu je q 0 ili 1, a R30 je alkilna ili arilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil. U formulama (III-a) i (III-b), X i Y su kao što su definirani u formuli (I-a). Kako bi se dobio spoj formule (I-a), spoj formule (III-b) se spaja sa spojem formule (IV):
[image]
U formuli (IV), R1 je kao što je definiran u formuli (I-a).
Spojevi formule (III-a) mogu se pripraviti pomoću spojeva formule (II):
[image]
U formuli (II), Z je [image] , pri čemu je q 0 ili 1, R30 je alkil ili aril skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil. Z je preporučljivo benziloksikarbonil.
Spojevi formule (I-b) mogu se pripraviti od spojeva formule (V) postupcima koji su analogni gore opisanima.
[image]
Spojevi formule (V) uključuju one čija je formula (V-a), koji se u reduktivnim uvjetima mogu prevesti u spojeve formule (V-b):
[image]
U formulama (V), (V-a) i (V-b):
R31 i R32 su kao što su definirani za formule (III), (III-a) i (III-b);
X1 i X2 su svaki neovisno vodik, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil ili =O, ili X1 i X2 zajedno tvore valentnu vezu; a
Y je kao što je definiran za formule (III), (III-a) i (III-b); ili
jedan od X1 i X2 u kombinaciji s Y i ugljikovim atomom prstena odnosno dušikovim heteroatomom strukture prstena na koji su vezani i svakim umetnutim atomima prstena tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata J, K i L, pri čemu su J, K i L svaki neovisno odabrani između kisika, C3-C5 cikloalkil i C1-C5 alkil skupine, nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil i dimetoksifenil, ili J i K zajedno čine fenilni prsten, nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi i supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora i neovisno odabranih između halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil.
U nastavku su opisani primjeri sinteze, radi ilustriranja preporučenih oblika i svojstava izuma.
Slijedeći protokol sinteze odnosi se na intermedijere i konačne proizvode navedene u specifikaciji i u shemama sinteze. Priprava različitih spojeva ovog izuma detaljno je opisana pomoću slijedećih primjera, ali će stručnjak lako prepoznati da su opisane kemijske reakcije općenito primjenjive za pripravu drugih FKBP-inhibirajućih spojeva izuma. Kao što će stručnjak prepoznati, kada reakcija za stvaranje nije točno na opisani način primjenjiva za pripravu pojedinih spojeva izuma, stručnjak će moći lako odrediti hoće li željena sinteza moći biti uspješno provedena vršenjem odgovarajućih modifikacija u svjetlu znanja u struci (tj. odgovarajućim blokiranjem ili ometanjem zaštitnih skupina, supstituiranjem drugih uobičajenih reagensa ili rutinskim modifikacijama uvjeta reakcije), ili će za pripravu tog spoja biti prikladna druga ovdje opisana reakcija (ili njezin analog) ili uobičajeni postupak. Iako su neke zaštitne skupine (skupine koje sprečavaju reakciju/reakcije jednom ili više prijanjajućih skupina) primjerima prikazane u dolje opisanim postupcima sinteze, druge prikladne zaštitne skupine bit će očite stručnjacima ovisno o funkcijskoj skupini i pojedinim kemijskim uvjetima koji se koriste. Vidi na pr. Greene i Wutz, Protecting Groups in Chemical Synthesis (2. izd.), John Wiley & Sons, NY (1991).
U svim ovdje opisanim sintetičkim postupcima (ukoliko nije drugačije naznačeno) početne su tvari poznate, dostupne ili se mogu lako pripremiti iz poznatih početnih tvari, sve su temperature izražene u stupnjevima Celzija, a svi udjeli i postoci su maseni. Reagensi su kupljeni od dobavljača na tržištu, poput Aldrich Chemical Company ili Lancaster Synthesis Ltd. Reagensi i otapala bili su komercijalnog stupnja i korišteni su u obliku u kojem su kupljeni, sa slijedećim iznimkama: diklorometan (CH2Cl2) je destiliran iz kalcij hidrida prije uporabe, tetrahidrofuran (THF) je destiliran iz natrij benzofenon ketila prije uporabe, a metanol je sušen preko molekularnih sita od 4 angstrema.
Flash kromatografija na stupcu vršena je pomoću silika gela 60 (Merck Art 9385). 1H NMR (300 MHz) spektri mjereni su u CDCl3 otopinama i određivani na Varian-300 instrumentu, pomoću Varian UNITYplus300 operativnog softvera. Kemijski dijelovi su iskazani u dijelovima na milijun (ppm) iz tetrametilsilana kao internog standarda, a konstante spajanja su izražene u hercima. Za višestrukost spinova korištene su slijedeće kratice: br=broad (široki), s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, m=multiplet i cm=složeni multiplet. Infracrveni (IC) spektri zabilježeni su na Perkin-Elmer FTIR spektrometru serije 1600, a iskazani su u valnim brojevima (cm-1). Elementalne analize provedene su u Atlantic Microlab, Inc., Norcross, GA. Maseni spektri visoke rezolucije (HRMS) određeni su u Scripps Mass Spectra Laboratory, La Jolla, CA. Točke tališta (t.t.) određene su na Mel-Temp II uređaju i izražene su kao nekorigirane.
Ukoliko nije drugačije naznačeno, dolje prikazane reakcije provedene su pri pozitivnom tlaku s balonom dušika (N2) ili argona (Ar) na temperaturi okoline u bezvodnim otapalima, a reakcijske tikvice opremljene su gumenim pregradama za uvođenje supstrata i reagensa putem štrcaljke. Stakleni pribor je sušen toplinom. Analitička tankoslojna kromatografija (TLC) provedena je na 60 F 254 pločama od silika gela sa staklenom pozadinom (Analtech, 0.25 mm), a ispiranje je bilo s odgovarajućim omjerom otapala (vol/vol), što je na prikladnim mjestima naznačeno. Reakcije su ispitane pomoću TLC i prekinute prema prosudbi o potrošenosti početne tvari. Ispražnjene ploče su vizualizirane ultraljubičastom (UV) svjetiljkom. Vizualizacija se također može postići uporabom boja poput ninhidrina, amonij molibdata, jodne (I2) komore ili p-anisaldehidnog reagensa u raspršivaču ili fosfomolibdičnog kiselog reagensa (Aldrich Chemical, 20 mas% u etanolu) aktiviranog toplinom.
Obrade su tipično vršene udvostručavanjem reakcijskog volumena reakcijskim otapalom ili ekstrakcijskim otapalom, a potom ispiranjem s naznačenim vodenim otopinama, uporabom 25 vol%-tnog ekstrakcijskog volumena (ukoliko nije drugačije naznačeno). Otopine proizvoda sušene su preko bezvodnog Na2SO4 prije filtriranja i isparavanja otapala pri smanjenom tlaku na kružnom isparivaču, a označene su kao otapala uklonjena in vacuo. Flash kromatografija na stupcu (Still i sur., J Org Chem 43:2923 (1978)) provedena je pomoću omjera silika gel 60 (Merck Art 9385):sirova tvar od oko 20:1 do 50:1 (ukoliko nije drugačije naznačeno). Hidrogenoliza je provedena pri tlakovima naznačenim u primjerima ili pri tlaku okoline.
Dolje prikazane reakcijske sheme mogu se koristiti za pripravu spojeva izuma. Te sheme uključuju korake (različitim redoslijedom) zaštite (zaštitnom skupinom R32) mosnog dušika koji će nositi R1 supstituent u konačnom spoju formule (I-a) ili (I-b), stvaranje [3.3.1] ili [4.3.1] azaamidne jezgre i funkcionaliziranje piperazinskog ili 1,4-diazaheptanskog prstena supstituentima X ili X1 i X2, i Y, čime se dobiju međuspojevi formule (III-a), odnosno (V-a):
[image]
Ti spojevi formule (III-a) i (V-a) prevode se u spojeve formule (I-a), odnosno (I-b), na slijedeći način:
(1) uklanjanjem zaštitne skupine R32 u prikladnim redukcijskim uvjetima (ti su uvjeti obično lako shvatljivi upućenom stručnjaku, npr. u svjetlu onih koji su u nastavku do pojedinosti opisani kao primjeri), čime se dobije spoj formule (III-b) ili (V-b); i
(2) spajanjem deprotektiranog spoja formule (III-b) ili (V-b) s reagensom formule (IV):
[image]
pri čemu je R1 kao što je gore definiran, u prikladnim uvjetima za spajanje (ti su uvjeti obično lako shvatljivi upućenom stručnjaku, npr. u svjetlu onih koji su u nastavku do pojedinosti opisani kao primjeri);
čime se dobije spoje formule (I-a) ili (I-b). Prikladne R32 zaštitne skupine za dušik uključuju dolje opisane, kao i druge koje su općenito poznate iskusnom praktičaru (vidi Greene i Wutz, Protecting Groups in Chemical Synthesis (2. izd.), John Wiley & Sons, NY (1991)). U slijedećim sintezama, R32 je preporučljivo zaštitna skupina benziloksikarbonil, ali se umjesto nje mogu koristiti i druge prikladne zaštitne skupine za dušik.
Shema 1:
Shema 1, koja je dolje prikazana, korisna je za pripravu Spoja 7 (i drugih spojeva analognim postupcima, kao što je prikazano na Tablici 1). Na Shemi 1 i u slijedećim primjerima, Z je benziloksikarbonil. Pored benziloksikarbonila, mogu se koristiti i drugi dijelovi prikladni za uporabu u svojstvu zaštitnih skupina za mosni dušik (vidi Greene i Wutz).
[image]
Piperidin-1,2,6-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester (Spoj 1)
[image]
2,6-Piridin dikarboksilna kiselina (25 g, 0.15 mol) se otopi u 2.0M NaOH (154 mL) i H2O (30 mL) na sobnoj temperaturi i smjesti u Parrovu bocu od 500 mL. Doda se rodij na aluminijskom prahu (5%, 1.87 g) i smjesa se pročisti argonom 15 minuta. Reakcijska smjesa se protresa pri 55 psi vodika tijekom 48 sati. Suspenzija se filtrira kroz stlačeni Celite i bistri filtrat se hladi na 0°C. Benzil kloroformat (30.62 g, 0.18 mol) se s vrha doda hlađenom filtratu u tri obroka tijekom razdoblja od 30 minuta, otopini se omogući da poprimi sobnu temperaturu, te se miješa tijekom dodatnih 5 sati. Preostali benzil kloroformat se ekstrahira iz smjese dietil eterom. Vodeni sloj se zakiseli s 2N HCl i ekstrahira s etil acetatom (EtOAc). EtOAc se propusti kroz kratki čep Na2SO4 i ispari. Ostatak se usitni s EtOAc (20 mL) i dobivena bijela kruta tvar se prikupi vakuum filtriranjem, ispire s EtOAc (3 x 20 mL) i suši na zraku, čime se dobije Spoj 1 (38.3 g, 83% prinosa). Rf = 0.06 (10% MeOH/CHCl3); 1H NMR: δ 1.49 - 1.73 (m, 4H), 1.96 - 2.03 (m, 2H), 4.48 - 4.65 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 7.26 - 7.35 (m, 5H).
2,4-Diokso-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 2)
[image]
Piperidin-1,2,6-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester (Spoj 1, 19.7 g, 64.11 mmol) se suspendira u octenom anhidridu (80 mL, 848 mmol) u suhoj tikvici od 250 mL kružnog dna. Smjesa se miješa na 70°C tijekom 30 minuta, do nastanka bistre otopine. Preostali octeni anhidrid se ukloni in vacuo, čime se dobije Spoj 2 (18.5 g, 100%) u obliku bistrog ulja. Tvar je bila dovoljno dobre kakvoće za uporabu u slijedećoj reakciji bez pročišćavanja. Proizvod je osjetljiv na vodu, pa se nakon priprave odmah koristi u slijedećem koraku. 1H NMR: δ 1.57 - 2.01 (cm, 6H), 5.14 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 7.32 - 7.37 (m, 5H).
3-(2-Benziloksietil)-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 3)
[image]
2,4-Diokso-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 2, 1.02 g, 3.52 mmol) se otopi u dioksanu (5 mL) i s vrha se doda 2-benziloksietilamin (0.50 g, 3.32 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat (h). Potom se doda octeni anhidrid (0.62 mL, 6.64 mmol) i reakcija se drži u refluksu 5 sati. Dioksan se ispari, a pročišćavanje ostatka flash kromatografijom (20% EtOAc/heksani) daje Spoj 3 (1.26 g, 90%) u obliku blijedožutog ulja: Rf (50% EtOAc/heksani): 0.80.
3-(2-Benziloksietil)-2-metoksi-4-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 4)
[image]
3-(2-Benziloksietil)-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 3, 0.46 g, 1.11 mmol) se otopi u metanolu (15 mL). Smjesa se hladi na 0°C i NaBH4 (0.06 g, 1.66 mmol) se s vrha doda u obrocima. Reakcija se miješa 10 minuta na 0°C, potom se doda 4N HCl u dioksanu, čime se dobije pH u rasponu od 1 do 2, i reakcija se miješa preko noći na sobnoj temperaturi. Metanol se ispari, a ostatak se otopi u EtOAc i ulije u zasićenu vodenu otopinu NaHCO3, zatim se ekstrahira s EtOAc (3 x 10 mL). Pomiješani ekstrakti se ispiru s otopinom soli (10 mL), propuste kroz kratak čep Na2SO4, i otapala se ispare, čime se dobije Spoj 4 (0.40 g, 85%, smjesa izomera) u obliku gustog blijedožutog ulja, koje je dovoljno dobre kakvoće da se proslijedi u slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja. Rf (40% EtOAc/heksani): 0.45.
3-(2-Benziloksietil)-2-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 5)
[image]
3-(2-Benziloksietil)-2-metoksi-4-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 4, 0.34 g, 0.76 mmol) se otopi u CH2Cl2 (5 mL) u tikvici od 25 mL u argonu. BF3OEt2 (0.18 ml, 1.52 mmol) se doda kap po kap u reakcijsku tikvicu (oslobađaju se pare), nakon njega se doda trietilsilan (0.24 g, 1.52 mmol) i otopina se miješa preko noći. CH2Cl2 se ispari i ostatak se otopi u EtOAc i ispire zasićenim NaHCO3 (2 x 10 mL). Smjesa se ekstrahira s EtOAc (3 x 10 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4 i koncentrira. Pročišćavanje ostatka flash kromatografijom na stupcu s 20% EtOAc/heksanima daje Spoj 5 (0.27 g, 89%, 1:1 smjesa enantiomera) u obliku bistrog ulja. Rf = 0.42 (50% EtOAc/heksani); 1H NMR (glavni rotamer): δ 1.62-1.72 (m, 6H), 3.25-3.50 (m, 2H), 3.68 - 3.90 (m, 5H), 4.49 (s, 2H), 4.75 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 7.26 - 7.34 (m, 10 H).
3-(2-Benziloksi-etil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2-on (Spoj 6)
[image]
3-(2-Benziloksietil)-2-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 5, 0.15 g, 0.36 mmol) se otopi u MeOH (5 mL) i doda se paladij (10%) na aktiviranom ugljiku (0.03 g). Vodik se primjeni putem balona tijekom 1 sat. Crna suspenzija se potom filtrira kroz stlačeni Celite, a metanol se ukloni kružnim isparivačem s visokim vakuumom, čime se dobije Spoj 6 (0.09 g, 90%) u obliku gustog ulja, koje je dovoljno dobre kakvoće da se proslijedi u reakciju vezanja bez daljnjeg pročišćavanja.
1-[3-(2-Benziloksietil)-2-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]non-9-il]-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-etan-1,2-dion (Spoj 7)
[image]
3-(2-Benziloksietil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2-on (Spoj 6, 0.1 g, 0.36 mmol) i 2-okso-3,4,5-trimetoksifeniloctena kiselina (34.3 mg, 1.43 mmol) se otope u CH2Cl2 (5 mL) i otopina se hladi na 0°C. Doda se hidroksibenzotriazol hidrat (HOBt, 0.06 g, 0.43 mmol), potom 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid hidroklorid (EDC•HCl, 0.08 g, 0.43 mmol), i trietilamin (TEA, 0.06 g, 0.43 mmol). Reakcija se ostavi da poprimi sobnu temperaturu i otopina se miješa 6 sati. Pare se uklone kružnim isparivačem s visokim vakuumom. Ostatak se otopi u EtOAc i ispire s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (10 mL), potom s vodom (10 mL), zasićenim NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (30% EtOAc/heksani) daje Spoj 7 (0.14 g, 78%) u obliku blijedožutog ulja. Rf (50% EtOAc/heksani) = 0.13; IR: 2941, 2870, 1646, 1583, 1499, 1451, 1416, 1323, 1239, 1166, 1127, 1007, 733 cm-1; 1H NMR (glavni rotamer): δ 1.60 - 2.18 (m, 6H), 3.21 - 3.29 (m, 1H), 3.50 (dd, 1H, J = 37, 12.5), 3.67 - 4.01 (m, 13H), 4.15 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 5.19 (s, 1H), 7.19 (d, 2H, J = 8.7), 7.26 - 7.37 (m, 5H); HRMS (M+H+): očekivano 497.2288, opaženo 497.2274.
Shema 2:
Spoj 12 i njegovi analozi prikazani u Tablici 1 mogu se općenito pripraviti prema postupku iz Sheme 2. U ovoj shemi sinteze, Z je benziloksikarbonil (na pr. u Spojevima 8, 9 i 10). Osim benziloksikarbonila, mogu se koristiti i drugi spojevi prikladni za uporabu u svojstvu zaštitnih skupina za mosni dušik.
[image]
3-(2-(2-Metoksifenil)-etil)-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 8)
[image]
2,4-Diokso-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 2, 1.00 g, 3.45 mmol), koja se pripravi iz Spoja 1, se otopi u dioksanu (1 mL) i s vrha se doda 2-metoksifenetilamin (0.50 mL, 3.45 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Nakon tog vremena, doda se octeni anhidrid (0.65 mL, 6.9 mmol) i reakcija se drži u refluksu 5 sati. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (20% EtOAc/heksani) daje Spoj 8 (1.23 g, 90% prinosa) u obliku bistrog ulja. Rf = 0.75 (50% EtOAc/heksani), 0.66; 1H NMR: δ 1.75 - 2.05 (m, 6H), 2.84 - 2.89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.04 - 4.10 (m, 2H), 4.90 (brs, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.78 - 6.83 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H, J = 7.5, 1.6), 7.13 - 7.20 (m, 1H). 7.33 - 7.41 (m, 5H).
2-Hidroksi-3-[2-(2-metoksi-fenil)-etil]-4-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 9)
[image]
3-[2-(2-Metoksi-fenil)-etil]-2,4-diokso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 8, 0.77 g, 1.82 mmol) se otopi u metanolu (18 mL). Smjesa se hladi na 0°C i NaBH4 (0.14 g, 3.64 mmol) se s vrha doda u obrocima. Reakcija se miješa 10 minuta i potom oprezno prekida s vodom. MeOH se ukloni pri smanjenom tlaku, a ostatak se ekstrahira s EtOAc. Pomiješani organski slojevi se ispiru s 10%-tnom limunskom kiselinom (5 mL), vodom (5 mL), zasićenim NaHCO3 (5 mL) i otopinom soli (5 mL), a zatim propusti kroz kratki čep Na2SO4. Otapala se ispare, čime se dobije Spoj 9 (0.65 g, 83%, smjesa izomera) u obliku bistrog ulja koje je dovoljno dobre kakvoće da se proslijedi u slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja. Rf = 0.5 (50% EtOAc/heksani).
Spoj 10
[image]
2-Hidroksi-3-[2-(2-metoksi-fenil)-etil]-4-okso-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 9, 0.65 g, 1.52 mmol) se otopi u CH2Cl2, (1 mL) i hladi na 0°C. Doda se trifluorooctena kiselina (TFA, 0.59 mL, 7.64 mmol) i reakcija se miješa na 23°C preko noći. Otapalo se ukloni pri smanjenom tlaku, a ostatak se otopi u EtOAc (10 mL) i ispire s NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL). Organski sloj se suši preko Na2SO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu (40% EtOAc u heksanima), čime se dobije Spoj 10 (0.54 g, 87%, jedan dijastereomer) u obliku bistrog ulja. Rf = 0.30 (50% EtOAc/heksani); 1H NMR: δ 1.69 - 2.06 (m, 6H), 2.72 - 3.10 (m, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.55 - 5.27 (m, 6H), 6.73 - 6.85 (m, 2H), 7.03 - 7.34 (m, 6H).
Spoj 11
[image]
Adukt 10 (0.26 g, 0.64 mmol) se otopi u MeOH (5 mL) i doda se paladij (10%) na aktiviranom ugljiku (0.05 g). Vodik se primijeni putem balona 1 sat. Crna suspenzija se zatim filtrira kroz stlačeni Celite i metanol se ukloni kružnim isparivačem s visokim vakuumom, čime se dobije Spoj 11 (0.13 g, 76%) u obliku gustog ulja, koje je dovoljno dobre kakvoće da se proslijedi u slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja.
Spoj 12
[image]
Adukt 11 (0.13 g, 0.48 mmol) i 2-okso-3,4,5-trimetoksifenil octena kiselina (0.14 g, 0.57 mmol) se otope u CH2Cl2 (5 mL) i otopina se hladi na 0°C. Dodaju se HOBt (0.08 g, 0.57 mmol), potom EDC•HCl (0.11 g, 0.57 mmol) i TEA (0.08 mL, 0.57 mmol). Reakcija se ostavi da poprimi sobnu temperaturu i otopina se miješa 6 sati. Pare se uklone pri smanjenom tlaku, ostatak se otopi u EtOAc i ispire s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (10 mL), zatim vodom (10 mL), zasićenim vodenim NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i potom koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (30% EtOAc/heksani) daje Spoj 12 u obliku žutog ulja (0.19 g, 83%). Rf = 0.42 (50% EtOAc/heksani); IR: 2941, 2838, 1645, 1584, 1502, 1453, 1329, 1265, 1164, 1128, 1074, 1003, 734 cm-1; 1H NMR (glavni rotamer): δ 1.89 - 2.19 (m, 6H), 2.70 - 3.20 (m, 2H), 3.52 (s, 3H), 3.68 - 3.90 (m, 9H), 4.56 - 4.67 (m, 2H), 4.94 - 5.01 (m, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 6.23 (d, 1H, J = 7.5), 6.36 - 6.46 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 7.26 - 7.31 (m, 1H); HRMS (M+Na+): očekivano 517.1951, opaženo 517.1951.
Shema 3:
Spojevi poput donjeg Spoja 15 i drugih srodnih Spojeva, kao što je prikazano na Tablici 1, mogu se pripraviti općenitim postupkom sa Sheme 3, pri čemu je Z prikladna zaštitna skupina za dušik, kao što je benziloksikarbonil.
[image]
2,4-Diokso-3-(4-fenilbutil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 13)
[image]
[3.3.1]Anhidrid 2 (0.54 g, 1.89 mmol, pripravljen iz Spoja 1) se otopi u 1 mL dioksana. S vrha se doda 4-fenilbutilamin (0.28 g, 1.89 mmol). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tijekom jednog sata. Nakon tog vremena doda se octeni anhidrid (0.62 mL, 3.78 mmol) i reakcija se drži u refluksu 5 sati. Dioksan se ispari, a flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (40% EtOAc/heksani) daje Spoj 13 (0.75 g, 95% prinosa) u obliku bezbojnog gustog ulja. Rf = 0.66 (40% EtOAc/heksani); IR: 2935, 2863, 1710, 1688, 1430, 1341, 1311, 1256, 1126, 1096, 1069, 749, 699 cm-1; 1H NMR: δ 1.41 - 2.04 (m, 8H), 2.61 (t, 2H, J = 6.9), 3.79 (t, 2H, J = 6.9), 4.96 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 7.14 - 7.37 (m, 10H).
3-(4-Fenilbutil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2,4-dion (Spoj 14)
[image]
2,4-Diokso-3-(4-fenilbutil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 13, 0.57 g, 1.36 mmol) se otopi u THF (3 mL) i doda se 10%-tni paladij na aktiviranom ugljiku (0.12 g). Vodik se primijeni putem balona tijekom jednog sata. Crna suspenzija se potom filtrira kroz stlačeni Celite, a THF se ukloni kružnim isparivačem s visokim tlakom, čime se dobije Spoj 14 (0.36 g, 92%) u obliku gustog ulja, koje je dovoljno dobre kakvoće da se proslijedi u slijedeći korak bez daljnjeg pročišćavanja.
9-[Okso-(3,4,5-trimetoksifenil)-acetil]-3-(4-fenil-butil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2,4-dion (Spoj 15)
[image]
3-(4-Fenilbutil)-3,9-diaza-biciklo[3.3.1]nonan-2,4-dion (Spoj 14, 0.42 g, 1.47 mmol) i 2-okso-3,4,5-trimetoksifeniloctena kiselina (0.35 g, 1.47 mmol) se otope u CH2Cl2 (5 mL) i otopina se hladi na 0°C. Dodaju se HOBt (0.21 g, 1.54 mmol), potom EDC•HCl (0.30 g, 1.54 mmol) i TEA (0.15 g, 1.47 mmol). Reakcija se ostavi da poprimi sobnu temperaturu i miješa tijekom 5 sati. Pare se uklone pomoću kružnog isparivača s visokim tlakom. Ostatak se otopi u EtOAc i ispire s 10%-tnom otopinom limunske kiseline (10 mL), potom s vodom (10 mL), zasićenim NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (30% EtOAc/heksani) daje Spoj 15 u obliku blijedožute krute tvari (0.25 g, 34%, jedan izomer). t.t. = 101-103°C; Rf = 0.32 (50% EtOAc/heksani); IR: 2939, 2866, 1739, 1682, 1651, 1582, 1503, 1454, 1416, 1361, 1337, 1243, 1167, 1126, 1067, 991, 914, 862 cm-1 1H NMR (glavni rotamer): δ 1.56 - 1.64 (m, 5H), 1.93 - 2.01 (m, 5H), 2.61 - 2.66 (m, 2H), 3.80 - 3.85 (m, 2H), 3.95 (s, 9H), 4.51 (brs, 1H), 5.46 (brs, 1H), 7.14 - 7.29 (m, 7H); HRMS (M+H+): očekivano 509.2288, opaženo 509.2275; EA: izračunato, C (66.13), H (6.34), N (5.51); nađeno, C (66.00), H (6.37), N (5.50).
Shema 4:
Shema 4 je korisna za pripravu spojeva formule 18 i sličnih spojeva, kao što je navedeno u Tablici 1 (npr. mijenjanjem arilmetilbromidnog reagensa koji se koristi u prvom koraku).
[image]
U formuli 18, R3, R4, R5, R6 i R7 su svaki neovisno H ili bilo koji prikladni supstituent vezan za jezgru prstena preko O, N, C ili S. Z je u gornjim formulama zaštitna skupina, poput benziloksikarbonila.
Spoj 16 reagira s aril-supstituiranim bromometanom u nazočnosti natrij hidrida i DMF, čime se dobije Spoj 17. Spoj 17 zatim reagira sa sulfatnom kiselinom, čime nastaje spoj formule 18. Spojevi formule 18 se prevode u spojeve formule (I-a) uklanjanjem zaštitne skupine Z i vezanjem nastalog proizvoda sa spojem formule (IV).
Shema 5:
[image]
Završni korak vezanja s reagensom formule (IV) prevodi Spoj 31 u željeni Spoj formule (I-a). Ova je Shema posebno korisna za dobivanje spojeva kao što su oni navedeni u Tablici 1 koja slijedi.
Shema 6:
Shema 6 je korisna za pripravu Spoja 159 i drugih srodnih Spojeva prikazanih na Tablici 1.
[image]
Piperidin-1,2,6-trikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2 metil ester (Spoj 232)
2,4-Diokso-3-oksa-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-9-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 2.10 g, 34.51 mmol) se otopi u metanolu (50 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. MeOH se ispari, čime se dobije Spoj 232 (10 g, 96%). Rf = 0.47 (10% MeOH/CH2Cl2). Tvar je dovoljno dobre kakvoće da se koristi u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
6-Metoksi-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 233)
6-Metoksi-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 232, 10 g, 31.15 mmol) se otopi u metanolu (80 mL). Doda se 1M otopina natrij metoksida u metanolu (20 mL). Primijeni se stalna struja (pomoću platinskih elektroda) od 0.3 A tijekom 1.96 sati, što je ukupno 4.17 F/mol. Metanol se ispari. Flash kromatografskim pročišćavanjem ostatka (1:2 EtOAc/heksani) dobije se Spoj 233 (9.14 g, 95%). Rf= 0.9 (10% MeOH/CH2Cl2).
6-Alil-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 234)
6-Metoksi-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 233, 1.04 g, 3.39 mmol) se otopi u CH2Cl2 (10 mL) i otopina se hladi na -78°C pomoću suhe kupelji led-aceton. Kap po kap se doda 1M TiCl4 otopina u CH2Cl2 (3.7 mL) tijekom jedne minute, a nakon nje aliltrimetilsilan (1.61 mL, 10.14 mmol). Kupelj se promijeni u vodu i reakcijska smjesa se miješa 2 sata. Reakcijska smjesa se ulije u otopinu soli (50 mL) i ekstrahira s CHCl3 (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se ispiru zasićenom otopinom NaHCO3 (50 mL) i na kraju suše preko Na2SO4. Otapalo se ispari, a ostatak se pročisti flash kromatografijom (1:5 EtOAc/heksani),čime se dobije Spoj 234 (0.91 g, 84%). Rf = 0.78 (1:2 EtOAc/heksani).
6-(2,3-Dihidroksi-propil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 235)
6-Alil-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 234, 0.087 g, 0.2 mmol) se otopi u acetonu (2 mL) i vodi (0.25 mL). Doda se N-metilmorfolin oksid (0.068 g, 0.58 mmol), a zatim 2.5%-tna otopina OsO4 u t-BuOH (0.14 mL). Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 14 sati. Uz miješanje se doda natij pirosulfat (0.3 g) u vodi (1 mL) i nastala otopina se filtrira kroz Celite i ispire etanolom (10 mL). Otapala se uklone, a ostatak se pročisti flash kromatografijom na stupcu (100% EtOAc), čime se dobije Spoj 235 (0.086 g, 89%, u obliku smjese izomera). Rf = 0.12 i 0.06 (2:1 EtOAc/heksani).
6-(2-Okso-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 236)
6-(2,3-Dihidroksi-propil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 235, 0.614 g, 1.75 mmol) se otopi u Et2O (20 mL) i hladi na O°C. Doda se 10%-tna vodena otopina NaIO4 (4 mL) i reakcija se miješa 1 sat. Reakcijska smjesa se ulije u otopinu soli (15 mL) i ekstrahira s Et2O (3 x 20 mL). Pomiješani organski sloj se dalje ispire vodenim NaS2O3 (10 mL), zasićenom otopinom NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL), te na kraju suši preko MgSO4. Otapala se uklone, čime se dobije Spoj 236 (0.53 g, 95%). Rf = 0.67 (1:1 EtOAc/heksani). Tvar je dovoljno dobre kakvoće da se koristi u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
6-(2,2-Dimetoksi-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 237)
6-(2-Okso-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 236, 0.4 g, 1.25 mmol), trimetil ortoformat (5 mL) i p- toluensulfonska kiselina monohidrat (0.03 g) se pomiješaju i reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Doda se vodeni NaHCO3 (25 mL) i reakcija se ekstrahira s CHCl3 (3 x 100 mL). Pomiješani organski sloj se suši preko MgSO4 i koncentrira. Ostatak se pročisti flash kromatografijom (1:2 EtOAc/heksani), čime se dobije Spoj 237 (0.441 g, 96%). Rf = 0.75 (1:1 EtOAc/heksani).
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-fenetilkarbamoil-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 239)
6-(2,2-Dimetoksi-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester 2-metil ester (Spoj 237, 0.350 g, 0.96 mmol) se otopi u metanolu (5 mL) i 2N NaOH (4 mL). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 8 sati. Metanol se ispari, a ostatak se otopi u Et2O i ispire s 5% KHSO4 (10 mL), otopini soli (10 mL), suši preko Na2SO4 i koncentrira, čime se dobije Spoj 238 (0.335 g, 0.96 mmol), koji se koristi u slijedećoj reakciji bez daljnjeg pročišćavanja.
6-(2,2-Dimetoksi-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester (Spoj 238, 0.335 g, 0.96 mmol) i fenetil amin (0.14 g, 1.15 mmol) se otope u CH2Cl2 (20 mL). Doda se HOBt (0.156 g, 1.15 mmol), a zatim EDC•HCl (0.221 g, 1.15 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Doda se zasićena otopina NaHCO3 (25 mL) i zatim ekstrahira s CHCl3 (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i zatim koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (1:1 EtOAc/heksani) daje Spoj 239 (0.374 g, 86%). Rf = 0.47 (1:1 EtOAc/heksani).
2-Okso-3-fenetil-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dekan-10-karboksilna kiselina terc-butil ester (Spoj 240)
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-fenetilkarbamoil-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 239, 0.297 g, 0.65mmol) se otopi u toluenu (15 mL) i tikvica se uroni u uljnu kupelj na 80°C. Doda se piridinij p-toluen sulfonat (0.0120 g, 0.05 mmol) i reakcija se miješa na 80°C tijekom 2 sata. Nakon tog vremena, reakcija se ohladi, a stvoreni precipitat se ukloni filtriranjem. Toluen se ispari, a ostatak se otopi u dioksanu (10 mL). Dodaju se N-(terc-Butoksikarbonil anhidrid (0.285 g, 1.31 mmol) i 10%-tni paladij na aktiviranom ugljiku (0.1 g). Parrovim uređajem se primijeni vodik i reakcija se protresa pri 50 psi tijekom 12 sati. Crna suspenzija se potom filtrira kroz stlačeni Celite, a dioksan se ukloni. Flash kromatografskim pročišćavanjem ostatka (1:2 EtOAc/heksani) se dobije Spoj 240 (0.211 g, 90%). Rf = 0.31 (1:2 EtOAc/heksani).
1-(2-Okso-3-fenetil-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dec-10-il)-2-(3,4,5-trimetoksifenil)-etan-1,2-dion (Spoj 159)
2-Okso-3-fenetil-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dekan-10-karboksilna kiselina terc-butil ester (Spoj 240, 0.204 g, 0.56 mmol) se otopi u 4M HCl u dioksanu (3 mL) i otopina se miješa na sobnoj temperaturi 1 sat. Otapalo se ukloni, a ostatak se otopi u CHCl3 (50 mL), ispire zasićenom otopinom NaHCO3, suši preko NaSO4 i koncentrira, čime se dobije bijela kruta tvar (0.142 g, 0.55 mmol), koja se otopi u CH2Cl2 (10 mL). Dodaju se 3,3-Dimetil-2-okso-pentanoična kiselina (0.131 g, 0.54 mmol), EDC•HCl (0.126 g, 0.66 mmol) i 4-DMAP (0.081 g, 0.66 mmol) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Pare se uklone u isparivaču s visokim vakuumom, a ostatak se otopi u EtOAC i ispire s vodom (10 mL), 1N HCl otopinom (20 mL), zasićenim NaHCO3 (20 mL) i otopinom soli (20 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (2:1 EtOAc/heksani) daje konačni Spoj 159 (0.120 g, 45% prinosa). Rf = 0.4 (2:1 EtOAC/heksani).
Shema 7:
Spoj 162 i slični spojevi mogu se pripraviti kako je dolje opisano.
[image]
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-(4-fenil-butilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 242)
6-(2,2-Dimetoksi-etil)-piperidin-1,2-dikarboksilna kiselina 1-benzil ester (Spoj 238, 1 g, 2.85 mmol) i 4-fenilbutil amin (0.51 g, 3.42 mmol) se otope u CH2Cl2 (60 mL). Doda se HOBt (0.462 g, 3.42 mmol), a potom EDC•HCl (0.655 g, 3.42 mmol). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 12 sati. Doda se zasićeni NaHCO3 (25 mL) i reakcija se ekstrahira s CHCl3 (2 x 50 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4, a potom koncentriraju. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (1:1 EtOAc/heksani) daje Spoj 242 (1.294 g, 94%). Rf = 0.62 (1:1 EtOAC/heksani).
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-(4-fenil-butilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil ester (Spoj 243)
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-(4-fenil-butilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester (Spoj 242, 0.887 g, 1.83 mmol) se otopi u metanolu (50 mL). Doda se paladij (10%) na aktiviranom ugljiku (0.09 g). Vodik se primijeni pomoću Parrovog uređaja i reakcija se protresa pri 50 psi tijekom 15 sati. Crna suspenzija se zatim filtrira kroz stlačeni Celite, a metanol se ukloni. Ostatak se otopi u dioksanu (25 mL). Doda se 9-fluorenilmetil kloroformat (0.473 g, 1.83 mmol), a potom NaHCO3 (0.307 g, 3.66 mmol) otopljen u vodi (7 mL). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 10 sati, ulije u led i 5%-tnu otopinu KHSO4 i potom ekstrahira s CHCl3 (2 x 100 mL). Flash kromatografskim pročišćavanjem ostatka (1:2 EtOAc/heksani) dobije se Spoj 243 (1.050 g, 100%). Rf=0.59 (1:1 EtOAc/heksani).
2-Okso-3-(4-fenil-butil)-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dec-4-en-10-karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil ester (Spoj 244)
2-(2,2-Dimetoksi-etil)-6-(4-fenil-butilkarbamoil)-piperidin-1-karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil ester (Spoj 243, 1 g, 1.75 mmol) se otopi u toluenu (25 mL). Doda se piridinij p-toluen sulfonat (0.02 g, 0.08 mmol) i reakcija se miješa na 100°C tijekom 2 sata. Nakon tog vremena reakcija se ohladi, toluen se ispari, a ostatak se otopi u EtOAc (75 mL), ispire zasićenom otopinom NaHCO3 (25 mL) i suši preko Na2SO4. Flash kromatografsko pročišćavanje ostatka (1:2 EtOAc/heksani) daje Spoj 244 (0.770 g, 87%). Rf = 0.5 (1:2 EtOAc/heksani).
1-[2-Okso-3-(4-fenil-butil)-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dec-4-en-10-il]-2-(3,4,5-trimetoksi-fenil)-etan-1,2-dion (Spoj 162)
2-Okso-3-(4-fenil-butil)-3,10-diaza-biciklo[4.3.1]dec-4-en-10-karboksilna kiselina 9H-fluoren-9-ilmetil ester (Spoj 244, 0.740 g, 1.46 mmol) se otopi u metanolu (15 mL) i doda se 1N NaOMe otopina u metanolu (2.5 mL). Reakcija se miješa na sobnoj temperaturi 2 sata. Pare se uklone, proizvod se ekstrahira s CHCl3, suši preko Na2SO4 i koncentrira do bijelog precipitata, koji se otopi u CHCl3 (10 mL). Dodaju se 3,3-dimetil-2-okso-pentanoična kiselina (0.141 g, 0.58 mmol), HOBt (0.080 g, 0.58 mmol), EDC•HCl (0.113 g, 0.58 mmol) i TEA (0.082 mL, 0.58 mmol) i reakcija se miješa na sobnoj temperaturi tijekom 18 sati. Pare se uklone pomoću isparivača s visokim vakuum, a ostatak se otopi u EtOAC i ispire 10%-tnom otopinom limunske kiseline (10 mL), zatim vodom (10 mL), zasićenim NaHCO3 (10 mL) i otopinom soli (10 mL). Pomiješani organski slojevi se suše preko Na2SO4 i koncentriraju. Flash kromatografskim pročišćavanjem ostatka (1:1 EtOAc/heksani) dobije se Spoj 162 (0.122 g, 50%). Rf (1:1 EtOAC/heksani): 0.122.
BIOKEMIJSKI I BIOLOŠKI TESTOVI
Različiti testovi i tehnike mogu se korisiti za određivanje aktivnosti spojeva ovog izuma. Aktivnost spoja izuma u stimuliranju rasta neurita izravno je povezana s njegovim vežućim afinitetom za FKBP12 i njegovom sposobnošću da inhibira aktivnost rotamaza FKBP12. Da bi ovo posljednje svojstvo kvantificiralo, mogu se koristiti testovi poznati u struci, koji mjere vezanje liganda i enzimsku aktivnost. U nastavku su opisani testovi za stimulaciju rasta neurita.
Na primjer, spojevi se mogu ispitati radi određivanja njihove neurotrofne aktivnosti pomoću postupka koji su opisali Lyons i sur., Proc Natl Acad Sci, 91:3191-3195 (1994). U ovom testu štakorskog feokromocitoma za neuritni rast, stanice PC12 štakorskog feokromocitoma se održavaju na 37°C u 5% CO2 u Dulbeccovom modificiranom Eagleovom mediju (DMEM) obogaćenom s 10% toplinski inaktiviranog konjskog seruma i 5% toplinski inaktiviranog fetalnog goveđeg seruma. Stanice se potom nasade, oblože - pri 105 po jamici za kulturu od 35 mm - s kolagenom štakorovog repa pri 5 mg/cm2, te potom ostave prianjati. Medij se potom zamijeni s DMEM obogaćenim s 2% konjskog seruma, 1% fetalnog goveđeg seruma, živčanim čimbenikom rasta (NGF) i/ili različitim koncentracijama ispitivanih spojeva. Na kontrolne kulture se primijeni NGF bez ikakvog ispitivanog spoja.
Slijedeći primjer postupka koji se može koristiti za mjerenje potentnosti za stimulaciju rasta neurita je test sa ganglijima dorzalnih korijena štakora. U ovom testu, gangliji dorzalnih korijena izrežu se sa šesnaestodnevnih Sprague-Dawley štakorskih embrija. Senzorni gangliji se zatim kultiviraju u kolagenom obloženom Falcon suđu od 35 mm s N-2 medijem (DMEM/Hamov F12, 1:1) na 37°C u okolišu od 15% CO2. Medij se obogati sa selenom, progesteronom, inzulinom, putrescinom, glukozom, penicilinom i streptomicinom. Gangliji se potom izlože različitim koncentracijama NGF-a (0-100 ng/mL) i ispitivanog spoja. Senzorni gangliji se promatraju svakih dva do tri dana pod mikroskopom s faznim kontrastom, i mjere se duljine aksona. Vidi Lyons i sur., PNAS, 91:3191-3195 (1994).
Drugi prikladni testovi mogu se koristiti za mjerenje aktivnosti spojeva ovog izuma. Na primjer, imunosupresijska aktivnost može se procijeniti mjerenjima inhibicije aktivnosti kalcineurin fosfataze kompleksima spojeva izuma vezanih na FKBP (Babine i sur., Bioorg Med Chem Lett, 6, 385-390, 1996). Fosfopeptid fosfatazna aktivnost kalcineurina ispituje se na 30°C pomoću trajnog vezanog spektrofotometrijskog testa (Etzkorn i sur., Biochemistry, 32, 2380, 1994) i fosforiliranog 19-mernog peptidnog supstrata izvedenog iz obične podjedinice (RII) protein kinaze ovisne o cAMP-u. Testna smjesa sadrži 50 mM MOPS (pH 7.5), 0.1 M NaCl, 6 mM MgCl2, 0.5 mg/mL goveđeg serumskog albumina, 0.5 mM ditiotreitola, 1 mM CaCl2, 1 mM MnCl2, 20 μM fosforiliranog RII peptida, 20 nM ljudskog rekombinantnog kalcineurina, 40 nM kalmodulina, 10 μg/mL purin ribonukleozid fosforilaze i 200 μM metiltiogvanozina, kako su opisali Etzkorn i sur., plus 1% dimetilsulfoksida (DMSO) kao suotapala i 100 μM FKBP. Spojevi se ispituju na inhibiciju kalcineurina ovisnu o FKBP uz njihovu maksimalnu topljivost. U ovim uvjetima, izmjereno je da je prividna inhibicijska konstanta za inhibiciju ljudskog rekombinantnog kalcineurina pomoću FKBP-FK506 43 nM.
Vezanje spojeva na FKBP može se mjeriti izravno, pomoću mikrokalorimetrije. Kalorimetrijske titracije provode se pomoću MCS-ITC instrumenta (MicroCal Inc., Northhampton, MA). Titracije se provedu na slijedeći način. Proteinski dijalizat se otplinjuje 15 minuta pomoću MicroCal opreme. Matična otopina inhibitora se doda u suotapalo (tipično DMSO) i otplinjuje se dijalizat, nakon čega slijedi kratko soniciranje, kojim se dobiju konačne otopine inhibitora za korištenje u titracijama. Konačne otopine inhibitora su u rasponu koncentracija od 10 do 80 μM. Dijalizirani protein se doda u suotapalo i otplinjeni dijalizat, čime se dobiju FKBP12 otopine u rasponu koncentracija od 200 do 1600 μM. Kako se obje otopine priprave pomoću otplinjenog dijalizata, ne vrši se dodatno otplinjavanje otopina. Suotapalo se doda u otopine proteina radi održavanja stalne koncentracije suotapala tijekom titracije. Protein se titrira u inhibitor pomoću injekcijske štrcaljke od 125 μL. Titracije se provedu s ligandom u stanici zbog niske topljivosti inhibitora. Tipično, nakon početne injekcije od 2 μL slijedi 15 injekcija od 8 μL, u različitim razmacima između injiciranja. Cijeli set kontrolnih razrjeđenja se provede za svaku titraciju. Odgovarajući volumen suotapala doda se otplinjenom dijalizatu, čime se dobije puferska otopina suotapala, koja se koristi za dobivanje toplina razrjeđenja reaktanata. Nakon korekcije za topline razrjeđenja i poništavanja početne injekcije, rezultati titracije se prilagode pomoću “One Set of Sites Model” u ORIGIN softverskom paketu koji dolazi s instrumentom.
Nađeno je kako vezanje na FKBP, izravno mjereno mikrokalorimetrijom, dobro korelira sa sposobnošću za inhibiciju reakcije rotamaze, što se lako ispita postupcima koji su poznati u struci (vidi na pr. Fischer i sur., Biochim Biophys Acta 791, 87 (1984); Fischer i sur., Biomed Biochim Acta 43, 1101 (1984); Fischer i sur., Nature 337, 476-478 (1989); Siekierka i sur., Nature, 341, 755-57 (1989); SAD patent br. 5696135; i Harding i sur., Nature, 341, 758-60 (1989)).
U testu inhibicije rotamaze, izomerizacija umjetnog supstrata N-sukcinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida se prati spektrofotometrijski. Test uključuje cis oblik supstrata, FKBP12, ispitivani spoj i kimotripsin. Kimotripsin može odcijepiti p-nitroanilin od trans oblika supstrata, ali ne i od cis oblika. Oslobađanje p-nitroanilina mjeri se spektrofotometrijski. U ovom testu, različite se količine FKBP rotamaza-inhibirajućih spojeva formule (I-a) ili (I-b) dodaju cis-N-sukcinil-alanin-alanin-prolin-fenilalanin-para-nitroanilinu (Bachem, 3132 Kashiwa Street, Torrance, CA 90505) u nazočnosti FKBP12 i kimotripsina. Spektrofotometrijska mjerenja koncentracije p-nitroanilina omogućuju procjenu prividnih Ki vrijednosti, koje su iskazane u Tablici 1 koja slijedi.
Tablica 1
[image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image] [image]
FARMACEUTSKI PRIPRAVCI I PRIMJENA
Sredstva za inhibiranje FKBP iz ovog izuma, poput gore prikazanih spojeva, mogu se koristiti za pripravu farmaceutskih pripravaka poput dolje opisanih.
Farmaceutski pripravci ovog izuma sadrže učinkovit spoj za stimuliranje rasta neurita formule (I-a) ili (I-b) i inertni, farmaceutski prihvatljiv nosač ili sredstvo za razrjeđivanje. Farmaceutski pripravci mogu sadržavati i neurotrofni čimbenik. Ovi pripravci se pripravljaju u oblicima jedinica za doziranje odgovarajućima za različite puteve primjene.
U jednom obliku, dobivaju se učinkovite razine nepeptidnih spojeva koji inhibiraju rotamazu s ciljem terapijskog učinka uključujući regulaciju FKBP. Pod “učinkovitim razinama” spojeva misli se na razine pri kojima je FKBP vežuća na FKBP12 u najmanju ruku regulirana. Spojevi se mogu primjenjivati u obliku prolijeka koji se, općenito oblikuje tako da poveća apsorpciju i cijepa se in vivo stvarajući aktivni sastojak. Učinkovite količine također se mogu postići primjenom farmaceutski aktivnih metabolita (proizvoda metaboličke pretvorbe) spoja.
Spoj formule (I-a) ili (I-b) primjenjuje se u prikladnom obliku za doziranje koji je pripravljen kombinacijom terapijski učinkovite količine (tj. učinkovite razine dostatne za postizanje željenog terapijskog učinka putem regulacije FKBP) spoja formule (I-a) ili (I-b) (u obliku aktivnog sastojka) uz standardne farmaceutske nosače ili sredstva za razrjeđivanje u skladu s uobičajenim postupcima. Ovi postupci mogu uključivati miješanje, granuliranje i stlačivanje ili otapanje sastojaka na prikladan način za postizanje željenog pripravka.
Upotrijebljeni farmaceutski nosač može biti u prikladnom obliku, na primjer krutom ili tekućem. Primjeri krutih nosača uključuju laktozu, terra alba, saharozu, talk, želatinu, agar, pektin, akaciju, magnezij stearat, stearinsku kiselinu i slične. Primjeri tekućih nosača uključuju sirup, ulje kikirikija, maslinovo ulje, vodu i slično. Slično tome, nosač ili sredstvo za razrjeđivanje može uključivati tvar s vremenskom odgodom poznatu u struci, poput gliceril monostearata ili gliceril distearata, samostalno ili s voskom, etilcelulozom, hidroksipropilmetilcelulozom, metilmetakrilatom ili sličnima.
Mogu se koristiti različiti farmaceutski oblici. Na primjer, ako se koristi kruti nosač, pripravak se može tabletirati, smjestiti u tvrdu želatinsku kapsulu u obliku praška ili peleta, ili oblikovati u pastile ili pilule. Količina krutog nosača može varirati, a preporučljivo je od oko 25 mg do oko 1 g. Ako se koristi tekući nosač, pripravak će preporučljivo biti u obliku sirupa, emulzije, meke želatinske kapsule, sterilne otopine za injiciranje ili suspenzije u ampuli ili fijali, ili pak ne-vodena tekuća suspenzija.
Da bi se dobio stablini oblik za doziranje topljiv u vodi, farmaceutski prihvatljiva sol spoja formule (I-a) ili (I-b) se može otopiti u vodenoj otopini organske ili neorganske kiseline, kao što je 0.3M otopina sukcinilne kiseline ili, preporučljivije, limunske kiseline. Ako oblik s topljivom soli nije dostupan, spoj formule (I-a) ili (I-b) se može otopiti u prikladnom suotapalu ili kombinaciji suotapala. Primjeri prikladnih suotapala uključuju alkohol, propilen glikol, polietilen glikol 300, polisorbat 80, glicerin i slične u koncentracijama u rasponu od 0 do 60% ukupnog volumena. U preporučenom obliku, aktivni spoj formule (I-a) ili (I-b) se otopi u DMSO i razrijedi vodom. Pripravak također može biti u obliku otopine ili obliku soli aktivnog sastojka u odgovarajućem vodenom nosaču, kao što je voda ili izotonična fiziološka otopina ili otopina dekstroze.
Treba uvidjeti kako stvarne preporučene doze spojeva formule (I-a) i (I-b) koje su korištene u pripravcima ovog izuma mogu varirati prema pojedinom kompleksu koji se koristi, pojedinom formuliranom pripravku, načinu primjene i pojedinom mjestu, kao i domaćinu i bolesti od koje se liječi. Optimalne doze za zadani skup uvjeta može odrediti stručnjak pomoću uobičajenih testova za određivanje doze, npr. u svjetlu ovdje prikazanih eksperimentalnih podataka. Za peroralnu primjenu, uobičajena dnevna doza koje se općenito koristi je u rasponu od oko 0.001 do oko 1000 mg/kg tjelesne težine, s time da se ciklusi liječenja ponavljaju u odgovarajućim intervalima. Početna farmakokinetika za ljude može se odrediti prema štakorskom modelu, kako su opisali Gold i sur., Experimental Neurology, 147:269-278 (1997).
Farmaceutski pripravci koji sadrže aktivne spojeve ovog izuma mogu se izraditi na općenito poznati način, npr. uobičajenim postupcima miješanja, otapanja, granuliranja, izrade dražeja, mljevenja, emulgiranja, inkapsuliranja, oblaganja ili liofiliziranja. Farmaceutski pripravci mogu se formulirati na uobičajen način, uporabom jednog ili više fiziološki prihvatljivih nosača koji sadrže ekscipijense i/ili pomoćna sredstva koja pospješuju pretvaranje aktivnih spojeva u pripravke koji se mogu farmaceutski koristiti. Razumljivo je kako je odgovarajuća formulacija ovisna o odabranom putu primjene.
Za peroralnu primjenu, spojevi se mogu lako formulirati kombiniranjem aktivnih spojeva s farmaceutski prihvatljivim nosačima poznatim u struci. Takvi nosači omogućuju spojevima izuma da budu formulirani kao tablete, pilule, dražeje, kapsule, tekućine, gelovi, sirupi, guste otopine, suspenzije i slično, namijenjene peroralnoj ingestiji od strane liječenog bolesnika. Farmaceutski pripravci za peroralnu uporabu mogu se dobiti kombiniranjem aktivnog spoja s krutim ekscipijensom, neobaveznim mljevenjem dobivene smjese, te obradom smjese zrnaca nakon dodavanja prikladnih pomoćnih sredstava, ako se želi, da bi se dobile tablete ili jezgre dražeja. Prikladni ekscipijensi uključuju npr. punila poput šećera, uključujući laktozu, saharozu, manitol ili sorbitol; te preparata celuloze poput kukuruznog škroba, pšeničnog škroba, rižinog škroba, krumpirovog škroba, želatine, gume tragakanta, metil celuloze, hidroksipropilmetil-celuloze, natrij karboksimetilceluloze i/ili polivinilpirolidona (PVP). Ako se želi, mogu se dodati sredstva za dezintegriranje, poput križno vezanog polivinilpirolidona, agara ili alginske kiseline ili njezinih soli poput natrij alginata.
Jezgre dražeja oblažu se prikladnim ovojima. U ovu se svrhu mogu koristiti koncentrirane otopine šećera koje neobavezno mogu sadržavati gumiarabiku, polivinilpirolidon, Carbopol gel, polietilen glikol i/ili titan dioksid, otopine laka i prikladna organska otapala ili smjese otapala. Boje ili pigmenti mogu se dodati ovojima tableta ili dražeja radi njihovog razlikovanja, ili da se označe različite kombinacije doza aktivnog spoja.
Oblici farmaceutskih pripravaka koji se mogu primijenjivati peroralno uključuju push-fit kapsule napravljene od želatine, kao i meke zataljene kapsule napravljene od želatine i sredstva za oblikovanje poput glicerola ili sorbitola. Push-fit kapsule mogu sadržavati aktivne sastojke u smjesi s punilom poput laktoze, veziva poput škrobova i/ili lubrikansa poput talka ili magnezij stearata, te, po želji, stabilizatore. U mekim kapsulama, aktivni spojevi mogu biti otopljeni ili suspendirani u prikladnim tekućinama, kao što su masna ulja, tekući parafin ili tekući polietilen glikoli. Pored toga, mogu se dodati stabilizatori. Svi pripravci za peroralnu primjenu trebaju biti u dozama prikladnima za takvu primjenu. Za primjenu na usta, pripravci mogu biti u obliku tableta ili pilula pripravljenih na uobičajeni način.
Slijedi primjer priprave peroralnog farmaceutskog pripravka prema ovom izumu: 100 mg spoja formule (I-a) ili (I-b) se pomiješa sa 750 mg laktoze i smjesa se ugradi u peroralni oblik za pojedinačno doziranje, poput tvrde želatinske kapsule, koja je prikladna za peroralnu primjenu.
Za primjenu inhaliranjem, spojevi ovog izuma se obično dostavljaju u obliku aerosolnog spreja iz pakiranja pod tlakom ili raspršivača, uz uporabu prikladnog potisnog sredstva, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljičnog dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju stlačenog aerosola, jedinica za doziranje može se odrediti ugrađivanjem ventila za propuštanje odmjerene količine. Kapsule i patrone na pr. želatine za uporabu u inhalatoru ili insuflatoru mogu se formulirati tako da sadrže smjesu spojeva u prahu i prikladnu praškastu osnovu poput laktoze ili škroba.
Spojevi se mogu formulirati za parenteralnu primjenu injiciranjem, na pr. bolus injekcijom ili trajnom infuzijom. Pripravci za injiciranje mogu biti u oblicima za pojedinačno doziranje, na pr. ampulama ili spremnicima za više doza, s dodanim konzervansom. Pripravci mogu biti u obliku suspenzija, otopina ili emulzija u uljnim ili vodenim nosačima, a mogu sadržavati i sredstva za formuliranje kao što su sredstva za suspendiranje, stabiliziranje i/ili dispergiranje.
Za injiciranje, sredstva ovog izuma mogu se formulirati u vodenim otopinama, preporučljivo u fiziološki kompatibilnim puferima, kao što su Hankova otopina, Ringerova otopina ili puferska fiziološka otopina. Za uporabu kroz sluznice, u pripravku se koriste penetransi odgovarajući za branu koju treba prijeći, odabrani između poznatih u struci.
Farmaceutski pripravci za parenteralnu primjenu uključuju vodene otopine aktivnih spojeva u vodotopljivom obliku. Pored toga, suspenzije aktivnih spojeva mogu se pripraviti kao odgovarajuće uljne suspenzije za injiciranje. Prikladna lipofilna otapala ili nosači za pripravu takvih pripravaka uključuju masna ulja poput sezamovog ulja, ili estere sintetičkih masnih kiselina poput etil oleata ili triglicerida, ili liposome. Vodene suspenzije za injiciranje mogu sadržavati tvari koje povećavaju viskoznost suspenzije, poput natrij karboksimetilceluloze, sorbitola ili dekstrana. Po želji, suspenzija također može sadržavati prikladne stabilizatore ili sredstva koja povećavaju topljivost spojeva, kako bi se omogućila priprava visoko koncentriranih otopina.
Parenteralni farmaceutski pripravci ovog izuma prikladni za injekcijsku primjenu mogu se pripraviti kako slijedi: 100 mg spoja formule (I-a) ili (I-b) se miješa s 10 mL lipofilnog otapala kao što je masno ulje, i smjesa se ugradi u oblik za jednokratno doziranje prikladan za primjenu injiciranjem u obliku emulzije.
Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška za miješanje s prikladnim nosačem, npr. sterilnom apirogenom vodom, prije uporabe. Spojevi se također mogu formulirati u rektalne pripravke kao što su supozitoriji ili retencijske klizme, npr. sadržavajući uobičajene baze supozitorija poput kakao maslaca ili drugih glicerida.
Osim prethodno opisanih pripravaka, spojevi također mogu biti formulirani kao depo pripravci. Takvi dugodjelujući pripravci mogu se primijeniti implantiranjem (na primjer, potkožno ili intramuskularno) ili intramuskularnom injekcijom. Na primjer, spojevi se mogu formulirati s prikladnim polimerskim ili hidrofobnim tvarima (na primjer, kao emulzija u prihvatljivom ulju) ili ionskim izmjenjivačkim smolama, ili kao slabo topljivi derivati, na primjer kao slabo topljive soli.
Prikladni farmaceutski nosač za hidrofobne spojeve izuma je sustav suotapala koji sadrži benzil alkohol, nepolarni surfaktant, organski polimer koji se može miješati s vodom, i vodenu fazu. Sustav suotapala može biti VPD sustav suotapala (VPD je otopina 3% mas/vol benzil alkohola, 8% mas/vol nepolarnog surfaktanta polisorbata 80 i 65% mas/vol polietilen glikola 300, dopunjen apsolutnim etanolom do konačnog volumena). VPD sustav suotapala (VPD:5W) sastoji se od VPD razrijeđenog s 5%-tnom dekstrozom u vodenoj otopini, u omjeru 1:1. Ovaj sustav suotapala dobro otapa hidrofobne spojeve, a sam ima nisku toksičnost pri sustavnoj primjeni. Razumljivo, udjeli sustava suotapala mogu se značajno mijenjati bez ometanja njegovih svojstava topljivosti i toksičnosti. Nadalje, mogu se mijenjati i vrste sastojaka suotapala: na primjer, umjesto polisorbata 80 se mogu koristiti drugi nepolarni surfaktanti niske toksičnosti; može se mijenjati veličina ulomaka polietilen glikola; polietilen glikol se može zamijeniti drugim biokompatibilnim polimerima, na pr. polivinilpirolidonom; dekstroza se može zamijeniti drugim šećerima ili polisaharidima.
Alternativno, mogu se koristiti drugi sustavi dostave hidrofobnih farmaceutskih spojeva. Liposomi i emulzije su dobro poznati primjeri vehikula ili nosača za dostavu hidrofobnih lijekova. Neka organska otapala poput dimetilsulfoksida također se mogu koristiti, iako obično po cijenu veće toksičnosti. Pored toga, spojevi se mogu dostaviti sustavom za produljeno oslobađanje, kao što su polupropusni matriksi krutih hidrofobnih polimera koji sadrže terapijska sredstva. Postoje različite tvari sa produljenim oslobađanjem i kao takve su poznate stručnjacima. Kapsule za produljeno oslobađanje mogu, ovisno o svojoj kemijskoj prirodi, oslobađati spojeve tijekom razdoblja od nekoliko tjedana pa do 100 dana i više. Ovisno o kemijskoj prirodi i biološkoj stabilnosti terapijskog reagensa, mogu se uposliti dodatne strategije za stabiliziranje proteina.
Farmaceutski pripravci također mogu sadržavati prikladne nosače ili ekscipijense u krutoj ili gel fazi. Primjeri ovih nosača ili ekscipijensa uključuju kalcij karbonat, kalcij fosfat, različite šećere, škrobove, derivate celuloze, želatinu i polimere poput polietilen glikola.
U struci su otkriveni brojni neurotrofni čimbenici, a svaki od njih može se koristiti u pripravcima ovog izuma. U ovdje korištenom značenju, izraz “neurotrofni čimbenik” odnosi se na tvari koje mogu stimulirati rast ili proliferaciju živčanog tkiva (osim FKBP-rotamaza inhibirajućih spojeva ovog izuma), npr. živčani čimbenik rasta (NGF), inzulinski čimbenik rasta (IGF-1) i njegovi aktivni skraćeni derivati (gIGF-1), kiseli ili lužnati fibroblastni čimbenik rasta (aFGF odnosno bFGF), čimbenici rasta porijeklom iz trombocita (PDGF), čimbenici rasta porijeklom iz mozga (BDNF), cilijarni neurotrofni čimbenici (CNTF), neurotrofni čimbenik porijeklom iz glijalne stanične linije (GDNF), neurotrofin-3 (NT-3) i neurotrofin 4/5 (NT-4/5). Farmaceutski pripravci kao aktivne sastojke mogu sadržavati, pored jednog ili više sredstava ovog izuma, jedan ili više takvih neurotrofnih čimbenika. Neurotrofni čimbenik najpreporučljiviji za uporabu u pripravcima ovog izuma je NGF.
Drugi sastojci farmaceutski prihvatljivih sastojaka ovog izuma mogu uključivati benzil alkohol ili druge prikladne konzervanse, pospješivače apsorpcije koji povećavaju biološku dostupnost, fluorougljike i/ili druga uobičajena sredstva za otapanja ili dispergiranje.
Farmaceutski pripravak sadrži ukupnu količinu aktivnog sastojka/aktivnih sastojaka dostatnu za postizanje namjeravanog terapijskog učinka. Točnije, farmaceutski pripravak sadrži terapijski aktivnu količinu (tj. količinu učinkovitu za sprečavanje razvoja ili za ublažavanje postojećih simptoma bolesti ili stanja posredovanog s FKBP) sredstva za inhibiranje FKBP ovog izuma. Ukupne količine sredstva za inhibiranje FKBP ovog izuma i svakog neobavezno prisutnog neurotrofnog čimbenika koji se može kombinirati s tvari-nosačem kako bi se dobio oblik za pojedinačno doziranje varirat će ovisno o domaćinu koji se liječi i pojedinom načinu primjene. Preporučljivo, svi pripravci izuma sadrže i sredstvo za inhibiranje FKBP i neurotrofni čimbenik, s time da sredstvo za inhibiranje FKBP djeluje tako da uvećava djelovanje neurotrofnog čimbenika i time poveća stimulaciju rasta neurita. Prednost je što je količina neurotrofnog čimbenika u takvim pripravcima manja od količine koja je potrebna u monoterapiji pri kojoj se koristi samo čimbenik. Preporučljivo, pripravci se formuliraju tako da se na bolesnika koji prima ovu terapiju primjenjuje doza od 0.01 do 100 mg/kg tjelesne težine/dan sredstva za inhibiranje FKBP12 i doza od 0.01 do 100 μg/kg tjelesne težine/dan neurotrofnog čimbenika.
Farmaceutski pripravak izuma može se koristiti u postupku inhibiranja aktivnosti enzima rotamaze FK-506 vežućeg proteina, koji obuhvaća primjenu pripravka na bolesnika. Pripravci ovog izuma također se mogu koristiti za poticanje rasta neurita u neuronima, za poticanje obnove živca ili pospješivanje obnove neurona. Preporučljivo, pripravak nadalje sadrži neurotrofni čimbenik.
Iako je izum predstavljen specifičnim i preporučenim oblicima, upućeni u struku će uvidjeti, npr. rutinskim eksperimentiranjem i prakticiranjem izuma, da su moguće varijacije i preinake. Na primjer, stručnjaci uobičajenog znanja moći će uvidjeti kako se očite varijacije ili zamjene spojeva formule (I-a) i formule (I-b) mogu provesti bez značajnijeg nepovoljnog djelovanja na njihovu učinkovitost u farmaceutskim pripravcima. Prema tome, izum nije ograničen prethodnim opisom, nego je definiran slijedećim zahtjevima i njihovim ekvivalentima.
Claims (29)
1. Spoj formule:
[image]
naznačen time, što:
R1 je vodik, arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil; alkilna ili alkenilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C4-C6 cikloalkenil i hidroksi; C3-C8 cikloalkil ili C5-C7 cikloalkenil skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C1-C4 alkiloksi i hidroksi; ili C(R11)(R12)(R13), s time da su R11 i R12 svaki neovisno niži alkil, ili R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore cikloalkil, a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine;
X je vodik, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil ili =O; a
Y je vodik; alkilna, alkenilna ili cikloalkilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi i hidroksi skupina, nesupstituiranih ili supstituiranih s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil; ili (CH2)p-O-W2 ili (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkilna, alkenilna ili arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril i alkoksi;
ili X i Y zajedno s ugljikovim atomom prstena, odnosno dušikovim heteroatomom na koji su vezani, tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata J, K i L; pri čemu J, K i L predstavljaju supstituente neovisno odabrane iz skupine koja se sastoji od kisika, C3-C5 cikloalkil i C1-C5 alkil skupine nesupstituirane ili supstituirane s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil i dimetoksifenil; ili J i K zajedno čine fenilni prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora i neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil;
ili farmaceutski prihvatljiv derivat spomenutog spoja.
2. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 aril nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil.
3. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koja se sastoji od adamantil, naftil, indolil, furil, tienil, piridil i fenil, s time da fenil ima jedan do tri supstituenta neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil.
4. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 3, naznačen time, što je R1 3,4,5-trimetoksifenil.
5. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1
[image]
5. , pri čemu je m 1 ili 2, n je 0, 1 ili 2, a W1 je kao što je definiran u zahtjevu 1.
6. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 C(R11)(R12)(R13), pri čemu: R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore ciklopentil ili cikloheksil; a R13 je odabran između H, OH, niži alkil, aril i (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine.
7. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 6, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
[image]
pri čemu je m 1 ili 2.
8. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je R1 C(R11)(R12)(R13), pri čemu: R11 i R12 su svaki neovisno metil ili etil; a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine.
9. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 8, naznačen time, što je R1 odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
10. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je Y alkil supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi, hidroksi, (CH2)p-O-W2 i (CH2)p-N-W2, pri čemu: p je 0, 1 ili 2; W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkil, alkenil , aril-alkil ili aril nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril i alkoksi.
11. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 10, naznačen time, što je Y odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
12. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što X i Y zajedno s ugljikovim atomom prstena, odnosno dušikovim heteroatomom na koji su vezani, tvore nesupstituirani ili supstituirani petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji neobavezno ima, pored spomenutog dušikovog heteroatoma, jedan dodatni heteroatom odabran iz skupine koja se sastoji od O i N.
13. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 12, naznačen time, što je spomenuti petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten odabran između piperidina i piperazina.
14. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je spomenuti spoj odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
[image]
15. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 1, naznačen time, što je spomenuti spoj odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
16. Farmaceutski pripravak, naznačen time, što sadrži: rotamaza-inhibirajuće sredstvo koje sadrži terapijski učinkovitu količinu najmanje jednog spoja ili farmaceutski prihvatljivog derivata iz zahtjeva 1; i farmaceutski prihvatljiv nosač.
17. Farmaceutski pripravak prema zahtjevu 16, naznačen time, što dalje sadrži i neurotrofni čimbenik.
18. Postupak za liječenje neurološkog poremećaja u bolesnika, naznačen time, što obuhvaća primjenu na bolesnika terapijski učinkovite količine spoja ili farmaceutski prihvatljivog derivata iz zahtjeva 1.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što je neurološki poremećaj odabran iz skupine koja se sastoji od perifernih neuropatija uzrokovanih fizikalnom ozljedom ili bolesnim stanjem, fizikalnom ozljedom mozga, fizikalnom ozljedom leđne moždine, kapi povezane s oštećenjem mozga i neuroloških poremećaja vezanih za neurodegeneraciju.
20. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što je neurološki poremećaj Parkinsonova bolest, Alzheimerova bolest ili amiotrofična lateralna skleroza.
21. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što dalje obuhvaća primjenu na bolesnika neurotrofnog čimbenika odabranog iz skupine koja se sastoji od živčanog čimbenika rasta, inzulinskog čimbenika rasta i njegovih aktivnih skraćenih derivata, kiselog i lužnatog fibroblastnog čimbenika rasta, čimbenika rasta porijeklom iz trombocita, neurotrofnog čimbenika porijeklom iz mozga, cilijarnih neurotrofnih čimbenika, neurotrofnog čimbenika porijeklom iz glijalne stanične linije, neurotrofina-3 i neurotrofina 4/5.
22. Postupak za pripravu spoja ili farmaceutski prihvatljivog derivata prema zahtjevu 1, naznačen time, što obuhvaća:
(a) prevođenje spoja formule (III-a):
[image]
pri čemu:
R32 je odabran iz skupine koja se sastoji od neobavezno supstituiranih alkil, alkenil, aril, cikloalkil, cikloalkenil,
[image]
pri čemu je q 0 ili 1, a R30 je alkilna ili arilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil;
X je vodik, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil ili kisik, s time da kada je X kisik, veza koja spaja X i ugljikov atom prstena je dvostruka veza; a
Y je vodik; alkilna, alkenilna ili cikloalkilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi i hidroksi skupine, nesupstituiranih ili supstituiranih s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil; ili (CH2)p-O-W2 ili (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkilna, alkenilna ili arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril i alkoksi;
ili X i Y zajedno s ugljikovim atomom prstena, odnosno dušikovim heteroatomom na koji su vezani, tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata J, K i L; pri čemu J, K i L predstavljaju supstituente neovisno odabrane iz skupine koja se sastoji od kisika, C3-C5 cikloalkil i C1-C5 alkil skupina nesupstituiranih ili supstituiranih s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil i dimetoksifenil; ili J i K zajedno čine fenilni prsten nesupstituiran ili supstituiran s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora i neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil;
u reduktivnim uvjetima u spoj formule (III-b):
[image]
pri čemu su X i Y kao što su definirani gore; i
(b) spajanje spomenutog spoja formule (III-b) sa spojem formule (IV):
[image]
pri čemu je R1 vodik, arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil; alkilna ili alkenilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C4-C6 cikloalkenil i hidroksi; C3-C8 cikloalkil ili C5-C7 cikloalkenil skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C1-C4 alkiloksi i hidroksi; ili C(R11)(R12)(R13), s time da su R11 i R12 svaki neovisno niži alkil, ili R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore cikloalkil, a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine.
23. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što je spoj formule (III-a) odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
24. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što je spoj formule (III-a) odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
25. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što je spoj formule (III-a)
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
26. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što je spoj formule (III-a) odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
pri čemu je Z benziloksikarbonil.
27. Postupak prema zahtjevu 22, naznačen time, što dalje obuhvaća:
prevođenje spoja formule (II):
[image]
pri čemu je Z
[image]
, s time da je q 0 ili 1, a R30 je alkilna ili arilna skupina, nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil;
u spomenuti spoj formule (III-a).
28. Spoj formule:
[image]
naznačen time, što:
R1 je vodik, arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od halogen, hidroksil, NO2, CF3, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi, amino i fenil; alkilna ili alkenilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C4-C6 cikloalkenil i hidroksi; C3-C8 cikloalkil ili C5-C7 cikloalkenil skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od C1-C4 alkil, C2-C4 alkenil, C1-C4 alkiloksi i hidroksi; ili C(R11)(R12)(R13), s time da su R11 i R12 svaki neovisno niži alkil, ili R11 i R12 zajedno s atomom na koji su vezani tvore cikloalkil, a R13 je H, OH, niži alkil, aril ili (CH2)n-O-W1, pri čemu je n 0, 1, 2 ili 3, W1 je R2 ili C(O)R2, a R2 je C1-C3 alkil nesupstituiran ili supstituiran s jednom ili dvije metoksi skupine;
X1 i X2 su svaki neovisno vodik, cijano, C1-C2 alkiloksi, dimetoksimetil ili =O; ili X1 i X2 zajedno tvore valentnu vezu; a
Y je vodik; alkilna, alkenilna ili cikloalkilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril, alkoksi, hidroksialkil, ariloksi, alkeniloksi i hidroksi skupina, nesupstituiranih ili supstituiranih s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od hidroksil, C1-C6 alkil, C2-C6 alkenil, C1-C4 alkiloksi, C2-C4 alkeniloksi, benziloksi, fenoksi i fenil; ili (CH2)p-O-W2 ili (CH2)p-N-W2, pri čemu je p 0, 1 ili 2, a W2 je R3 ili C(O)R3, pri čemu je R3 alkilna, alkenilna ili arilna skupina nesupstituirana ili supstituirana s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih iz skupine koja se sastoji od alkil, aril i alkoksi; ili
jedan od X1 i X2 u kombinaciji s Y, zajedno s dušikovim heteroatomom strukture prstena na koji je vezan Y, tvore petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten koji neobavezno sadrži jedan dodatni heteroatom odabran između O i N, petero- do sedmeročlani zasićeni ili nezasićeni heterociklički prsten neobavezno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između J, K i L, koji su neovisno kisik, C3-C5 cikloalkil i C1-C5 alkil neobavezno supstituirani s jednim ili više supstituenata neovisno odabranih između C3-C5 cikloalkil, metoksi, metoksifenil ili dimetoksifenil, ili J i K zajedno čine fenilni prsten neobavezno supstituiran s jednim ili više supstituenata odabranih između metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, i prikladnih supstituenata vezanih na fenilni prsten preko kisika, dušika, ugljika ili sumpora;
ili farmaceutski prihvatljiv derivat spomenutog spoja.
29. Spoj ili farmaceutski prihvatljiv derivat prema zahtjevu 28, naznačen time, što je spomenuti spoj odabran iz skupine koja se sastoji od:
[image]
[image]
[image]
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9329998P | 1998-07-17 | 1998-07-17 | |
US13288499P | 1999-05-06 | 1999-05-06 | |
PCT/US1999/015965 WO2000004020A1 (en) | 1998-07-17 | 1999-07-15 | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP20010118A2 true HRP20010118A2 (en) | 2002-02-28 |
Family
ID=26787372
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR20010118A HRP20010118A2 (en) | 1998-07-17 | 2001-02-16 | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6630472B1 (hr) |
EP (1) | EP1098897B1 (hr) |
JP (1) | JP2002520413A (hr) |
KR (1) | KR20010071920A (hr) |
CN (1) | CN1318067A (hr) |
AP (1) | AP2001002052A0 (hr) |
AT (1) | ATE268772T1 (hr) |
AU (1) | AU756912B2 (hr) |
BG (1) | BG105268A (hr) |
BR (1) | BR9912423A (hr) |
CA (1) | CA2337377A1 (hr) |
DE (1) | DE69917907T2 (hr) |
DK (1) | DK1098897T3 (hr) |
EA (1) | EA200100149A1 (hr) |
EE (1) | EE200100032A (hr) |
ES (1) | ES2226409T3 (hr) |
GE (1) | GEP20043368B (hr) |
HR (1) | HRP20010118A2 (hr) |
HU (1) | HUP0200637A3 (hr) |
ID (1) | ID27428A (hr) |
IL (1) | IL140676A0 (hr) |
IS (1) | IS5805A (hr) |
LT (1) | LT4850B (hr) |
LV (1) | LV12665B (hr) |
NO (1) | NO20010191L (hr) |
NZ (1) | NZ509211A (hr) |
OA (1) | OA11581A (hr) |
PL (1) | PL345598A1 (hr) |
PT (1) | PT1098897E (hr) |
SI (1) | SI20638A (hr) |
SK (1) | SK462001A3 (hr) |
TR (1) | TR200100122T2 (hr) |
WO (1) | WO2000004020A1 (hr) |
YU (1) | YU2901A (hr) |
ZA (1) | ZA200100320B (hr) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6818643B1 (en) * | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
WO2002089806A1 (en) * | 2001-05-10 | 2002-11-14 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Heterobicycles fkbp-ligands |
US9914732B2 (en) | 2014-01-24 | 2018-03-13 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissensc Haften E.V. | Diazabicyclo[4.3.1]decane derivatives for treatment of psychiatric disorders |
EP2899192A1 (en) * | 2014-01-24 | 2015-07-29 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Diazabicyclo[4.3.1]decane derivatives for treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4894366A (en) | 1984-12-03 | 1990-01-16 | Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. | Tricyclo compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
US5109112A (en) | 1989-01-19 | 1992-04-28 | Merck & Co., Inc. | FK-506 cytosolic binding protein |
US5196352A (en) | 1989-01-19 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | New FK-506 cytosolic binding protein |
US5192773A (en) | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
US5187166A (en) * | 1990-07-31 | 1993-02-16 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives and their use as antiemetics |
US5256656A (en) * | 1990-07-31 | 1993-10-26 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Azabicyclo derivatives |
CA2068062A1 (en) | 1991-05-07 | 1992-11-08 | Stephen A. Parent | Yeast mutants |
US5362629A (en) | 1991-08-05 | 1994-11-08 | President And Fellows Of Harvard College | Detection of immunosuppressants |
US5344831A (en) * | 1992-01-31 | 1994-09-06 | Nisshin Flour Milling Co., Ltd. | Diazabicyclo derivatives |
DE4219973A1 (de) | 1992-06-19 | 1993-12-23 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US5318895A (en) | 1992-10-05 | 1994-06-07 | Merck & Co., Inc. | Aspergillus niger mutants |
US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
JP3235913B2 (ja) * | 1993-07-30 | 2001-12-04 | エーザイ株式会社 | アミノ安息香酸誘導体 |
US5612350A (en) | 1993-11-30 | 1997-03-18 | Abbott Laboratories | Macrocyclic immunomodulators with novel cyclohexyl ring replacements |
DE4341402A1 (de) | 1993-12-04 | 1995-06-08 | Basf Ag | N-substituierte Azabicycloheptan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US5457182A (en) | 1994-02-15 | 1995-10-10 | Merck & Co., Inc. | FK-506 cytosolic binding protein, FKBP12.6 |
US5622866A (en) | 1994-06-23 | 1997-04-22 | Merck & Co., Inc. | Expression cassettes useful in construction of integrative and replicative expression vectors for Streptomyces |
US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6037370A (en) | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5780484A (en) | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5811434A (en) | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
PA8442401A1 (es) | 1996-12-09 | 2000-05-24 | Guilford Pharm Inc | Inhibidores polipropilos de ciclofilina |
US5874449A (en) | 1996-12-31 | 1999-02-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
US5721256A (en) | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
ZA98825B (en) | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
-
1999
- 1999-07-15 KR KR1020017000654A patent/KR20010071920A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 AP APAP/P/2001/002052A patent/AP2001002052A0/en unknown
- 1999-07-15 HU HU0200637A patent/HUP0200637A3/hu unknown
- 1999-07-15 EA EA200100149A patent/EA200100149A1/ru unknown
- 1999-07-15 BR BR9912423-8A patent/BR9912423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 AT AT99934043T patent/ATE268772T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 CN CN99810848A patent/CN1318067A/zh active Pending
- 1999-07-15 JP JP2000560126A patent/JP2002520413A/ja not_active Withdrawn
- 1999-07-15 DK DK99934043T patent/DK1098897T3/da active
- 1999-07-15 EP EP99934043A patent/EP1098897B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 IL IL14067699A patent/IL140676A0/xx unknown
- 1999-07-15 NZ NZ509211A patent/NZ509211A/xx unknown
- 1999-07-15 SK SK46-2001A patent/SK462001A3/sk unknown
- 1999-07-15 GE GE4273A patent/GEP20043368B/en unknown
- 1999-07-15 TR TR2001/00122T patent/TR200100122T2/xx unknown
- 1999-07-15 AU AU49963/99A patent/AU756912B2/en not_active Ceased
- 1999-07-15 ES ES99934043T patent/ES2226409T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-07-15 OA OA1200100015A patent/OA11581A/en unknown
- 1999-07-15 SI SI9920067A patent/SI20638A/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-07-15 WO PCT/US1999/015965 patent/WO2000004020A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 PT PT99934043T patent/PT1098897E/pt unknown
- 1999-07-15 YU YU2901A patent/YU2901A/sh unknown
- 1999-07-15 PL PL99345598A patent/PL345598A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-07-15 DE DE69917907T patent/DE69917907T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-07-15 EE EEP200100032A patent/EE200100032A/xx unknown
- 1999-07-15 CA CA002337377A patent/CA2337377A1/en not_active Abandoned
- 1999-07-15 ID IDW20010130A patent/ID27428A/id unknown
- 1999-07-16 US US09/356,240 patent/US6630472B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-11 ZA ZA200100320A patent/ZA200100320B/en unknown
- 2001-01-12 IS IS5805A patent/IS5805A/is unknown
- 2001-01-12 NO NO20010191A patent/NO20010191L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-02-15 LT LT2001012A patent/LT4850B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 HR HR20010118A patent/HRP20010118A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 BG BG105268A patent/BG105268A/xx unknown
- 2001-03-13 LV LV010023A patent/LV12665B/lv unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11639353B2 (en) | Cyclobutanes- and azetidine-containing mono and spirocyclic compounds as αV integrin inhibitors | |
US6544987B2 (en) | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation | |
US11136328B2 (en) | 3,3-difluoropiperidine carbamate heterocyclic compounds as NR2B NMDA receptor antagonists | |
EA012666B1 (ru) | Оптическое разделение (1-бензил-4-метилпиперидин-3-ил)метиламина и его применение для получения производных пирроло 2,3-пиримидина в качестве ингибиторов протеинкиназы | |
CN102317289A (zh) | 作为β分泌酶抑制剂的内酰胺 | |
CN113227093A (zh) | 结晶螺环化合物、包含该化合物的剂型、用于疾病治疗的方法和再结晶方法 | |
JP7432778B2 (ja) | 軟骨形成を誘導するための化合物及び組成物 | |
HRP20010118A2 (en) | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation | |
JP2002523367A (ja) | カルバメートおよび尿素類組成物ならびに神経栄養剤としての使用 | |
EP0947506A1 (en) | 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives and their use as rotamase inhibitors | |
MXPA01000441A (en) | Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation | |
CZ2001105A3 (cs) | Sloučeniny, prostředky a způsoby stimulace neuronálního růstu a prodloužení | |
WO2024151465A1 (en) | Protease inhibitors for treating or preventing coronavirus infection | |
EA040531B1 (ru) | Соединения и композиции для индукцирования хондрогенеза | |
IE62224B1 (en) | 3-acylaminomethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydroimidazo(1, 2-a) pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
ODBC | Application rejected |