FR3046541A1 - Principe actif obtenu a partir d'ophiopogon japonicus pour le traitement de la dermatite atopique - Google Patents
Principe actif obtenu a partir d'ophiopogon japonicus pour le traitement de la dermatite atopique Download PDFInfo
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Abstract
L'objet de l'invention est un principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus pour une utilisation en application topique sur la peau dans le traitement de la dermatite atopique chez l'être humain, en particulier pour diminuer le taux de rechute de la dermatite atopique, diminuer le score de gravité de la dermatite atopique (SCORAD), réduire l'intensité et la fréquence des poussées de la dermatite atopique, diminuer l'importance de l'eczéma de la dermatite atopique et améliorer l'index de qualité de vie des patients atteints de dermatite atopique et de leurs familles.
Description
Principe actif obtenu a partir d'Ophiopogon japonicus
POUR LE TRAITEMENT DE LA DERMATITE ATOPIQUE
La présente invention se rapporte au traitement de la dermatite atopique.
La dermatite atopique, aussi appelé eczéma atopique, est une maladie chronique de la peau d'origine génétique et environnementale. C'est la dermatose la plus fréquente chez les enfants, et peut apparaître dès les premiers mois de la vie. Elle atteint 20 % des enfants de moins de 7 ans, se situe encore autour de 18 % chez les enfants de 7 à 16 ans, et 3% des adultes sont toujours atteints. La notion de chronicité et d'évolution à rechutes est importante.
La prévalence (nombre de patients atteints dans la population générale) de la dermatite atopique a triplé en 30 ans dans les pays industrialisés. Cette prévalence s'accroît en particulier avec l'environnement, les modifications du mode de vie et l'augmentation de l'hygiène dans nos sociétés industrialisées. Il s'agit donc un problème émergent de santé publique.
Quel que soit l'âge, l'aspect de la dermatite atopique est identique, avec une sécheresse cutanée par manque de film hydrolipidique protecteur et des plaques d'eczéma, rouges, prurigineuses, épaissies (lichenifiées) avec éventuellement suintement.
Il s'agit d'une maladie multifactorielle complexe qui rend son traitement difficile. Tous les symptômes de la pathogénèse de la dermatite atopique (peau sèche, les tâches rouges, les démangeaisons, des éruptions cutanées et des gonflements, dans les périodes de crise et d'accalmie) sont associés principalement à la destruction de la barrière cutanée sur des zones lésées, mais aussi des zones non lésées, dû à la faible synthèse des protéines de différenciation comme la cytokératine 10, involucrine, loricrine et fillaggrine.
Les symptômes de la dermatite atopique sont aussi caractérisés par une sur-expression des molécules pro-inflammatoires comme les interleukines (IL-) 4, 8, 13 et le thymie stromal lymphopoietin (TSLP). Dans ce cercle vicieux, la réponse inflammatoire impacte sur la synthèse de filaggrine. En présence de cytokines Th2, les kératinocytes différenciés réduisent significativement l'expression du gène FLG (filaggrine). La réponse inflammatoire atopique est le facteur central augmentant la destruction de la fonction barrière cutanée.
Deux groupes de gènes impliqués dans la dermatite atopique ont été identifiés : des gènes codant pour le système immunitaire et des gènes codant pour des protéines de structure épidermique.
La majorité des produits existants destinés à traiter les peaux atopiques, agissent sur un seul des facteurs de la maladie : soit en limitant l'inflammation : il s'agit essentiellement de dermocorticoïdes (par exemple, la dexaméthasone, corticoïde synthétique) qui calme temporairement le cercle de l'inflammation, soit en améliorant la barrière cutanée : il s'agit notamment d'émollients qui colmatent la barrière cutanée altérée afin de bloquer mécaniquement l'hydratation dans la peau.
Il existe aussi des ingrédients issus de plantes, mais ceux-ci agissent essentiellement comme anti-inflammatoires ou comme agent restructurant de la barrière cutanée. L'objectif de la présente invention est de proposer un principe actif obtenu à partir d'une plante capable d'agir sur différents facteurs de la dermatite atopique. A cet effet, l'invention vise un principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus pour une utilisation, en application topique sur la peau, dans le traitement de la dermatite atopique. L’Ophiopogon japonicus est une espèce herbacée vivace, basse et foisonnante, à rhizome de la famille des Liliacées.
Elle est cultivée comme plante ornementale couvrante à rhizome tubéreux présentant de très nombreuses utilisations en médecine traditionnelle chinoise. L'espèce est originaire du Japon et de Corée, et est également cultivée au Vietnam et en Chine, notamment dans les provinces du Sichuan, Zhejiang et Hubei. Elle est appelée Muguet du Japon en France, et Mondo grass, Fountain plant, Monkey grass ou Dwarf lilyturf en anglais. La racine tubéreuse a une longueur de quelques centimètres ; elle est de couleur jaune clair à jaune-brun à l'extérieur, avec des rides longitudinales. Son odeur est faible, et son goût légèrement sucré et mucilagineux.
En médecine traditionnelle chinoise, la racine est connue pour nourrir les Poumons et le Yin, pour nourrir l'Estomac et produire des Fluides, pour éloigner la Chaleur du cœur et pour apaiser l'Esprit. Les principales indications thérapeutiques concernent les toux sèches, les maux de gorge, l'insomnie, l'irritabilité, la constipation et la diphtérie, selon la 16ème édition de la Pharmacopée Japonaise.
Les racines d’Ophiopogon japonicus sont issues de filières cultivées de Chine et de Vietnam. Les extraits dOphiopogon japonicus sont connus en cosmétique, en particulier dans le brevet FR2930729 comme hydratant par action sur le taux de NMF et sur la formation des jonctions serrées des couches. Mais les ingrédients hydratants ne sont pas obligatoirement efficaces sur les différents marqueurs de la dermatite atopique, et de façon surprenante, selon l'invention, un principe actif obtenu à partir d Ophiopogon japonicus permet de traiter les multiples facteurs de la dermatite atopique. Il diminue le taux de rechute, la gravité, l'intensité et la fréquence des poussées des crises de la dermatite atopique, il diminue l'importance de l'eczéma et améliore la qualité de vie des patients et des familles.
Son mode d'action repose à la fois sur les marqueurs de l'inflammation et les gènes liés à l'inflammation, sur les marqueurs de la différenciation et les gènes associés à la différenciation. Il permet ainsi de consolider la construction épidermique et l'intégrité de la barrière cutanée. D'autres caractéristiques et avantages ressortiront de la description en détail de l'invention qui va suivre, en regard des figures annexées :
La Figure IA représente l'image visualisée sur microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit normal (correspondant au résultat du Tableau 15 - RE normal - Témoin, morphologie générale +++),
La Figure IB représente l'image visualisée sur microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé (correspondant au résultat du Tableau 15 - REI - Témoin, morphologie générale -),
La Figure IC représente l'image visualisée sur microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé traité par voie topique avec un principe actif selon l'invention (correspondant au résultat du Tableau 15 - REI - Exemple 1 à 1%, morphologie générale ++),
La Figure 1D représente l'image visualisée sur microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé présentant une barrière altérée (correspondant au résultat du Tableau 15 - REBAI - Témoin, morphologie générale -),
La Figure 1E représente l'image visualisée sur microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé présentant une barrière altérée traité par voie topique avec un principe actif selon l'invention (correspondant au résultat du Tableau 15 - REBAI -Exemple 1 à 1%, morphologie générale ++),
La Figure 2A représente l'image visualisée au microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit normal marquée avec une sonde fluorescente (le lucifer yellow) (correspondant au résultat du Tableau 16 - RE normal - Témoin, mesure de pénétration du lucifer yellow : 4)
La Figure 2B représente l'image visualisée au microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé présentant une barrière altérée marquée avec une sonde fluorescente (le lucifer yellow) (correspondant au résultat du Tableau 16 - REBAI -Témoin, mesure de pénétration du lucifer yellow : 85)
La Figure 2C représente l'image visualisée au microscope d'une coupe d'épiderme reconstruit inflammé présentant une barrière altérée traité par voie topique avec un principe actif selon l'invention, marquée avec une sonde fluorescente (le lucifer yellow) (correspondant au résultat du Tableau 16 - REBAI - Exemple 1 à 1%, mesure de pénétration du lucifer yellow : 51). Définitions
Par « principe actif » ou « actif « ou « extrait » au sens de l'invention, on entend au moins une molécule, préférentiellement un ensemble de molécules présentant un effet sur les cellules de la peau.
Par « Principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus » au sens de l'invention on entend toute molécule ou mélange de molécules obtenues à partir d'Ophiopogon japonicus. Il peut s'agir de molécules natives de la plante ou de molécules obtenues par tout type de transformation des molécules natives de la plante par exemple par hydrolyse. Préférentiellement, il s'agit d'un hydrolysat.
Par « hydrolysat » on entend tout extrait issu d'Ophiopogon japonicus, obtenu avec un procédé comprenant au moins une étape d'hydrolyse enzymatique ou chimique d’Ophiopogon japonicus, préférentiellement au moins une étape d'hydrolyse enzymatique. Par « Ophiopogon japonicus » on entend tout ou partie de la plante. Il peut s'agir de la plante entière ou d'une partie de la plante. Préférentiellement il s'agit de tubercules d’Ophiopogon japonicus.
Par « oligosaccharides » on entend des oligomères formés d'un nombre de monosaccharides par liaison glycosidique, le nombre d'unités de monosaccharides étant inférieur à 25 unités. Par « polysaccharides » on entend des polymères constitués de plusieurs oses liés entre eux par des liaisons osidiques, le nombre d'unités de monosaccharides étant supérieur à 25 unités. Par « peau atopique » on entend la peau d'une personne souffrant de dermatite atopique.
Description detaillee de l'invention L'invention vise donc un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus pour une utilisation dans le traitement de la dermatite atopique chez l'être humain. Le principe actif est appliqué en topique sur la peau pour agir sur tous les paramètres de dermatite atopique. Il est utilisé sur les peaux atopiques pour : diminuer le taux de rechute, diminuer le score de gravité de la dermatite atopique (SCORAD), réduire l'intensité et la fréquence des poussées, diminuer l'importance de l'eczéma, améliorer l'index de qualité de vie des patients et des familles.
Ces effets ont été évalués par des dermatologues en particulier sur un panel d'enfants à peaux atopiques.
Ces efficacités sur les facteurs de la dermatite atopique sont expliquées puisque le principe actif selon l'invention agit à la fois en : diminuant l'inflammation des cellules cutanées, régularisant la différenciation des cellules cutanées, - favorisant la construction épidermique, restaurant l'intégrité de la fonction barrière de la peau.
En effet, le principe actif selon l'invention est capable d'agir à la fois : sur les marqueurs de l'inflammation des cellules cutanées : en particulier il diminue la teneur en TSLP et en IL-8 dans ces cellules, - sur les gènes associés à l'inflammation des cellules cutanées : en particulier il normalise l'expression du gène NELL2 et du gène Tenascine C dans ces cellules, sur les marqueurs de différenciation des cellules cutanées : en particulier il augmente la filaggrine dans ces cellules, sur les gènes associés à la différenciation des cellules cutanées : en particulier il stimule l'expression du gène FLG (filaggrine) et du gène LOR (Loricrine) et diminue l'expression du gène TGM1 (transglutaminase) dans ces cellules, sur la construction morphologique de l'épiderme, sur l'intégrité de la barrière épidermique.
Ces différents efficacités peuvent être démontrées sur tout modèle de peau atopique, en particulier sur les modèles d'épiderme reconstruit spécifiques tels dits REI (épiderme reconstruit inflammé) et REBAI (épiderme reconstruit inflammé présentant une barrière cutanée altérée) tels que décrits dans la publication P. Rouaud-Tinguely et al. « From the morphological to the transcriptomic characterization of a compromised three-dimensional in vitro model mimicking otopic dermatitis » British Journal of Dermatology (2015) 173, ppl006-1014.
Le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus utile selon l'invention dans le traitement de la dermatite atopique est préférentiellement un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus comprenant des sucres. Encore plus préférentiellement, il comprend des fructosanes, et plus particulièrement il comprend au moins 57% de fructosanes en poids par rapport au poids des sucres totaux du principe actif, encore plus préférentiellement au moins 80%. Les fructosanes sont des polysaccharides composés de fructose et de glucose.
Les sucres contenus dans le principe actif sont préférentiellement constitués par 45 à 80% de fructose, par 20 à 50% de glucose et par 0 à 5% de galactose. Ces sucres peuvent être sous forme de monomères, d'oligomères et de polymères. Majoritairement, les sucres contenus dans le principe actif sont des oligo et polysaccharides de poids moléculaires inférieurs à 400kDa sous forme de fructosanes. Ainsi, préférentiellement le principe actif selon l'invention comprend des oligo et polysaccharides de poids moléculaires inférieurs à 400kDa sous forme de fructosanes, représentant au moins 57% en poids des sucres présents dans le principe actif. Selon une variante particulièrement adaptée, le principe actif est obtenu à partir de tubercules d’Ophiopogon japonicus.
Selon un mode de réalisation, le principe actif utile selon l'invention se présente sous forme d'une poudre, en particulier une poudre de couleur claire, et présente au moins une des caractéristiques suivantes, préférentiellement toutes : un taux de matières sèches compris entre 900 et lOOOmg/g, une teneur en sucres comprise entre 500 et 800mg/g, soit au moins 50% de sucres en poids par rapport au poids de matières sèches.
Le taux de matières sèches peut être mesuré par passage à l'étuve à 105°C d'un échantillon jusqu'à obtention d'un poids constant.
La teneur globale en sucres peut être déterminée par la méthode de DUBOIS sur une gamme de fructose (Dubois M. et al., Analytical chemistry, 28, 3, 350-356,1956).
La caractérisation de la masse molaire des carbohydrates présents dans le principe actif de la présente invention peut être réalisée par méthode HPLC et le dosage des sucres simples par chromatographie liquide ionique.
Les masses molaires des carbohydrates sont évaluées par comparaison des temps de rétention des pics détectés dans les échantillons du principe actif avec les temps de rétention de standards injectés au préalable.
Les conditions opératoires sont préférentiellement les suivantes : - Appareil : HPLC Agilent 1100 Sériés - Colonnes : Colonnes PL aquagel-OH C60, C40, C30 avec pré-colonne de mêmes caractéristiques
Mode d'élution : isocratique
Phase mobile : Tampon NaNCh 0.3M + NaH2P04-2H20 0.01M pH7 Longueurs d'onde de détection : UV 254nm et 280nm Le principe actif selon l'invention est préférentiellement un principe actif obtenu en milieu aqueux à partir de tubercules d’Ophiopogon japonicus. Par « obtenu en milieu aqueux » on entend un milieu contenant principalement de l'eau, ou un milieu aqueux basique ou acide. Notamment il ne s'agit pas d'une huile, ni d'une huile essentielle.
Préférentiellement, le principe actif selon l'invention est un hydrolysat d'Ophiopogon japonicus, encore plus préférentiellement un hydrolysat enzymatique.
Selon une variante particulièrement adaptée, le principe actif selon l'invention est un hydrolysat de tubercules d’Ophiopogon japonicus, préférentiellement un hydrolysat enzymatique.
En particulier, le principe actif utile selon l'invention, peut être obtenu par la mise en œuvre des étapes suivantes : solubilisation de poudre d’Ophiopogon japonicus (préférentiellement de tubercules) dans l'eau à raison d'au moins 50g/l, - au moins une hydrolyse enzymatique des sucres, - séparation des phases soluble et insoluble, par exemple par décantation, - inactivation enzymatique par traitement thermique de la phase soluble. L'inactivation enzymatique peut être suivie d'une ou plusieurs étapes de filtration(s) et/ou de concentration. Le principe actif peut être obtenu sous forme liquide ou sous forme de poudre par atomisation ou lyophilisation. Préférentiellement il est atomisé, en présence d'un adjuvant d'atomisation type maltodextrine, et utilisé sous forme de poudre.
Les paramètres des différentes étapes doivent être ajustés afin d'obtenir des principes actifs présentant les caractéristiques de l'invention, en particulier la présence de fructosanes présentant un poids moléculaire inférieur à 400 kDa.
Le principe actif selon l'invention est préférentiellement utilisé dans une composition dermatologique, cette composition comprenant un milieu dermatologiquement acceptable. Il s'agit de compositions dans différentes formes galéniques, adaptées à l'administration par voie topique cutanée.
Ces compositions peuvent se présenter notamment sous forme d'émulsions huile-dans-eau, émulsions eau-dans-huile, émulsions multiples (Eau/Huile/Eau ou Huile/Eau/Huile) qui peuvent être éventuellement des microémulsions ou des nanoémulsions, ou sous forme de solutions, suspensions, hydrodispersions, gels aqueux ou poudres. Elles peuvent être plus ou moins fluides et avoir l'aspect d'une crème, d'une lotion, d'un lait, d'un sérum, d'une pommade, d'un gel, d'une pâte ou d'une mousse, ou sous forme solide.
Il s'agit préférentiellement d'une crème, d'un gel ou d'une pommade.
Il peut s'agir de compositions dermatologiques comprenant au moins 0,1% de principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus, selon la présente invention, préférentiellement entre 0.1 et 1%.
Ces compositions comprennent, outre l'actif, un milieu physiologiquement acceptable et dermatologiquement acceptable, c'est-à-dire qui ne provoque pas de sensations d'inconfort inacceptables pour l'utilisateur telles que des rougeurs, tiraillements ou picotements.
Les compositions selon l'invention peuvent contenir comme adjuvant dermatologiquement acceptable au moins un composé choisi parmi : - les huiles, qui peuvent être choisies notamment parmi les huiles de silicone, linéaires ou cycliques, volatiles ou non volatiles ; -les cires, telles que l'ozokérite, la cire de polyéthylène, la cire d'abeille ou la cire de carnauba, - les élastomères de silicone, -les tensioactifs, de préférence émulsionnants, qu'ils soient non ioniques, anioniques, cationiques ou amphotères, - les épaississants et/ou gélifiants, - les humectants, tels que les polyols comme la glycérine, - les filtres organiques, - les filtres inorganiques, - les colorants, les conservateurs, les charges, - les tenseurs, - les séquestrants, -et leurs mélanges, sans que cette liste soit limitative.
Des exemples de tels adjuvants sont cités notamment dans le Dictionnaire CTFA (International Cosmetic Ingrédient Dictionary and Handbook publié par le Personal Care Product Council). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir les éventuels composés complémentaires, actifs ou non-actifs, et leur quantité, de telle sorte que les propriétés avantageuses du mélange ne soient pas, ou sensiblement pas, altérées par l'adjonction envisagée.
Les compositions dermatologiques comprenant un principe actif selon l'invention peuvent donc être utilisées pour traiter la dermatite atopique.
Afin d'illustrer ces effets cosmétiques sur la peau, les exemples suivants avec leurs résultats d'essais sont présentés.
Exemples
Exemple 1 : Principe actif selon l'invention
Le principe actif issu de tubercules d’Ophiopogon japonicus est caractérisé comme suit : - Poudre de couleur beige claire, - Matières sèches : 960mg/g - Teneur en sucres : o Monosaccharides : 8% par rapport à la matière sèche o Oligo et polysaccharides : 88% par rapport à la matière sèche - Teneur en cendres minérales : 2% par rapport à la matière sèche - Teneur en protéines : 2% par rapport à la matière sèche
Exemple 2a : Composition dermatologique se présentant sous forme de crème
La formule est composée d'une crème du commerce Diprobase® Cream de la société Merck dans laquelle a été ajouté le principe actif selon l'invention de l'exemple 1.
Tableau 1
Exemple 2b : Composition dermatologique se présentant sous forme de crème
La formule est composée d'une crème du commerce Diprobase® Cream de la société Merck dans laquelle a été ajouté le principe actif selon l'invention de l'exemple 1.
Tableau 2
Exemple 2c : Composition dermatologique se présentant sous forme de crème confort La formule est composée d'une crème du commerce Diprobase® Cream de la société Merck dans laquelle a été ajouté le principe actif selon l'invention de l'exemple 1.
Tableau 3
EVALUATION DE L'EFFICACITE SUR LES PARAMETRES DE LA DERMATITE ATOPIQUE
Tests In vivo L'efficacité in vivo d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus a été testée lors d'une étude sur des enfants à peaux atopiques.
Les critères d'inclusion sont : - Enfants de 4 mois à 4 ans présentant une dermatite atopique moyenne à modérée, - Sujets ayant eu au moins une crise dans les 2 derniers mois, - Sujets ayant reçu un traitement corticoïde pour soigner la dermatite atopique avant l'étude, - Sujets n'utilisant pas d'antibiotique, anti-histaminique ou inhibiteur calcineurine depuis 3 semaines, - Sujets n'ayant pas d'autres affections dermatologiques, ou maladie chronique ou évolutive.
Cette étude randomisée de 2 mois consiste en une étude simple aveugle d'une centaine de sujets, ayant été traités soit par une formule placebo, soit par une formule contenant le principe actif selon l'invention à 0.3%. (composition de l'exemple 2c).
Les sujets ont appliqué le produit 2 fois par jour sur la totalité du corps.
Les critères d'évaluation de l'efficacité sont l'index IDQOL (Infant's Dermatitis Quality of Life Index), le questionnaire DFI (Dermatitis Family Impact Questionnaire), le score SCORAD (Scoring Atopie Dermatitis). Ces critères ont été évalués par un médecin dermatologue à JO, J30 et J60.
Le protocole des visites est présenté dans le Tableau 4 suivant :
Tableau 4 L'exposition cutanée (SED) des enfants atopiques au principe actif selon l'invention est déterminée selon la formule suivante : SED = [QA (g/j) x 1000 mg/g x C(%)/100 x DAp (%) / 100 ] / poids corporel SED : Systemic Exposure Dosage QA : Quantité de produit appliquée par voie cutanée C : Concentration de la substance étudiée dans le produit fini sur la zone d'application DAp : Absorption dermique exprimée en pourcentage de la dose d'essai supposée être appliquée dans les conditions réelles
Les enfants exposés ont entre 4 mois et 4 ans. Pour le calcul de l'exposition, la population cible est la population des nourrissons. En effet afin de maximiser la valeur de l'exposition, les nourrissons représentent la population la plus sensible du fait d'un rapport surface / poids corporel plus important que celui de l'adulte ou des enfants.
La quantité de produit appliquée par voie cutanée est de 1,1 g/j pour une surface corporelle de 2200cm2 pour un produit corps et un poids de 3,4kg. L'absorption cutanée du principe actif n'étant pas fixée, une valeur de 50% sera retenue, d'après les recommandations du SCCS 9th révision (septembre 2015).
On considère que le principe actif sera utilisé à une dose 0.3% dans le produit cosmétique fini, ce qui équivaut à une concentration de 0,03% dans le produit fini. SEDnourrisson = [1,1 x 1000 x 0,03%/100 x 50%/100] / 3,4 = 0,048 mg/kg pc/jour o Effet sur le taux de rechute
Le taux de rechute a été analysé pour les deux groupes après 60 jours. Il est présenté dans le Tableau 5 ci-dessous.
Tableau 5
On constate que dans les conditions de l'étude, après 60 jours de traitement biquotidien sur tout le corps, le taux de rechute avec le traitement selon l'invention est deux fois moins important qu'avec le traitement placebo. O EFFET SUR LE SCORE DE GRAVITE DE LA DERMATITE ATOPIQUE (SCORAP)
Le SCORAD ou score de gravité de la dermatite atopique a été créé et validé en 1990 par un groupe d'experts : l'European Task Force of Atopie Dermatitis. C'est un outil de référence de suivi et d'évaluation de la pathologie par les médecins. Le SCORAD est défini par l'analyse de différents items : zone moyenne des lésions atopiques, érythème, œdème/papules, suintement/croûtes, excoriation, lichénification, sécheresse sur zone non lésée, prurit, insomnie. L'analyse des SCORAD a été réalisée par le dermatologue chez les patients n'ayant pas observé de rechute pendant l'étude (60% des patients traités avec le placebo, 79% des patients traités avec le PA).
Les résultats sont présentés dans le Tableau 6 :
Tableau 6
On constate que dans les conditions de l'étude, après 60 jours de traitement biquotidien du corps entier, la diminution du score de gravité de la dermatite atopique observée par le dermatologue est de -13% pour le placebo et -57% pour la formule contenant un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus.
On constate que dans les conditions de l'étude, après 60 jours de traitement, le score de gravité de la dermatite atopique du groupe traité par le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus est inférieur à celui du groupe traité par le placebo. L'analyse des différents items du SCORAD a aussi été réalisée après 30 jours et après 60 jours est présentée dans le Tableau 7 :
Tableau 7
Une amélioration significative est observée en particulier sur les paramètres d'évaluation de l'érythème et du prurit. o Evaluation generale des traitements des dermatologues Les deux traitements sont évalués par les dermatologues sur plusieurs critères : effet adoucissant, réduction de l'intensité des poussées, réduction de la fréquence des poussées, la bonne tolérance du produit et la satisfaction globale du produit.
Les résultats après 30 jours et 60 jours de traitement sont présentés dans le Tableau 8 suivant :
Tableau 8
On constate que dans les conditions de l'étude, après 30 jours de traitement, l'évaluation générale réalisée par les dermatologues sur le groupe traité avec le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus est généralement meilleure que celle du groupe traité par le placebo.
Cet effet continue après 60 jours de traitement ; le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus montre un effet adoucissant, réduit l'intensité de poussées, la fréquence des poussées, significativement supérieur à ceux observés sur le groupe traité avec le placebo. Il est globalement satisfaisant. o Effet sur la qualité de vie
La dermatite atopique est une maladie chronique qui retentit sur la qualité de vie et qui nécessite des soins quotidiens. Un des suivis importants de l'évolution de la dermatite atopique se focalise sur les paramètres relatifs à la qualité de vie : importance de l'eczéma, dépréciation de l'index de qualité de vie de l'enfant (IDQoL), dépréciation de l'index de la qualité de vie de la famille (DFIQ), index total de la qualité de vie.
Ces paramètres ont été évalués sur les patients n'ayant pas eu de rechute pendant l'étude (placebo n=26 et PA n=32).
Les résultats après 30 jours et 60 jours de traitement sont présentés dans le Tableau 9 suivant.
Tableau 9
Dans les conditions de l'étude, après 30 jours de traitement, une amélioration de la qualité de vie QoL est observée pour le groupe traité avec le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus.
Cet effet continue après 60 jours de traitement et l'amélioration est significativement visible sur les paramètres :
Importance de l'eczéma : réduction de 89% - Amélioration de l'index de qualité de vie de l'enfant (IDQoL) : réduction de 59% - Amélioration de l'index de qualité de vie de la famille (DFIQ) : réduction de 51% - Amélioration de l'index total de la qualité de vie (Index total QoL) : réduction de 58%. o Evaluation generale des traitements par les patients Les deux traitements sont évalués par les patients sur plusieurs critères : effet retardé de la rechute, confort journalier, produit bien toléré, utilisation agréable du produit, plaisir d'utiliser le produit, produit satisfaisant, efficacité du produit.
Les résultats après 30 jours et 60 jours de traitements sont présentés dans le Tableau 10 suivant :
Tableau 10
Dans les conditions de l'étude, après 30 jours de traitement, l'évaluation générale des patients sur le groupe traité avec le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus est généralement meilleure que celle du groupe traité par le placebo.
Cet effet continue après 60 jours de traitement ; le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus est significativement satisfaisant et efficace par comparaison au placebo.
En conclusion, les dermatologues considèrent que le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus selon l'invention a démontré un effet adoucissant, a réduit l'intensité et la fréquence des poussées. Il est donc un produit globalement satisfaisant. Il réduit le taux de rechute chez les enfants atopiques, et diminue significativement de 25% après 60 jours de traitement l'index SCORAD des enfants atopiques.
Les patients considèrent que le principe actif selon l'invention apporte une sensation de confort. Ils perçoivent une efficacité générale et considèrent le produit comme globalement satisfaisant.
Surtout, le principe actif selon l'invention réduit l'importance de l'eczéma et améliore la qualité de vie des enfants et de leurs familles.
Tests In vitro
Pour la mise en oeuvre des tests in vitro, deux modèles d'épiderme reconstruits (RE) spécifiques ont été utilisés. Ce sont ceux décrits dans la publication du British Journal of Dermatology (2015) 173,1006-1014).
Le modèle in vitro 3D d'épiderme reconstruit inflammé (REI) mime l'inflammation de la dermatite atopique.
Le modèle in vitro 3D d'épiderme reconstruit inflammé ayant une barrière altérée (REBAI) mime l'inflammation de la dermatite atopique sur un épiderme altéré.
Ces modèles in vitro 3D REI et REBAI ont été réalisés comme suit.
Des kératinocytes humains normaux sont cultivés en monocouches avec un milieu spécifique. Les modèles REI et REBAI sont obtenus par ensemencement de kératinocytes humains normaux sur des inserts de culture. Les cellules sont cultivées dans un milieu complet pendant plusieurs jours.
Pour le modèle REI
Au I4ème jour de culture des RE, l'inflammation est provoquée par l'ajout d'un cocktail inflammatoire (Poly l/C + TNFa + IL-4 + IL-13) pendant 2 jours supplémentaires.
Pour le modèle REBAI
Au 15ème jour de culture des RE, les RE sont traités en topique par une solution de SDS (sodium dodécyl sulfate), afin d'obtenir une altération significative de la barrière cutanée. L'inflammation est provoquée par l'ajout d'un cocktail inflammatoire (Poly l/C + TNFa + IL-4 + IL-13) dans le milieu de culture pendant un jour supplémentaire.
Ces deux modèles sont comparés à un modèle d'épiderme reconstruit (RE) normal n'ayant été traité ni par le cocktail inflammatoire ni par le SDS. o Effet sur les marqueurs de l'inflammation
Cette étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus sur les marqueurs de l'inflammation (IL-8 et TSLP) sur un modèle REI et sur un modèle REBAI.
Le principe actif a été ajouté en traitement systémique, soit à 0.10 et 0.25% directement dans le milieu de culture des RE.
Amanaka et al (2011) et Stalder et al (2014) ont expliqué dans leurs publications respectives (The rôle of cytokines/chemokines in the pathogenesis of atopie dermatitis, Fragility of epidermis and its conséquence in dermatology) que les peaux atopiques sont caractérisées principalement par une surexpression des molécules pro-inflammatoires comme les IL-4, IL-8, IL-13 et le lymphopoeitine stromale thymique (TSLP).
La réponse inflammatoire dans les modèles 3D REI et REBAI est évaluée par mesure de la teneur en interleukine IL-8 et en lymphopoïétine stromale thymique (TSLP) libérées dans les sous-nageants tissulaires.
Les sous-nageants des REI et RE sont collectés et conservés à -20°C. Les sécrétions en IL-8 et TSLP sont mesurées au moyen du kit Elisa.
Les résultats sont comparés à un modèle RE normal, n'ayant pas été en contact avec le cocktail inflammatoire.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 11 ci-après.
Tableau 11
On constate que le cocktail inflammatoire provoque bien un effet inflammatoire (libération de TSLP et IL-8) dans le modèle REI.
On constate également que le cocktail inflammatoire provoque bien un effet inflammatoire (libération IL-8) dans le modèle REBAI.
Le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus n'a pas d'effet négatif sur le modèle RE normal, il ne provoque pas d'inflammation.
Par contre, dans le modèle REI, le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus permet de réduire l'inflammation provoquée, en diminuant de 25% la teneur en TSLP et de 21% la teneur en IL-8.
De même, dans le modèle REBAI, le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus permet de réduire l'inflammation provoquée, en diminuant de 24% la teneur en IL-8. L'utilisation d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus permet donc de limiter l'inflammation sur les zones lésées et sur les zones non lésées des peaux atopiques. o Effet sur les genes associes a l'inflammation L'étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus sur les gènes associés à l'inflammation.
Le principe actif a été ajouté en traitement systémique, soit à 0.10 et 0.25% directement dans le milieu de culture des RE.
En 2011, Kamsteeg a identifié dans sa publication Type 2 Helper T-Cell Cytokines induce morphologie and Molecular characteristics of Atopie Dermatitis in Human Skin Equivalent, que les gènes clés associés à l'inflammation sont anhydrase carbonique II (CAII) et équivalent de facteur de croissance épidermique neutre (NELL2) dans les lésions des peaux atopiques en comparaison avec du psoriasis.
Le protocole de la présente étude est décrit en suivant.
Les ARN totaux des RE sont extraits par un kit RNeasy. La quantification et l'évaluation de la qualité des ARN isolés sont réalisées en utilisant un spectrophotomètre NanoDrop et un bioanalyseur Agilent.
La fluorescence des signaux est détectée par un scanner spécifique et l'analyse des images est réalisée par un logiciel. L'analyse des process biologiques est réalisée sur les données transcriptomiques de la base de données DAVID. 1730 gènes des 20 000 gènes du modèle REI ont été surexprimés par rapport au modèle RE normal, et 2086 gènes ont été sous-exprimés.
Quatre voies regroupent ces 3816 gènes : l'adhésion cellulaire, la migration cellulaire, l'inflammation et la différenciation cellulaire épidermique. Les gènes (CXCL8, CA2, NELL2, TLR2, TLR3, NOTCH, STAT2, SPINK5, PLAUR et ILIA) associés à l'inflammation sont surexprimés dans le REI.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 12 ci-après.
Tableau 12
On constate que le cocktail inflammatoire provoque bien un effet inflammatoire important (surexpressions des gènes NELL2 Tenascine C) dans le modèle REI.
Le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus, dans le modèle REI, permet de réduire l'expression de NELL2 et celle de Tenascine C. En particulier le principe actif testé à 0.5% permet de réduire de 70% l'expression de NELL2 et de 38% celle de Tenascine C. L'utilisation d'un principe actif obtenu à parti r d’Ophiopogon japonicus permet donc de limiter l'expression des gènes de l'inflammation caractéristique de la dermatite atopique.
O EFFET SUR LES MARQUEURS DE DIFFERENCIATION L'étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus sur les marqueurs de différenciation sur le modèle REI et sur le modèle REBAI.
Tous les symptômes de la dermatite atopique sont associés à la perturbation de la fonction de barrière cutanée des patients atopiques. Plusieurs publications, comme Agrawal 2014, Skin barrier defects in atopie dermatitis.et Feingold 2014, Rôle of lipids in the formation and maintenance of the cutaneous permeability barrier, expliquent que les synthèses des protéines de différenciation (loricrine, involucrine et filaggrine) sont sous-exprimées dans les peaux atopiques. L'impact de la réponse inflammatoire de l'épiderme reconstruit est évalué sur un marqueur de différenciation, la filaggrine.
Après 17 jours de culture des RE inflammés, les épidermes sont fixés, déshydratés avec 4% de paraformaldéhyde et inclus en paraffine. Des coupes de 4pm sont réalisées à l'aide d'un microtome. L'analyse morphologique des coupes est faite par coloration HE (hematoxyline éosine). L'analyse immunohistofluorescence de la filaggrine, la loricrine et l'involucrine est réalisée après incubation d'un anticorps primaire et d'un anticorps secondaire. La visualisation est réalisée sur un microscope couplé à un système d'analyse d'images. L'analyse quantitative est réalisée avec un logiciel MatLab®.
Les résultats sont comparés à un modèle RE normal, n'ayant pas été en contact avec le cocktail inflammatoire.
Le principe actif de l'exemple 1 a été ajouté en traitement systémique, soit à 0.10 et 0.25% directement dans le milieu de culture des RE.
Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 13 ci-dessous.
Tableau 13
On constate que le cocktail inflammatoire provoque bien une limitation de la différenciation (inhibition de la synthèse de filaggrine) dans le modèle REI et dans le modèle REBAI.
Le principe actif n'a pas d'effet sur le modèle RE normal, il n'augmente pas le marqueur de différenciation.
Par contre, dans le modèle REI, le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus permet, par voie systémique, de maintenir la synthèse des marqueurs de différenciation. En particulier testé à 0.25%, il permet par voie systémique, d'augmenter la synthèse de filaggrine de 45%.
Dans le modèle REBAI, le principe actif obtenu à partir d Ophiopogon japonicus permet, par voie systémique, de maintenir la synthèse des marqueurs de différenciation. En particulier testé à 0.25%, il permet par voie systémique, d'augmenter la synthèse de filaggrine de 32%. L'utilisation d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus en traitement systémique permet donc d'augmenter la synthèse des marqueurs de différenciation sur les peaux atopiques. o Effet sur les genes associes a la différenciation L'étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus selon l'invention sur les gènes associés à la différenciation.
Le principe actif a été ajouté en traitement systémique, soit à 0.10 et 0.25% directement dans le milieu de culture des RE.
En 2005, Sugiura avait indiqué après analyse des 23 000 gènes de biopsies cutanées de patients atteints de dermatite atopique par comparaison à des contrôles, que 10 gènes présentent des différences importantes entre les patients et les contrôles. Les modifications importantes sont la sous-régulation des gènes codant pour la loricrine et la filaggrine. (Large-scale DNA microarray analytsis of atopie lésions shows of an epidermis différentiation gene cluster in the alternative pathway and lack of protective gene expression in the cornified envelope).
En 2014, Zhang a complété dans sa publication Screening for key genes associated with atopie dermatitis with DNA microarrays, que les gènes clés associés à la dermatite atopique sont liés à la différenciation : loricrine (LOR), kératine 17 (KRT17), petites protéines de répétition riche en proline (SPRRs) and involucrine (IVL).
Le protocole de l'étude est décrit en suivant.
Les ARN totaux des RE sont extraits par un kit RNeasy. La quantification et l'évaluation de la qualité des ARN isolés sont réalisées en utilisant un spectrophotomètre NanoDrop et un bioanalyseur Agilent.
La fluorescence des signaux est détectée par un scanner spécifique SureScan Microarrays et l'analyse des images est réalisée par un logiciel. L'analyse des procédés biologiques est réalisée sur les données transcriptomiques de la base de données DAVID. 1730 gènes des 20 000 gènes du modèle RE inflammé ont été sur-exprimés par rapport au modèle RE normal, et 2086 gènes ont été sous-exprimés.
Quatre voies regroupent ces 3816 gènes : l'adhésion cellulaire, la migration cellulaire, l'inflammation et la différenciation cellulaire épidermique :
Les gènes (TGM1, S100A8, S100A9 et KLK7) associés à la différenciation sont surexprimés dans le RE inflammé.
Les gènes (FLG, LOR, KRT1, KRT10 et ITGA2) associés aussi à la différenciation sont sous-régulés dans le RE inflammé.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 14 ci-dessous :
Tableau 14
On constate que le cocktail inflammatoire provoque bien une limitation de la différenciation (sous expression du gène FLG, Filaggrine et du gène LOR, Loricrine et surexpression du gène TGM1, transglutaminase 1) dans le modèle REI. L'utilisation d'un principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus permet donc d'augmenter l'expression des gènes Filaggrine et Loricrine, et de diminuer l'expression du gène Transglutaminase 1, associés à la différenciation. o Effet sur la construction epidermique L'étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus sur la construction épidermique sur le modèle REI et sur le modèle REBAI.
La construction épidermique dans les modèles 3D inflammés est évaluée par l'analyse morphologique des coupes d'épidermes après coloration HE (hematoxyline-éosine).
Après 17 jours de culture des RE, les épidermes sont fixés, déshydratés avec 4% de paraformaldéhyde et inclus en paraffine. Des coupes de 4pm sont réalisées à l'aide d'un microtome. L'analyse morphologique des coupes est faite par coloration HE. La visualisation est réalisée sur microscope couplé à un système d'analyse d'images.
Le principe actif a été ajouté en traitement topique, à 0.5 et 1% dans une formule cosmétique sur les épidermes. La formule placebo a aussi été testée.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 15 ci-dessous et sur les Figures IA à 1E.
Tableau 15 +++ signifie épiderme reconstruit normal, couches épidermiques compactes ++ signifie épiderme reconstruit altéré, couches épidermiques moins compactes + signifie épiderme reconstruit altéré, couches épidermiques beaucoup moins compactes - signifie épiderme reconstruit très altéré, couches épidermiques non compactes ou aspect spongieux de l'épiderme
On constate que le cocktail inflammatoire provoque bien une perturbation importante de la morphologie globale de l'épiderme reconstruit. Il apparaît altéré et spongieux dans le témoin des modèles RE inflammés.
Par contre, le principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus utilisé par voie topique permet de protéger la morphologie générale de l'ER dans les modèles RE inflammés. L'utilisation d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus permet par conséquent en application topique d'améliorer la morphologie générale des épidermes sur les peaux atopiques. o Effet sur l'integrite de la barrière epidermique L'étude consiste à évaluer l'effet d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus selon l'invention sur l'intégrité de la barrière épidermique sur le modèle REBAI.
Un des tests permettant de visualiser l'intégrité de la fonction barrière est réalisé à l'aide d'une sonde fluorescente, le colorant lucifer yellow. Plus la coloration est intense, plus la barrière épidermique est importante.
Après plusieurs jours de culture des RE, le lucifer yellow sont déposés sur les épidermes reconstruits. Après une incubation à 37°C, les épidermes sont rincés avec du tampon PBS et fixés avec du PFA. Des coupes 4pm sont ensuite réalisées à l'aide d'un microtome.
La visualisation de l'intégrité de la barrière cutanée est réalisée sur microscope couplé à un système d'analyse d'image. L'épaisseur des épidermes et la pénétration du lucifer yellow ont été mesurées sur les coupes histologiques réalisées.
Le principe actif a été ajouté en traitement topique, à 0.5 et 1% dans une formule cosmétique sur les épidermes. La formule placebo a aussi été testée.
Les résultats sont présentés dans le Tableau 16 ci-dessous et sur les Figures 2A à 2C.
Tableau 16
La dégradation de l'intégrité de la barrière épidermique est très importante sur le modèle REBAI.
On constate que Le principe actif obtenu à partir d'Ophiopogon japonicus permet de protéger l'intégrité de la barrière épidermique dans le modèle REBAI. L'utilisation d'un principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus permet par conséquent, en application topique ou systémique, de protéger l'intégrité de la barrière épidermique des peaux atopiques.
Claims (18)
- REVENDICATIONS1. Principe actif obtenu à partir d’Ophiopogon japonicus pour une utilisation en application topique sur la peau dans le traitement de la dermatite atopique chez l'être humain.
- 2. Principe actif pour son utilisation selon la revendication 1 sur des peaux atopiques.
- 3. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour diminuer le taux de rechute de la dermatite atopique.
- 4. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour diminuer le score de gravité de la dermatite atopique (SCORAD).
- 5. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour réduire l'intensité et la fréquence des poussées de la dermatite atopique.
- 6. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour diminuer l'importance de l'eczéma de la dermatite atopique.
- 7. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour améliorer l'index de qualité de vie des patients atteints de dermatite atopique et de leurs familles.
- 8. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour une utilisation dans le traitement de la dermatite atopique en agissant : sur les marqueurs de l'inflammation des cellules cutanées, - sur les gènes associés à l'inflammation des cellules cutanées, sur les marqueurs de différenciation de cellules cutanées, sur les gènes associés à la différenciation des cellules cutanées, sur la construction morphologique de l'épiderme, et sur l'intégrité de la barrière épidermique.
- 9. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, pour une utilisation dans le traitement des dermatites atopiques en agissant : - en diminuant la teneur en TSLP et en IL-8 dans les cellules cutanées, - en normalisant l'expression du gène NELL2 et du gène Tenascine C dans les cellules cutanées, - en augmentant la filaggrine dans les cellules cutanées, - en stimulant l'expression du gène filaggrine et du gène loricrine dans les cellules cutanées, - en diminuant l'expression du gène TGM1 (transglutaminase 1) dans les cellules cutanées.
- 10. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend des sucres.
- 11. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend au moins 50% de sucre en poids par rapport au poids total de matière sèche.
- 12. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il comprend des fructosanes.
- 13. Principe actif pour son utilisation selon l'une des revendications 10 à 12, caractérisé en ce qu'il comprend au moins 57% de fructosanes en poids par rapport au poids des sucres totaux du principe actif.
- 14. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de tubercules d'Ophiopogon japonicus.
- 15. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un hydrolysat d’Ophiopogon japonicus.
- 16. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, caractérisé en ce qu'il s'agit d'un hydrolysat enzymatique d'Ophiopogon japonicus.
- 17. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, dans une composition dermatologique à raison d'au moins 0.1%.
- 18. Principe actif pour son utilisation selon l'une des précédentes revendications, dans une composition dermatologique se présentant sous forme de crème, de gel ou de pommade.
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