FR3104947A1 - Curcuma longa extract without curcuminoid, in inflammatory dermatoses - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un extrait de Curcuma longa ayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, ainsi qu’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique le contenant, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires, notamment le psoriasis, la dermatite atopique ou l’acné. The present invention relates to an extract of Turmeric longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, as well as a dermatological or dermo-cosmetic composition containing it, for their use in the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses, in particular psoriasis, atopic dermatitis or acne.
Description
DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTIONTECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Le domaine de l’invention concerne un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, ainsi qu’une composition dermatologique ou dermo-cosmétique le contenant, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires, notamment le posriasis, la dermatite atopique ou l’acné.The field of the invention relates to an extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, as well as a dermatological or dermo-cosmetic composition containing it, for their use in the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses, in particular posriasis, atopic dermatitis or acne.
ETAT DE LA TECHNIQUESTATE OF THE ART
Les dermatoses sont des affections de la peau et des muqueuses, qui se caractérisent par des manifestations inesthétiques comme des rougeurs et des plaques de desquamation. Plusieurs pathologies sont regroupées sous la dénomination de dermatoses inflammatoires. On peut citer, à titre d’exemples, le psoriasis, la dermatite atopique, l’eczéma, l’acné, la rosacée, le lichen plan, les prurigos, ou encore les dermites séborrhéiques. Ces dermatoses résultent bien souvent de phénomènes inflammatoires et/ou de désordres immunitaires.Dermatosis are conditions of the skin and mucous membranes, which are characterized by unsightly manifestations such as redness and patches of desquamation. Several pathologies are grouped together under the name of inflammatory dermatoses. Examples include psoriasis, atopic dermatitis, eczema, acne, rosacea, lichen planus, prurigos, or even seborrheic dermatitis. These dermatoses very often result from inflammatory phenomena and/or immune disorders.
Le psoriasis, maladie inflammatoire de la peau par excellence, se caractérise par l’apparition d’épaisses plaques de peau qui desquament. Ces plaques sont présentes à différents endroits du corps, le plus souvent sur les coudes, les genoux et le cuir chevelu. Cette maladie chronique évolue par cycles, avec des périodes de rémission. Le psoriasis peut être très désagréable voire même douloureux lorsqu’il se manifeste sur la paume des mains, la plante des pieds ou dans les plis de la peau. Il existe plusieurs types de psoriasis, la forme la plus courante est le psoriasis en plaques ou psoriasis vulgaire. Les autres formes sont le psoriasis en gouttes, érythrodermique et pustuleux.Psoriasis, an inflammatory skin disease par excellence, is characterized by the appearance of thick patches of peeling skin. These plaques are present in different places on the body, most often on the elbows, knees and scalp. This chronic disease evolves in cycles, with periods of remission. Psoriasis can be very unpleasant or even painful when it appears on the palms of the hands, the soles of the feet or in the folds of the skin. There are several types of psoriasis, the most common form is plaque psoriasis or psoriasis vulgaris. The other forms are guttate, erythrodermic and pustular psoriasis.
La dermatite atopique est la manifestation cutanée de l’atopie, c’est une dermatose inflammatoire chronique, survenant sur un terrain génétiquement déterminé. Elle est maintenant considérée comme une préoccupation majeure de la santé publique. La dermatite atopique est souvent associée à d’autres désordres atopiques tels que la rhinite allergique et l’asthme. Cette affection apparait le plus souvent au cours de la petite enfance et se caractérise par des éruptions répétées pendant plusieurs années. Elle évolue par poussées entrecoupées de rémissions spontanées. Les lésions se caractérisent par une sécheresse cutanée importante et par des lésions inflammatoires: éruptions érythémateuses papuleuses, vésiculeuses, squameuses et très prurigineuses. Sur le plan histologique, la dermatite atopique se caractérise comme bien des dermatoses, par une infiltration de lymphocytes, monocytes et de polynucléaires éosinophiles autour de petits vaisseaux et des capillaires. Sur le plan biochimique, il a été montré que les chimiokines sont fortement impliquées dans les dermatoses et dans les maladies inflammatoires chroniques en général.Atopic dermatitis is the cutaneous manifestation of atopy, it is a chronic inflammatory dermatosis, occurring on a genetically determined ground. It is now considered a major public health concern. Atopic dermatitis is often associated with other atopic disorders such as allergic rhinitis and asthma. This condition most often appears during early childhood and is characterized by repeated eruptions over several years. It evolves by relapses interspersed with spontaneous remissions. The lesions are characterized by significant dryness of the skin and by inflammatory lesions: erythematous papular, vesicular, scaly and very itchy eruptions. Histologically, atopic dermatitis is characterized like many dermatoses, by an infiltration of lymphocytes, monocytes and polymorphonuclear eosinophils around small vessels and capillaries. On the biochemical level, it has been shown that chemokines are strongly involved in dermatoses and in chronic inflammatory diseases in general.
L’acné est une pathologie cutanée commune, résultat d’une inflammation des follicules pilo-sébacés due en grande partie à la colonisation deCutibacterium acnesdans l’infundibulum (Dréno et al., JEADV 2018, 32 (Suppl 2) 5-14).Acne is a common skin pathology, the result of inflammation of the pilosebaceous follicles due largely to the colonization of Cutibacterium acnes in the infundibulum (Dréno et al., JEADV 2018, 32 (Suppl 2) 5-14 ).
Dans le cas d’affections légères d’une dermatose inflammatoire, des émollients et des kératolytiques sont préconisés. Ces traitements ont pour but de rendre les lésions tolérables pour le malade et ils n’ont souvent qu’un effet suspensif. Pour les affections plus sévères, ce sont des anti-inflammatoires ou des corticoïdes susceptibles de réguler l’inflammation de la peau, qui sont utilisés depuis plusieurs années. Tous ces traitements ont des effets secondaires importants, parfois très lourds pour les patients. Du fait des effets secondaires importants des traitements existants précités pour les troubles cutanés ou du cuir chevelu résultant de l’état d’activation de la réponse immunitaire innée et inflammatoire épidermique de la peau, il existe un réel besoin de disposer de nouveaux actifs cosmétiques ou dermatologiques et de nouvelles compositions cosmétiques ou dermatologiques utilisables en relais ou en accompagnement des traitements desdits troubles cutanés ou du cuir chevelu.In the case of mild conditions of inflammatory dermatosis, emollients and keratolytics are recommended. The aim of these treatments is to make the lesions tolerable for the patient and they often only have a suspensive effect. For more severe conditions, anti-inflammatories or corticosteroids capable of regulating skin inflammation have been used for several years. All these treatments have significant side effects, sometimes very heavy for the patients. Due to the significant side effects of the aforementioned existing treatments for skin or scalp disorders resulting from the state of activation of the innate immune and epidermal inflammatory response of the skin, there is a real need to have new cosmetic or dermatological products and new cosmetic or dermatological compositions which can be used as a relay or as an accompaniment to the treatments for said skin or scalp disorders.
Par ailleurs, la dermatose inflammatoire, notamment le psoriasis ou la dermatite atopique, a des origines ou des causes multifactorielles. Les raisons de ces maladies dites auto-immunes ne sont pas encore complètement élucidées mais seraient liées à une dérégulation du système immunitaire notamment au niveau des réponses cellulaires. On peut classer les réponses cellulaires en 3 catégories: Th1, Th2 et récemment Th17. Bien que le psoriasis et la dermatite atopique présentent des différences au niveau des signes cliniques, elles présenteraient des ressemblances notamment au niveau d’IL-17 et IL-22 caractéristiques de la réponse Th17 (Miyagaki and Sugaya, J. Dermatol Sci. 78(2) 89-94, 2015). Il-17 et IL-22 seraient donc des cibles intéressantes pour traiter ces maladies. Ainsi des anticorps monoclonaux dirigés contre IL-17, IL-17R, IL-22, IL-23, TNFa ont été développés pour bloquer la voie Th17 (Lowes et al., Annu Rev Immunol 32, 227-255, 2014). Ces molécules sont efficaces pour le traitement du psoriasis, mais présentent de nombreux effets secondaires et induisent un coût de traitement exorbitant.Furthermore, inflammatory dermatosis, in particular psoriasis or atopic dermatitis, has multifactorial origins or causes. The reasons for these so-called autoimmune diseases have not yet been fully elucidated but would be linked to a deregulation of the immune system, particularly at the level of cellular responses. Cellular responses can be classified into 3 categories: Th1, Th2 and recently Th17. Although psoriasis and atopic dermatitis present differences at the level of the clinical signs, they would present similarities in particular at the level of IL-17 and IL-22 characteristic of the Th17 response (Miyagaki and Sugaya, J. Dermatol Sci. 78( 2) 89-94, 2015). IL-17 and IL-22 would therefore be interesting targets for treating these diseases. Thus monoclonal antibodies directed against IL-17, IL-17R, IL-22, IL-23, TNFα have been developed to block the Th17 pathway (Lowes et al., Annu Rev Immunol 32, 227-255, 2014). These molecules are effective for the treatment of psoriasis, but have many side effects and induce an exorbitant cost of treatment.
Par ailleurs, il est également connu que la voie Th17 est fortement activée dans les lésions de patients présentant de l’acné (Kelhala et al., Plos One 9(8) e105238, 2014).Moreover, it is also known that the Th17 pathway is strongly activated in the lesions of patients with acne (Kelhala et al., Plos One 9(8) e105238, 2014).
La présente invention a pour objet de répondre aux besoins susmentionnés. En effet, les inventeurs ont mis en évidence, de façon tout à fait inattendue, qu’un extrait deCurcuma longaprésente des activités pharmacologiques d’intérêt pour le traitement et la prévention des dermatoses inflammatoires et plus particulièrement du psoriasis, de la dermatite atopique ou de l’acné, alors que cet extrait ne contient pas de curcumine et notamment ne contient pas de curcuminoïdes.The object of the present invention is to meet the aforementioned needs. Indeed, the inventors have demonstrated, quite unexpectedly, that an extract of Curcuma longa has pharmacological activities of interest for the treatment and prevention of inflammatory dermatoses and more particularly psoriasis, atopic dermatitis or acne, whereas this extract does not contain curcumin and in particular does not contain curcuminoids.
La teneur en curcumoïde peut être déterminée comme décrit dans la partie expérimentale ci-après, à savoir par HPLC (High Performance Liquid Chromatography - chromatographie liquide haute performance) en mode réverse, avec une détection UV à la longueur d’onde de 425nm.The curcumoid content can be determined as described in the experimental part below, namely by HPLC (High Performance Liquid Chromatography - high performance liquid chromatography) in reverse mode, with UV detection at the wavelength of 425 nm.
Un premier objet de l’invention concerne par conséquent un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.A first object of the invention therefore relates to an extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, for its use in the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, pour la fabrication d’une composition dermatologique ou cosmétique destinée au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires.Another object of the invention relates to the use of an extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, for the manufacture of a dermatological or cosmetic composition intended for the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
Un autre objet de l’invention concerne l’utilisation d’un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, pour le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.Another object of the invention relates to the use of an extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, for the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
Un autre objet de l’invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d’une dermatose inflammatoire comprenant l’administration à une personne en ayant besoin d’une quantité efficace d’un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec.Another object of the invention relates to a method of treatment and/or prevention of an inflammatory dermatosis comprising the administration to a person in need thereof of an effective quantity of an extract of Curcuma longa having less than 0.1 % by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract.
DéfinitionsDefinitions
Au sens de la présente invention, le terme «prévention» signifie éviter l’apparition d’une maladie, d’un trouble ou d’un ou plusieurs signes et/ou symptômes.Within the meaning of the present invention, the term “prevention” means avoiding the appearance of a disease, disorder or one or more signs and/or symptoms.
Par le terme «traitement» ou «traiter» une dermatose inflammatoire, on entend diminuer et/ou inhiber le développement d’une dermatose inflammatoire et/ou au moins un de ses symptômes.By the term "treatment" or "treating" an inflammatory dermatosis is meant to reduce and/or inhibit the development of an inflammatory dermatosis and/or at least one of its symptoms.
Dans la présente invention, on entend désigner par «dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable» ce qui est utile dans la préparation d’une composition dermatologique ou cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni biologiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation dermatologique ou cosmétique, notamment par application topique.In the present invention, the term "dermatologically or cosmetically acceptable" is intended to denote what is useful in the preparation of a dermatological or cosmetic composition, which is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable and which is acceptable for a dermatological or cosmetic use, in particular by topical application.
Par «application topique», on entend une application sur la peau (incluant le cuir chevelu), les muqueuses et/ou les phanères.By “topical application” is meant an application to the skin (including the scalp), the mucous membranes and/or the skin appendages.
Par «extrait deCurcuma longa», on entend désigner le produit d’extraction des rhizomes de la planteCurcuma longa.By “ Curcuma longa extract” is meant the product of extraction of the rhizomes of the Curcuma longa plant.
Par «produit d’extraction», on entend le produit obtenu après extraction des rhizomes de la planteCurcuma longa, avec un solvant, appelé solvant d’extraction, (c’est-à-dire une solution liquide dans le solvant d’extraction) éventuellement sous une forme concentrée ou sèche après évaporation partielle ou totale du solvant d’extraction. Il peut s’agir d’un extrait sec."Extraction product" means the product obtained after extraction of the rhizomes of the Curcuma longa plant, with a solvent, called extraction solvent, (i.e. a liquid solution in the extraction solvent ) optionally in a concentrated or dry form after partial or total evaporation of the extraction solvent. It may be a dry extract.
Par «extrait sec», on entend, au sens de la présente invention, un extrait dépourvu de solvant d’extraction ou en contenant uniquement à l’état de trace non significative. Un tel extrait sec contient ainsi uniquement de la matière issue des rhizomes deCurcuma longa. Il peut contenir également des traces non significatives de solvant d’extraction.By “dry extract” is meant, within the meaning of the present invention, an extract devoid of extraction solvent or containing it only in a non-significant trace state. Such a dry extract thus contains only material originating from the rhizomes of Curcuma longa . It may also contain insignificant traces of extraction solvent.
Par «curcuminoïde», on entend la curcumine, la déméthoxycurcumine et la bisdéméthoxycurcumine qui répondent respectivement aux formules Chem 1, Chem 2 et Chem 3 ci-dessous.By "curcuminoid" is meant curcumin, demethoxycurcumin and bisdemethoxycurcumin which respectively correspond to the formulas Chem 1, Chem 2 and Chem 3 below.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTIONDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Curcuma longaTurmeric longa
Curcuma longaouCurcuma domesticaou encoreCurcuma aromaticaappartient à la famille des Zingiberaceae. C’est une herbe à rhizomes formés de tubercules juxtaposés, elliptiques ou cylindriques, de couleur jaune et aromatique. Les feuilles, alternes, ont un pétiole atteignant 45 cm de long. Elles ont une inflorescence cylindrique de 20 x 5 cm portée par un court pédoncule à la base de la tige. En Asie, le Curcuma est bien connu. En Indonésie, les indigènes l’utilisent pour soigner des affections urinaires et des diarrhées rebelles. En Inde, il sert à soigner la gale et d’autres maladies de la peau. Ce rhizome possède également une action cholagogue du fait qu’il stimule les sécrétions biliaires, pancréatiques et gastriques. En Chine, au Japon et en Corée, le rhizome de cette plante est utilisé contre diverses maladies telles que les aménorrhées, les douleurs abdominales. En Afrique de l’Est, la poudre du rhizome est utilisée pour soulager les maux de tête et pour soigner la variole. Au Zanzibar, les femmes l’emploient comme lactagogue tandis qu’à l’île Maurice, cette même poudre sert d’emménagogue dans le traitement des troubles menstruels. Au Cameroun, elle est utilisée contre la constipation. Au Maroc, en médecine populaire, cette herbe est prescrite contre les maladies du foie et du sang et même en cas d’amnésie. Curcuma longa or Curcuma domestica or Curcuma aromatica belongs to the Zingiberaceae family. It is a grass with rhizomes formed by juxtaposed, elliptical or cylindrical tubers, yellow and aromatic. The leaves, alternate, have a petiole up to 45 cm long. They have a cylindrical inflorescence of 20 x 5 cm carried by a short peduncle at the base of the stem. In Asia, Turmeric is well known. In Indonesia, the natives use it to treat urinary complaints and stubborn diarrhea. In India, it is used to treat scabies and other skin diseases. This rhizome also has a cholagogue action because it stimulates biliary, pancreatic and gastric secretions. In China, Japan and Korea, the rhizome of this plant is used against various diseases such as amenorrhea, abdominal pain. In East Africa the powder of the rhizome is used to relieve headaches and to treat smallpox. In Zanzibar, women use it as a lactagogue while in Mauritius, this same powder is used as an emmenagogue in the treatment of menstrual disorders. In Cameroon, it is used against constipation. In Morocco, in folk medicine, this herb is prescribed for liver and blood diseases and even in cases of amnesia.
Curcuma longaest une plante qui contient une quantité importante d’amidon et d’arabinogalactane (40 à 50%). Toutefois, les constituants les plus actifs sont les curcuminoïdes (3 à 5%) et principalement la curcumine, un pigment jaune orangé. Les rhizomes de cette essence végétale possèdent, en plus de leur intérêt culinaire, certaines propriétés médicinales liées à la teneur en phellandrène et surtout en zingibérène. Cette plante contient également des huiles volatiles (3 à 7%), des composés polyphénoliques, des minéraux, des vitamines (3,5%) et des peptides hydrosolubles. Curcuma longa is a plant that contains a significant amount of starch and arabinogalactan (40 to 50%). However, the most active constituents are curcuminoids (3 to 5%) and mainly curcumin, an orange-yellow pigment. The rhizomes of this plant essence have, in addition to their culinary interest, certain medicinal properties linked to the content of phellandrene and especially zingiberene. This plant also contains volatile oils (3 to 7%), polyphenolic compounds, minerals, vitamins (3.5%) and water-soluble peptides.
Les composants principaux du rhizome deC urcuma longasont:The main components of the Curcuma longa rhizome are:
- Des curcuminoïdes, qui donnent la coloration jaune et qui sont les principes actifs principaux, parmi eux la curcumine, la déméthoxycurcumine et la bisdméthoxycurcumine;- Curcuminoids, which give the yellow color and which are the main active principles, among them curcumin, demethoxycurcumin and bisdmethoxycurcumin;
- Des quinoïdes;- Quinoids;
- Des sesquiterpènes, dont les α et γ alantones, le bisabolène, le bisacumol, la bisacurone, le caryophyllène, le curcumène et la curcuménone;- Sesquiterpenes, including α and γ alantones, bisabolene, bisacumol, bisacurone, caryophyllene, curcumene and curcumenone;
- Des stéroïdes, dont le cholestérol, le campestérol ou le stigmastérol;- Steroids, including cholesterol, campesterol or stigmasterol;
- Des monoterpènes, dont le cinéol, le camphène ou le terpinène;- Monoterpenes, including cineol, camphene or terpinene;
- Des phénylpropanoïdes, dont l’acide caféique, l’acide p-cumarique ou le 4-hydroxy cinnamoylméthane;- Phenylpropanoids, including caffeic acid, p-cumaric acid or 4-hydroxy cinnamoylmethane;
- Des lignanes, dont l’iso-procurcuménol ou le 4-hydroxy-cinnamoyl-(féruloxyl)méthane;- Lignans, including iso-procurcumenol or 4-hydroxy-cinnamoyl-(feruloxyl)methane;
- Des benzénoïdes, dont le gaïacol;- Benzenoids, including guaiacol;
- Des carbohydrates, dont l’ukonane A;- Carbohydrates, including ukonane A;
- Des alcaloïdes;- Alkaloids;
- De l’huile essentielle, dont la turmérone, la déshydroturmérone, le gingibérène, l’atlantone, le curcuménol, le bornéol, le camphre ou le terpinène.- Essential oil, including turmerone, dehydroturmerone, gingiberene, atlantone, curcumenol, borneol, camphor or terpinene.
La curcumine possède un grand nombre d’activités biologiques, comme des activités anti-inflammatoire, antioxydante, anti-cancéreuse, antivirale, antimicrobienne, et des propriétés hépato-protectrices. La nature non-toxique de cette molécule en fait une cible potentielle pour des traitements de désordres cutanés tels que le psoriasis, les sclérodermies et le cancer cutané. Les effets inhibiteurs de la curcumine sur la cascade inflammatoire sont dus à de multiples mécanismes comme l’inhibition de NF-κB, une régulation à la baisse d’IL-1β, d’IL-6 et de TNF-α et une inactivation de la voie STAT3. Le travail de Varma et al. (Eur J Pharmacol vol 813, 33-41, 2017) a consisté à développer un modèlein vitrod’inflammation mimant le psoriasis en utilisant l’Imiquimod, la curcumine a permis de valider pharmacologiquement ce modèle, renforçant encore le fait que les propriétés antiinflammatoires deC urcuma longasont portées par la curcumine.Curcumin has a large number of biological activities, such as anti-inflammatory, antioxidant, anti-cancer, antiviral, antimicrobial, and hepatoprotective properties. The non-toxic nature of this molecule makes it a potential target for treatments of skin disorders such as psoriasis, scleroderma and skin cancer. The inhibitory effects of curcumin on the inflammatory cascade are due to multiple mechanisms including inhibition of NF-κB, downregulation of IL-1β, IL-6 and TNF-α and inactivation of the STAT3 pathway. The work of Varma et al. (Eur J Pharmacol vol 813, 33-41, 2017) consisted in developing an in vitro model of inflammation mimicking psoriasis using Imiquimod, curcumin made it possible to pharmacologically validate this model, further reinforcing the fact that the properties anti-inflammatories of C urcuma longa are carried by curcumin.
Par ailleurs, Bleu et al. (Phytothrrapie 9:7-17, 2011) rapportent dans une étude les effets pharmacodynamiques d’un extrait hydroalcoolique deCurcuma longa. Il est rapporté des effets hypotenseurs dose-dépendants chez le lapin, ces effets s’accompagnent d’une augmentation de la fréquence et d’une diminution de l’amplitude respiratoire. Ce même extrait induit une forte diminution dose-dépendante des contractions rythmiques du duodénum isolé du lapin. Ces effets négatifs de l’extrait hydroalcoolique deCurcuma longarappellent les effets bien connus des antagonistes calciques.In addition, Blue et al. (Phytothrrapie 9:7-17, 2011) report in a study the pharmacodynamic effects of a hydroalcoholic extract of Curcuma longa . Dose-dependent hypotensive effects have been reported in rabbits, these effects are accompanied by an increase in the frequency and a decrease in the amplitude of breathing. This same extract induces a strong dose-dependent decrease in the rhythmic contractions of the isolated rabbit duodenum. These negative effects of the hydroalcoholic extract of Curcuma longa recall the well-known effects of calcium antagonists.
Les inventeurs ont, de façon surprenante, montré qu’un extrait deCurcuma longaselon l’invention présente une acticité antagoniste sur le canal calcique Cav1.4, liée à une activité anti-inflammatoire via une immuno-modulation du psoriasis et de la dermatite atopique.The inventors have surprisingly shown that an extract of Curcuma longa according to the invention exhibits antagonist activity on the Cav1.4 calcium channel, linked to anti-inflammatory activity via immunomodulation of psoriasis and dermatitis atopic.
Extrait selon l’inventionExtract according to the invention
Un extrait deCurcuma longaselon la présente invention est un extrait de rhizome de la planteCurcuma longa.An extract of Curcuma longa according to the present invention is an extract of the rhizome of the Curcuma longa plant.
Le rhizome deCurcuma longapeut être frais ou sec, et entier, coupé ou broyé, puis soumis à une étape d’extraction.The Curcuma longa rhizome can be fresh or dried, and whole, cut or ground, then subjected to an extraction step.
Un procédé de préparation d’un extrait selon l’invention comprend une étape d’extraction des rhizomes deCurcuma longa, par un solvant d’extraction. L’extraction peut être réalisée à température ambiante (par exemple entre 15 et 30°C, notamment entre 20 et 25°C) et/ou à pression atmosphérique ou à haute pression (par exemple 10 à 150 bars).A method for preparing an extract according to the invention comprises a step of extracting the rhizomes of Curcuma longa , with an extraction solvent. The extraction can be carried out at ambient temperature (for example between 15 and 30° C., in particular between 20 and 25° C.) and/or at atmospheric pressure or at high pressure (for example 10 to 150 bars).
Le solvant d’extraction peut être un solvant ou un mélange de solvants choisi(s) parmi:The extraction solvent can be a solvent or a mixture of solvents chosen from:
- L’eau,- The water,
- Les alcools tels que l’éthanol, le méthanol, l’isopropanol,- Alcohols such as ethanol, methanol, isopropanol,
- Les cétones dont l’acétone et la méthyléthylacétone,- Ketones including acetone and methylethylacetone,
- L’acétate d’éthyle,- Ethyl acetate,
- Le chlorure de méthylène,- Methylene chloride,
- L’éther diisopropylique,- Diisopropyl ether,
- L’hexane, l’heptane, ou- Hexane, heptane, or
- Le CO2et plus particulièrement le CO2supercritique.- CO 2 and more particularly supercritical CO 2 .
De préférence, le solvant d’extraction est le CO2supercritique.Preferably, the extraction solvent is supercritical CO 2 .
L’extraction peut être réalisée par différentes technologies, notamment dites «vertes», telles que à pression atmosphérique (utilisant les ultrasons, les micro-ondes, la lixiviation, la macération, la décoction …) ou à hautes pressions (par exemple 10 à 150 bars), avec des solvants d’extraction à l’état super- ou sub-critique (tels que le CO2ou l’eau), et/ou à des températures comprises entre 20°C et 250°C.The extraction can be carried out by different technologies, in particular called "green", such as at atmospheric pressure (using ultrasounds, microwaves, leaching, maceration, decoction, etc.) or at high pressures (for example 10 to 150 bars), with extraction solvents in the super- or sub-critical state (such as CO 2 or water), and/or at temperatures between 20°C and 250°C.
Selon un mode préféré de l’invention, l’extraction à l’aide de CO2supercritique de rhizomes deCurcuma longapermet l’obtention d’une huile turmérique qui est purifiée notamment par distillation moléculaire pour l’obtention d’une fraction riche en turmérones (supérieure ou égale à 65% en poids, par rapport au poids de l’extrait sec). Un tel procédé (détaillé dans l’exemple 1) qui écarte les composants curcuminoïdes, entraine une diminution importante voire l’élimination de la coloration jaune-orangée, qui était difficilement compatible pour un développement cosmétique.According to a preferred mode of the invention, the extraction using supercritical CO 2 of Curcuma longa rhizomes makes it possible to obtain a turmeric oil which is purified in particular by molecular distillation to obtain a fraction rich in turmerones (greater than or equal to 65% by weight, relative to the weight of the dry extract). Such a process (detailed in Example 1) which removes the curcuminoid components, leads to a significant reduction or even the elimination of the yellow-orange coloring, which was difficult to reconcile for cosmetic development.
Dans un mode de réalisation de l’invention, l’extrait présente une teneur en curcumine, notamment en curcuminoïde, inférieure à 0,1% en poids, par rapport au poids de l’extrait sec. De préférence, l’extrait présente une teneur en curcumine, notamment en curcuminoïde, inférieure à 0,08%, plus particulièrement inférieure à 0,06%, plus particulièrement encore inférieure à 0,05%, encore plus particulièrement encore inférieure à 0,04%, voire plus particulièrement encore inférieure à 0,03% en poids, par rapport au poids de l’extrait sec.In one embodiment of the invention, the extract has a content of curcumin, in particular curcuminoid, of less than 0.1% by weight, relative to the weight of the dry extract. Preferably, the extract has a content of curcumin, in particular curcuminoid, of less than 0.08%, more particularly less than 0.06%, more particularly still less than 0.05%, even more particularly still less than 0, 04%, or even more particularly still less than 0.03% by weight, relative to the weight of the dry extract.
Préférentiellement l’extrait deCurcuma longaselon l’invention provient de la société EVONIK sous la dénomination TEGO® Turmerone et présente le numéro CAS 84775-52-0.Preferably, the Curcuma longa extract according to the invention comes from the company EVONIK under the name TEGO® Turmerone and has the CAS number 84775-52-0.
Traitement et/ou prévention de dermatoses inflammatoiresTreatment and/or prevention of inflammatory dermatoses
L’extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, est utile pour le traitement et/ou la prévention de dermatoses inflammatoires.The Curcuma longa extract having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, is useful for the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
De préférence il s’agit du psoriasis, de la dermatite atopique ou de l’acné. De façon encore préférée, il s’agit du psoriasis ou de la dermatite atopique. De façon encore plus avantageuse, il s’agit du psoriasis.Preferably it is psoriasis, atopic dermatitis or acne. More preferably, it is psoriasis or atopic dermatitis. Even more advantageously, it is psoriasis.
Avantageusement, l’extrait sera utilisé dans une forme apte à une application par voie topique.Advantageously, the extract will be used in a form suitable for topical application.
Composition dermatologique ou cosmétiqueDermatological or cosmetic composition
Un autre objet de la présente invention concerne une composition dermatologique ou cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.Another object of the present invention relates to a dermatological or cosmetic composition comprising, as active principle, at least one extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid. , relative to the weight of the dry extract as defined above with at least one dermatologically or cosmetically acceptable excipient, for its use in the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition dermatologique ou cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable, dans le traitement et/ou la prévention des dermatoses inflammatoires.Another object of the present invention relates to the use of a dermatological or cosmetic composition comprising, as active principle, at least one extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1 % by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract as defined above with at least one dermatologically or cosmetically acceptable excipient, in the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses.
Un autre objet de la présente invention concerne l’utilisation d’une composition dermatologique ou cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable, pour la préparation d’un médicament destiné au traitement et/ou à la prévention des dermatoses inflammatoires.Another object of the present invention relates to the use of a dermatological or cosmetic composition comprising, as active principle, at least one extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1 % by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract as defined above with at least one dermatologically or cosmetically acceptable excipient, for the preparation of a medicament intended for the treatment and/or prevention of inflammatory dermatoses .
Un autre objet de l’invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention d’une dermatose inflammatoire comprenant l’administration à une personne en ayant besoin d’une quantité efficace d’une composition dermatologique ou cosmétique comprenant à titre de principe actif au moins un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec tel que défini ci-dessus avec au moins un excipient dermatologiquement ou cosmétiquement acceptable.Another object of the invention relates to a method for the treatment and/or prevention of an inflammatory dermatosis comprising the administration to a person in need thereof of an effective amount of a dermatological or cosmetic composition comprising, as active principle at least one extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract as defined above with at least a dermatologically or cosmetically acceptable excipient.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition selon l’invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention d’une dermatose inflammatoire choisie parmi le psoriasis, la dermatite atopique ou l’acné.In a particular embodiment, the composition according to the invention is used in the treatment and/or prevention of an inflammatory dermatosis chosen from psoriasis, atopic dermatitis or acne.
De façon préférée, la composition selon l’invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention du psoriasis ou de la dermatite atopique.Preferably, the composition according to the invention is used in the treatment and/or prevention of psoriasis or atopic dermatitis.
De façon encore préférée, la composition selon l’invention est utilisée dans le traitement et/ou la prévention du psoriasis.Even more preferably, the composition according to the invention is used in the treatment and/or prevention of psoriasis.
Dans un mode de réalisation particulier, la composition dermatologique ou cosmétique selon l’invention comprend 0,01 à 1%, préférentiellement 0,05 à 0,5%, de façon encore préférée de 0,08 à 0,2% en poids d’extrait sec deCurcuma longaselon l’invention par rapport au poids total de la composition.In a particular embodiment, the dermatological or cosmetic composition according to the invention comprises 0.01 to 1%, preferably 0.05 to 0.5%, more preferably 0.08 to 0.2% by weight of dry extract of Curcuma longa according to the invention relative to the total weight of the composition.
Avantageusement, la composition dermatologique ou cosmétique selon l’invention comprend 0,1% en poids d’extrait sec deCurcuma longaselon l’invention par rapport au poids total de la composition.Advantageously, the dermatological or cosmetic composition according to the invention comprises 0.1% by weight of dry extract of Curcuma longa according to the invention relative to the total weight of the composition.
De telles compositions peuvent être fabriquées selon des procédés bien connus de l’homme du métier.Such compositions can be manufactured according to methods well known to those skilled in the art.
Les compositions selon l’invention sont avantageusement destinées à une application topique, notamment par application sur la peau.The compositions according to the invention are advantageously intended for topical application, in particular by application to the skin.
Les compositions selon l’invention pourront ainsi se présenter sous les formes qui sont habituellement connues pour une administration topique, c’est-à-dire notamment les lotions, les mousses, les gels, les dispersions, les émulsions, les sprays, les sérums, les baumes, les masques ou les crèmes.The compositions according to the invention may thus be in the forms which are usually known for topical administration, that is to say in particular lotions, foams, gels, dispersions, emulsions, sprays, serums , balms, masks or creams.
Avantageusement il s’agira d’une crème, ou d’un baume.Advantageously, it will be a cream or a balm.
L’invention vise ainsi des compositions dermatologiques ou cosmétiques selon l’un des modes de réalisation de la présente invention, caractérisées en ce qu’elles se présentent sous une forme propre et adaptée à une application topique.The invention thus relates to dermatological or cosmetic compositions according to one of the embodiments of the present invention, characterized in that they are in a clean form and suitable for topical application.
Ces compositions contiennent généralement, outre un extrait deCurcuma longaayant moins de 0,1% en poids de curcumine, notamment ayant moins de 0,1% en poids de curcuminoïde, par rapport au poids de l’extrait sec, selon la présente invention, un milieu physiologiquement acceptable, en général à base d’eau ou de solvant, par exemple des alcools, des éthers ou des glycols. Elles peuvent également contenir des agents tensioactifs, des agents complexants, des conservateurs, des agents stabilisants, des émulsifiants, des épaississants, des gélifiants, des humectants, des émollients, des oligo-éléments, des huiles essentielles, des parfums, des colorants, des agents matifiants, des filtres chimiques ou minéraux, des agents hydratants, des eaux thermales, etc.These compositions generally contain, in addition to an extract of Curcuma longa having less than 0.1% by weight of curcumin, in particular having less than 0.1% by weight of curcuminoid, relative to the weight of the dry extract, according to the present invention , a physiologically acceptable medium, generally based on water or solvent, for example alcohols, ethers or glycols. They may also contain surfactants, complexing agents, preservatives, stabilizing agents, emulsifiers, thickeners, gelling agents, humectants, emollients, trace elements, essential oils, perfumes, colorants, mattifying agents, chemical or mineral filters, moisturizing agents, thermal waters, etc.
Les exemples suivants illustrent l’invention sans en limiter la portée.The following examples illustrate the invention without limiting its scope.
EXEMPLESEXAMPLES
Exemple 1,Example 1, caractérisationcharacterization d’un extrait defrom an extract from Curcuma longaTurmeric longa selon l’inventionaccording to the invention
L’extrait deCurcuma longaselon l’invention est préparé selon le procédé décrit dans le brevet américain N° US8420137. Brièvement, une extraction en phase supercritique au CO2de rhizomes deCurcuma longaest réalisée, puis une séparation d’un solide contenant des curcuminoïdes obtenu par précipitation à partir du mélange d’extraction obtenu précédemment, puis une élimination des solvants présents dans le mélange d’extraction obtenu aux deux premières étapes pour obtenir un concentré et enfin une distillation de ce concentré sous une pression inférieure à 1 bar pour obtenir un distillat de l’extrait.The Curcuma longa extract according to the invention is prepared according to the process described in American patent No. US8420137. Briefly, a supercritical phase extraction with CO 2 of Curcuma longa rhizomes is carried out, then a separation of a solid containing curcuminoids obtained by precipitation from the extraction mixture obtained previously, then an elimination of the solvents present in the mixture. extraction obtained in the first two stages to obtain a concentrate and finally a distillation of this concentrate under a pressure of less than 1 bar to obtain a distillate of the extract.
L’extrait deCurcuma longaainsi préparé contient au moins 65% de turmérones.The Curcuma longa extract thus prepared contains at least 65% turmerones.
De façon préférée, il s’agit de la matière commerciale appelée TEGO® Turmerone de la société EVONIK.Preferably, it is the commercial material called TEGO® Turmerone from the company EVONIK.
Un extraitCurcuma longaselon l’invention a été analysé par HPLC (High Performance Liquid Chromatography - chromatographie liquide haute performance) en mode réverse pour connaitre la teneur en curcuminoïdes. La quantification a été réalisée par détection UV à la longueur d’onde de 425nm. Le contenu de curcumimoïdes de cet extrait est estimé inférieur à 0,03% ce qui correspond à la limite de quantification dans ces conditions.A Curcuma longa extract according to the invention was analyzed by HPLC (High Performance Liquid Chromatography - high performance liquid chromatography) in reverse mode to know the content of curcuminoids. The quantification was carried out by UV detection at the wavelength of 425 nm. The content of curcumimoids in this extract is estimated to be less than 0.03%, which corresponds to the limit of quantification under these conditions.
Exemple 2,Example 2, évaluation d’un extrait deevaluation of an extract from Curcuma longaTurmeric longa selon l’invention dans un modèle de lymphocytes Th17according to the invention in a model of Th17 lymphocytes
Il est clairement connu aujourd’hui que la réponse immunitaire adaptative joue un rôle clé dans l’apparition des lésions psoriasiques et les nouveaux traitements ciblant l’IL-12, l’IL-23 ou l’IL-17 montrent une grande efficacité clinique chez les patients atteints de psoriasis en plaques modéré à sévère. Néanmoins, ces traitements systémiques restent contraignants et une approche topique offre toujours des avantages non négligeables: un traitement parfaitement limité épargnant la peau saine péri-lésionnelle, une meilleure hydratation cutanée avec protection contre le grattage, une meilleure acceptabilité des patients et une meilleure tolérance. En outre, les traitements locaux constituent la base de la prise en charge des psoriasis légers, c’est-à-dire les patients ayant une atteinte limitée à moins de 10% de la surface corporelle.It is clearly known today that the adaptive immune response plays a key role in the appearance of psoriatic lesions and new treatments targeting IL-12, IL-23 or IL-17 show great clinical efficacy. in patients with moderate to severe plaque psoriasis. Nevertheless, these systemic treatments remain restrictive and a topical approach still offers significant advantages: a perfectly limited treatment sparing the healthy peri-wound skin, better skin hydration with protection against scratching, better patient acceptability and better tolerance. In addition, local treatments form the basis of the management of mild psoriasis, i.e. patients with damage limited to less than 10% of the body surface.
Le but de cette étude est d’évaluer l’activité potentielle d’un extrait deCurcuma longaselon l’invention pour moduler la production de cytokines impliquées dans les pathologies comme le psoriasis, la dermatite atopique ou encore l’acné. Pour se faire, des lymphocytes Th17 isolés et amplifiés à partir du sang circulant de donneurs sont utilisés comme modèlein vitrod’immunopathogénèse du psoriasis.The aim of this study is to evaluate the potential activity of an extract of Curcuma longa according to the invention to modulate the production of cytokines involved in pathologies such as psoriasis, atopic dermatitis or else acne. To do this, Th17 lymphocytes isolated and amplified from the circulating blood of donors are used as an in vitro model of the immunopathogenesis of psoriasis.
Protocole:Protocol:
L’extrait deCurcuma longatesté est préparé selon l’exemple 1 et a été solubilisé dans du DMSO (diméthylsulfoxyde) aux concentrations de 11, 33,3 et 100 µg/ml. De la curcumine aux trois mêmes concentrations est également évaluée dans ce modèle.The Curcuma longa extract tested is prepared according to example 1 and was dissolved in DMSO (dimethylsulphoxide) at concentrations of 11, 33.3 and 100 μg/ml. Curcumin at the same three concentrations is also evaluated in this model.
Les lymphocytes T sont triés à partir de cellules sanguines récupérées de poches de sang fournies par l’Etablissement Français du Sang, pour obtenir le phénotype suivant: CD4+, CD45RA, CXCR3-CCR6+. Le nombre de lymphocytes Th17 ainsi obtenu est augmenté par une mise en culture de ces cellules en présence d’un cocktail de cytokines (IL-2, anti-TNFα et anti-INFγ) pendant deux semaines.The T lymphocytes are sorted from blood cells recovered from blood bags provided by the French Blood Establishment, to obtain the following phenotype: CD4+, CD45RA, CXCR3-CCR6+. The number of Th17 lymphocytes thus obtained is increased by culturing these cells in the presence of a cocktail of cytokines (IL-2, anti-TNFα and anti-INFγ) for two weeks.
Le test est réalisé sur des lymphocytes Th17 humains isolés et amplifiés en absence (conditions contrôle) ou en présence (traité) des composés à tester et sont stimulés ou non par les facteurs de stimulation anti-CD3/anti-CD28. Les teneurs des cytokines pro-inflammatoires de Th17 (IL-17 et IL-22) sont quantifiées 24h après la stimulation. Les lymphocytes sont traités avec les composés à tester 30 minutes avant la stimulation et pendant 24 heures.The test is carried out on human Th17 lymphocytes isolated and amplified in the absence (control conditions) or in the presence (treated) of the compounds to be tested and are stimulated or not by the anti-CD3/anti-CD28 stimulation factors. The levels of Th17 pro-inflammatory cytokines (IL-17 and IL-22) are quantified 24 hours after stimulation. The lymphocytes are treated with the compounds to be tested 30 minutes before the stimulation and for 24 hours.
Dans le contexte de cette étude, les inventeurs ont cherché à évaluer la capacité de l’extrait deCurcuma longaselon l’invention à inhiber la sécrétion de cytokines par les lymphocytes Th17 en inhibant la voie de signalisation de Cav1.4. A cette fin, la Nicardipine, un bloqueur des canaux calciques non-sélectif, a été testée (10 µg/ml), solubilisée également dans le DMSO et est utilisée comme contrôle positif.In the context of this study, the inventors sought to evaluate the ability of the Curcuma longa extract according to the invention to inhibit the secretion of cytokines by Th17 lymphocytes by inhibiting the Cav1.4 signaling pathway. To this end, Nicardipine, a non-selective calcium channel blocker, was tested (10 μg/ml), also dissolved in DMSO and is used as a positive control.
Chaque condition expérimentale a été réalisée en triplicata et répétée à partir de sang de donneur différent.Each experimental condition was carried out in triplicate and repeated using different donor blood.
Les cytokines pro-inflammatoires des lymphocytes Th17, IL-17 et IL-22 sont mesurées par des kits ELISA selon les instructions du fournisseur.The pro-inflammatory cytokines of Th17, IL-17 and IL-22 lymphocytes are measured by ELISA kits according to the supplier's instructions.
L’analyse statistique est déterminée sur le pourcentage d’inhibition après vérification de la normalité et de l’égalité des variances, en utilisant une ANOVA (ANalysis Of VAriance - analyse de variance) une voie suivie du test de Dunnett comme post test.Statistical analysis is determined on the percent inhibition after checking for normality and equality of variances, using one-way ANOVA (ANalysis Of VAriance - analysis of variance) followed by Dunnett's test as a post test.
Résultats:Results:
La libération d’IL-17 (pg/ml) après traitement des lymphocytes Th17 avec les billes anti-CD3/anti-CD28 est représentée dans le tableau 1 ci-dessous. Il s’agit de billes «coatées», sur lesquelles sont fixées les anticorps cités, afin de stimuler les lymphocytes.The release of IL-17 (pg/ml) after treatment of Th17 lymphocytes with anti-CD3/anti-CD28 beads is shown in Table 1 below. These are "coated" beads, on which the antibodies mentioned are fixed, in order to stimulate the lymphocytes.
(pg/ml)Medium IL-17
(pg/ml)
StandardError
Standard
Inh%
Inh
vs. stimStats
vs. stim
L’exposition des lymphocytes Th17 aux billes anti-CD3/anti-CD28 induit une augmentation marquée et statistiquement significative d’une libération d’IL-17 (Tableau 1). La Nicardipine (10µg/ml) réduit de 43% cette production d’IL-17. Ce résultat fournit la preuve de la bonne réactivité du modèle des lymphocytes Th17 isolés et amplifiés, ce résultat permet de valider le test.Exposure of Th17 lymphocytes to anti-CD3/anti-CD28 beads induces a marked and statistically significant increase in IL-17 release (Table 1). Nicardipine (10µg/ml) reduces this production of IL-17 by 43%. This result provides proof of the good reactivity of the model of isolated and amplified Th17 lymphocytes, this result makes it possible to validate the test.
Le traitement des lymphocytes Th17 avec la curcumine montre une inhibition importante de la libération d’IL-17. Aux trois concentrations testées (11, 33,3 et 100µg/ml), la curcumine inhibe de façon statistique (respectivement 77%, 80% et 78% d’inhibition) la libération d’IL-17.Treatment of Th17 cells with curcumin shows significant inhibition of IL-17 release. At the three concentrations tested (11, 33.3 and 100µg/ml), curcumin statistically inhibits (respectively 77%, 80% and 78% inhibition) the release of IL-17.
Le traitement des lymphocytes Th17 avec l’extrait deCurcuma longaselon l’invention montre de façon surprenante une inhibition de la libération d’IL-17. En effet, à la concentration de 100µg/ml l’extrait deCurcuma longaselon l’invention réduit significativement de 65% la production d’IL-17. Aux concentrations inférieures, l’effet inhibiteur n’atteint pas la significativité statistique (NS = non significatif).The treatment of Th17 lymphocytes with the Curcuma longa extract according to the invention surprisingly shows an inhibition of the release of IL-17. Indeed, at a concentration of 100 μg/ml the Curcuma longa extract according to the invention significantly reduces the production of IL-17 by 65%. At lower concentrations, the inhibitory effect does not reach statistical significance (NS = not significant).
La libération d’IL-12 (pg/ml) après traitement des lymphocytes Th17 avec les billes anti-CD3/anti-CD28 est représentée dans le tableau 2 ci-dessous.The release of IL-12 (pg/ml) after treatment of Th17 lymphocytes with anti-CD3/anti-CD28 beads is shown in Table 2 below.
(pg/ml)Medium IL-22
(pg/ml)
StandardError
Standard
Inh%
Inh
vs. stimStats
vs. stim
L’exposition des lymphocytes Th17 aux billes anti-CD3/anti-CD28 induit une augmentation marquée et statistiquement significative d’une libération d’IL-22 (Tableau 2). La Nicardipine réduit la production d’IL-22, mais l’inhibition n’atteint pas le seuil de significativité statistique. Comme la Nicardipine est un bloqueur des canaux Cav1.4, et qu’elle ne réduit pas significativement la production d’IL-22, il est possible que cette libération d’IL-22 par la stimulation des lymphocytes Th17 soit indépendante de la voie des canaux calciques de type 1.4.Exposure of Th17 lymphocytes to anti-CD3/anti-CD28 beads induces a marked and statistically significant increase in IL-22 release (Table 2). Nicardipine reduces the production of IL-22, but the inhibition does not reach the threshold of statistical significance. As Nicardipine is a Cav1.4 channel blocker, and does not significantly reduce IL-22 production, it is possible that this release of IL-22 by stimulation of Th17 lymphocytes is independent of the pathway. type 1.4 calcium channels.
Le traitement des lymphocytes Th17 avec l’extrait deCurcuma longaselon l’invention montre également une inhibition de la libération d’IL-22. En effet, à la concentration de 100µg/ml l’extrait deCurcuma longaselon l’invention réduit significativement de 68% la production d’IL-17. Aux concentrations inférieures, l’effet inhibiteur n’atteint pas la significativité statistique, bien qu’il semble exister une effet concentration-dépendant (40% d’inhibition à 11 µg/ml, 48% d’inhibition à 33,3 µg/ml et 68% d’inhibition à 100 µg/ml).The treatment of Th17 lymphocytes with the Curcuma longa extract according to the invention also shows an inhibition of the release of IL-22. Indeed, at a concentration of 100 μg/ml the Curcuma longa extract according to the invention significantly reduces the production of IL-17 by 68%. At lower concentrations, the inhibitory effect does not reach statistical significance, although there seems to be a concentration-dependent effect (40% inhibition at 11 µg/ml, 48% inhibition at 33.3 µg/ml ml and 68% inhibition at 100 µg/ml).
Les inventeurs ont ainsi montré que les lymphocytes Th17 stimulés induisaient une libération massive d’IL-17 et d’IL-22. Dans ce modèle, les inventeurs démontrent qu’un extrait deCurcuma longaselon l’invention est très efficace en limitant cette libération d’interleukines inflammatoires, marqueur clé dans le psoriasis et l’acné, démontrant un rôle protecteur dans ces pathologies. L’extrait deCurcuma longaselon l’invention est donc doté d’activité anti-inflammatoire et donc d’un effet apaisant.The inventors have thus shown that the stimulated Th17 lymphocytes induce a massive release of IL-17 and IL-22. In this model, the inventors demonstrate that an extract of Curcuma longa according to the invention is very effective in limiting this release of inflammatory interleukins, a key marker in psoriasis and acne, demonstrating a protective role in these pathologies. The Curcuma longa extract according to the invention therefore has anti-inflammatory activity and therefore a soothing effect.
ExempleExample 33 ,, évaluation d’un extrait deevaluation of an extract from Curcuma longaTurmeric longa selon l’invention sur la cible Caaccording to the invention on the target Ca vv 1.41.4
Il existe un certain nombre d’arguments qui suggèrent l’intérêt clinique des antagonistes des canaux Cav1.4 pour le traitement du psoriasis. En effets, des études ont montré qu’en inhibant le Cav1.4, la réponse immunitaire était fortement réduite (Omilusik et al., Immunity, 35: 349-360, 2011; Robert et al., J Allergy Clin Immunol 133 (4) : 1175-1183, 2014).There are a number of arguments that suggest the clinical interest of Cav1.4 channel antagonists for the treatment of psoriasis. Indeed, studies have shown that by inhibiting Cav1.4, the immune response is greatly reduced (Omilusik et al., Immunity, 35: 349-360, 2011; Robert et al., J Allergy Clin Immunol 133 (4 ): 1175-1183, 2014).
Les Th17 de souris et d’homme expriment le canal calcique Cav1.4 et des inhibiteurs pharmacologiques de ces canaux, réduisent la production des cytokines Th17.Mouse and human Th17 express the Cav1.4 calcium channel and pharmacological inhibitors of these channels reduce the production of Th17 cytokines.
L’application topique d’un antagoniste des canaux Cav1.4 (Nicardipine) sur un modèle murin du psoriasis, modèle induit par l’application topique d’Imiquimod, réduit fortement les atteintes cutanées.The topical application of a Cav1.4 channel antagonist (Nicardipine) in a mouse model of psoriasis, a model induced by the topical application of Imiquimod, greatly reduces skin damage.
Le courant ionique de type L est un courant calcique à charge longue. Il s’inactive lentement. Il est impliqué dans la génération de potentiel d’action dans les dendrites et dans la transmission synaptique. Les protéines-canaux impliquées sont au nombre de 4: Cav1.1 (muscles squelettiques), Cav1.2 (muscle cardiaque, muscles lisses), Cav1.3 (neurones, cellules endocrines), Cav1.4 (mis en évidence pour la première fois dans la rétine).The L-type ion current is a long charge calcium current. It quiets down slowly. It is involved in the generation of action potential in dendrites and in synaptic transmission. The channel proteins involved are 4 in number: Cav1.1 (skeletal muscles), Cav1.2 (cardiac muscle, smooth muscles), Cav1.3 (neurons, endocrine cells), Cav1.4 (highlighted for the first times in the retina).
Le but de cette étude est d’évaluer l’activité antagoniste potentielle d’un extrait deCurcuma longaselon l’invention contre les canaux Cav1.4 humains exprimés de façon stable dans des cellules HEK293 dans un test de mesure directe au calcium libre.The aim of this study is to evaluate the potential antagonistic activity of an extract of Curcuma longa according to the invention against human Cav1.4 channels stably expressed in HEK293 cells in a direct measurement test with free calcium.
L’extrait deCurcuma longaest préparé selon l’exemple 1, il est testé à 7 concentrations allant de 0,3 à 300 µg/ml. De la curcumine est également évaluée à 7 concentrations (0,1 à 100 µg/ml). Des composés contrôles sont évalués dans cette étude: il s’agit du FPL 64176 (N° CAS: 120934-96-5), qui est un activateur non spécifique des canaux Cav1 (Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3 et Cav1.4) et qui est testé de 3nM à 50µM, de la nifédipine, qui est un bloqueur spécifique de Cav1.4 et qui est évaluée de 1nM à 0,1mM, et de la nicardipine, qui est un bloqueur non-spécifique de Cav1.4 et qui est testée de 0,1nM à 10µM. Tous ces produits ont été solubilisés dans du DMSO.The Curcuma longa extract is prepared according to example 1, it is tested at 7 concentrations ranging from 0.3 to 300 μg/ml. Curcumin is also evaluated at 7 concentrations (0.1 to 100 µg/ml). Control compounds are evaluated in this study: this is FPL 64176 (CAS No: 120934-96-5), which is a non-specific activator of the Cav1 channels (Cav1.1, Cav1.2, Cav1.3 and Cav1.4) and tested from 3nM to 50µM, nifedipine, which is a specific Cav1.4 blocker and tested from 1nM to 0.1mM, and nicardipine, which is a non-specific Cav1.4 blocker. Cav1.4 and which is tested from 0.1nM to 10µM. All these products were dissolved in DMSO.
L’étude est réalisée sur une lignée stable de cellules HEK293 exprimant le canal Cav1.4 humain.The study is carried out on a stable line of HEK293 cells expressing the human Cav1.4 channel.
Protocole:Protocol:
Les cellules sont trypsinisées, c’est-à-dire qu’on enlève le milieu de culture et on met une solution de trypsine pour les décoller, les cellules sont comptées et ensemencées dans des plaques noires à fond clair, de 96 puits à une densité de 50000 cellules par puits dans un volume de 100µl et incubées jusqu’au lendemain. Le milieu est retiré et les cellules sont lavées avec du PBS (Phosphate Buffer Saline – tampon phosphate salin) deux fois puis 70µl d’un composé à tester pour son activité antagoniste est ajouté, solubilisé dans le tampon d’essai (20mM HEPES-HBSS pH 7.4). Les cellules sont ensuite chargées avec le marqueur fluorescent calcique 5. Le colorant a été concentré 10 fois dans l’eau et ensuite dilué au 1/10 dans le tampon. La solution colorante est ajoutée dans les puits et incubée à température ambiante pendant 1 heure. Pour les tests d’antagoniste, le composé à tester est ajouté dans les puits et incubé à température ambiante pendant 10 minutes. Les plaques sont ensuite placées dans le FLIPR (lecteur de plaque d’imagerie par fluorescence) et la fluorescence est enregistrée aux longueurs d’ondes excitation/émission: 488nm/510-570nm. Après 20 secondes, l’agoniste (FPL 64176) (80µl solubilisé dans le tampon d’essai (20mM HEPES-HBSS pH 7,4)) est ajouté et la fluorescence est enregistrée aux mêmes longueurs d’ondes. Pour les tests d’agonistes, le protocole est similaire, excepté qu’aucun antagoniste n’est ajouté.The cells are trypsinized, that is to say, the culture medium is removed and a trypsin solution is added to detach them, the cells are counted and seeded in black plates with a clear bottom, 96 wells at a density of 50000 cells per well in a volume of 100µl and incubated overnight. The medium is removed and the cells are washed with PBS (Phosphate Buffer Saline) twice then 70 μl of a compound to be tested for its antagonistic activity is added, solubilized in the test buffer (20 mM HEPES-HBSS pH 7.4). The cells are then loaded with the calcium fluorescent marker 5. The dye was concentrated 10 times in water and then diluted 1/10 in the buffer. The staining solution is added to the wells and incubated at room temperature for 1 hour. For antagonist assays, the test compound is added to the wells and incubated at room temperature for 10 minutes. The plates are then placed in the FLIPR (Fluorescence Imaging Plate Reader) and fluorescence is recorded at excitation/emission wavelengths: 488nm/510-570nm. After 20 seconds, the agonist (FPL 64176) (80µl solubilized in the assay buffer (20mM HEPES-HBSS pH 7.4)) is added and the fluorescence is recorded at the same wavelengths. For agonist testing, the protocol is similar, except that no antagonist is added.
Pour tous ces tests, 3 mesures différentes sont réalisées sur 3 jours séparés.For all these tests, 3 different measurements are carried out on 3 separate days.
Dans une première série d’expériences, les composés sont évalués comme agonistes (détermination de CE50). Dans une seconde série d’expériences, les composés sont testés comme antagonistes contre l’agoniste de référence (FLP 64176) et permettent de déterminer leur valeur de CI50). Pour la détermination des valeurs de CE50et de CI50, deux stratégies sont employées.In a first series of experiments, the compounds are evaluated as agonists (determination of EC 50 ). In a second series of experiments, the compounds are tested as antagonists against the reference agonist (FLP 64176) and allow their IC 50 value to be determined. For the determination of EC 50 and IC 50 values, two strategies are employed.
- Pour chaque série, une courbe concentration-réponse est ajustée aux données grâce au logiciel GraphPad Prism, permettant la détermination de 3 valeurs de CE50et de CI50(une par expérience). Ensuite les 3 valeurs sont moyennées. On parle de valeurs de CE50et de CI50moyennées.- For each series, a concentration-response curve is fitted to the data using the GraphPad Prism software, allowing the determination of 3 EC 50 and IC 50 values (one per experiment). Then the 3 values are averaged. We speak of averaged EC 50 and CI 50 values.
- Les données brutes sont normalisées, en définissant la valeur RFU (Relative Fluorescence Unit - unité relative de fluorescence) la plus haute comme 100%. Ensuite, pour chaque concentration de composé à tester, la moyenne normalisée RFU est calculée afin de tracer une unique courbe avec les données réunies, appelées encore données «poolées», et normalisées obtenues des 3 expériences. Une courbe concentration-réponse est ajustée grâce au logiciel GraphPad Prism, permettant la détermination d’une seule valeur de CE50et de CI50par composé. On parle de valeurs de CE50et de CI50poolées.- The raw data is normalized, setting the highest RFU (Relative Fluorescence Unit) value as 100%. Then, for each concentration of compound to be tested, the normalized average RFU is calculated in order to plot a single curve with the combined data, also called “pooled” and normalized data obtained from the 3 experiments. A concentration-response curve is adjusted using GraphPad Prism software, allowing the determination of a single EC 50 and IC 50 value per compound. We are talking about pooled EC 50 and CI 50 values.
Les valeurs moyennées et poolées qui sont du même ordre de grandeur sont considérées comme robustes et fiables.Averaged and pooled values that are of the same order of magnitude are considered robust and reliable.
Résultats:Results:
La détermination des valeurs de CE50est résumée dans le tableau 3 ci-dessous.The determination of the EC 50 values is summarized in Table 3 below.
(µg/ml)Experience no. 1
(µg/ml)
(µg/ml)Experience no. 2
(µg/ml)
(µg/ml)Exp No. 3
(µg/ml)
(µg/ml)EC 50 avg
(µg/ml)
(µg/ml)CE 50 pooled
(µg/ml)
Exp: Expérience, Moy: moyenné, N/A: Non-analysé.Exp: Experiment, Avg: averaged, N/A: Not analyzed.
Les valeurs de CE50moyennées sont exprimées comme valeur ± esm (erreur standard à la moyenne).Averaged EC 50 values are expressed as ±s.e.m. (standard error of the mean).
FLP64176 est robuste et de ce fait valide complètement l’étude puisque la valeur moyennée calculée est rigoureusement identique à la valeur poolée normalisée (CE50= 1,5 µM).FLP64176 is robust and therefore completely validates the study since the calculated mean value is strictly identical to the normalized pooled value (EC 50 = 1.5 μM).
La curcumine montre une activité agoniste sur Cav1.4 avec une valeur de CE50de 17,8 ± 5,3 µg/ml. Puisque cette valeur de CE50tombe dans le haut de la gamme des concentrations étudiées, la curcumine ne peut pas être étudiée en tant qu’antagoniste sur Cav1.4.Curcumin shows agonist activity on Cav1.4 with an EC 50 value of 17.8 ± 5.3 µg/ml. Since this EC 50 value falls in the high range of concentrations studied, curcumin cannot be studied as an antagonist on Cav1.4.
L’extrait deCurcuma longaselon l’invention ne présente aucune activité agoniste aux concentrations testées sur le canal Cav1.4 humain, puisqu’aucune courbe concentration-réponse n’a pu être établie.The Curcuma longa extract according to the invention exhibits no agonist activity at the concentrations tested on the human Cav1.4 channel, since no concentration-response curve could be established.
La détermination des valeurs de CI50est résumée dans le tableau 4 ci-dessous.The determination of IC 50 values is summarized in Table 4 below.
(µg/ml)Experience no. 1
(µg/ml)
(µg/ml)Experience no. 2
(µg/ml)
(µg/ml)Exp No. 3
(µg/ml)
(µg/ml)CI 50 avg
(µg/ml)
(µg/ml)CI 50 pooled
(µg/ml)
Exp: Expérience, Moy: moyenné.Exp: Experience, Avg: averaged.
La détermination de la valeur de CI50de la Nifédipine, antagoniste de référence spécifique de Cav1.4, est robuste et valide le test puisque la valeur moyennée calculée est rigoureusement identique à la valeur poolée normalisée (CI50= 1,3 µM). La Nicardipine, antagoniste de référence non spécifique présente une activité sur Cav1.4 avec une valeur de CI50calculée de 256 ± 48 nM.The determination of the IC 50 value of Nifedipine, specific reference antagonist of Cav1.4, is robust and validates the test since the calculated mean value is strictly identical to the normalized pooled value (IC 50 = 1.3 μM). Nicardipine, a nonspecific reference antagonist, exhibits activity on Cav1.4 with a calculated IC 50 value of 256±48 nM.
L’extrait deC urcuma longaselon l’invention présente des courbes concentration-réponse reproductibles entre les expériences permettant d’obtenir des valeurs de CI50calculées du même ordre de grandeur qu’avec les données normalisées et poolées. En conséquence, cet extrait deCurcuma longaselon l’invention présente une activité antagoniste sur Cav1.4 avec une valeur de CI50calculée de 17,4 ± 2,5 µg/ml.The C urcuma longa extract according to the invention has reproducible concentration-response curves between the experiments making it possible to obtain calculated IC 50 values of the same order of magnitude as with the normalized and pooled data. Consequently, this Curcuma longa extract according to the invention exhibits an antagonistic activity on Cav1.4 with a calculated IC 50 value of 17.4±2.5 μg/ml.
Conclusion:Conclusion:
L’extrait deCurcuma longaselon l’invention est capable de bloquer le canal calcique Cav1.4 de façon efficace (faible valeur de CI5 0), ce qui en fait un actif intéressant dans les pathologies liées à l’activité Th17 comme le psoriasis, la dermatite atopique ou l’acné par son effet immuno-modulateur.The Curcuma longa extract according to the invention is capable of blocking the Cav1.4 calcium channel effectively (low CI 50 value), which makes it an interesting active ingredient in pathologies linked to Th17 activity such as psoriasis, atopic dermatitis or acne by its immuno-modulating effect.
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