FR3000393A1 - TOPICAL ASSOCIATION OF N-PHENYLPYRAZOLE AND PERMETHRIN - Google Patents

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Abstract

La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée d'un N-phenylpyrazole, de perméthrine et d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; et à son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations des animaux domestiques par des parasites externes.The present invention relates to a topical veterinary pharmaceutical composition consisting of N-phenylpyrazole, permethrin and a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; and its use in the prevention and / or treatment of domestic animal infestations by external parasites.

Description

ASSOCIATION TOPIQUE D'UN N-PHENYLPYRAZOLE ET DE PERMÉTHRINE La présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique associant un N-phenylpyrazole, de préférence le fipronil, et un agent 5 ectoparasiticide, notamment la pennéthrine, pour le traitement des infestations par des parasites externes (puce, tique, moustique, phlébotome, sarcopte...). Les animaux de compagnie sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites se nourrissant de sang tels que les puces du chien ou du chat, les tiques, ou encore les sarcoptes (responsables de la gale). 10 Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au corps comprimé latéralement et aux pattes très développées, adaptées au saut. Ce sont des ectoparasites, suceurs de sang de mammifères ou d'oiseaux. Les quelques 2000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. Deux espèces de puces sont communément rencontrées en Europe ; il s'agit de la puce du chat (Ctenocephalides felis) et de la puce 15 du chien (Ctenocephalides canis) qui vivent dans la fourrure des animaux. Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques, immédiates ou retardées. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. On distingue deux types 20 de dermatoses liées aux puces : la pulicose et la dermatite par allergie aux piqûres de puces. Si, dans les deux cas, la dermatose résulte d'une infestation plus ou moins importante par des puces, ce n'est que dans la seconde qu'un phénomène allergique est associé. La dermatite par allergie aux piqûres de puces (DAPP) est la cause la plus fréquente de prurit chez le chien. En France, chez le chien adulte, elle représente ainsi 25 près de la moitié des dermatoses prurigineuses. Près de 80 % des chiens qui présentent une DAPP ont également une dermatite atopique. Réciproquement, deux chiens atopiques sur trois présentent une DAPP. Il est donc probable que les chiens atopiques soient prédisposés au développement d'une allergie aux piqûres de puces et que l'infestation par celles-ci soit un facteur déclenchant d'une dermatite atopique. Cela 30 justifie de la nécessité d'un contrôle antipuce très poussé chez les chiens atopiques ou appartenant à des races à risque. De plus, la DAPP est probablement la principale cause de réapparition du prurit chez les chiens atopiques désensibilisés.The present invention relates to a topical veterinary pharmaceutical composition combining N-phenyl pyrazole, preferably fipronil, and an ectoparasiticidal agent, especially pennethrin, for the treatment of infestations with pyrenophines. external parasites (flea, tick, mosquito, sandfly, sarcopter ...). Pets are often infested with one or more parasites feeding on blood such as dog fleas, cat fleas, ticks, or sarcoptes (responsible for scabies). Fleas are wingless insects with laterally compressed bodies and highly developed legs suitable for jumping. They are ectoparasites, sucking blood from mammals or birds. The 2000 listed species belong to the order of siphonaptera. Two species of fleas are commonly found in Europe; it is the cat's flea (Ctenocephalides felis) and the flea 15 of the dog (Ctenocephalides canis) that live in the fur of animals. Flea bites cause itching in both animals and humans. The saliva of the flea (secreted with each bite) can also, according to individuals, cause allergic reactions, immediate or delayed. These reactions result in various skin and itchy lesions. There are two types of flea-related dermatoses: pulicosis and flea allergy dermatitis. If, in both cases, the dermatosis results from a more or less important infestation by fleas, it is only in the second that an allergic phenomenon is associated. Flea Allergy Dermatitis (DAPP) is the most common cause of pruritus in dogs. In France, in the adult dog, it represents 25 nearly half of the pruriginous dermatoses. Nearly 80% of dogs with DAPP also have atopic dermatitis. Conversely, two out of three atopic dogs have DAPP. It is therefore likely that atopic dogs are predisposed to the development of flea allergy and that infestation with flea allergy is a trigger for atopic dermatitis. This justifies the need for extensive flea control in atopic or at-risk breed dogs. In addition, DAPP is probably the main cause of recurrence of pruritus in desensitized atopic dogs.

Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium caninum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat. Le carnivore s'infeste en avalant les puces parasitées. Cette infestation peut provoquer un prurit anal, un engorgement des sacs anaux, ainsi qu'une dermatite de la région périnéale. C'est pourquoi, il est parfois conseillé de vermifuger régulièrement les animaux en complément de la lutte contre les puces. De la même manière, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) peuvent aussi causer un stress à l'animal et nuire à sa santé. Elles peuvent aussi nuire à l'homme. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont un vecteur d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à Borellia burgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), et les Rickettsioses. Les tiques peuvent aussi libérer des toxines aux propriétés paralysantes et inflammatoires, et parfois mortelles.Fleas of the genus Ctenocephalides are also intermediate hosts of Dipylidium caninum, which is a parasitic worm of the small intestine of dogs and cats. The carnivore becomes infested by swallowing parasitic fleas. This infestation can cause anal pruritus, engorgement of anal sacs, and perineal dermatitis. Therefore, it is sometimes advisable to worm regularly the animals in addition to the fight against fleas. In the same way, ticks (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., ...) can also cause stress to the animal and harm its health. They can also harm the man. But the most serious problem of ticks is that they are a vector of pathogens that can affect the animal as much as the man. Major diseases to be avoided include Borellioses (Lyme disease Borellia burgdorferi), Babesioses (Babesia sp. Piroplasmosis), and Rickettsioses. Ticks can also release toxins with crippling, inflammatory, and sometimes life-threatening properties.

La galle (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp.,...) est particulièrement difficile à combattre car il existe très peu de matières actives efficaces ; elle requiert des traitements fréquents. Les moustiques (Culex sp., Aedes sp., Anopheles sp.,...) tiennent un rôle extrêmement important en santé humaine ou animale car ils concentrent, au-delà de leur rôle de nuisants par les piqûres qu'ils infligent, le plus important groupe de vecteurs d'agents pathogènes transmissibles à l'être humain, dont de nombreuses zoonoses. Ils sont vecteurs de trois groupes d'agents pathogènes pour l'être humain : Plasmodium, filaires ainsi que de nombreux arbovirus. Ils sont présents sur l'ensemble des terres émergées de la planète (à l'exception de l'Antarctique), tant dans les milieux forestiers, de savanes ou urbains, dès qu'une surface d'eau douce ou saumâtre, même réduite ou temporaire, est disponible. Soixante cinq espèces sont référencées en France métropolitaine. Les phlébotomes (Phlebotomus sp.,...) sont des insectes hématophages. Le phlébotome est un insecte vecteur. S'il est infecté, sa piqûre transmet la leishmaniose. Les infestations par ces différents parasites, et tout particulièrement par les puces, représentent donc un important problème sanitaire pour les animaux qui sont infestés et imposent de pouvoir disposer de traitements adaptés ; il apparait ainsi avantageux d'associer des actifs différents afin d'élargir le spectre d'action des formulations développées. Dans le cadre de ses travaux, la Demanderesse a cherché à mettre au point une formulation cutanée d'administration facile, associant un N-phénylpyrazole, de préférence, le fipronil, avec de la perméthrine à une concentration élevée (supérieure à 50% en poids/volume) ; dans ce contexte, elle a rencontré des problèmes de cristallisation des formulations ainsi préparées à basse température. Les associations de dérivés de N-phénylpyrazole et de permethrine sont connues depuis longtemps car le chevauchement et la complémentarité des spectres d'actions des actifs les rendent particulièrement intéressantes dans la lutte contre les parasites en agriculture et dans le domaine vétérinaire où chacun des actifs est communément utilisé. La Demanderesse a constaté que la perméthrine change de phase à basse température, c'est-à-dire qu'elle cristallise lorsqu'elle est formulée à forte concentration avec un autre ingrédient actif dans un excipient ou un mélange d'excipients selon l'Art Antérieur ; des essais de conservation à 8°C réalisés sur des formulations associant entre 51 et 75% en poids/volume de permethrine et entre 0 et 10% en poids/volume de fipronil dans le monoethylether de diethylene glycol montrent un changement de phase systématique de la formulation (apparition de cristaux au plus tard après 5 jours de conservation) dès lors que la teneur en permethrine dépasse 65% en poids/volume ; l'augmentation de la teneur en fipronil dans la formulation abaisse ce seuil de concentration en permethrine à partir duquel elle change de phase. L'apparition de cristaux lors de la conservation de produits 25 pharmaceutiques pose plusieurs problèmes ; en premier lieu, un problème organoleptique, la présence de cristaux dans une formulation liquide donne un aspect trouble, opalescent à la formulation, qui constitue un frein à son utilisation. En outre, la formation de cristaux signe une instabilité physique et une perte d'homogénéité de la formulation gênante pour son administration. 30 Enfin, elle peut dénoter également une instabilité chimique et un risque de dégradation des composés actifs qui est très préjudiciable.The gall (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp., ...) is particularly difficult to fight because there are very few effective active ingredients; it requires frequent treatments. Mosquitoes (Culex sp., Aedes sp., Anopheles sp., ...) play an extremely important role in human or animal health because they concentrate, beyond their role of nuisance by the bites they inflict, the the most important group of vectors of pathogens transmissible to humans, including many zoonoses. They are vectors of three groups of pathogens for humans: Plasmodium, filarial as well as many arboviruses. They are present on all the Earth's land surface (except Antarctica), both in forest, savannah and urban environments, as soon as a surface of fresh or brackish water, even if reduced or temporary, is available. Sixty-five species are referenced in metropolitan France. Phlebotomine (Phlebotomus sp., ...) are blood-sucking insects. The sandfly is an insect vector. If infected, its sting transmits leishmaniasis. Infestations by these different parasites, and especially fleas, therefore represent a major health problem for animals that are infested and require the availability of appropriate treatments; it thus appears advantageous to combine different assets in order to broaden the spectrum of action of the formulations developed. In the course of its work, the Applicant has sought to develop an easy-to-administer skin formulation combining N-phenylpyrazole, preferably fipronil, with permethrin at a high concentration (greater than 50% by weight). / volume); in this context, it has encountered problems of crystallization of the formulations thus prepared at low temperature. The associations of N-phenylpyrazole and permethrin derivatives have been known for a long time because the overlap and the complementarity of the action spectra of the active ingredients make them particularly interesting in the fight against pests in agriculture and in the veterinary field where each of the active ingredients is commonly used. The Applicant has found that permethrin changes phase at low temperature, that is to say crystallizes when it is formulated in high concentration with another active ingredient in an excipient or a mixture of excipients according to the invention. Prior art; conservation tests at 8 ° C performed on formulations combining between 51 and 75% w / v permethrin and between 0 and 10% w / v of fipronil in the diethylene glycol monoethyl ether show a systematic phase change of the formulation (appearance of crystals at the latest after 5 days of storage) as soon as the permethrin content exceeds 65% by weight / volume; the increase in the fipronil content in the formulation lowers this permethrin concentration threshold from which it changes phase. The appearance of crystals during the storage of pharmaceutical products poses several problems; in the first place, an organoleptic problem, the presence of crystals in a liquid formulation gives a cloudy, opalescent appearance to the formulation, which constitutes a brake on its use. In addition, the formation of crystals signifies a physical instability and a loss of homogeneity of the uncomfortable formulation for its administration. Finally, it may also denote a chemical instability and a risk of degradation of the active compounds which is very detrimental.

La Demanderesse s'est donné pour but de pourvoir à un produit pour la prévention et le traitement des infestations par les puces chez les animaux domestiques qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, tout en ayant une action rapide et rémanente.The aim of the Applicant is to provide a product for the prevention and treatment of flea infestations in domestic animals which has a broad spectrum of action, which is easy to administer, while having a rapid action and persistent.

Un autre objectif de l'invention est la mise au point de compositions stables et dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière (comme par exemple le maintien du produit à une température supérieure à 20°C). Les N-phénylpyrazoles sont une grande famille de composés ayant un très large spectre d'activité, y compris des activités antiparasitaires ; ils sont décrits dans 10 les demandes de brevets EP 0 295 117 et EP 0 352 944. La permethrine, ou (1RS,3RS;1RS,3SR)-3-(2,2-Dichloroviny1)-2,2- diméthylcyclopropane-l-carboxylate de (3-phénoxyphényl)méthyle (CAS N°52645-531), a la structure chimique suivante : 15 Il s'agit d'un insecticide neurotoxique puissant de la famille des pyréthroïdes. La Demande Internationale WO 2011/038024 décrit une composition pesticide à administrer en spot-on comprenant de faibles concentrations en actifs afin de limiter autant que possible les effets secondaires indésirables ; elle propose en particulier l'association du fipronil et d'un pyréthroïde ; l'ensemble des actifs est 20 présent à une teneur inférieure à 20% en poids de la composition totale et il n'est pas décrit de problème de changement de phase des actifs. La Demande Internationale WO 2009/033175 décrit une composition vétérinaire anti-parasitaire comprenant deux inhibiteurs de croissance des insectes (IGR) et un composé « adulticide » tel qu'un pyréthroïde synthétique ; elle est de 25 préférence formulée sous forme d'aérosol avec, comme véhicules recommandés, le N,N-diméthyl octanamide et le di-isopropyl adipate (DIPA). Il est mentionné que la cristallisation du produit emballé doit être évitée pour ne pas amoindrir l'efficacité du produit ; il n'est toutefois pas décrit si ce but est atteint et ni comment il pourrait l'être. La Demande Internationale WO 2008/080542 propose une 30 formulation associant un N-arylpyrazole et un pyréthroïde dans une formulation diffusante (« self spreading ») ne présentant aucun risque d'utilisation et dans laquelle il n'est pas observé de diminution de l'effet du N-arylpyrazole qui serait due à l'ajout d'autre(s) actif(s). La formulation mise au point dans le cadre de cette invention comprend, en plus des actifs, un carbonate cyclique aliphatique (carbonate d'éthylène ou de propylène) et un polyéther aliphatique, cyclique ou acyclique (en particulier, le diéthylène glycol monoéthyl éther) ; elle est de préférence topique pour une administration spot-on. Cette Demande ne fait pas mention de problème de cristallisation des actifs, il convient toutefois de noter qu'aucun exemple de composition ne comprend une teneur en perméthrine supérieure à 45 g/100 ml. La Demande Internationale WO 97/12521 décrit une composition 10 antiparasitaire comprenant : un N-phényl pyrazole, notamment, le fipronil ; un inhibiteur de la cristallisation du produit lors de son application sur le poil de l'animal ; il s'agit de préférence, d'une association d'un tensioactif (Polysorbate 80) et d'un agent filmogène (PVP, alcool polyvinylique et 15 copolymères d'acétate de vinyle et de vinylpyrrolidone) ; un solvant organique ; et un co-solvant organique. Le problème de la cristallisation adressé dans cette Demande vise à éviter que des particules solides de formulation soient visibles sur le pelage de 20 l'animal ; il s'agit donc d'un problème différent de celui que propose de résoudre la présente invention, c'est-à-dire, éviter la cristallisation du produit dans son emballage. La Demande de Brevet EP 1 372 622 relève qu'il est avantageux de formuler des compositions à forte teneur en pyréthroïdes, en particulier en permethrine, mais elle enseigne aussi que les compositions ont tendance à cristalliser à basse 25 température et lorsque le pyréthroïde est présent en forte concentration (comme par exemple des teneurs supérieures à 50% ou à 65% volume/volume). Elle propose une formulation à base de pyréthroides comprenant un terpène ou un dérivé de terpène ou un mélange d'un alkylglycolether avec un terpène ou un dérivé de terpène, en tant qu'excipient afin d'éviter ou de minimiser la cristallisation du pyréthroide à basse 30 température. La Demanderesse a constaté que ce problème de cristallisation lors de la conservation d'une composition associant un composé N-phenylpyrazole tel que le fipronil et un pyréthroïde tel que la perméthrine à forte concentration est amplifié, et survient plus rapidement, lorsque la quantité de fipronil augmente et donc que la quantité de solvant disponible pour le pyréthroïde diminue, contribuant ainsi à favoriser la cristallisation du pyréthroïde à basse température. Les recherches conduites par la Demanderesse lui ont permis de constater que ce problème de cristallisation peut être résolu en ajoutant à la formulation des quantités adaptées d'éthanol et/ou d'alcool benzylique et en évitant la présence d'un tensioactif tel qu'un Polysorbate. Ainsi, la présente invention se rapporte à une composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée de (dans ce qui suit et sauf indication 10 contraire, les gamines de pourcentage sont exprimées en poids par rapport volume total de la composition) : entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-142,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phény1]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (flpronil) ; 15 - entre 51 et 70% en poids/volume d'un pyréthroïde, de préférence la perméthrine ; - entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ; 20 optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du 25 diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges. L'utilisation du terme « constitué » signifie que, selon un mode de réalisation particulier de l'invention, la composition ne comprend pas d'autres ingrédients que ceux explicitement mentionnés. Selon des modes de réalisation particuliers de l'invention, la 30 composition comprend, par ordre de préférence, une quantité de pyréthroïde comprise entre 52 et 58% en poids/volume, entre 53 et 57% en poids/volume, entre 54 et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume, de préférence, le pyréthroïde est la permethrine. Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, la composition comprend entre 6 et 7% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole, de préférence le fipronil, et, par ordre de préférence, entre 52 et 58% en poids/volume, entre 53 et 57% en poids/volume, entre 54 et 55% en poids/volume et 54,5% en poids/volume du pyréthroïde, de préférence la permethrine. Parmi lesdits solvants organiques, le monoéthylether du diéthylène glycol est tout particulièrement préféré.Another objective of the invention is the development of stable compositions whose storage does not require any particular precaution (such as, for example, the maintenance of the product at a temperature above 20 ° C.). N-phenylpyrazoles are a large family of compounds with a very wide spectrum of activity, including antiparasitic activities; they are described in patent applications EP 0 295 117 and EP 0 352 944. permethrin, or (1RS, 3RS; 1RS, 3SR) -3- (2,2-Dichlorovinyl) -2,2-dimethylcyclopropane-1 (3-Phenoxyphenyl) methylcarboxylate (CAS No. 52645-531) has the following chemical structure: It is a potent neurotoxic insecticide of the pyrethroid family. International Application WO 2011/038024 describes a pesticide composition to be administered by spot-on comprising low concentrations of active ingredients in order to limit as much as possible the undesirable side effects; in particular, it proposes the combination of fipronil and a pyrethroid; all the assets are present at a content of less than 20% by weight of the total composition and there is no description of a phase change problem of the active ingredients. International Application WO 2009/033175 describes a veterinary anti-parasitic composition comprising two insect growth inhibitors (IGR) and an "adulticide" compound such as a synthetic pyrethroid; it is preferably formulated as an aerosol with N, N-dimethyl octanamide and di-isopropyl adipate (DIPA) as recommended vehicles. It is mentioned that the crystallization of the packaged product should be avoided so as not to diminish the effectiveness of the product; however, it is not described whether this goal is achieved and how it could be achieved. International Application WO 2008/080542 proposes a formulation associating an N-arylpyrazole and a pyrethroid in a self-spreading formulation ("self-spreading") that presents no risk of use and in which there is no observed decrease in effect of N-arylpyrazole which would be due to the addition of other active (s). The formulation developed within the scope of this invention comprises, in addition to the active ones, an aliphatic cyclic carbonate (ethylene or propylene carbonate) and an aliphatic, cyclic or acyclic polyether (in particular, diethylene glycol monoethyl ether); it is preferably topical for spot-on administration. This application makes no mention of the problem of crystallization of the active ingredients, it should however be noted that no example of composition comprises a permethrin content greater than 45 g / 100 ml. International Application WO 97/12521 discloses an antiparasitic composition comprising: N-phenyl pyrazole, especially, fipronil; an inhibitor of the crystallization of the product when it is applied to the hair of the animal; it is preferably a combination of a surfactant (Polysorbate 80) and a film-forming agent (PVP, polyvinyl alcohol and copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone); an organic solvent; and an organic co-solvent. The problem of the crystallization addressed in this application aims to prevent solid particles of formulation from being visible on the animal's coat; it is therefore a problem different from that proposed by the present invention, that is to say, avoid crystallization of the product in its packaging. Patent Application EP 1 372 622 states that it is advantageous to formulate compositions with a high content of pyrethroids, in particular permethrin, but it also teaches that the compositions tend to crystallize at low temperature and when the pyrethroid is present. in high concentration (for example contents greater than 50% or 65% volume / volume). It proposes a pyrethroid-based formulation comprising a terpene or a terpene derivative or a mixture of an alkylglycolether with a terpene or a terpene derivative, as an excipient to avoid or minimize crystallization of the pyrethroid at low temperatures. Temperature. The Applicant has found that this problem of crystallization during the preservation of a composition combining an N-phenylpyrazole compound such as fipronil and a pyrethroid such as permethrin at high concentration is amplified, and occurs more rapidly, when the amount of fipronil increases and therefore the amount of solvent available for the pyrethroid decreases, thus helping to promote the crystallization of the pyrethroid at low temperature. Research conducted by the Applicant has allowed it to be noted that this problem of crystallization can be solved by adding to the formulation adapted amounts of ethanol and / or benzyl alcohol and avoiding the presence of a surfactant such as polysorbate. Thus, the present invention relates to a topical veterinary pharmaceutical composition consisting of (in what follows and unless otherwise indicated, the percentage gamins are expressed by weight relative total volume of the composition): between 2 and 10% by weight / volume of an N-phenylpyrazole; preferably, 5-amino-142,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (flpronil); Between 51 and 70% w / v of a pyrethroid, preferably permethrin; - between 2 and 10% w / v of a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; optionally, one or more antioxidants; Optionally, one or more other active agents in a total amount not exceeding 10% w / v; in solution in an organic solvent chosen from propylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol n-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, and propylene glycol, and mixtures thereof. The use of the term "constituted" means that, according to a particular embodiment of the invention, the composition does not include other ingredients than those explicitly mentioned. According to particular embodiments of the invention, the composition comprises, in order of preference, a pyrethroid amount of between 52 and 58% w / v, between 53 and 57% w / v, between 54 and 55 % w / v and 54.5% w / v, preferably the pyrethroid is permethrin. According to another particular embodiment of the invention, the composition comprises between 6 and 7% w / v of an N-phenylpyrazole, preferably fipronil, and, in order of preference, between 52 and 58% by weight. / volume, between 53 and 57% w / v, between 54 and 55% w / v and 54.5% w / v pyrethroid, preferably permethrin. Among said organic solvents, diethylene glycol monoethyl ether is very particularly preferred.

Les antioxydants sont avantageusement choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, l'a-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA) ; de préférence, on utilisera à titre d'antioxydant le BHT ou un mélange de BHT et de BHA.The antioxidants are advantageously chosen from ethyl or propyl gallate, α-tocopherol, ascorbic acid, ascorbyl palmitate, monothioglycerol, butylated hydroxytoluene (BHT) and butylated hydroxyanisole (BHA); preferably, BHT or a mixture of BHT and BHA will be used as the antioxidant.

Lorsqu'il(s) est (sont) présent(s), le ou les agents antioxydants représentent de préférence de 0,005 à 2% en poids/volume environ, et encore plus préférentiellement de 0,01 à 0,1 % en poids/volume. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de : entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-1-[2,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phény1]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 5% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante préférée, la composition selon l'invention est constituée de : - entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; de préférence, le 5-amino-1- [2,6-dichloro -4-(trifluorométhyl)phényl] -4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil) ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique tel que défini ci-dessus. Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la 15 composition). Les compositions selon l'invention, actives contre les parasites suceurs de sang, et en particulier contre les puces, peuvent se présenter notamment sous la forme de compositions liquides ou solutions cutanées pour dépôt ou encore "Spot-On", à appliquer très facilement, en une seule fois, en un ou plusieurs points de façon 20 topique directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates. Les compositions liquides sont alors conditionnées dans des récipients permettant le dosage desdites compositions et dont le volume est inférieur ou égal à 10 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,3 à 10 ml. Les compositions selon l'invention pourront avantageusement 25 comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectre d'actions des actifs déjà présent dans les composition selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, à la condition que la teneur totale de ce ou ces ingrédients supplémentaires n'excède pas 10% en poids par rapport volume total de la composition et préférentiellement n'excède pas 5% et encore plus préférentiellement 3% en poids par rapport volume total de la composition. 30 Ces agents actifs supplémentaires sont choisis parmi préférentiellement parmi les endoparasiticides et les ectoparasiticides.When they are present, the antioxidant agent (s) preferably represent from 0.005 to 2% by weight / volume approximately, and still more preferably from 0.01 to 0.1% by weight. volume. According to a preferred variant, the composition according to the invention consists of: between 5 and 10% w / v of an N-phenylpyrazole; preferably, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil); between 51 and 60% w / v of permethrin; - Between 2 and 5% w / v of a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; between 0 and 2% by weight / volume of BHT and / or BHA; in solution in organic solvent as defined above. According to a preferred variant, the composition according to the invention consists of: between 5 and 10% by weight / volume of an N-phenylpyrazole; preferably, 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil); between 51 and 60% w / v of permethrin; - between 2 and 4% w / v of a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; between 0.005 and 2% by weight / volume of BHT and / or BHA; in solution in organic solvent as defined above. According to one particular variant, the composition according to the invention consists of: Fipronil 6.1% Permethrin 54.5% Benzyl alcohol 2% BHA 0.02% BHT 0.01% Diethylene glycol monoethyl ether qs 100 ml (composition expressed as a percentage by weight relative to the total volume of the composition). The compositions according to the invention, which are active against blood-sucking parasites, and in particular against fleas, may in particular be in the form of liquid compositions or skin solutions for deposition or else "Spot-On", to be applied very easily, at one time, at one or more points topically directly onto the skin of the animal, generally between the shoulder blades. The liquid compositions are then packaged in containers for the assay of said compositions and whose volume is less than or equal to 10 ml, and preferably between 0.1 to 10 ml and more preferably between 0.3 to 10 ml. The compositions according to the invention may advantageously comprise, with a view to widening or supplementing the action spectrum of the active agents already present in the compositions according to the invention, one or more additional active agents, provided that the total content this or these additional ingredients does not exceed 10% by weight relative to the total volume of the composition and preferably does not exceed 5% and even more preferably 3% by weight relative to the total volume of the composition. These additional active agents are preferably selected from among endoparasiticides and ectoparasiticides.

Plus spécifiquement, à titre d'agent actif supplémentaire, on peut citer notamment les isoxazolines, les lactones macrocycliques, les néo-nicotinoïdes, et les régulateurs de croissance d'insecte. On citera en particulier les composés mimant les hormones juvéniles, notamment azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfene, tetrahydroazadirachtin, ou encore les inhibiteurs de la synthèse de la chitine, notamment chlorfluazuron, novaluron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, lufenuron, teflubenzuron. On peut aussi citer des composés tels que l'amitraz, le pyriprole, la metaflumizone, le praziquantel, l'emodepside, l'ivermectine, la moxidectine, la milbémycine ou la sélamectine ou encore le dinetofuran, le nitempyram, l'imidacloprid, l'indoxacarbe ou le spinetoram. Le pyriproxyfène est particulièrement préféré, dans une quantité comprise entre 1 et 10% en poids par rapport volume total de la composition, préférentiellement entre 1 et 5% en poids par rapport volume total de la composition et encore plus préférentiellement à 2% en poids par rapport volume total de la composition.More specifically, as additional active agent, there may be mentioned in particular isoxazolines, macrocyclic lactones, neo-nicotinoids, and insect growth regulators. Mention may in particular be made of compounds which mimic juvenile hormones, in particular azadirachtin, diofenolan, fenoxycarb, hydroprene, kinoprene, methoprene, pyriproxyfene, tetrahydroazadirachtin, or inhibitors of chitin synthesis, in particular chlorfluazuron, novaluron, cyromazine, diflubenzuron, fluazuron, flucycloxuron, lufenuron, teflubenzuron. Mention may also be made of compounds such as amitraz, pyriprole, metaflumizone, praziquantel, emodepside, ivermectin, moxidectin, milbemycin or selamectin, or dinetofuran, nitempyram, imidacloprid, indoxacarb or spinetoram. Pyriproxyfen is particularly preferred in an amount of between 1 and 10% by weight relative to the total volume of the composition, preferably between 1 and 5% by weight relative to the total volume of the composition and even more preferably at 2% by weight relative to the total volume of the composition. ratio of the total volume of the composition.

Selon une variante particulière, la composition selon l'invention est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Pyriproxifène 2% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la 25 composition). La composition pharmaceutique selon l'invention est de préférence conditionnée en pipettes monodoses. Les pipettes peuvent être constituées de un ou plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle 30 (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfine copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélange. De préférence, le film est le PolybarTM commercialisé par la société Alcan PackagingTM, qui est constitué d'un film de cyclo-oléfine copolymère (COC) co-extrudé entre deux couches de polypropylène (PP). Le Polybar est ensuite contrecollé ou laminé avec un film en BarexTM. D'autres films de nature différentes peuvent être utilisés seuls ou en associations avec les films précédents pour constituer la pipette. Leur matériau peut être choisi parmi le polyéthylène téréphtalate (PET), le polyamide, l'Aluminium ou le polyacrylonitrile commercialisé par la société BP ChemicalsTM sous le nom de marque BarexTM, ou leurs dérivés, pris seuls ou combinés. Le volume de la composition selon l'invention contenu dans les pipettes peut être de 0,44 ml ; 1,1 ml ; 2,2 mi ; 4,4 ml ; 6,6 ml. Généralement, le volume peut être 10 compris entre 0,1 et 10 ml, préférentiellement entre 0,3 et 6,6 ml et encore plus préférentiellement entre 0,44 et 6,6 ml. Un autre objet de la présente demande se rapporte à une composition pharmaceutique liquide telle que décrite précédemment en tant que médicament vétérinaire antiparasitaire à application topique pour utilisation dans la prévention 15 (protection) et/ou le traitement des infestations par les parasites externes, tels que les puces, tiques, moustiques, phlébotomes et sarcoptes, chez les animaux domestiques, en particulier chez les chiens (application dite « spot-on »). Selon cette utilisation, ledit médicament est destiné à être appliqué par application directe sur la peau de l'animal, au niveau des omoplates ou sur une ligne 20 dorsale partant de la base de la queue et remontant jusqu'au cou. La quantité de médicament à administrer peut varier de 0,3 à 6,6 ml environ chez le chien, en fonction du poids de l'animal considéré et de la posologie à adaptée selon la fréquence du traitement. Outre les dispositions qui précèdent, l'Invention comprend encore 25 d'autres dispositions qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à un exemple de préparation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, ainsi qu'à des exemples mettant en évidence de la stabilité de ladite composition lors de sa conservation. Il doit être bien entendu toutefois que ces exemples sont donnés 30 uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'Invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.According to one particular variant, the composition according to the invention consists of: Fipronil 6.1% Permethrin 54.5% Pyriproxifene 2% Benzyl alcohol 2% BHA 0.02% BHT 0.01% Diethylene glycol monoethyl ether qs 100 ml (composition expressed as a percentage by weight based on the total volume of the composition). The pharmaceutical composition according to the invention is preferably packaged in single dose pipettes. The pipettes may consist of one or more films whose constituent material may be chosen from polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride, cycloolefin copolymer (COC), polychlorinated trifluoroethylene ( PCTFE), or their derivatives, alone or as a mixture. Preferably, the film is PolybarTM marketed by Alcan PackagingTM, which consists of a copolymer cycloolefin (COC) film coextruded between two layers of polypropylene (PP). The Polybar is then laminated or laminated with a BarexTM film. Other films of different nature can be used alone or in combination with the previous films to form the pipette. Their material may be chosen from polyethylene terephthalate (PET), polyamide, aluminum or polyacrylonitrile sold by BP ChemicalsTM under the brand name BarexTM, or derivatives thereof, taken alone or in combination. The volume of the composition according to the invention contained in the pipettes may be 0.44 ml; 1.1 ml; 2.2 mi; 4.4 ml; 6.6 ml. Generally, the volume may be between 0.1 and 10 ml, preferably between 0.3 and 6.6 ml and even more preferably between 0.44 and 6.6 ml. Another object of the present application relates to a liquid pharmaceutical composition as described above as a topical veterinary pest control drug for use in the prevention (protection) and / or treatment of infestations by external parasites, such as fleas, ticks, mosquitoes, sandflies and sarcoptes, in domestic animals, especially dogs (so-called "spot-on" application). According to this use, said medicament is intended to be applied by direct application to the skin of the animal, at the level of the shoulder blades or on a dorsal line extending from the base of the tail up to the neck. The amount of drug to be administered may vary from about 0.3 to 6.6 ml in the dog, depending on the weight of the animal and the dosage to be adapted according to the frequency of treatment. In addition to the foregoing, the invention further comprises other arrangements which will become apparent from the following description, which refers to an example of preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, as well as to examples highlighting the stability of said composition during its conservation. It should be understood, however, that these examples are given solely by way of illustration of the subject matter of the invention, of which they in no way constitute a limitation.

Exemples L'objectif des développements réalisés est la mise au point d'une formulation telle que les actifs ne cristallisent pas lors de leur stockage, malgré une concentration élevée en actifs, en particulier, en perméthrine.Examples The objective of the developments is the development of a formulation such that the assets do not crystallize during storage, despite a high concentration of active ingredients, in particular, permethrin.

Des essais visant à observer la formation de cristaux à l'ceil nu après dépôt de différentes formulations sur plaques de verre ont été réalisés. 1. Exemples de compositions selon l'invention Composition %p/v % p iv Fipronil 6.1% 6.1% Perméthrine 54.5% 54.5% Alcool benzylique 0% 2% monoéthylether du diéthylèneglycol qsp 100 ml qsp 100 ml Procédé de préparation Introduire, dans un récipient, le monoéthylether du diéthylèneglycol puis l'alcool benzylique. Mélanger. Ajouter ensuite la Permethrine (préalablement fluidifiée), mélanger jusqu'à solubilisation complète. Introduire le fipronil, mélanger jusqu'à solubilisation complète du fipronil. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule. Introduire successivement le butylhydroxytoluène (BUT) et le Butylhydroxyanisole (BHA). Mélanger jusqu'à solubilisation. Vérifier l'apparence, solution claire sans particule. 2. Essais de stabilité de composition selon l'invention Les compositions détaillées dans les tableaux I, II et III ci-dessous ont été conservées dans des flacons de verre transparent et incolore de 10 ml à 8°C. L'éventuelle apparition de cristaux est observée à l'oeil nu.Tests to observe the formation of crystals to the naked eye after deposition of different formulations on glass plates were made. 1. Examples of compositions according to the invention Composition% w / v% p iv Fipronil 6.1% 6.1% Permethrin 54.5% 54.5% Benzyl alcohol 0% 2% diethylene glycol monoethyl ether qs 100 ml qs 100 ml Preparation process Place in a container diethylene glycol monoethyl ether and then benzyl alcohol. Mix. Then add the Permethrin (previously thinned), mix until complete solubilization. Introduce fipronil, mix until complete solubilization of fipronil. Check the appearance, clear solution without particle. Introduce butylated hydroxytoluene (BUT) and butylhydroxyanisole (BHA) successively. Mix until solubilized. Check the appearance, clear solution without particle. 2. Composition stability tests according to the invention The compositions detailed in Tables I, II and III below were stored in clear and colorless glass vials of 10 ml at 8 ° C. The possible appearance of crystals is observed with the naked eye.

Composition %p/v % p /v %plv Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 1% Ethanol 1% Alcool benzylique 1% Monoéthylether du diéthylèneglycol Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml TeMps:dé conservation avant observation 1 jour solution solution solution 2 jours solution solution solution jours solution cristallisation solution 6 jours solution cristallisation cristallisation 7 jours cristallisation - - 8 jours cristallisation 12 jours Tableau I Composition %p/v ')/0 p/v %p/v Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 2% Ethanol 2% Alcool benzylique 2% Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol Temps de conservation avant.obServatiôn 1 jour solution Solution Solution 2 jours Solution solution Solution 5 jours cristallisation Solution Solution 6 jours Solution solution 7 jours Solution solution 8 jours Solution Solution 12 jours solution Solution Tableau II Composition %p/v %p/v %p/v Fipronil 2,96% 2,96% 2,96% Permethrine 66,80% 66,80% 66,80% Polysorbate 80 1% 1% 2% Ethanol 2% 1% Alcool benzylique 2% Monoéthylether du Qsp 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diéthylèneglycol TeMps-de conservation avant obseryation 1 jour solution Solution Solution 2 jours Solution solution Solution jours Solution Solution cristallisation 6 jours Solution Amorce cristallisation 7 jours Solution Cristallisation 8 jours Solution cristallisation 12 jours cristallisation Tableau III La Demanderesse avait observé lors d'essais préliminaires qu'une association de fipronil (à une teneur comprise entre 2,50 et 6,1% en poids/volume) et de perméthrine formulée dans du monoéthylether du diéthylèneglycol conduit toujours à 5 une cristallisation rapide (5 jours ou moins) lorsque la concentration en perméthrine est comprise entre 54,5 et 75% en poids/volume. La même formulation comprenant en outre du Polysorbate 80, de l'éthanol et/ou de l'alcool benzylique a également été testée ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation est observée au bout de 12 jours pour une telle formulation comprenant de la pelluétlnine à hauteur de 66,8% dès lors que cette composition comprend 2% d'éthanol ou d'alcool benzylique ; ce n'est pas le cas avec le Polysorbate seul, ou si la teneur de chacun de ces solvants est réduite à 1% ou encore si elle est de 2% mais que la composition comprend en outre 1% de Polysorbate 80. Ces résultats montrent ainsi qu'alors que l'éthanol et l'alcool 15 benzylique à 2% en poids agissent efficacement comme inhibiteur de la cristallisation ; le Polysorbate 80, lorsqu'il est introduit seul, conduit à de moins bons résultats de cristallisation et annule l'effet bénéfique d'inhibition de la cristallisation résultant de la présence d'éthanol et d'alcool benzylique. Composition % p/v % p/v Fipronil 6.1% 6.1% Perméthrine 54.5% 54.5% Alcool benzylique 0% 2% Monoéthylether du qsp 100 ml qsp 100 ml diéthylèneglycol Temps d'observation J 1 jour à 8°C cristallisation solution J5 jours à 8°C cristallisation solution J8 jours à 8°C cristallisation solution Tableau IV Les résultats présentés dans le Tableau IV comparent une même formulation comprenant ou non de l'alcool benzylique ; les présents essais montrent qu'aucune cristallisation est observée au bout de 8 jours pour une telle formulation comprenant de la perméthrine à hauteur de 54,5% dès lors que cette composition comprend 2% d'alcool benzylique. Ces résultats montrent ainsi qu'alors l'alcool benzylique à 2% en poids agit efficacement comme inhibiteur de la cristallisation.Composition% w / v% w / v% plv Fipronil 2.96% 2.96% 2.96% Permethrin 66.80% 66.80% 66.80% Polysorbate 80 1% Ethanol 1% Benzyl alcohol 1% Monoethyl ether diethylene glycol Qs 100 ml Qs 100 ml Qs 100 ml TeMps: conservation before observation 1 day solution solution solution 2 days solution solution solution day solution crystallization solution 6 days solution crystallization crystallization 7 days crystallization - - 8 days crystallization 12 days Table I Composition% p / v ') / 0 w / v% w / v Fipronil 2.96% 2.96% 2.96% Permethrin 66.80% 66.80% 66.80% Polysorbate 80 2% Ethanol 2% Benzyl alcohol 2% Qsp monoethyl ether 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diethylene glycol Preservation time before.obServatiôn 1 day Solution Solution Solution 2 days Solution solution 5 days solution Solution solution 6 days Solution solution 7 days Solution solution 8 days Solution Solution 12 days Solution Solution Table II Composition% w / v% w / v% w / v Fipronil 2.96 % 2.96% 2.96% Permethrin 66.80% 66.80% 66.80% Polysorbate 80 1% 1% 2% Ethanol 2% 1% Benzyl alcohol 2% Qsp monoethyl ether 100 ml Qsp 100 ml Qsp 100 ml diethylene glycol TeMps-storage before obsertification 1 day Solution Solution Solution 2 days Solution solution Solution days Solution Solution crystallization 6 days Solution Primer crystallization 7 days Solution Crystallization 8 days Solution crystallization 12 days crystallization Table III The Applicant had observed in preliminary tests that a combination of fipronil (at a level of between 2.50 and 6.1% w / v) and permethrin formulated in diethylene glycol monoethyl ether still leads to rapid crystallization (5 days or less) when the permethrin concentration is between 54.5 and 75% w / v. The same formulation further comprising Polysorbate 80, ethanol and / or benzyl alcohol was also tested; the present tests show that no crystallization is observed after 12 days for such a formulation comprising 66.8% of pelluétinine since this composition comprises 2% of ethanol or benzyl alcohol; this is not the case with Polysorbate alone, or if the content of each of these solvents is reduced to 1% or if it is 2% but the composition further comprises 1% of Polysorbate 80. These results show as well as ethanol and 2% by weight benzyl alcohol effectively act as a crystallization inhibitor; Polysorbate 80, when introduced alone, leads to poorer crystallization results and negates the beneficial effect of inhibiting crystallization resulting from the presence of ethanol and benzyl alcohol. Composition% w / v% w / v Fipronil 6.1% 6.1% Permethrin 54.5% 54.5% Benzyl alcohol 0% 2% Monoethyl ether qs 100 ml qs 100 ml diethylene glycol Observation time J 1 day at 8 ° C crystallization solution D5 days at 8 ° C crystallization solution J8 days at 8 ° C crystallization solution Table IV The results presented in Table IV compare the same formulation with or without benzyl alcohol; the present tests show that no crystallization is observed after 8 days for such a formulation comprising permethrin up to 54.5% since this composition comprises 2% of benzyl alcohol. These results thus show that then benzyl alcohol at 2% by weight acts effectively as an inhibitor of crystallization.

Claims (9)

REVENDICATIONS1. Composition pharmaceutique vétérinaire topique constituée : - entre 2 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; - entre 51 et 70% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 10% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - optionnellement, un ou plusieurs antioxydants ; - optionnellement, un ou plusieurs autres agents actifs dans une quantité totale n'excédant pas 10% en poids/volume ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges.REVENDICATIONS1. A topical veterinary pharmaceutical composition consisting of: - between 2 and 10% w / v of an N-phenylpyrazole; between 51 and 70% by weight / volume of permethrin; - between 2 and 10% w / v of a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; optionally, one or more antioxidants; optionally, one or more other active agents in a total amount not exceeding 10% w / v; in solution in an organic solvent chosen from propylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol n-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether and propylene glycol, and mixtures thereof. 2. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle contient 54,5% en poids/volume de perméthrine.2. Topical veterinary pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it contains 54.5% w / v of permethrin. 3. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisée en ce que le ou les antioxydants sont choisis parmi l'éthyle ou le propyl gallate, l'a-tocophérol, l'acide ascorbique, le palmitate d'ascorbyle, le monothioglycérol, l'hydroxytoluène butylé (BHT) et l'hydroxyanisole butylé (BHA).3. Topical veterinary pharmaceutical composition according to claim 1 or claim 2, characterized in that the antioxidant (s) are (s) chosen from ethyl or propyl gallate, α-tocopherol, ascorbic acid and ascorbyl palmitate. , monothioglycerol, butylated hydroxytoluene (BHT) and butylated hydroxyanisole (BHA). 4. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1 ou la revendication 3, caractérisée en ce qu'elle est constituée : - entre 5 et 10% en poids/volume d'un N-phenylpyrazole ; - entre 51 et 60% en poids/volume de perméthrine ; - entre 2 et 4% en poids/volume d'un inhibiteur de changement de phase choisi parmi l'éthanol, l'alcool benzylique et leur mélange ; - entre 0,005 et 2% en poids/volume de BHT et/ou BHA ; - en solution dans solvant organique choisi parmi le monométhyléther du propylèneglycol, le n-butyléther du dipropylèneglycol, le monométhyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther de l'éthylèneglycol, le monoéthyléther du diéthylène glycol, le propylène glycol, et leurs mélanges. . Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit Nphenylpyrazole est le4. topical veterinary pharmaceutical composition according to claim 1 or claim 3, characterized in that it consists of: - between 5 and 10% w / v of an N-phenylpyrazole; between 51 and 60% w / v of permethrin; - between 2 and 4% w / v of a phase change inhibitor selected from ethanol, benzyl alcohol and mixtures thereof; between 0.005 and 2% by weight / volume of BHT and / or BHA; in solution in an organic solvent chosen from propylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol n-butyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether and propylene glycol, and mixtures thereof. . A topical veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said Nphenylpyrazole is the 5-amino-142,6-dichloro-4-(trifluorométhyl)phényl]-4- (trifluorométhylsulfiny1)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil).5-amino-142,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile (fipronil). 6. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit solvant organique est le monoéthyléther du diéthylèneglycol.6. topical veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that said organic solvent is diethylene glycol monoethyl ether. 7. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml en pourcentage en poids par rapport au volume total total de la composition.7. Topical veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it consists of: Fipronil 6.1% Permethrin 54.5% Benzyl alcohol 2% BHA 0.02% BHT 0.01% Monoethyl ether diethylene glycol qs 100 ml in percentage by weight relative to the total total volume of the composition. 8. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : Fipronil 6,1% Permethrine 54,5% Pyriproxifène 2% Alcool benzylique 2% BHA 0,02% BHT 0,01% Monoéthyléther du diéthylèneglycol qsp 100 ml (composition exprimée en pourcentage en poids par rapport au volume total de la composition).8. Topical veterinary pharmaceutical composition according to claim 1, characterized in that it consists of: Fipronil 6.1% Permethrin 54.5% Pyriproxifene 2% Benzyl alcohol 2% BHA 0.02% BHT 0.01% Monoethyl ether diethylene glycol qs 100 ml (composition expressed as a percentage by weight relative to the total volume of the composition). 9. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée en pipette monodose. Composition pharmaceutique vétérinaire topique selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations des animaux domestiques par des parasites externes.9. Topical veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is packaged in a single dose pipette. A topical veterinary pharmaceutical composition according to any one of the preceding claims for use in the prevention and / or treatment of domestic animal infestations by external parasites.
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