WO2017017091A1 - Novel veterinary compositions for the simultaneous prevention and treatment of endoparasites and ectoparasites - Google Patents

Novel veterinary compositions for the simultaneous prevention and treatment of endoparasites and ectoparasites Download PDF

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WO2017017091A1
WO2017017091A1 PCT/EP2016/067773 EP2016067773W WO2017017091A1 WO 2017017091 A1 WO2017017091 A1 WO 2017017091A1 EP 2016067773 W EP2016067773 W EP 2016067773W WO 2017017091 A1 WO2017017091 A1 WO 2017017091A1
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WO
WIPO (PCT)
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veterinary composition
selamectin
fipronil
praziquantel
veterinary
Prior art date
Application number
PCT/EP2016/067773
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French (fr)
Inventor
Fanny MARTINS
Pierre JASMIN
Original Assignee
Virbac
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
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    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents

Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical compositions for veterinary use intended for the prevention and treatment of parasitic infestations in animals. More particularly, the present invention is intended for pets, especially dogs and cats, and is preferably addressed to them.
  • Animals are often infested by one or more external parasites (ectoparasites) feeding on blood or epidermal productions such as fleas, ticks, lice, Trombicula, or mites responsible for scabies (Sarcoptes, Notoedres, Cheyletielles. ..).
  • ectoparasites external parasites
  • epidermal productions such as fleas, ticks, lice, Trombicula, or mites responsible for scabies (Sarcoptes, Notoedres, Cheyletielles. ..).
  • Fleas are insects without wings, with the compressed side and legs very developed and adapted to jump, which live in the fur of animals.
  • the approximately 2,000 listed species belong to the order of the siphonaptera.
  • two main species are listed: the cat and dog flea (Cteno cephalides felis) and the dog flea (Ctenocephalides cnis).
  • Flea bites cause itching in both animals and humans.
  • the saliva of the flea secreted with each bite) can also, according to the individuals, cause allergic reactions. These reactions result in various skin and itchy lesions.
  • Fleas of the genus Ctenocephalides are also intermediate hosts of Dipylidium caninum, which is a parasitic worm of the small intestine of dogs and cats.
  • Ticks (Rhipicephahis sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp) are mites, occasional parasites of animals, more rarely of humans. Tick bites are painful and can become infected. A massive infestation can cause anemia. But the most serious problem of ticks is that they are vectors of pathogens that can affect the animal as much as the man. Major diseases that should be avoided include Borellioses (Lyme disease
  • Maliophage or crushing lice are small insects that do not bite animals, but feed on the integument of their host. Among them, the species
  • Trichodectes canis is particularly harmful because it is vector of worm infestation of the species Dipylidium caninum. Lice of the species Felicola subrostratus are the only parasitic lice of the cat.
  • Scabies is a disease caused by the presence of tiny parasites in the outbreak, such as Notoedres sp, Sarcoptes sp or Otodectes sp.
  • the parasite Otodectes cynotis lives in the ear canal and is responsible for the disease called "ear scabies”. Scabies is particularly difficult to fight; it requires repeated treatments.
  • fipronil of the chemical formula 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile, is a powerful antiparasitic fight against infestations by fleas and ticks.
  • This molecule belongs to the phenylpyrazole family.
  • fipronil may be formulated so as to be administered topically, and to have a residual effect, as is presented in application WO 2010/070210.
  • the commercial product Front line® combo is an organic solution of fipronil and S-methoprene, allowing applications in "spot-on", that is to say in topical application in a single point on the skin of the animal .
  • This product is used to treat infestations by fleas, ticks and grinding lice (especially those of the species Felicola subrostatus).
  • Animals may also be infested with one or more internal parasites (endoparasites) such as heartworms, intestinal worms such as tapeworm (Taenia taeniaeformis), dipylidium (Dipylidium caninum), hookworms (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), roundworms (Toxocara canis, Toxicaceae, Toxascaris leonina), whipworm (Trichuris sp), echinococci (Echinococcus sp), and pulmonary worms.
  • endoparasites such as heartworms, intestinal worms such as tapeworm (Taenia taeniaeformis), dipylidium (Dipylidium caninum), hookworms (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), roundworms (To
  • Heartworm disease also known as heartworm disease, is a parasitic disease primarily affecting dogs and cats, caused by Dirofilaria immitis, a nematode (or roundworm) of the genus Dirofilaria.
  • the worms are found mainly in the pulmonary arteries, the right heart and the vena cava.
  • Tapeworms or T ⁇ nias are long ribboned and segmented flatworms belonging to the class of Cestodes, parasites of the digestive tract of vertebrates. Some species ⁇ Taenia pisiformis for example) specifically affect the dog or cat. Tasniases can cause abdominal pain, nausea, intestinal transit disorders or appetite disorders.
  • Roundworms are also common parasites.
  • the hookworm is a parasitic worm that lives in the duodenum of its host, which can be a mammal such as a dog or a cat.
  • the A. braziliense and A. tubaeforme species infest cats, while A. caninum infests dogs.
  • Hookworms are much smaller than other roundworms.
  • the main symptom of an infection with hookworm is anemia, which results from the loss of iron and protein in the intestine. Indeed, these worms suck the blood and damage the mucous membrane.
  • roundworms are parasitic nematodes that cause ascariasis.
  • the symptoms caused by these parasites include a growth of pups (such as puppies, kittens) slowed down; leanness, irregular appetite or lack of appetite; a dull, quilted coat hair loss diarrhea; and anal pruritus.
  • the diagnosis is usually made during the examination of stool by a laboratory.
  • dewormers that eradicate gastrointestinal parasites.
  • dewormers include commercial products such as Profender ® containing a combination of emodepside and praziquantel, and Stronghold ® containing selamectin.
  • Praziquantel is a derivative of pyrazinoisoquinoline and is effective against flatworms (Cestodes) such as Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms and Taenia spp.
  • flatworms such as Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms and Taenia spp.
  • the Profender ® commercial product is available as a spot-on topical solution for cats, as well as modified release tablets for dogs.
  • Selamectin is a semi-synthetic compound of the avermectin class. It works by paralyzing and / or killing a large number of invertebrate parasites. Selamectin has adulticidal, ovicidal and larvicidal action against fleas.
  • Stronghold ® is indicated in dogs and cats for the treatment and prevention of flea infestations ⁇ Ctenocephalides spp.) By a single administration. It is also indicated in the prevention of heartworm disease (due to Dirofilaria immitis) by monthly administration of the drug, as well as for the treatment of ear scab (due to Octodectes cynotis).
  • Stronghold ® is indicated for the treatment of lice infestations (Felicola subroptatus), ascaridosis (Toxocara cati) and intestinal ankylostomidosis.
  • Stronghold ® is indicated for the treatment of sarcoptic mange, crushing lice infestations (due to Trichodectes canis), and treatment of intestinal ascaridosis due to Toxocara canis.
  • WO 2010/109214 discloses combinations comprising four compounds: a phenyl pyrazole insecticide (fipronil), a macrocylic lactone (moxidectin), an insect growth regulator (methoprene), and a 2-acyl isoquinoline derivative 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-4H-pyrazino [2 ⁇ ] (praziquantel). These active ingredients are diluted in a solvent such as N-methyl pyrrolidone.
  • the invention thus presents a product for the prevention and treatment of endoparasites and ectoparasites infestations in animals, which has a broad spectrum of action, which is easy to administer, having a rapid action and remanent.
  • the invention also has a stable veterinary composition, the conservation of which does not require any particular precaution, while ensuring a maintenance of the activity of the active principles.
  • the invention relates to veterinary pharmaceutical compositions for topical administration comprising, in an acceptable pharmaceutical carrier, a combination of protonil, selamectin and praziquantel.
  • the invention also relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of protonil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier.
  • said veterinary composition comprises, as an acceptable pharmaceutical carrier, a solvent chosen from the following solvents: N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90) or a mixture thereof.
  • NMP N-methyl pyrrolidone
  • benzyl alcohol Dowanol PM (2-butoxyethanol
  • glycofurol diethylene glycol monoethyl ether
  • Solketal isopropylidene glycerol
  • DMI dimethyl isosorbide
  • Capryol 90 propylene glycol monocaprylate
  • the subject of the invention is also the veterinary composition as described above, for its use in the prevention and / or the treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
  • the present invention relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical application comprising, in an acceptable pharmaceutical carrier, a combination of fipronil, selamectin and praziquantel.
  • the invention also relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier and which optionally comprises one or more additional compounds chosen from antioxidants solubilizing agents, penetration promoters, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repellent substances and perfumes or odoriferous compounds.
  • the Applicant has set itself the objective of combining three chemically different active principles, having different modes of action, within a chemically and physicochemically stable composition for several months, which is formulated in such a way as to obtain an optimal activity of the active ingredients, without prejudice to the organoleptic quality of the product when applied (in particular, the absence of unwanted sagging or significant crystallization of the active ingredients on the surface of the skin or hair).
  • the molecule “Fipronil” works by inhibiting the GABA complex of arthropod nerve cells, blocking the transfer of chlorine ions across the membrane to the pre- and post-synaptic levels by binding to the chlorine channel. It causes an uncontrolled activity of the central nervous system and the death of insects and mites. It acts mainly by contact with parasites.
  • CAS number 120068-37-3 it exists in the form of two enantiomers, whose chemical formulas are shown below (S, top and R, bottom):
  • the molecule "Selamectin” paralyzes and kills a wide range of invertebrate parasites, modifying the permeability of cell membranes to chloride ions, which disrupts neurotransmission. Consequently, the electrical activity of the nematode nerve cells and that of the arthropod muscle cells are inhibited, hence the paralysis and / or death of the parasites concerned. It acts mainly systemically, the parasites being affected following their consumption of blood of the animal.
  • the molecule "Praziquantel” acts on parasites by modifying the permeability of their cell membranes to calcium ions, which blocks the functions neuromuscular parasite, resulting in paralysis followed by death of the parasite. It acts systemically, the parasites being affected following their consumption of blood from the animal. From CAS number 55268-74-1, it has the following chemical formula:
  • combination refers to a combination of several active ingredients, acting in a complementary and / or synergistic manner on endoparasites and / or ectoparasites infesting animals, especially domestic animals.
  • the veterinary pharmaceutical composition consists of a combination of prolonil, selamectin and praziquantel. This composition does not include, in addition to the acceptable pharmaceutical vehicle, other active ingredients.
  • composition according to the invention can be preserved as a combination of the three active ingredients, and that it can also be prepared extemporaneously by mixing the three active ingredients stored separately.
  • synergistically it is understood within the meaning of the invention that said synergy is observed in tests carried out in vivo on infected animals. Indeed, even if it has been reported a synergy of action between two compounds in vitro on the viability of chips of the species D. immitis treated by incubation with said compounds, this can not be compared to an action during the time when said compounds are deposited by topical application on the skin of the animal. It is indeed well known to those skilled in the art that in vitro results can not be extrapolated in most cases to applications in vivo, that is to say in a complex environment because depending on a large number physical and physicochemical factors, capable of independently altering the activity of each of the active ingredients used in combination.
  • infestation refers to the invasion of a living organism by parasites, including endoparasites and / or ectoparasites.
  • compositions according to the invention deliver an effective amount of three active compounds acting in concert for the prevention and treatment of parasitic infestations, in particular acting simultaneously for the prevention and treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
  • an effective amount is meant a sufficient amount of a composition of the invention to eradicate or reduce the number of parasites infesting the host species.
  • an effective amount of the active agent is at least 80% effective against the target parasite infesting the host species.
  • an effective amount of the active substance is at least 90% effective against the target parasites.
  • an effective amount of the active agent achieves at least 95%, at least 98% or even 100% efficiency against the target pest (s).
  • the composition according to the invention comprising fipronil, selamectin and praziquantel, has efficacy against fleas for at least about 36 days, at least about 43 days, at least about 50 days, or at least about 57 days.
  • the veterinary composition is intended to be administered topically.
  • the compositions intended for topical administration notably comprise skin solutions such as solutions for "on-on” or “spot-on” application, sprays, ear compositions, shampoos, creams, ointments and patches. and the baths.
  • the active agents present in each of these formulations are solubilized.
  • a topically active ingredient has many advantages over oral and parenteral administration. Indeed, besides the fact that the application of such a composition is extremely easy, it is, moreover, free of any asepsis constraint and causes animals no pain or stress; finally, it has the advantage over the oral form of guaranteeing the effective taking of the active principle by the animals.
  • topical administration to the animal requires in certain cases certain precautions: it is especially necessary to immobilize the animal for at least one minute after application so that the product does not spill. For comfort of the animal and its master, it is naturally preferable not to repeat the operation too often.
  • the composition is suitable for a cutaneous local application in "spot-on".
  • the composition is in the form of a liquid composition or cutaneous solution, to be applied in one go, at one or more points directly on the skin of the animal, generally between the shoulder blades, especially in dogs.
  • the liquid composition can then be packaged in containers for the determination of the composition, and whose volume is less than or equal to 25 ml, and preferably between 0.1 to 10 ml and more preferably between 0.25 to 10 ml. ml.
  • the veterinary pharmaceutical composition suitable for a "spot-on" application is preferably packaged in single-dose pipettes.
  • the pipettes may consist of one or more films whose constituent material may be chosen from polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride, cycloolefin copolymer (COC), polychlortrifluoroethylene (PCTFE), or derivatives thereof, alone or in admixture.
  • the veterinary composition comprises the following doses of active agents:
  • Fipronil from 6 to 25% w / v;
  • the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 6 to 25%; or from 6 to 20%; from 6 to 17%; from 6 to 15%; from 6 to 12%; or from 6 to 10% w / v of fipronil.
  • the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 4 to 8%; or from 5 to 7% w / v of selamectin.
  • the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 10 to 14%; or from 11 to 13% w / v of praziquantel.
  • the three active agents are solubilized in the composition.
  • Each active ingredient is indeed in dissolved form, that is to say in a molecular state promoting transcutaneous passage and allowing the systemic effect, including praziquantel and selamectin.
  • Fipronil whose activity resides in contact with the target parasite, is solubilized to limit deposits and facilitate its diffusion on the surface of the skin of the animal, allowing it to have a optimal efficiency.
  • composition may be in the form of a solution or a mixture of two immiscible phases between them where the assets would be solubilized in one of the phases.
  • a composition in the form of a shampoo will comprise as main solvent water, and the presence of surfactants will solubilize the active ingredients in this solvent.
  • the veterinary composition is characterized in that fipronil, selamectin and praziquantel are all in soluble form in the composition.
  • acceptable pharmaceutical carrier denotes a vehicle that makes it possible to guarantee both the solubility of the three active ingredients, a stability over time, including in random storage conditions, and to allow a topical application of these active principles. which must be evenly distributed over the skin and coat of the animal, and / or enter the bloodstream of the animal to allow the treatment of endoparasites.
  • compositions according to the invention are indeed intended for cutaneous administration with a systemic passage of two active principles; during this administration, selamectin and praziquantel cross the cutaneous barrier and join the blood system.
  • the veterinary composition is characterized in that the acceptable pharmaceutical carrier is a solvent, preferably an organic solvent.
  • This organic solvent may advantageously be chosen from pharmaceutically acceptable solvents or their mixtures, such as: N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90) or a mixture thereof.
  • NMP N-methyl pyrrolidone
  • benzyl alcohol Dowanol PM (2-butoxyethanol
  • glycofurol NN dimethylacetamide
  • diethylene glycol monoethyl ether Transcutol
  • isopropylidene glycerol Solketal
  • dimethyl isosorbide DMI
  • propylene glycol monocaprylate Capryol 90
  • the organic solvent will be a mixture of at least two solvents selected from N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
  • NMP N-methyl pyrrolidone
  • benzyl alcohol Dowanol PM (2-butoxyethanol
  • glycofurol NN dimethylacetamide
  • diethylene glycol monoethyl ether Transcutol
  • isopropylidene glycerol Solketal
  • DMI dimethyl isosorbide
  • Capryol 90 propylene glycol monocaprylate
  • the solvent will consist of a mixture of benzyl alcohol and at least one other organic solvent, especially chosen from N-methyl pyrrolidone (NMP) and Dowanol PM (2-butoxyethanol). ), glycofurol, and NN dimethylacetamide.
  • NMP N-methyl pyrrolidone
  • Dowanol PM 2-butoxyethanol
  • the solvent is chosen from one of the following combinations of organic solvents:
  • each of the solvents may vary and will in particular be between 20% of solvent 1/80% of solvent 2, or 30% of solvent 1/70% of solvent. solvent 2, or 40% solvent 1/60% solvent 2, or else 50% of each solvent, it being understood that the percentages are calculated on the total volume of solvent, and not on the volume of the veterinary composition.
  • the solvent consists of a mixture of benzyl alcohol and N-methyl pyrrolidone (NMP).
  • a preferred composition according to the invention comprises:
  • Fipronil from 6 to 25% w / v;
  • At least one other organic solvent in an amount of 10% to 60% by weight / volume.
  • the other organic solvent is selected from N-methyl pyrrolidone (NMP), Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal ), dimethyl isosorbide (DMI), and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
  • the invention therefore has as its main object a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier.
  • compositions according to the invention may advantageously comprise, in order to broaden or complete the action spectra of the active agents already present in the compositions according to the invention, one or more additional active agents, preferably chosen from among others. endoparasiticidal and / or ectoparasiticidal compounds.
  • compositions according to the invention may also comprise excipients and other compounds well known to those skilled in the art, such as antioxidants and preservatives.
  • the veterinary composition according to the invention may in particular comprise at least one additional compound chosen from:
  • antioxidant agents for inhibiting air oxidation in the composition
  • solubilizing agents which allow the solubilization of the active ingredients, the cleaning, or which makes it possible to avoid the deposits of the fipronil in the form of crystals;
  • viscosizing agents used in order to facilitate the spreading of the product and to improve the distribution of the product
  • coloring and / or opacifying agents used to mark the treated animal or to mask a change in the color of the product over time
  • perfumes or odorous compounds particularly useful when the composition will be a shampoo or a bath.
  • the solvent used in the composition according to the invention as an acceptable pharmaceutical carrier is chosen from:
  • Pyrrolidones such as 2-pyrrolidone, or N-methylpyrrolidone
  • Cyclic carbonates such as ethylene carbonate, propylene carbonate, butylene carbonate, or glycerine carbonate
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol®), diethylene glycol monomethyl ether (Dowanol) DPM), propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether (Dowanol PM), dipropylene glycol n-butyl ether, or diethylene glycol monoethyl ether acetate;
  • alcohols such as benzyl alcohol, ethanol, methanol, propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, or 3-pentanol ;
  • Polyethylene glycols such as PEG 200, PEG 300, or
  • mineral oils such as vaseline oil
  • waxes such as beeswax, carnauba wax ...
  • composition may also include an antioxidant.
  • an antioxidant By way of non-limiting example, mention may be made of the following antioxidant agents:
  • solubilizers that may be used in the invention, mention will be made by way of nonlimiting example:
  • Film forming agents such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone;
  • alkali stearates sodium, potassium, ammonium, calcium, triethanolamine
  • sodium abietate alkyl sulphates (sodium lauryl sulphate, sodium diotyl sulphosuccinate, sodium dodecylbenzene sulphonate, sodium cetyl sulphate);
  • Cationic surfactants quaternary ammonium ions, cetyltrimethylammonium bromide, octadecylamine hydrochloride;
  • Nonionic surfactants sorbitan esters, in particular polyoxyethylenated sorbitan esters (polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers, polyethylene glycol stearate, polyethylene castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide;
  • Amphoteric surfactants such as lauryl-substituted betaine compounds
  • Limonene, ⁇ -pinene or ⁇ -carene which are odorous compounds
  • Terpene alcohols such as ⁇ -terpineol, terpine-4-ol or carveol;
  • Terpene ketones such as carvone, pulegone, piperitone or menthane;
  • Terpene oxides such as limonene oxide, ⁇ -pinene oxide,
  • Caprylic alcohol decyl alcohol, 2-lauryl alcohol, myristic alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, oleic alcohol, linoleic alcohol and linolenic alcohol; • dimethylacetamide;
  • viscositing agents that can be used in the invention, mention may be made in particular of:
  • Polyethylene glycols such as PEG 200, PEG 300, or
  • celluloses such as hydroxypropyl celluloses
  • dyes and / or opacifiers that may be used in the invention, mention may be made in particular of:
  • the veterinary composition according to the invention will be provided to the user in the form of a kit comprising said veterinary composition, or the compositions described above, packaged in such a way as to be administered easily. , and also comprising a notice indicating the quantities to be administered according to the weight and the condition of the animal.
  • the invention also relates to veterinary kits comprising, in separate packages, the compoundspronil, selamectin and praziquantel, which can be combined directly on the skin of the animal, in order to realize extemporaneously the composition according to the invention.
  • praziquantel and fipronil are formulated together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising selamectin directly on the skin of the animal.
  • selamectin and the prolonil are formulated together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising praziquantel directly on the skin of the animal.
  • selamectin and praziquantel are packaged together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising fipronil directly on the skin of the animal.
  • the protonil is formulated and applied concomitantly with a formulation comprising selamectin and optionally with another formulation comprising praziquantel, directly on the skin of the animal.
  • the invention relates to the combined action of these three active agents, optionally with another active having an activity on ectoparasites or endoparasites.
  • a formulation comprising the combination of protonil, praziquantel and selamectin and further another formulation comprising at least one additional active agent having ectoparasite activity, in an acceptable pharmaceutical carrier and which comprises optionally one or more additional compounds chosen from antioxidants, solubilizing agents, penetration promoters, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repulsive substances and perfumes or odorous compounds, is applied to the skin of the animal.
  • a formulation consisting of a combination of protonil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier and which optionally comprises one or more additional compounds selected from antioxidants, solubilizers, promoters penetrating agents, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repulsive substances and fragrances or odoriferous compounds, on the one hand and furthermore another formulation comprising at least one additional active ingredient having a activity on endoparasites, are applied concomitantly on the skin of the animal.
  • additional compounds selected from antioxidants, solubilizers, promoters penetrating agents, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repulsive substances and fragrances or odoriferous compounds
  • the veterinary composition described above is intended in particular to be used as a veterinary medicinal product.
  • the present invention also relates to said veterinary composition for its use as a veterinary medicament.
  • this veterinary composition can be used in all kinds of therapeutic applications and on all animal populations, especially mammals, such as in particular domestic mammals, and more particularly cats, dogs, hamsters, rabbits, rabbits india, ferrets, and other mammalian species listed in the Decree of 11 August 2006, issued by the Ministry of Ecology and Sustainable Development (Ref DEVN0650509A - Official Journal of the French Republic No. 233 of 7 October 2006, p. 14920).
  • mammals such as in particular domestic mammals, and more particularly cats, dogs, hamsters, rabbits, rabbits india, ferrets, and other mammalian species listed in the Decree of 11 August 2006, issued by the Ministry of Ecology and Sustainable Development (Ref DEVN0650509A - Official Journal of the French Republic No. 233 of 7 October 2006, p. 14920).
  • the present composition can be used for the treatment and / or prevention of parasite infestation in animals, which includes mammals, birds, and fish.
  • mammals include ruminants, equines, camelids, dogs, cats, and new pets (NAC), which include ferrets or rodents.
  • NAC new pets
  • the amount of drug to be administered may vary depending on the weight of the animal considered and the desired effect, as well as the dosage to be adapted according to the frequency of treatment.
  • These assays are well known to those skilled in the art and will be easily determined by it, relying on his general knowledge.
  • the veterinary composition described above is used in the prevention and / or treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
  • the term "ectoparasites” refers to the fleas of the cat (Ctenocephalides felis) and the dog (Ctenocephalides canis), the grinding lice, the ticks (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., .. .) and the parasites responsible for scabies, of the type Demodex sp., Sarcoptes sp. or Otodectes sp.
  • endoparasites refers to roundworms (Toxocara cati, Toxocara canis), heartworms, hookworms and tapeworm.
  • the veterinary composition for its use as a medicament is especially characterized in that it is intended to be administered to domestic animals, in particular dogs or cats.
  • the veterinary composition for its use in the prevention and / or treatment of infestations with endoparasites and ectoparasites is particularly characterized in that it is intended to be administered to domestic animals, in particular to dogs or cats.
  • the veterinary composition or the compounds forming part of the veterinary kit are characterized in that the compounds are administered according to the following doses:
  • ⁇ Fipronil between 0.1 and 100 mg / kg; preferably between 1 and 20 mg / kg; between 2 and 17 mg / kg; between 3 and 15 mg / kg; between 3 and 10 mg / kg and even more preferably at a dose of about 5 mg / kg live weight of animal;
  • Praziquantel between 0.1 and 600 mg / kg; preferably between 1 and 200 mg / kg; or between 5 and 100 mg / kg and more preferably at a dose of between 12 and 60 mg / kg body weight of animal.
  • the live weight of an animal refers to the weight of a live animal, standing, in standardized conditions (in the morning, fasting since the day before).
  • the present invention also relates to a method for treating and / or preventing parasitic infestations, or domestic animals, of administering a composition according to the invention to infested animals or to healthy animals in order to avoid their infestation.
  • the method according to the invention also makes it possible to reduce the rate of infestation and to keep it low.
  • the administration of the treatment products is done at once on Day 0, by application in 'spot-on' on the skin of the animal.
  • Cats in groups (2) and (3) received a single site dose between the shoulder blades; cats in group (4) are treated by deposition at two sites, between the shoulder blades and under the head.
  • spot-on solutions are deposited in the same area on the animal, but not exactly in the same place in order to avoid possible interactions between the different solvents present in each of the two products, which could have happened if the application had taken place at exactly the same point.
  • Table 1 The cats are then reinfested once a week (Day 7, Day 14, Day 28, Day 35, Day 42, Day 49 and Day 56).
  • the fleas are then removed by means of a fine comb, by at least two complete passages of the comb on the fur of the animal; and the number of live fleas is counted on Day 1 (24 hours post-treatment) and then 24 hours after each re-infestation, for each group of cats.
  • the number of live fleas is between
  • Groups 2, 3 and 4 have statistically significantly fewer live fleas than group 1.
  • Table 2 Table 3 below summarizes the results of treatment efficacy compared to the untreated group:
  • IPM Isopropyl myristate
  • Benzyl alcohol appears to be also a good solvent, to be improved to obtain the fipronil in a completely soluble form.

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Abstract

The invention relates to a veterinary pharmaceutical composition comprising a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical vehicle.

Description

Nouvelles compositions vétérinaires pour la prévention et le traitement simultané des  New veterinary compositions for the prevention and simultaneous treatment of
endoparasites et ectoparasites  endoparasites and ectoparasites
La présente invention se rapporte au domaine des compositions pharmaceutiques à usage vétérinaire destinées à la prévention et au traitement des infestations parasitaires chez les animaux. Plus particulièrement, la présente invention est destinée aux animaux de compagnie, encore plus précisément aux chiens et aux chats, et s'adresse préférentiellement à ces derniers. ART ANTERIEUR The present invention relates to the field of pharmaceutical compositions for veterinary use intended for the prevention and treatment of parasitic infestations in animals. More particularly, the present invention is intended for pets, especially dogs and cats, and is preferably addressed to them. PRIOR ART
Les ectoparasites  Ectoparasites
Les animaux sont souvent infestés par un ou plusieurs parasites externes (ectoparasites) se nourrissant de sang ou de productions épidermiques tels que les puces, les tiques, les poux, les Trombicula, ou encore des acariens responsables de gales (Sarcoptes, Notoedres. Cheyletielles...).  Animals are often infested by one or more external parasites (ectoparasites) feeding on blood or epidermal productions such as fleas, ticks, lice, Trombicula, or mites responsible for scabies (Sarcoptes, Notoedres, Cheyletielles. ..).
Les puces sont des insectes dépourvus d'ailes, au cotps comprimé latéralement et aux pattes très développées et adaptées au saut, qui vivent dans la fourrure des animaux. Les quelques 2 000 espèces répertoriées appartiennent à l'ordre des siphonaptères. En Europe, deux espèces principales sont recensées : la puce du chat et du chien ( Cteno cephalides felis) et la puce du chien {Ctenocephalides c nis). Les piqûres de puces provoquent des démangeaisons, chez l'animal comme chez l'homme. La salive de la puce (sécrétée à chaque piqûre) peut aussi, selon les individus, entraîner des réactions allergiques. Ces réactions se traduisent par diverses lésions cutanées et démangeaisons. Les puces du genre Ctenocephalides sont par ailleurs des hôtes intermédiaires de Dipylidium canînum, qui est un ver parasite de l'intestin grêle du chien et du chat.  Fleas are insects without wings, with the compressed side and legs very developed and adapted to jump, which live in the fur of animals. The approximately 2,000 listed species belong to the order of the siphonaptera. In Europe, two main species are listed: the cat and dog flea (Cteno cephalides felis) and the dog flea (Ctenocephalides cnis). Flea bites cause itching in both animals and humans. The saliva of the flea (secreted with each bite) can also, according to the individuals, cause allergic reactions. These reactions result in various skin and itchy lesions. Fleas of the genus Ctenocephalides are also intermediate hosts of Dipylidium caninum, which is a parasitic worm of the small intestine of dogs and cats.
Les tiques (Rhipicephahis sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp ) sont des acariens, parasites occasionnels des animaux, plus rarement de l'Homme. Les morsures de tiques sont douloureuses et sont susceptibles de s'infecter. Une infestation massive peut causer une anémie. Mais le plus grave problème des tiques est qu'elles sont vecteurs d'agents pathogènes pouvant concerner l'animal autant que l'homme. Parmi les maladies majeures devant être évitées, on peut citer les Borellioses (maladie de Lyme à  Ticks (Rhipicephahis sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp) are mites, occasional parasites of animals, more rarely of humans. Tick bites are painful and can become infected. A massive infestation can cause anemia. But the most serious problem of ticks is that they are vectors of pathogens that can affect the animal as much as the man. Major diseases that should be avoided include Borellioses (Lyme disease
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) Borellia b rgdorferi), les Babésioses (piroplasmoses à Babesia sp.), Ehrlichiose (Ehrlichia canis) et les Rickettsioscs. FIRE I LLE OF REM PLACEM ENT (RULE 26) Borellia b rgdorferi), Babesioses (piroplasmosis to Babesia sp.), Ehrlichiosis (Ehrlichia canis) and Rickettsioscs.
Les maliophages ou poux broyeurs sont des petits insectes qui ne piquent pas les animaux, mais se nourrissent du tégument de leur hôte. Parmi eux, l'espèce  Maliophage or crushing lice are small insects that do not bite animals, but feed on the integument of their host. Among them, the species
FEU I LLE DE REM PLACEM ENT (RÈG LE 26) Trichodectes canis est particulièrement néfaste car elle est vecteur d'infestation par les vers de l'espèce Dipylidium caninum. Les poux de l'espèce Felicola subrostratus sont les seuls poux parasites du chat. FIRE I LLE OF REM PLACEM ENT (RULE 26) Trichodectes canis is particularly harmful because it is vector of worm infestation of the species Dipylidium caninum. Lice of the species Felicola subrostratus are the only parasitic lice of the cat.
La gale est une maladie générée par la présence de minuscules parasites dans l'épidémie, de type Notoedres sp, Sarcoptes sp ou Otodectes sp. En particulier, le parasite Otodectes cynotis vit dans le conduit auditif et est responsable de la maladie appelée « gale des oreilles ». La gale est particulièrement difficile à combattre; elle requiert des traitements réitérés.  Scabies is a disease caused by the presence of tiny parasites in the outbreak, such as Notoedres sp, Sarcoptes sp or Otodectes sp. In particular, the parasite Otodectes cynotis lives in the ear canal and is responsible for the disease called "ear scabies". Scabies is particularly difficult to fight; it requires repeated treatments.
Pour se débarrasser de ces ectoparasites, différents traitements ont été mis au point afin de détruire à la fois les parasites adultes et les œufs.  To get rid of these ectoparasites, different treatments have been developed to destroy both adult parasites and eggs.
En particulier, le fipronil, de formule chimique 5-amino-l-[2,6-dichloro-4- (trifluorométhyl)phényl]-4-(trifluorométhylsulfinyl)-lH-pyrazole-3-carbonitrile, est un puissant antiparasitaire permettant de lutter contre les infestations par les puces et les tiques. Cette molécule appartient à la famille des phénylpyrazolés.  In particular, fipronil, of the chemical formula 5-amino-1- [2,6-dichloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] -4- (trifluoromethylsulfinyl) -1H-pyrazole-3-carbonitrile, is a powerful antiparasitic fight against infestations by fleas and ticks. This molecule belongs to the phenylpyrazole family.
Avantageusement, le fipronil peut être formulé de manière à être administré par voie topique, et avoir un effet rémanent, comme cela est présenté dans la demande WO 2010/070210.  Advantageously, fipronil may be formulated so as to be administered topically, and to have a residual effect, as is presented in application WO 2010/070210.
Le produit commercial Front line® combo est une solution organique de fipronil et de S-méthoprène, permettant des applications en « spot-on », c'est-à-dire en application topique en un seul point sur la peau de l'animal. Ce produit permet de traiter les infestations par les puces, les tiques et les poux broyeurs (notamment ceux de l'espèce Felicola subrostatus).  The commercial product Front line® combo is an organic solution of fipronil and S-methoprene, allowing applications in "spot-on", that is to say in topical application in a single point on the skin of the animal . This product is used to treat infestations by fleas, ticks and grinding lice (especially those of the species Felicola subrostatus).
Les endoparasites Endoparasites
Les animaux peuvent également être infestés par un ou plusieurs parasites internes (endoparasites) tels que les vers du cœur, les vers intestinaux comme le ténia (Taenia taeniaeformis), les dipylidium (Dipylidium caninum), les ankylostomes (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), les ascaris (Toxocara canis, Toxocara cati, Toxascaris leonina), les trichures (Trichuris sp), les échinocoques (Echinococcus sp), ou encore les vers pulmonaires.  Animals may also be infested with one or more internal parasites (endoparasites) such as heartworms, intestinal worms such as tapeworm (Taenia taeniaeformis), dipylidium (Dipylidium caninum), hookworms (Ancylostoma tubaeforme, Ancylostoma braziliense, Uncinaria stepnocephala), roundworms (Toxocara canis, Toxicaceae, Toxascaris leonina), whipworm (Trichuris sp), echinococci (Echinococcus sp), and pulmonary worms.
La dirofïlariose, également appelée maladie des vers du cœur, est une maladie parasitaire affectant principalement les chiens et les chats, causée par Dirofilaria immitis, un nématode (ou ver rond) du genre Dirofilaria. Les vers se trouvent principalement dans les artères pulmonaires, le cœur droit et la veine cave. Heartworm disease, also known as heartworm disease, is a parasitic disease primarily affecting dogs and cats, caused by Dirofilaria immitis, a nematode (or roundworm) of the genus Dirofilaria. The worms are found mainly in the pulmonary arteries, the right heart and the vena cava.
Les ténias ou Tœnias sont de longs vers plats rubanés et segmentés, appartenant à la classe des Cestodes, parasites du tube digestif des vertébrés. Certaines espèces {Taenia pisiformis par exemple) affectent spécifiquement le chien ou le chat. Les tasniases peuvent entraîner des douleurs abdominales, des nausées, des troubles du transit intestinal ou encore des troubles de l'appétit.  Tapeworms or Tœnias are long ribboned and segmented flatworms belonging to the class of Cestodes, parasites of the digestive tract of vertebrates. Some species {Taenia pisiformis for example) specifically affect the dog or cat. Tasniases can cause abdominal pain, nausea, intestinal transit disorders or appetite disorders.
Les vers ronds (nématodes) sont également des parasites courants. Parmi eux, l'ankylostome est un ver parasite qui vit dans le duodénum de son hôte, qui peut être un mammifère comme un chien ou un chat. Les espèces de A. braziliense et A. tubaeforme infestent les chats, alors que A. caninum infeste les chiens. Les ankylostomes sont beaucoup plus petits que d'autres vers ronds. Le principal symptôme d'une infestation par l'ankylostome est l'anémie, consécutive à la perte de fer et de protéines dans l'intestin. En effet, ces vers sucent le sang et endommagent la muqueuse.  Roundworms (nematodes) are also common parasites. Among them, the hookworm is a parasitic worm that lives in the duodenum of its host, which can be a mammal such as a dog or a cat. The A. braziliense and A. tubaeforme species infest cats, while A. caninum infests dogs. Hookworms are much smaller than other roundworms. The main symptom of an infection with hookworm is anemia, which results from the loss of iron and protein in the intestine. Indeed, these worms suck the blood and damage the mucous membrane.
Parmi les vers ronds, les ascaris (tels que Toxocara canis et Toxocara cati) sont des nématodes parasites, qui provoquent l'ascaridiose. Les symptômes provoqués par ces parasites sont notamment une croissance des petits (tels que les chiots, chatons) ralentie; une maigreur, un appétit irrégulier ou un manque d'appétit; un pelage terne et piqué; une perte de poils; de la diarrhée; et un prurit anal. Le diagnostic est généralement posé lors de l'examen des selles par un laboratoire.  Among roundworms, roundworms (such as Toxocara canis and Toxocara cati) are parasitic nematodes that cause ascariasis. The symptoms caused by these parasites include a growth of pups (such as puppies, kittens) slowed down; leanness, irregular appetite or lack of appetite; a dull, quilted coat hair loss diarrhea; and anal pruritus. The diagnosis is usually made during the examination of stool by a laboratory.
Ces endoparasites sont traités par l'administration de vermifuges qui permettent d'éradiquer les parasites gastro-intestinaux. Parmi les vermifuges couramment utilisés, on peut citer les produits commerciaux tels que le Profender® contenant une combinaison d'emodepside et de praziquantel, et le Stronghold® contenant de la sélamectine. These endoparasites are treated by the administration of dewormers that eradicate gastrointestinal parasites. Commonly used dewormers include commercial products such as Profender ® containing a combination of emodepside and praziquantel, and Stronghold ® containing selamectin.
Le praziquantel est un dérivé de la pyrazinoisoquinoléine et est efficace contre les vers plats (Cestodes) tels que Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms et Taenia spp.  Praziquantel is a derivative of pyrazinoisoquinoline and is effective against flatworms (Cestodes) such as Dipylidium caninum, Echinococcus multilocularis, Echinococcus granulosus, Taenia taeniaforms and Taenia spp.
Le produit commercial Profender® existe sous forme de solution pour application topique en « spot-on », destinée aux chats, ainsi que sous forme de comprimés à libération modifiée, destinés aux chiens. La sélamectine est un composé semi-synthétique de la classe des avermectines. Elle agit en paralysant et/ou tuant un grand nombre de parasites invertébrés. La sélamectine a une activité adulticide, ovicide et larvicide contre les puces. The Profender ® commercial product is available as a spot-on topical solution for cats, as well as modified release tablets for dogs. Selamectin is a semi-synthetic compound of the avermectin class. It works by paralyzing and / or killing a large number of invertebrate parasites. Selamectin has adulticidal, ovicidal and larvicidal action against fleas.
Le produit commercial Stronghold® est indiqué, chez les chiens et les chats, pour le traitement et la prévention des infestations par les puces {Ctenocephalides spp.) par une administration unique. Il est également indiqué dans la prévention de la dirofilariose (due à Dirofilaria immitis) par administration mensuelle du médicament, ainsi que pour le traitement de la gale des oreilles (due à Octodectes cynotis). The commercial product Stronghold ® is indicated in dogs and cats for the treatment and prevention of flea infestations {Ctenocephalides spp.) By a single administration. It is also indicated in the prevention of heartworm disease (due to Dirofilaria immitis) by monthly administration of the drug, as well as for the treatment of ear scab (due to Octodectes cynotis).
Chez les chats uniquement, Stronghold® est indiqué dans le traitement des infestations par les poux broyeurs {Felicola subroptatus), le traitement des ascaridoses (Toxocara cati) et des ankylostomidoses intestinales. In cats only, Stronghold ® is indicated for the treatment of lice infestations (Felicola subroptatus), ascaridosis (Toxocara cati) and intestinal ankylostomidosis.
Chez les chiens uniquement, Stronghold® est indiqué dans le traitement de la gale sarcoptique, des infestations par les poux broyeurs (dues à Trichodectes canis), et le traitement des ascaridoses intestinales dues à Toxocara canis. In dogs only, Stronghold ® is indicated for the treatment of sarcoptic mange, crushing lice infestations (due to Trichodectes canis), and treatment of intestinal ascaridosis due to Toxocara canis.
Traitements utilisés pour lutter contre les infestations parasitairesTreatments used to fight pest infestations
Afin de lutter efficacement contre les parasites internes ou externes des animaux de compagnie, et de diminuer les prises médicamenteuses, des travaux sont actuellement menés pour proposer aux propriétaires des animaux des compositions pharmaceutiques comportant des associations de différents actifs. Ces combinaisons permettent notamment de traiter de façon concomitante les animaux infestés à la fois par des endoparasites et des ectoparasites. In order to effectively fight against internal or external parasites of pets, and reduce drug intake, work is currently being conducted to propose to the owners of animals pharmaceutical compositions comprising combinations of different assets. These combinations make it possible in particular to treat concomitantly animals infested with both endoparasites and ectoparasites.
La demande internationale WO 2010/109214 décrit des combinaisons comprenant quatre composés : un insecticide de type phenyl pyrazole (fïpronil), une lactone macrocylique (moxidectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un dérivé d'isoquinoline 2-acyl-4-oxo-l, 2, 3, 6, 7, llb-4H- pyrazino [2 , la] (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que la N-méthyl pyrrolidone.  International application WO 2010/109214 discloses combinations comprising four compounds: a phenyl pyrazole insecticide (fipronil), a macrocylic lactone (moxidectin), an insect growth regulator (methoprene), and a 2-acyl isoquinoline derivative 4-oxo-1,2,3,6,7,11b-4H-pyrazino [2α] (praziquantel). These active ingredients are diluted in a solvent such as N-methyl pyrrolidone.
La demande internationale WO 2011/123773 décrit des combinaisons comprenant quatre composés : un agent 1-arylpyrazole (fïpronil), une lactone macrocylique (éprinomectine), un régulateur de croissance des insectes (méthoprène), et un agent anthelmintique (praziquantel). Ces principes actifs sont dilués dans un solvant tel que l'alcool benzylique ou la N-méthyl pyrrolidone ou leurs combinaisons. Cette composition peut être administrée de manière topique sous une forme en « spot-on ». International application WO 2011/123773 describes combinations comprising four compounds: a 1-arylpyrazole agent (fipronil), a macrocylic lactone (eprinomectin), an insect growth regulator (methoprene), and an anthelmintic agent (praziquantel). These active ingredients are diluted in a solvent such as benzyl alcohol or N-methyl pyrrolidone or combinations thereof. This composition can be administered topically in a "spot-on" form.
Bien que ces compositions quaternaires comprennent toutes une lactone macrocylique, le choix de cette lactone est indifférent pour réaliser ces combinaisons pharmaceutiques .  Although these quaternary compositions all include a macrocylic lactone, the choice of this lactone is irrelevant to achieve these pharmaceutical combinations.
Or, de façon surprenante, dans leur recherche d'une combinaison plus efficace pour la prévention et le traitement des endoparasites et des ectoparasites des animaux, notamment des animaux domestiques, les inventeurs ont mis en évidence qu'une lactone macrocylique particulière, la sélamectine, présente une synergie d'action in vivo avec le fïpronil en augmentant ses effets sur les puces, notamment en prolongeant son action dans le temps.  Surprisingly, in their search for a more effective combination for the prevention and treatment of endoparasites and ectoparasites of animals, especially domestic animals, the inventors have demonstrated that a particular macrocylic lactone, selamectin, has a synergistic action in vivo with fipronil increasing its effects on fleas, including prolonging its action over time.
L'invention présente ainsi un produit pour la prévention et le traitement des infestations par des endoparasites et des ectoparasites chez les animaux, qui présente un large spectre d'action, qui soit facile à administrer, ayant une action à la fois rapide et rémanente.  The invention thus presents a product for the prevention and treatment of endoparasites and ectoparasites infestations in animals, which has a broad spectrum of action, which is easy to administer, having a rapid action and remanent.
L'invention présente également une composition vétérinaire stable, dont la conservation ne nécessite pas de précaution particulière, tout en garantissant un maintien de l'activité des principes actifs.  The invention also has a stable veterinary composition, the conservation of which does not require any particular precaution, while ensuring a maintenance of the activity of the active principles.
RESUME DE L'INVENTION SUMMARY OF THE INVENTION
L'invention a pour objet des compositions pharmaceutiques vétérinaires pour une administration par voie topique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel.  The invention relates to veterinary pharmaceutical compositions for topical administration comprising, in an acceptable pharmaceutical carrier, a combination of protonil, selamectin and praziquantel.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable.  The invention also relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of protonil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier.
Selon un aspect préféré de l'invention, ladite composition vétérinaire comprend, en tant que véhicule pharmaceutique acceptable, un solvant choisi parmi les solvants suivants : N-méthyl pyrrolidone (NMP), alcool benzylique, Dowanol PM (2- Butoxyethanol), glycofurol, diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), isopropylidène glycérol (Solketal), diméthyl isosorbide (DMI), propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges. L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire. According to a preferred aspect of the invention, said veterinary composition comprises, as an acceptable pharmaceutical carrier, a solvent chosen from the following solvents: N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90) or a mixture thereof. The subject of the invention is also the veterinary composition as described above for its use as a veterinary medicinal product.
L'invention a également pour objet la composition vétérinaire telle que décrite ci-dessus, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites.  The subject of the invention is also the veterinary composition as described above, for its use in the prevention and / or the treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
La présente invention a pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour application topique comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel.  The present invention relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical application comprising, in an acceptable pharmaceutical carrier, a combination of fipronil, selamectin and praziquantel.
L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substance inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants.  The invention also relates to a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier and which optionally comprises one or more additional compounds chosen from antioxidants solubilizing agents, penetration promoters, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repellent substances and perfumes or odoriferous compounds.
La Demanderesse s'est donné pour objectif d'associer trois principes actifs chimiquement différents, ayant des modes d'actions différents, au sein d'une composition chimiquement et physicochimiquement stable pendant plusieurs mois, qui soit formulée de manière à obtenir une activité optimale des principes actifs, sans préjudice de la qualité organoleptique du produit lorsqu'il est appliqué (notamment, l'absence de coulures intempestives ou de cristallisation importante des actifs à la surface de la peau ou des poils).  The Applicant has set itself the objective of combining three chemically different active principles, having different modes of action, within a chemically and physicochemically stable composition for several months, which is formulated in such a way as to obtain an optimal activity of the active ingredients, without prejudice to the organoleptic quality of the product when applied (in particular, the absence of unwanted sagging or significant crystallization of the active ingredients on the surface of the skin or hair).
Les termes ci-dessous sont définis pour aider à une meilleure compréhension de l'invention.  The terms below are defined to assist in a better understanding of the invention.
La molécule « Fipronil » agit en inhibant le complexe GABA des cellules nerveuses des arthropodes, bloquant ainsi le transfert des ions chlore au travers de la membrane aux niveaux pré- et post-synaptiques en se fixant dans le canal chlore. Elle provoque ainsi une activité incontrôlée du système nerveux central et la mort des insectes et des acariens. Elle agit principalement par contact avec les parasites. De numéro CAS 120068-37-3, elle existe sous la forme de deux énantiomères, dont les formules chimiques développées sont présentées ci-dessous (S, en haut et R, en bas) : The molecule "Fipronil" works by inhibiting the GABA complex of arthropod nerve cells, blocking the transfer of chlorine ions across the membrane to the pre- and post-synaptic levels by binding to the chlorine channel. It causes an uncontrolled activity of the central nervous system and the death of insects and mites. It acts mainly by contact with parasites. CAS number 120068-37-3, it exists in the form of two enantiomers, whose chemical formulas are shown below (S, top and R, bottom):
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La molécule « Sélamectine » paralyse et tue un large éventail de parasites invertébrés, en modifiant la perméabilité des membranes cellulaires aux ions chlorures, ce qui perturbe la neurotransmission. Par conséquent, l'activité électrique des cellules nerveuses des nématodes et celle des cellules musculaires des arthropodes sont inhibées, d'où la paralysie et/ou la mort des parasites concernés. Elle agit principalement par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal.  The molecule "Selamectin" paralyzes and kills a wide range of invertebrate parasites, modifying the permeability of cell membranes to chloride ions, which disrupts neurotransmission. Consequently, the electrical activity of the nematode nerve cells and that of the arthropod muscle cells are inhibited, hence the paralysis and / or death of the parasites concerned. It acts mainly systemically, the parasites being affected following their consumption of blood of the animal.
De numéro CAS 220119-17-5 elle présente la formule chimique suivante :  From CAS number 220119-17-5 it has the following chemical formula:
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La molécule « Praziquantel » agit sur les parasites en modifiant la perméabilité de leurs membranes cellulaires aux ions calcium, ce qui bloque les fonctions neuromusculaires du parasite, entraînant ainsi une paralysie suivie de la mort du parasite. Elle agit par voie systémique, les parasites étant touchés suite à leur consommation de sang de l'animal. De numéro CAS 55268-74-1, elle présente la formule chimique suivante : The molecule "Praziquantel" acts on parasites by modifying the permeability of their cell membranes to calcium ions, which blocks the functions neuromuscular parasite, resulting in paralysis followed by death of the parasite. It acts systemically, the parasites being affected following their consumption of blood from the animal. From CAS number 55268-74-1, it has the following chemical formula:
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Le terme « combinaison » désigne une association de plusieurs principes actifs, agissant de manière complémentaire et/ou synergique sur les endoparasites et/ou les ectoparasites infestant les animaux, notamment les animaux domestiques. The term "combination" refers to a combination of several active ingredients, acting in a complementary and / or synergistic manner on endoparasites and / or ectoparasites infesting animals, especially domestic animals.
Selon un aspect particulier de l'invention, la composition pharmaceutique vétérinaire consiste en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel. Cette composition ne comprend donc pas, outre le véhicule pharmaceutique acceptable, d'autres principes actifs.  According to a particular aspect of the invention, the veterinary pharmaceutical composition consists of a combination of prolonil, selamectin and praziquantel. This composition does not include, in addition to the acceptable pharmaceutical vehicle, other active ingredients.
Il est entendu que la composition selon l'invention peut être conservée sous forme de combinaison des trois principes actifs, et qu'elle peut être également préparée extemporanément par mélange des trois principes actifs conservés de manière séparée.  It is understood that the composition according to the invention can be preserved as a combination of the three active ingredients, and that it can also be prepared extemporaneously by mixing the three active ingredients stored separately.
Par l'expression « de manière synergique », il est entendu au sens de l'invention que ladite synergie est observée dans des tests réalisés in vivo sur des animaux infectés. En effet, même s'il a été rapporté une synergie d'action entre deux composés in vitro sur la viabilité de puces de l'espèce D. immitis traitées par incubation avec lesdits composés, ceci ne peut être comparé à une action au cours du temps lorsque lesdits composés sont déposés par application topique sur la peau de l'animal. Il est en effet bien connu de l'homme du métier que des résultats in vitro ne peuvent être extrapolés dans la plupart des cas à des applications in vivo, c'est-à-dire dans un environnement complexe car dépendant d'un grand nombre de facteurs physiques et physico-chimiques, susceptibles d'altérer de manière indépendante l'activité de chacun des principes actifs utilisés en combinaison.  By the expression "synergistically", it is understood within the meaning of the invention that said synergy is observed in tests carried out in vivo on infected animals. Indeed, even if it has been reported a synergy of action between two compounds in vitro on the viability of chips of the species D. immitis treated by incubation with said compounds, this can not be compared to an action during the time when said compounds are deposited by topical application on the skin of the animal. It is indeed well known to those skilled in the art that in vitro results can not be extrapolated in most cases to applications in vivo, that is to say in a complex environment because depending on a large number physical and physicochemical factors, capable of independently altering the activity of each of the active ingredients used in combination.
Le terme « infestation » désigne l'envahissement d'un organisme vivant par des parasites, notamment des endoparasites et/ou des ectoparasites. Compositions vétérinaires The term "infestation" refers to the invasion of a living organism by parasites, including endoparasites and / or ectoparasites. Veterinary compositions
Les compositions selon l'invention délivrent une quantité efficace de trois composés actifs agissant de concert pour la prévention et le traitement des infestations parasitaires, en particulier agissant de façon simultanée pour la prévention et le traitement des infestations par des endoparasites et des ectoparasites.  The compositions according to the invention deliver an effective amount of three active compounds acting in concert for the prevention and treatment of parasitic infestations, in particular acting simultaneously for the prevention and treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
Par "quantité efficace", on entend une quantité suffisante d'une composition de l'invention pour éradiquer ou réduire le nombre de parasites infestant l'espèce hôte. Dans certains modes de réalisation, une quantité efficace de l'agent actif atteint au moins 80 % d'efficacité contre le parasite cible infestant l'espèce hôte. Dans d'autres modes de réalisation, une quantité efficace de la substance active atteint au moins 90 % d'efficacité contre les parasites cibles. De préférence, une quantité efficace de l'agent actif permet d'atteindre au moins 95 %, au moins 98 % ou même 100 % d'efficacité contre le ou les parasites cibles.  By "effective amount" is meant a sufficient amount of a composition of the invention to eradicate or reduce the number of parasites infesting the host species. In some embodiments, an effective amount of the active agent is at least 80% effective against the target parasite infesting the host species. In other embodiments, an effective amount of the active substance is at least 90% effective against the target parasites. Preferably, an effective amount of the active agent achieves at least 95%, at least 98% or even 100% efficiency against the target pest (s).
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, la composition selon l'invention comprenant du fipronil, de la sélamectine et du praziquantel, a une efficacité contre les puces pendant au moins environ 36 jours, au moins environ 43 jours, au moins environ 50 jours, ou au moins environ 57 jours.  In a preferred embodiment of the invention, the composition according to the invention comprising fipronil, selamectin and praziquantel, has efficacy against fleas for at least about 36 days, at least about 43 days, at least about 50 days, or at least about 57 days.
La composition vétérinaire est destinée à être administrée par voie topique. Les compositions destinées à une administration topique comprennent notamment les solutions cutanées telles que les solutions pour application en « pour-on » ou en « spot-on », les sprays, les compositions auriculaires, les shampoings, les crèmes, les pommades, les patchs et les bains. De préférence, les actifs présents dans chacune de ces formulations sont solubilisés.  The veterinary composition is intended to be administered topically. The compositions intended for topical administration notably comprise skin solutions such as solutions for "on-on" or "spot-on" application, sprays, ear compositions, shampoos, creams, ointments and patches. and the baths. Preferably, the active agents present in each of these formulations are solubilized.
En médecine vétérinaire, l'administration d'un principe actif par voie topique présente de nombreux avantages par rapport aux administrations orale et parentérale. En effet, outre que l'application d'une telle composition est extrêmement aisée, elle est, par ailleurs, exempte de toute contrainte d'asepsie et ne provoque chez les animaux ni douleur, ni stress ; enfin, elle présente l'avantage sur la forme orale de garantir la prise effective du principe actif par les animaux.  In veterinary medicine, the administration of a topically active ingredient has many advantages over oral and parenteral administration. Indeed, besides the fact that the application of such a composition is extremely easy, it is, moreover, free of any asepsis constraint and causes animals no pain or stress; finally, it has the advantage over the oral form of guaranteeing the effective taking of the active principle by the animals.
Néanmoins, l'administration topique sur l'animal nécessite dans certains cas certaines précautions: il est notamment nécessaire d'immobiliser l'animal pendant au moins une minute après l'application afin que le produit ne se déverse pas. Pour le confort de l'animal et de son maître, il est naturellement préférable de ne pas répéter l'opération trop souvent. Nevertheless, topical administration to the animal requires in certain cases certain precautions: it is especially necessary to immobilize the animal for at least one minute after application so that the product does not spill. For comfort of the animal and its master, it is naturally preferable not to repeat the operation too often.
Selon une mise en œuvre particulière de l'invention, la composition est adaptée pour une application locale cutanée en « spot-on ».  According to one particular embodiment of the invention, the composition is suitable for a cutaneous local application in "spot-on".
Selon cet aspect de l'invention, la composition se présente sous la forme d'une composition liquide ou solution cutanée, à appliquer en une seule fois, en un ou plusieurs points directement sur la peau de l'animal, généralement entre les omoplates, notamment chez le chien.  According to this aspect of the invention, the composition is in the form of a liquid composition or cutaneous solution, to be applied in one go, at one or more points directly on the skin of the animal, generally between the shoulder blades, especially in dogs.
La composition liquide peut alors être conditionnée dans des récipients permettant le dosage de la composition, et dont le volume est inférieur ou égal à 25 ml, et de préférence compris entre 0,1 à 10 ml et plus préférentiellement compris entre 0,25 à 10 ml.  The liquid composition can then be packaged in containers for the determination of the composition, and whose volume is less than or equal to 25 ml, and preferably between 0.1 to 10 ml and more preferably between 0.25 to 10 ml. ml.
Selon ce mode de réalisation préféré, la composition pharmaceutique vétérinaire adaptée à une application en « spot-on » est de préférence conditionnée en pipettes mono-doses. Les pipettes peuvent être constituées d'un ou de plusieurs films dont le matériau constitutif peut être choisi parmi le polypropylène (PP), le polychlorure de vinyle 30 (PVC), le polychlorure de vinylidène, le cyclo-oléfïne copolymère (COC), le polychlortrifluoroethylène (PCTFE), ou leurs dérivés, pris seuls ou en mélange.  According to this preferred embodiment, the veterinary pharmaceutical composition suitable for a "spot-on" application is preferably packaged in single-dose pipettes. The pipettes may consist of one or more films whose constituent material may be chosen from polypropylene (PP), polyvinyl chloride (PVC), polyvinylidene chloride, cycloolefin copolymer (COC), polychlortrifluoroethylene (PCTFE), or derivatives thereof, alone or in admixture.
Selon cet aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire comprend les doses d'agents actifs suivantes :  According to this preferred aspect of the invention, the veterinary composition comprises the following doses of active agents:
• Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ;  • Fipronil: from 6 to 25% w / v;
• Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ;  • Selamectin: from 4 to 8% by weight / volume;
• Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume.  Praziquantel: 10 to 14% w / v.
Dans la présente description, sauf indication contraire, les gammes de pourcentage sont exprimées en poids par rapport au volume total de la composition. Il est à noter que les valeurs présentées sont entendues comme étant des valeurs approximatives ; ainsi « de 6 % à 25 % en poids/volume » signifie « de environ 6 % à environ 25 % ». Par ailleurs, il est entendu que les gammes incluent les bornes inférieures et supérieures telles qu'indiquées.  In the present description, unless otherwise indicated, the percentage ranges are expressed by weight relative to the total volume of the composition. It should be noted that the values presented are understood as approximate values; thus "from 6% to 25% by weight / volume" means "from about 6% to about 25%". Furthermore, it is understood that the ranges include the lower and upper terminals as indicated.
Selon un premier aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 6 à 25 %; ou bien de 6 à 20 % ; de 6 à 17 % ; de 6 à 15 % ; de 6 à 12 % ; ou de 6 à 10 % en poids/volume de fipronil. Selon un deuxième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 4 à 8 %; ou bien de 5 à 7 % en poids/volume de sélamectine. In a first aspect, the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 6 to 25%; or from 6 to 20%; from 6 to 17%; from 6 to 15%; from 6 to 12%; or from 6 to 10% w / v of fipronil. In a second aspect, the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 4 to 8%; or from 5 to 7% w / v of selamectin.
Selon un troisième aspect, la composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention comprend de 10 à 14 %; ou bien de 11 à 13 % en poids/volume de praziquantel.  According to a third aspect, the veterinary composition according to this aspect of the invention comprises from 10 to 14%; or from 11 to 13% w / v of praziquantel.
La composition vétérinaire selon cet aspect de l'invention peut être composée avantageusement des doses d'agents actifs suivantes :  The veterinary composition according to this aspect of the invention may advantageously be composed of doses of the following active agents:
• Fipronil : environ 8 % en poids/volume ;  • Fipronil: about 8% w / v;
• Sélamectine : environ 6 % en poids/volume ;  • Selamectin: about 6% w / v;
• Praziquantel : environ 12 % en poids/volume.  • Praziquantel: about 12% w / v.
Solubilisation des composés Solubilization of compounds
Un des principaux avantages de la composition vétérinaire selon l'invention est que les trois actifs sont solubilisés dans la composition. Chaque principe actif est en effet sous forme dissoute, c'est à dire dans un état moléculaire favorisant le passage transcutané et permettant l'effet systémique, notamment du praziquantel et de la sélamectine.  One of the main advantages of the veterinary composition according to the invention is that the three active agents are solubilized in the composition. Each active ingredient is indeed in dissolved form, that is to say in a molecular state promoting transcutaneous passage and allowing the systemic effect, including praziquantel and selamectin.
Le fipronil, dont l'activité réside dans le contact avec le parasite cible, est quant à lui est solubilisé afin de limiter les dépôts et de faciliter sa diffusion à la surface de la peau de l'animal, lui permettant ainsi d'avoir une efficacité optimale.  Fipronil, whose activity resides in contact with the target parasite, is solubilized to limit deposits and facilitate its diffusion on the surface of the skin of the animal, allowing it to have a optimal efficiency.
Cette forme solubilisée des trois principes actifs est obtenue grâce à un choix particulier de solvants, comme cela est décrit ci-dessous.  This solubilized form of the three active principles is obtained thanks to a particular choice of solvents, as described below.
La composition peut être sous la forme d'une solution ou d'un mélange de deux phases non miscibles entre elles où les actifs seraient solubilisés dans une des phases. En particulier, une composition sous forme de shampooing comprendra comme solvant principal de l'eau, et la présence de tensio-actifs permettra de solubiliser les principes actifs dans ce solvant.  The composition may be in the form of a solution or a mixture of two immiscible phases between them where the assets would be solubilized in one of the phases. In particular, a composition in the form of a shampoo will comprise as main solvent water, and the presence of surfactants will solubilize the active ingredients in this solvent.
Selon un aspect préféré de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce que le fipronil, la sélamectine et le praziquantel sont tous trois sous forme so lubie dans la composition.  According to a preferred aspect of the invention, the veterinary composition is characterized in that fipronil, selamectin and praziquantel are all in soluble form in the composition.
Le terme « so lubie » désigne le fait que le principe actif est complètement sous forme dissoute dans son solvant, pour former un mélange homogène appelé solution. Selon cette appellation, il ne reste pas de résidu du principe actif sous forme solide. Un des principaux avantages de l'invention réside dans le fait que plusieurs principes actifs sont réunis dans une même composition et qu'ainsi, par une seule administration topique sur un animal, de nombreux parasites, à la fois internes et externes, peuvent être détruits partiellement voire complètement à différents stades de leur développement. The term "so-so" refers to the fact that the active ingredient is completely dissolved in its solvent to form a homogeneous mixture called a solution. According to this name, there is no residue of the active ingredient in solid form. One of the main advantages of the invention lies in the fact that several active ingredients are combined in the same composition and that, by a single topical administration to an animal, many parasites, both internal and external, can be destroyed. partially or completely at different stages of their development.
Le terme « véhicule pharmaceutique acceptable » désigne un véhicule permettant de garantir à la fois la solubilité des trois principes actifs, une stabilité au cours du temps y compris dans des conditions de conservation aléatoires, et de permettre une application par voie topique de ces principes actifs qui devront se répartir de manière uniforme sur la peau et dans le pelage de l'animal, et/ou pénétrer dans la circulation sanguine de l'animal pour permettre le traitement des endoparasites.  The term "acceptable pharmaceutical carrier" denotes a vehicle that makes it possible to guarantee both the solubility of the three active ingredients, a stability over time, including in random storage conditions, and to allow a topical application of these active principles. which must be evenly distributed over the skin and coat of the animal, and / or enter the bloodstream of the animal to allow the treatment of endoparasites.
Les compositions selon l'invention sont en effet destinées à une administration cutanée avec un passage systémique de deux principes actifs; lors de cette administration, la sélamectine et le praziquantel traversent la barrière cutanée et rejoignent le système sanguin.  The compositions according to the invention are indeed intended for cutaneous administration with a systemic passage of two active principles; during this administration, selamectin and praziquantel cross the cutaneous barrier and join the blood system.
Il est donc essentiel de choisir de manière adéquate le véhicule pharmaceutique de la composition selon l'invention, qui doit présenter les avantages suivants :  It is therefore essential to choose the pharmaceutical vehicle of the composition according to the invention, which must have the following advantages:
- permettre une parfaite dissolution des trois principes actifs ;  - allow a perfect dissolution of the three active ingredients;
- garantir la stabilité des principes actifs au cours du temps ;  - guarantee the stability of active ingredients over time;
- permettre le passage de la barrière cutanée du praziquantel et de la sélamectine, destinés à rejoindre le système sanguin de l'animal traité ;  - allow the passage of the cutaneous barrier of praziquantel and selamectin, intended to join the blood system of the treated animal;
- permettre la diffusion et la répartition du fïpronil sur le pelage de l'animal ; - allow the diffusion and distribution of the fpronil on the animal's coat;
- ne pas présenter de caractère toxique et en particulier ne pas irriter la peau de l'animal. - do not have a toxic character and in particular do not irritate the skin of the animal.
II est connu que la stabilité de certains principes actifs peut être affectée lorsque ces principes actifs sont conditionnés à plusieurs dans une seule solution. Ceci est particulièrement vrai pour les avermectines, dont fait partie la sélamectine. Ces molécules sont en effet peu so lubies dans l'eau et ne supportent pas des pH acides. Au contraire, de nombreux antiparasitaires nécessitent d'être conservés dans un milieu aqueux à pH acide pour présenter une stabilité optimale. Ainsi, le choix d'un véhicule adapté pour garantir la stabilité au cours du temps des trois principes actifs de la présente composition vétérinaire est une étape délicate et non prédictible. De manière surprenante, un choix particulier de solvants permet non seulement la conservation des modes d'actions de ces trois actifs, mais aussi leur solubilisation et leur stabilisation dans la formulation. It is known that the stability of certain active ingredients can be affected when these active ingredients are packaged in a single solution. This is especially true for avermectins, including selamectin. These molecules are indeed poorly soluble in water and do not support acidic pH. In contrast, many antiparasitics need to be stored in an aqueous medium at acidic pH to provide optimal stability. Thus, the choice of a suitable vehicle to ensure the stability over time of the three active ingredients of the present veterinary composition is a delicate and unpredictable step. Surprisingly, a particular choice of solvents makes it possible not only to preserve the modes of action of these three active ingredients, but also their solubilization and their stabilization in the formulation.
Selon un aspect de l'invention, la composition vétérinaire est caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique acceptable est un solvant, préférentiellement un solvant organique.  According to one aspect of the invention, the veterinary composition is characterized in that the acceptable pharmaceutical carrier is a solvent, preferably an organic solvent.
Ce solvant organique pourra avantageusement être choisi parmi les solvants pharmaceutiquement acceptables ou leurs mélanges, tels que : la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges.  This organic solvent may advantageously be chosen from pharmaceutically acceptable solvents or their mixtures, such as: N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90) or a mixture thereof.
Avantageusement, le solvant organique sera un mélange d'au moins deux solvants choisis parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), l'alcool benzylique, le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90).  Advantageously, the organic solvent will be a mixture of at least two solvents selected from N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
Selon un aspect particulier de l'invention, le solvant sera constitué d'un mélange d'alcool benzylique et d'au moins un autre solvant organique, notamment choisi parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, et la NN diméthylacétamide.  According to one particular aspect of the invention, the solvent will consist of a mixture of benzyl alcohol and at least one other organic solvent, especially chosen from N-methyl pyrrolidone (NMP) and Dowanol PM (2-butoxyethanol). ), glycofurol, and NN dimethylacetamide.
Selon un mode de réalisation préféré, le solvant est choisi parmi l'une des combinaisons de solvants organiques suivantes :  According to a preferred embodiment, the solvent is chosen from one of the following combinations of organic solvents:
- alcool benzylique et N-méthyl pyrrolidone ;  benzyl alcohol and N-methyl pyrrolidone;
- alcool benzylique et Dowanol PM ;  - benzyl alcohol and Dowanol PM;
- alcool benzylique et glycofurol ;  - benzyl alcohol and glycofurol;
- alcool benzylique et transcutol ;  - benzyl alcohol and transcutol;
- DMI et solketal ;  - DMI and solketal;
- glycofurol, capryol 90 et solketal ;  glycofurol, capryol 90 and solketal;
- capryol 90 et solketal.  - capryol 90 and solketal.
Les proportions de chacun des solvants pourront varier et seront notamment comprises entre 20 % de solvant 1/ 80 % de solvant 2, ou bien 30 % de solvant 1/ 70 % de solvant 2, ou bien 40 % de solvant 1 / 60 % de solvant 2, ou bien encore 50 % de chaque solvant, étant entendu que les pourcentages sont calculés sur le volume total de solvant, et non sur le volume de la composition vétérinaire. The proportions of each of the solvents may vary and will in particular be between 20% of solvent 1/80% of solvent 2, or 30% of solvent 1/70% of solvent. solvent 2, or 40% solvent 1/60% solvent 2, or else 50% of each solvent, it being understood that the percentages are calculated on the total volume of solvent, and not on the volume of the veterinary composition.
Selon un mode de réalisation préférentiel, le solvant est constitué d'un mélange d'alcool benzylique et de N-méthyl pyrrolidone (NMP).  According to a preferred embodiment, the solvent consists of a mixture of benzyl alcohol and N-methyl pyrrolidone (NMP).
Les proportions préférées respectives de ces solvants sont les suivantes :  The respective preferred proportions of these solvents are as follows:
- 50 % alcool benzylique / 50 % NMP ; ou bien  - 50% benzyl alcohol / 50% NMP; or
- 20 % alcool benzylique / 80 % NMP.  - 20% benzyl alcohol / 80% NMP.
Une composition préférée selon l'invention comprend :  A preferred composition according to the invention comprises:
• Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ;  • Fipronil: from 6 to 25% w / v;
• Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ;  • Selamectin: from 4 to 8% by weight / volume;
• Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume ;  Praziquantel: 10 to 14% w / v;
• Alcool benzylique : de 10 % à 40 % en poids/volume ; et  • Benzyl alcohol: from 10% to 40% by weight / volume; and
• au moins un autre solvant organique, en quantité de 10 % à 60 % en poids/volume.  At least one other organic solvent, in an amount of 10% to 60% by weight / volume.
Avantageusement, l'autre solvant organique est choisi parmi la N-méthyl pyrrolidone (NMP), le Dowanol PM (2-Butoxyethanol), le glycofurol, la NN diméthylacétamide, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), l'isopropylidène glycérol (Solketal), le diméthyl isosorbide (DMI), et le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90).  Advantageously, the other organic solvent is selected from N-methyl pyrrolidone (NMP), Dowanol PM (2-butoxyethanol), glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal ), dimethyl isosorbide (DMI), and propylene glycol monocaprylate (Capryol 90).
L'invention a donc pour objet principal une composition pharmaceutique vétérinaire pour une administration par voie topique, qui consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable.  The invention therefore has as its main object a veterinary pharmaceutical composition for topical administration, which consists of a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier.
Cependant, les compositions selon l'invention pourront avantageusement comprendre, en vue d'élargir ou de compléter les spectres d'action des actifs déjà présents dans les compositions selon l'invention, un ou plusieurs agents actifs supplémentaires, choisis préférentiellement parmi d'autres composés endoparasiticides et/ou ectoparasiticides.  However, the compositions according to the invention may advantageously comprise, in order to broaden or complete the action spectra of the active agents already present in the compositions according to the invention, one or more additional active agents, preferably chosen from among others. endoparasiticidal and / or ectoparasiticidal compounds.
L'homme du métier saura adapter les quantités efficaces des actifs en fonction de la forme galénique de la composition. La composition vétérinaire selon l'invention, adaptée pour une application topique, peut également comprendre des excipients et autres composés bien connus de l'homme du métier, tels que des antioxydants et des conservateurs. Those skilled in the art will be able to adapt the effective amounts of the active agents according to the galenic form of the composition. The veterinary composition according to the invention, adapted for topical application, may also comprise excipients and other compounds well known to those skilled in the art, such as antioxidants and preservatives.
La composition vétérinaire selon l'invention peut notamment comprendre au moins un composé additionnel choisi parmi :  The veterinary composition according to the invention may in particular comprise at least one additional compound chosen from:
- des agents antioxydants, destinés à inhiber l'oxydation à l'air dans la composition ;  antioxidant agents for inhibiting air oxidation in the composition;
- des agents solubilisants qui permettent la solubilisation des actifs, le nettoyage, ou encore qui permettent d'éviter les dépôts du fîpronil sous forme de cristaux ;  solubilizing agents which allow the solubilization of the active ingredients, the cleaning, or which makes it possible to avoid the deposits of the fipronil in the form of crystals;
- des promoteurs de pénétration cutanée pour favoriser le passage de la barrière cutanée et l'effet systémique du produit ;  skin penetration promoters to promote the passage of the cutaneous barrier and the systemic effect of the product;
- des agents viscosants utilisés en vue de faciliter l'étalement du produit et améliorer la répartition du produit ;  viscosizing agents used in order to facilitate the spreading of the product and to improve the distribution of the product;
- des agents conservateurs ; utilisés afin de lutter contre une éventuelle prolifération bactérienne ;  - preservatives; used to fight against a possible bacterial proliferation;
- des agents colorants et/ou opacifiants utilisés en vue de marquer l'animal traité ou en vue de masquer une évolution de la couleur du produit au cours du temps ;  coloring and / or opacifying agents used to mark the treated animal or to mask a change in the color of the product over time;
- une substance inappétante ou répulsive qui évite le léchage par les animaux, lors d'une application topique ;  - an unappealing or repulsive substance that prevents licking by animals during topical application;
- des parfums ou des composés odorants, particulièrement utiles lorsque la composition sera un shampooing ou un bain.  perfumes or odorous compounds, particularly useful when the composition will be a shampoo or a bath.
A titre d'exemple préférés non limitatif, le solvant utilisé dans la composition selon l'invention au titre de véhicule pharmaceutique acceptable est choisi parmi : By way of nonlimiting preferred example, the solvent used in the composition according to the invention as an acceptable pharmaceutical carrier is chosen from:
· les pyrrolidones tels que le 2-pyrrolidone, ou la N-méthylpyrrolidone ;  Pyrrolidones such as 2-pyrrolidone, or N-methylpyrrolidone;
• les carbonates cycliques tels que l'éthylène carbonate, le propylène carbonate, le butylène carbonate, ou la glycérine carbonate ;  Cyclic carbonates such as ethylene carbonate, propylene carbonate, butylene carbonate, or glycerine carbonate;
• les éthers de glycol tels que l'éthylène glycol monoéthyl éther, l'éthylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol monométhyl éther, le dipropylène glycol monoéthyl éther, le diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol®), le diéthylène glycol monométhyl éther (Dowanol DPM), propylène glycol monoethyl éther, le propylène glycol monomethyl éther (Dowanol PM), le dipropylène glycol n-butyl éther, ou le diéthylène glycol monoéthyl éther acétate ; Glycol ethers such as ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monomethyl ether, dipropylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol®), diethylene glycol monomethyl ether (Dowanol) DPM), propylene glycol monoethyl ether, propylene glycol monomethyl ether (Dowanol PM), dipropylene glycol n-butyl ether, or diethylene glycol monoethyl ether acetate;
• les alcools tels que l'alcool benzylique, l'éthanol, le méthanol, le propanol, le 2-propanol, le 1-butanol, le 2-butanol, le 1-pentanol, le 2-pentanol, ou le 3-pentanol ;  • alcohols such as benzyl alcohol, ethanol, methanol, propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 1-pentanol, 2-pentanol, or 3-pentanol ;
· les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le · Polyethylene glycols such as PEG 200, PEG 300, or
PEG 400 ; PEG 400;
• le diméthylsulfoxyde ;  Dimethylsulfoxide;
• l'acétone, l'acétonitrile ;  • acetone, acetonitrile;
• le butyldiglycol ;  • butyldiglycol;
· le diméthylacétamide, le monométhylacétamide, Péthylacétamide ; Dimethylacetamide, monomethylacetamide, ethylacetamide;
• le diméthylformamide ; Dimethylformamide;
• le propylène glycol, Péthylène glycol, le butylène glycol ;  • propylene glycol, ethylene glycol, butylene glycol;
• le diéthylphthalate ;  • diethylphthalate;
• la triacétine ;  • triacetin;
· le méthyl acétate, l'éthyl acétate, le butyl acétate ;  · Methyl acetate, ethyl acetate, butyl acetate;
• le diisobutyl adipate, le diisopropyl adipate ;  • diisobutyl adipate, diisopropyl adipate;
• le glycérol ;  • glycerol;
• l'isopropylidène glycérol (Solketal) ;  • isopropylidene glycerol (Solketal);
• le triéthyl acétate glycérol ;  • triethyl acetate glycerol;
· le glycérol formai ;  · Glycerol forms;
• le diméthyl isosorbide (DMI), l'isosorbide dicaprylate ;  • dimethyl isosorbide (DMI), isosorbide dicaprylate;
• le benzoate de benzyle, le benzoate d'éthyle, le C12-C15 alkyl benzoate ; Benzyl benzoate, ethyl benzoate, C12-C15 alkyl benzoate;
• l'éthyl lactate, l'éthyl oleate, l'éthyl heptanoate ; • ethyl lactate, ethyl oleate, ethyl heptanoate;
• l'acide oléique ;  • oleic acid;
· les caprylocaproyl macrogol-8 glycérides, les oleoyl macrogol-6 glycérides ; · Caprylocaproyl macrogol-8 glycerides, oleoyl macrogol-6 glycerides;
• le propylène glycol monocaprylate (Capryol 90 ou Capryol PGMC), propylène glycol monolaurate ; • propylene glycol monocaprylate (Capryol 90 or Capryol PGMC), propylene glycol monolaurate;
• l'isopropyl myristate, l'isopropyl palmitate ;  Isopropyl myristate, isopropyl palmitate;
• le Néopentyl glycol dicaprylate/dicaprate ;  • Neopentyl glycol dicaprylate / dicaprate;
· le PEG-4 diheptanoate ;  · PEG-4 diheptanoate;
• le glycofurol ; • l'eau ; • glycofurol; • the water ;
• les huiles végétales telles que l'huile de soja, l'huile de coton, les triglycérides capriques/capryliques (Miglyol 812 ou 8 ION) ;  • vegetable oils such as soybean oil, cottonseed oil, capric / caprylic triglycerides (Miglyol 812 or 8 ION);
• les huiles minérales telles que l'huile de vaseline ;  • mineral oils such as vaseline oil;
· les huiles semi-synthétiques ;  · Semi-synthetic oils;
• les cires telles que cire d'abeille, cire de carnauba...  • waxes such as beeswax, carnauba wax ...
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
La composition peut aussi comprendre un agent antioxydant. A titre d'exemple non limitatif, on citera les agents antioxydants suivants : The composition may also include an antioxidant. By way of non-limiting example, mention may be made of the following antioxidant agents:
• le butylhydroxyanisole ;  • butylhydroxyanisole;
• le butylhydroxytoluène ;  • butylated hydroxytoluene;
• l'acide ascorbique, l'ascorbyl palmitate ;  • ascorbic acid, ascorbyl palmitate;
• le métabisulphite de sodium ;  • sodium metabisulphite;
· le gallate de propyle ;  · Propyl gallate;
• le thiosulphate de sodium ;  • sodium thiosulphate;
• l'alpha tocophérol ;  • alpha tocopherol;
• le monothioglycérol ;  • monothioglycerol;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
Comme solubilisants utilisables dans l'invention, on citera à titre d'exemple non limitatif : As solubilizers that may be used in the invention, mention will be made by way of nonlimiting example:
• les agents fïlmogènes tels que le polyvinylpyrrolidone, les alcools polyvinyliques, les copolymères d'acétate de vinyl et de vinylpyrrolidone ;  Film forming agents such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohols, copolymers of vinyl acetate and vinylpyrrolidone;
· les polyéthylènes glycols ;  · Polyethylene glycols;
• l'alcool benzylique ;  • benzyl alcohol;
• le mannitol, le glycérol, le sorbitol ;  • mannitol, glycerol, sorbitol;
• les esters de sorbitan polyoxyéthylénés ;  Polyoxyethylenesorbitan esters;
• la lécithine ;  • lecithin;
· le sodium carboxymethylcellulose ;  · Sodium carboxymethylcellulose;
• les dérivés d'acrylate tels que le méthacrylate ; • les cyclodextrines Acrylate derivatives such as methacrylate; • cyclodextrins
• les surfactants anioniques: les stéarates alcalins (sodium, potassium, ammonium, calcium, triéthano lamine), le sodium abietate, les sulphates d'alkyle (sodium lauryl sulphate, sodium diotylsulphosuccinate, le dodécylbenzènesulfonate de sodium, le cétylsulfate de sodium) ;  Anionic surfactants: alkali stearates (sodium, potassium, ammonium, calcium, triethanolamine), sodium abietate, alkyl sulphates (sodium lauryl sulphate, sodium diotyl sulphosuccinate, sodium dodecylbenzene sulphonate, sodium cetyl sulphate);
• les acides gras dérivés d'huile de coco ;  • fatty acids derived from coconut oil;
• les surfactants cationiques: ions ammonium quaternaires, le bromide de cétyltrimethylammonium, l'hydrochloride d'octadécylamine ;  Cationic surfactants: quaternary ammonium ions, cetyltrimethylammonium bromide, octadecylamine hydrochloride;
• les surfactants non- ioniques: les esters de sorbitan, en particulier les esters de sorbitan polyoxyéthylénés (polysorbate 80, éthers d'alkyle polyoxyethylénés, stéarate de polyéthylène glycol, dérivés polyéthylénés d'huile de ricin, esters de polyglycérol, alcools gras polyoxyéthylénés, acides gras polyoxyéthylénés, copolymères d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène ;  Nonionic surfactants: sorbitan esters, in particular polyoxyethylenated sorbitan esters (polysorbate 80, polyoxyethylenated alkyl ethers, polyethylene glycol stearate, polyethylene castor oil derivatives, polyglycerol esters, polyoxyethylenated fatty alcohols, polyoxyethylenated fatty acids, copolymers of ethylene oxide and propylene oxide;
• les surfactants amphotères tels que les composés à base de bétaïne lauryl- substituée ;  Amphoteric surfactants such as lauryl-substituted betaine compounds;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
Comme promoteurs de pénétration cutanée utilisables dans l'invention, on peut notamment citer, à titre d'exemple non limitatif : As skin penetration promoters that can be used in the invention, mention may be made, by way of non-limiting example:
· les glycérides polyglycolysés (Labrasol) ;  Polyglycolysed glycerides (Labrasol);
• le limonène, α-pinène or Π-carène, qui sont des composés odorants ;  Limonene, α-pinene or Π-carene, which are odorous compounds;
• les alcools terpéniques tels que l'a -terpineol, le terpine-4-ol ou le carveol ; Terpene alcohols such as α-terpineol, terpine-4-ol or carveol;
• les cétones terpéniques telles que le carvone, le pulegone, le piperitone ou le menthane ; Terpene ketones such as carvone, pulegone, piperitone or menthane;
· les oxydes terpéniques tels que l'oxyde de limonène, l'oxyde d'à -pinene, le Terpene oxides such as limonene oxide, α-pinene oxide,
1,8-cineol et les composés liés ; 1,8-cineol and related compounds;
• l'oxyde de cyclohexène ou l'oxyde de cyclopentène ;  Cyclohexene oxide or cyclopentene oxide;
• l'éthyl 3-[acetyl(butyl)amino]propanoate (IR3535), le N,N-diéthyl-3- méthylbenzamide (DEET) et leurs dérivés ;  Ethyl 3- [acetyl (butyl) amino] propanoate (IR3535), N, N-diethyl-3-methylbenzamide (DEET) and their derivatives;
· l'alcool caprylique, le décyl-alcool, le 2-lauryl-alcool, l'alcool myristique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarylique, l'alcool isostéarylique, l'alcool oléique, l'alcool linolique et l'alcool linolénique ; • Le diméthylacétamide ; · Caprylic alcohol, decyl alcohol, 2-lauryl alcohol, myristic alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, isostearyl alcohol, oleic alcohol, linoleic alcohol and linolenic alcohol; • dimethylacetamide;
• le Transcutol® (Diéthylène glycol monoéthyl éther) ;  • Transcutol® (Diethylene glycol monoethyl ether);
• le diméthylsulfoxyde ;  Dimethylsulfoxide;
• le diméthyl isorbide ;  Dimethyl isorbide;
· les agents chélatants ;  · Chelating agents;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
Comme agents viscosants utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier : As viscositing agents that can be used in the invention, mention may be made in particular of:
· les polymères de polybutène ;  Polybutene polymers;
• La povidone ;  • povidone;
• la maltodextrine ;  • maltodextrin;
• le polydextrate, les dextrates (EMDEX) ;  • polydextrate, dextrates (EMDEX);
• le carboxypolyméthylène (Carbomer®) ;  • carboxypolymethylene (Carbomer®);
· les polyéthylènes glycols tels que le PEG 200, le PEG 300, ou encore le · Polyethylene glycols such as PEG 200, PEG 300, or
PEG 400 ; PEG 400;
• les celluloses, comme les hydroxypropyl celluloses ;  • celluloses, such as hydroxypropyl celluloses;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux. Comme conservateurs utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier, à titre d'exemple non limitatif :  or a mixture of at least two of them. As preservatives that can be used in the invention, mention may be made in particular, by way of nonlimiting example:
• le chlorure de benzalkonium, le chlorure de benzéthonium ;  • benzalkonium chloride, benzethonium chloride;
• l'acide benzoïque, l'alcool benzylique ;  • benzoic acid, benzyl alcohol;
• le bronopol ;  • bronopol;
· le butylparabène, Péthylparabène, le méthylparabène, le propylparabène ; · Butylparaben, ethylparaben, methylparaben, propylparaben;
• le cétrimide, la chlorhexidine, le chlorobutanol, le chlorocresol, le crésol, l'imidurée ; • Cetrimide, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, cresol, imidurea;
• le phénol, le phenoxyéthanol, l'alcool phényléthylique ;  • phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol;
• l'acétate de phenylmercure, le thimerosal, borate de phenylmercure, le nitrate de phenylmercure ; • le sorbate de potassium, le benzoate de sodium, le propionate de sodium, l'acide sorbique ; • phenylmercury acetate, thimerosal, phenylmercury borate, phenylmercury nitrate; • potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, sorbic acid;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
Comme colorants et/ou opacifiants utilisables dans l'invention, on peut citer en particulier :  As dyes and / or opacifiers that may be used in the invention, mention may be made in particular of:
• les colorants ou teintures ;  • dyes or dyes;
• la laque d'aluminum ;  • aluminum lacquer;
• le caramel ;  • caramel;
• les colorants à base d'oxyde de fer ;  • dyes based on iron oxide;
· l'oxyde de zinc ;  · Zinc oxide;
• le dioxyde de titane ;  • titanium dioxide;
ou un mélange d'au moins deux d'entre eux.  or a mixture of at least two of them.
Il existe de nombreux autres composés remplissant ces fonctions bien connus de l'homme du métier. Par ailleurs, l'homme du métier, en s'appuyant sur ces connaissances générales, saura sélectionner les excipients nécessaires aux différentes formes galéniques envisagées dans la présente invention. There are many other compounds fulfilling these functions well known to those skilled in the art. Moreover, the person skilled in the art, based on this general knowledge, will be able to select the excipients necessary for the various galenic forms contemplated in the present invention.
Kits vétérinaires Veterinary kits
De manière préférentielle, la composition vétérinaire selon l'invention sera fournie à l'utilisateur sous la forme d'un kit comprenant ladite composition vétérinaire, ou les compositions décrites ci-dessus, conditionnée(s) de manière à être administrée(s) aisément, et comprenant également une notice indiquant les quantités à administrer en fonction du poids et de la condition de l'animal.  Preferably, the veterinary composition according to the invention will be provided to the user in the form of a kit comprising said veterinary composition, or the compositions described above, packaged in such a way as to be administered easily. , and also comprising a notice indicating the quantities to be administered according to the weight and the condition of the animal.
L'invention concerne également des kits vétérinaires comprenant, dans des conditionnements séparés, les composés fïpronil, sélamectine et praziquantel, pouvant être combinés directement sur la peau de l'animal, afin de réaliser extemporanément la composition selon l'invention.  The invention also relates to veterinary kits comprising, in separate packages, the compoundspronil, selamectin and praziquantel, which can be combined directly on the skin of the animal, in order to realize extemporaneously the composition according to the invention.
Ainsi, selon un mode de réalisation de l'invention, le praziquantel et le fïpronil sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant de la sélamectine directement sur la peau de l'animal. Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le fïpronil sont formulés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du praziquantel directement sur la peau de l'animal. Thus, according to one embodiment of the invention, praziquantel and fipronil are formulated together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising selamectin directly on the skin of the animal. According to another embodiment of the invention, the selamectin and the prolonil are formulated together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising praziquantel directly on the skin of the animal.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, la sélamectine et le praziquantel sont conditionnés ensemble dans une même composition, et appliqués de façon concomitante à une autre formulation comprenant du fïpronil directement sur la peau de l'animal.  According to another embodiment of the invention, selamectin and praziquantel are packaged together in the same composition, and applied concomitantly with another formulation comprising fipronil directly on the skin of the animal.
Selon un autre mode de réalisation de l'invention, le fïpronil est formulé et appliqué de façon concomitante à une formulation comprenant de la sélamectine et éventuellement à une autre formulation comprenant du praziquantel, directement sur la peau de l'animal.  According to another embodiment of the invention, the protonil is formulated and applied concomitantly with a formulation comprising selamectin and optionally with another formulation comprising praziquantel, directly on the skin of the animal.
L'invention est relative à l'action combinée de ces trois actifs, optionnellement avec un autre actif ayant une activité sur les ectoparasites ou les endoparasites.  The invention relates to the combined action of these three active agents, optionally with another active having an activity on ectoparasites or endoparasites.
Selon ce mode de réalisation de l'invention, une formulation comprenant la combinaison de fïpronil, de praziquantel et de sélamectine et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les ectoparasites, dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, est appliquée sur la peau de l'animal.  According to this embodiment of the invention, a formulation comprising the combination of protonil, praziquantel and selamectin and further another formulation comprising at least one additional active agent having ectoparasite activity, in an acceptable pharmaceutical carrier and which comprises optionally one or more additional compounds chosen from antioxidants, solubilizing agents, penetration promoters, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repulsive substances and perfumes or odorous compounds, is applied to the skin of the animal.
Selon autre mode de réalisation de l'invention, une formulation consistant en une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel dans un véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants, d'une part et en outre une autre formulation comprenant au moins un actif supplémentaire ayant une activité sur les endoparasites, sont appliquées de façon concomitante sur la peau de l'animal. Utilisations de la composition vétérinaire According to another embodiment of the invention, a formulation consisting of a combination of protonil, selamectin and praziquantel in an acceptable pharmaceutical carrier and which optionally comprises one or more additional compounds selected from antioxidants, solubilizers, promoters penetrating agents, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repulsive substances and fragrances or odoriferous compounds, on the one hand and furthermore another formulation comprising at least one additional active ingredient having a activity on endoparasites, are applied concomitantly on the skin of the animal. Uses of the veterinary composition
La composition vétérinaire décrite ci-dessus a notamment pour but d'être utilisée en tant que médicament vétérinaire. Ainsi, la présente invention concerne également ladite composition vétérinaire, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire.  The veterinary composition described above is intended in particular to be used as a veterinary medicinal product. Thus, the present invention also relates to said veterinary composition for its use as a veterinary medicament.
En particulier, cette composition vétérinaire pourra être utilisé dans toutes sortes d'applications thérapeutiques et sur toutes les populations d'animaux, notamment les mammifères, tels que notamment des mammifères domestiques, et plus particulièrement des chats, chiens, hamsters, lapins, cochons d'inde, furets, et autres espèces mammifères listés dans l'arrêté du 11 août 2006, émanant du ministère de l'écologie et du développement durable (Ref DEVN0650509A - Journal Officiel de la République Française n° 233 du 7 octobre 2006, p.14920).  In particular, this veterinary composition can be used in all kinds of therapeutic applications and on all animal populations, especially mammals, such as in particular domestic mammals, and more particularly cats, dogs, hamsters, rabbits, rabbits india, ferrets, and other mammalian species listed in the Decree of 11 August 2006, issued by the Ministry of Ecology and Sustainable Development (Ref DEVN0650509A - Official Journal of the French Republic No. 233 of 7 October 2006, p. 14920).
La présente composition peut être utilisée pour le traitement et/ou la prévention d'infestation de parasites chez les animaux, ce qui comprend les mammifères, les oiseaux, et les poissons. Préférentiellement, parmi les mammifères sont compris les ruminants, les équidés, les camélidés, les chiens, les chats, ainsi que les nouveaux animaux de compagnie (NAC), qui comprennent notamment les furets ou encore les rongeurs.  The present composition can be used for the treatment and / or prevention of parasite infestation in animals, which includes mammals, birds, and fish. Preferentially, mammals include ruminants, equines, camelids, dogs, cats, and new pets (NAC), which include ferrets or rodents.
Il est entendu que la quantité de médicament à administrer peut varier en fonction du poids de l'animal considéré et de l'effet désiré, ainsi que de la posologie à adapter selon la fréquence du traitement. Ces dosages sont bien connus de l'homme du métier et seront aisément déterminables par celui-ci, en s 'appuyant sur ses connaissances générales.  It is understood that the amount of drug to be administered may vary depending on the weight of the animal considered and the desired effect, as well as the dosage to be adapted according to the frequency of treatment. These assays are well known to those skilled in the art and will be easily determined by it, relying on his general knowledge.
Selon un aspect particulier de l'invention, la composition vétérinaire décrite ci- dessus est utilisée dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites.  According to a particular aspect of the invention, the veterinary composition described above is used in the prevention and / or treatment of infestations by endoparasites and ectoparasites.
En particulier, le terme « ectoparasites » désigne les puces du chat (Ctenocephalides felis) et du chien (Ctenocephalides canis), les poux broyeurs, les tiques (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp.,...) et les parasites responsables de la gale, de type Demodex sp., Sarcoptes sp. ou Otodectes sp.  In particular, the term "ectoparasites" refers to the fleas of the cat (Ctenocephalides felis) and the dog (Ctenocephalides canis), the grinding lice, the ticks (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp., .. .) and the parasites responsible for scabies, of the type Demodex sp., Sarcoptes sp. or Otodectes sp.
En particulier, le terme « endoparasites » désigne les ascaris (Toxocara cati, Toxocara canis), les vers du cœur, les ankylostomes et le ténia. La composition vétérinaire pour son utilisation en tant que médicament est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment des chiens ou des chats. In particular, the term "endoparasites" refers to roundworms (Toxocara cati, Toxocara canis), heartworms, hookworms and tapeworm. The veterinary composition for its use as a medicament is especially characterized in that it is intended to be administered to domestic animals, in particular dogs or cats.
La composition vétérinaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites est notamment caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des animaux domestiques, notamment à des chiens ou des chats. En particulier, la composition vétérinaire ou les composés faisant partie du kit vétérinaire sont caractérisés en ce que les composés sont administrés selon les doses suivantes :  The veterinary composition for its use in the prevention and / or treatment of infestations with endoparasites and ectoparasites is particularly characterized in that it is intended to be administered to domestic animals, in particular to dogs or cats. In particular, the veterinary composition or the compounds forming part of the veterinary kit are characterized in that the compounds are administered according to the following doses:
· Fipronil : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 20 mg/kg ; entre 2 et 17 mg/kg ; entre 3 et 15 mg/kg ; entre 3 et 10 mg/kg et encore plus préférentiellement à une dose d'environ 5 mg/kg de poids vif d'animal ;  · Fipronil: between 0.1 and 100 mg / kg; preferably between 1 and 20 mg / kg; between 2 and 17 mg / kg; between 3 and 15 mg / kg; between 3 and 10 mg / kg and even more preferably at a dose of about 5 mg / kg live weight of animal;
• Sélamectine : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 12 mg/kg ; encore plus préférentiellement à une dose d'environ 6 mg/kg de poids vif d'animal ;  • Selamectin: between 0.1 and 100 mg / kg; preferably between 1 and 12 mg / kg; even more preferably at a dose of about 6 mg / kg live weight of animal;
• Praziquantel : entre 0.1 et 600 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 200 mg/kg ; ou entre 5 et 100 mg/kg et plus préférentiellement à une dose comprise entre 12 et 60 mg/kg de poids vif d'animal.  • Praziquantel: between 0.1 and 600 mg / kg; preferably between 1 and 200 mg / kg; or between 5 and 100 mg / kg and more preferably at a dose of between 12 and 60 mg / kg body weight of animal.
Le poids vif d'un animal désigne le poids d'un animal vivant, sur pied, en conditions standardisées (le matin, à jeun depuis la veille).  The live weight of an animal refers to the weight of a live animal, standing, in standardized conditions (in the morning, fasting since the day before).
La présente invention se rapporte également à une méthode destinée à traiter et/ou prévenir les infestations parasitaires, ou parasitoses, des animaux domestiques, consistant à administrer une composition selon l'invention à des animaux infestés ou bien à des animaux sains afin d'éviter leur infestation. La méthode selon l'invention permet également de réduire le taux d'infestation et de le maintenir bas. The present invention also relates to a method for treating and / or preventing parasitic infestations, or domestic animals, of administering a composition according to the invention to infested animals or to healthy animals in order to avoid their infestation. The method according to the invention also makes it possible to reduce the rate of infestation and to keep it low.
EXEMPLES EXAMPLES
La présente invention sera mieux comprise à l'aide des exemples présentés ci- dessous. Il est entendu toutefois que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1. Traitement contre les puces : effet synergique in vivo du fipronil et de la sélamectine The present invention will be better understood from the examples presented below. It is understood, however, that these examples are given solely by way of illustration of the subject of the invention, of which they in no way constitute a limitation. Example 1. Flea Treatment: In Vivo Synergistic Effect of Fipronil and Selamectin
Des effets synergiques de l'administration conjointe de fipronil et de sélamectine sont observés dans le traitement de chats infestés par des puces (C. felis).  Synergistic effects of co-administration of fipronil and selamectin are observed in the treatment of cats infested with fleas (C. felis).
24 chats bien portants ont été infectés par une administration de puces (100 puces adultes) au jour (-2), puis divisés en quatre groupes :  24 healthy cats were infected with flea administration (100 adult fleas) per day (-2) and divided into four groups:
1) chats infestés, non-traités ;  1) infested, untreated cats;
2) chats traités par fipronil : utilisation du produit commercial FIPROTEC, générique du FRONTLINE, commercialisé par CIPLA VET ;  2) cats treated with fipronil: use of the commercial product FIPROTEC, generic of FRONTLINE, marketed by CIPLA VET;
3) chats traités par sélamectine : utilisation du produit commercial 3) cats treated with selamectin: use of the commercial product
REVOLUTION, commercialisé par PFIZER ; REVOLUTION, marketed by PFIZER;
4) chats traités par la combinaison de fipronil et sélamectine.  4) cats treated with the combination of fipronil and selamectin.
L'administration des produits traitants se fait en une fois au Jour 0, par application en 'spot-on' sur la peau de l'animal. Les chats des groupes (2) et (3) ont reçu une dose en un seul site entre les omoplates ; les chats du groupe (4) sont traités par dépôt sur deux sites, entre les omoplates et sous la tête.  The administration of the treatment products is done at once on Day 0, by application in 'spot-on' on the skin of the animal. Cats in groups (2) and (3) received a single site dose between the shoulder blades; cats in group (4) are treated by deposition at two sites, between the shoulder blades and under the head.
Les solutions spot-on sont déposées dans la même zone sur l'animal, mais pas exactement au même endroit dans le but d'éviter d'éventuelles interactions entre les différents solvants présents dans chacun des deux produits, et qui auraient pu advenir si l'application avait eu lieu exactement au même point.  The spot-on solutions are deposited in the same area on the animal, but not exactly in the same place in order to avoid possible interactions between the different solvents present in each of the two products, which could have happened if the application had taken place at exactly the same point.
Les doses administrées, telles que recommandées par les notices d'utilisation des fabricants, sont présentées dans le tableau 1 ci-dessous :  The doses administered, as recommended by the manufacturers' instructions for use, are presented in Table 1 below:
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Tableau 1 Les chats sont ensuite ré-infestés une fois par semaine (Jour 7, Jour 14, Jour 28, Jour 35, Jour 42, Jour 49 et Jour 56). Table 1 The cats are then reinfested once a week (Day 7, Day 14, Day 28, Day 35, Day 42, Day 49 and Day 56).
Les puces sont ensuite retirées grâce à un peigne fin, par au moins deux passages complets du peigne sur la fourrure de l'animal ; et le nombre de puces vivantes est comptabilisé au Jour 1 (24 heures post-traitement) puis 24 heures après chaque ré-infestation, pour chaque groupe de chats.  The fleas are then removed by means of a fine comb, by at least two complete passages of the comb on the fur of the animal; and the number of live fleas is counted on Day 1 (24 hours post-treatment) and then 24 hours after each re-infestation, for each group of cats.
Les résultats de dénombrement (comptage) de puces vivantes, présentées dans le tableau 2 ci-dessous, indiquent que :  The counting results of live fleas presented in Table 2 below indicate that:
- dans le groupe 1 non traité, le nombre de puces vivantes est compris entre - in the untreated group 1, the number of live fleas is between
57.3 et 80.5, quel que soit le jour de comptage ; 57.3 and 80.5, regardless of the counting day;
- les groupes 2, 3 et 4 présentent de manière statistiquement significative moins de puces vivantes que le groupe 1.  Groups 2, 3 and 4 have statistically significantly fewer live fleas than group 1.
Les résultats d'efficacité ont été calculés en pourcentage de puces vivantes par rapport au groupe contrôle (1) de chats non traités, et sont présentés dans le tableau 2 ci- dessous :  Efficacy results were calculated as percentage of live fleas relative to the control group (1) of untreated cats, and are presented in Table 2 below:
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Tableau 2 Le tableau 3 ci-dessous présente la synthèse des résultats d'efficacité du traitement par rapport au groupe non-traité : Table 2 Table 3 below summarizes the results of treatment efficacy compared to the untreated group:
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Tableau 3  Table 3
Il ressort de ces résultats que : These results show that:
- l'efficacité du fipronil (groupe 2) varie entre 31,1 % (50eme jour) et 89,2 %- the effectiveness of fipronil (group 2) varies between 31.1% (50 th day) and 89.2%
(8ème jour) ; (8 th day);
- l'efficacité de la sélamectine (groupe 3) varie entre 20,9 % (50eme jour) et 96,6 % (8ème jour) ; the efficacy of selamectin (group 3) varies between 20.9% (50 th day) and 96.6% (8 th day);
- l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine (groupe 4) varie entre 54,4 % (57ème jour) et 100 % (8ème et 15ème jours). - the efficacy of selamectin and fipronil combination (group 4) varies between 54.4% (57th day) and 100% (8th and 15th days).
Il apparaît donc que l'efficacité de la combinaison fipronil et sélamectine est supérieure, quel que soit le jour de comptage des puces, à l'efficacité observée pour les produits utilisés séparément. En particulier, aux 36eme et 50eme jours, le pourcentage d'efficacité est supérieur à celui observé avec le fipronil ou la sélamectine utilisés seuls. It thus appears that the effectiveness of the combination fipronil and selamectin is greater, regardless of the day of counting chips, the effectiveness observed for the products used separately. In particular, at the 36 th and 50 th days, the percentage of efficacy is higher than that observed with fipronil or selamectin used alone.
L'effet synergique entre ces deux composés, en termes d'efficacité du traitement contre les puces du chat, est donc démontré expérimentalement in vivo par les résultats des tableaux 2 et 3.  The synergistic effect between these two compounds, in terms of efficacy of treatment against cat fleas, is therefore demonstrated experimentally in vivo by the results of Tables 2 and 3.
Exemple 2. Choix d'un solvant adapté Example 2. Choice of a suitable solvent
La solubilité de ces trois molécules chimiques : fipronil, sélamectine et praziquantel, a été testé dans différents solvants afin de déterminer le solvant idéal pour obtenir la solubilité complète des doses souhaitées des principes actifs. Dans le tableau 4 ci-dessous, le + indique que la dose indiquée en titre est soluble, le - qu'elle ne l'est pas, le +/- indiquant une solubilité partielle, et NM signifie non mesuré. The solubility of these three chemical molecules: fipronil, selamectin and praziquantel, has been tested in different solvents to determine the ideal solvent to achieve complete solubility of desired doses of active ingredients. In Table 4 below, the + indicates that the stated dose is soluble, the - it is not, the +/- indicating partial solubility, and NM means unmeasured.
Praziquantel Fipronil SélamectinePraziquantel Fipronil Selamectin
N° CAS CAS number
12 % 8.4 % 6 %  12% 8.4% 6%
Alcool benzylique 100-51-6 + +/- + Benzyl alcohol 100-51-6 + +/- +
NMP 872-50-4 + + +NMP 872-50-4 + + +
Isopropylidène glycérol (Solketal) 100-79-8 + +/- + Isopropylidene glycerol (Solketal) 100-79-8 + +/- +
Ethanol 64-17-5 +/- +/- + Ethanol 64-17-5 +/- +/- +
Alcool isopropylique 67-63-0 - - +Isopropyl alcohol 67-63-0 - - +
Propylène carbonate 108-32-7 - + +/-Propylene carbonate 108-32-7 - + +/-
Transcutol (Diéthylène glycol Transcutol (Diethylene glycol
111-90-0 - + + monoéthyl éther)  111-90-0 - + + monoethyl ether)
Propylène glycol monométhyl  Propylene glycol monomethyl
éther 107-98-2 - + + (Dowanol PM)  ether 107-98-2 - + + (Dowanol PM)
Diéthylène glycol monoéthyl  Diethylene glycol monoethyl
112-15-2 - + NM éther acétate  112-15-2 - + NM Ether acetate
NN diméthylacétamide (DMAC) 127-19-5 + + + NN dimethylacetamide (DMAC) 127-19-5 + + +
NN Diméthylisosorbide (DMI) 5306-85-4 - + +NN Dimethylisosorbide (DMI) 5306-85-4 - + +
Isopropyl myristate (IPM) 110-27-0 - - NM Isopropyl myristate (IPM) 110-27-0 - - NM
57-55-6  57-55-6
Monopropylène glycol (MPG)  Monopropylene glycol (MPG)
(racémique) - - NM  (racemic) - - NM
Butylène glycol 107-88-0 - - NMButylene glycol 107-88-0 - - NM
Dipropylène glycol méthyl éther Dipropylene glycol methyl ether
34590-94-8 - - + (Dowanol DPM)  34590-94-8 - - + (Dowanol DPM)
Glycérine 56-81-5 + - - Glycerine 56-81-5 + - -
Glycérol formai 99569-11-6 + + -Glycerol Formal 99569-11-6 + + -
Glycofurol (tétraglycol) 31692-85-0 +/- + + Glycofurol (tetraglycol) 31692-85-0 +/- + +
Isopropyl palmitate (Liponate Isopropyl palmitate (Liponate
142-91-6 - - +/- IPP)  142-91-6 - - +/- IPP)
Isosorbide dicaprylate (Synovea 64896-70-4 - - + DOI) Isosorbide dicaprylate (Synovea 64896-70-4 - - + DOI)
C12-C15 alkyl benzoate  C12-C15 alkyl benzoate
68411-27-8 - - +/- (Liponate NEB)  68411-27-8 - - +/- (Liponate NEB)
Néopentyl glycol  Neopentyl glycol
dicaprylate/dicaprate (Liponate 70693-32-2 - - +  dicaprylate / dicaprate (Liponate 70693-32-2 - - +
NPGC2)  NPGC2)
PEG-4 di eptanoate (Liponate 2- PEG-4 di eptanoate (Liponate 2-
70729-68-9 - +/- + DH) 70729-68-9 - +/- + DH)
Caprylocaproyl macrogol-8  Caprylocaproyl macrogol-8
73398-61-5 - +/- + glycérides (Labrasol)  73398-61-5 - +/- + glycerides (Labrasol)
Propylène glycol monocaprylate  Propylene glycol monocaprylate
85883-73-4 +/- - + (Capryol 90)  85883-73-4 +/- - + (Capryol 90)
Propylène glycol monocaprylate  Propylene glycol monocaprylate
85883-73-4 - - + (Capryol PGMC)  85883-73-4 - - + (Capryol PGMC)
Propylène glycol monolaurate 27194-74-7  Propylene glycol monolaurate 27194-74-7
(Lauroglycol 90) or 142-55-2 - - + (Lauroglycol 90) gold 142-55-2 - - +
Propylène glycol monolaurate 27194-74-7 Propylene glycol monolaurate 27194-74-7
(Lauroglycol FCC) or 142-55-2 - - + (Lauroglycol FCC) gold 142-55-2 - - +
Oleoyl macrogol-6 glycérides Oleoyl macrogol-6 glycerides
69071-70-1 - - - (Labrafil M1944CS)  69071-70-1 - - - (Labrafil M1944CS)
Eau - NM NM Water - NM NM
Triglycérides triglycerides
73398-61- capriques/capryliques (Miglyol - NM NM  73398-61- capercal / caprylic (Miglyol - NM NM
5  5
810N)  810N)
Ethanol / Eau 1 : 1 - - NM Ethanol / Water 1: 1 - - NM
Alcool isopropylique/Eau 1 : 1 - - NM Isopropyl Alcohol / Water 1: 1 - - NM
Tableau 4 Table 4
Il apparaît à la lecture de ce tableau que les deux solvants permettant une solubilisation efficace des trois principes actifs sont :  It appears from reading this table that the two solvents allowing an effective solubilization of the three active principles are:
- la N-méthyl pyrrolidone, et  N-methyl pyrrolidone, and
- la NN diméthylacétamide.  NN dimethylacetamide.
L'alcool benzylique semble être également un bon solvant, à améliorer pour obtenir le fîpronil sous une forme complètement soluble.  Benzyl alcohol appears to be also a good solvent, to be improved to obtain the fipronil in a completely soluble form.
Des combinaisons de différents solvants peuvent néanmoins permettre d'obtenir une solubilisation et une stabilité des principes actifs dans la composition. Le tableau 5 ci-dessous présente des compositions comprenant des combinaisons de solvants, qui permettent toutes d'obtenir les trois composés actifs sous forme so lubie. Combinations of different solvents can nevertheless make it possible to obtain solubilization and stability of the active ingredients in the composition. Table 5 below shows compositions comprising combinations of solvents, all of which make it possible to obtain the three active compounds in a solubility form.
Pour chaque mélange de solvants, les aspects suivants ont été testés :  For each solvent mixture, the following aspects were tested:
- tolérance cutanée : le test est réalisé avec les formules sans actifs (placebo) puis, si pas de problème identifié, avec les formules avec actifs et mesure des réactions observées (3 animaux testés pour chaque formule). Le terme 'à optimiser' signifie qu'un animal sur trois présente des effets cutanés sans gravité.  - cutaneous tolerance: the test is performed with the formulas without active ingredients (placebo) and, if no problem is identified, with formulas with active ingredients and measures of observed reactions (3 animals tested for each formula). The term 'optimize' means that one in three animals has mild skin effects.
- « Crash test » : test de stabilité, effectué en 'conditions accélérées' en plaçant les compositions à 50 °C pendant 14 jours.  - "Crash test": stability test, performed under 'accelerated conditions' by placing the compositions at 50 ° C for 14 days.
- Cristallisation à 5 °C : mesure de la précipitation éventuelle après mise en solution dans le solvant : le test est réalisé en plaçant la composition une nuit à 5 °C, pour mettre en évidence les solutions non stables.  - Crystallization at 5 ° C: measurement of the possible precipitation after dissolution in the solvent: the test is performed by placing the composition overnight at 5 ° C, to highlight non-stable solutions.
- Risque cancérigène (statut CMR des solvants).  - Carcinogenic risk (CMR status of solvents).
Les résultats sont indiqués ainsi : V/C : validé et/ou conforme ; NV ou NC : non validé ou non conforme ; A optimiser. Les chiffres indiquent les pourcentages en poids/volume. The results are indicated as follows: V / C: validated and / or compliant; NV or NC: not validated or non-compliant; To optimize. Figures show percentages by weight / volume.
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001
Tableau 5 Il ressort de ce tableau que les combinaisons de solvants et de principes actifs, aux doses présentées, permettent d'obtenir les compositions selon l'invention présentant les avantages mentionnés dans la présente description. Table 5 It can be seen from this table that the combinations of solvents and of active principles, at the doses presented, make it possible to obtain the compositions according to the invention having the advantages mentioned in the present description.
Exemple 3. Exemples de formulations selon l'invention Example 3 Examples of formulations according to the invention
Les chiffres dans le tableau 6 ci-dessous indiquent les pourcentages en poids/volume.  The figures in Table 6 below indicate percentages by weight / volume.
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001
Tableau 6  Table 6
REFERENCES BREVETS REFERENCES PATENTS
WO 2010/070210 WO 2010/070210
WO 2010/109214  WO 2010/109214
WO 2011/123773  WO 2011/123773

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition vétérinaire pour application topique comprenant, dans un véhicule pharmaceutique acceptable, une combinaison de fïpronil, de sélamectine et de praziquantel. A veterinary composition for topical application comprising, in an acceptable pharmaceutical carrier, a combination of fipronil, selamectin and praziquantel.
2. Composition vétérinaire selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour une application locale cutanée en « spot-on ».  2. Veterinary composition according to claim 1, characterized in that it is suitable for local cutaneous application in "spot-on".
3. Composition vétérinaire selon la revendication 2, comprenant les doses d'agents actifs suivantes :  Veterinary composition according to claim 2, comprising the following doses of active agents:
• Fipronil : de 6 à 25 % en poids/volume ;  • Fipronil: from 6 to 25% w / v;
• Sélamectine : de 4 à 8 % en poids/volume ;  • Selamectin: from 4 to 8% by weight / volume;
• Praziquantel : de 10 à 14 % en poids/volume.  Praziquantel: 10 to 14% w / v.
4. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le fipronil, la sélamectine et le praziquantel sont tous trois sous forme so lubie dans la composition.  4. Veterinary composition according to one of claims 1 to 3, characterized in that fipronil, selamectin and praziquantel are all in soluble form in the composition.
5. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le véhicule pharmaceutique acceptable est un solvant est choisi parmi les solvants suivants : N-méthyl pyrrolidone (NMP), alcool benzylique, Dowanol PM (2- Butoxyethanol), glycofurol, NN diméthylacétamide, diéthylène glycol monoéthyl éther (Transcutol), isopropylidène glycérol (Solketal), diméthyl isosorbide (DMI), propylène glycol monocaprylate (Capryol 90) ou l'un de leurs mélanges.  5. Veterinary composition according to one of claims 1 to 4, characterized in that the acceptable pharmaceutical carrier is a solvent is selected from the following solvents: N-methyl pyrrolidone (NMP), benzyl alcohol, Dowanol PM (2-butoxyethanol) glycofurol, NN dimethylacetamide, diethylene glycol monoethyl ether (Transcutol), isopropylidene glycerol (Solketal), dimethyl isosorbide (DMI), propylene glycol monocaprylate (Capryol 90) or a mixture thereof.
6. Composition vétérinaire selon la revendication 5, caractérisée en ce que le solvant est constitué d'un mélange de N-méthyl pyrrolidone (NMP) et d'alcool benzylique.  6. Veterinary composition according to claim 5, characterized in that the solvent consists of a mixture of N-methyl pyrrolidone (NMP) and benzyl alcohol.
7. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle consiste en une combinaison de fipronil, de sélamectine et de praziquantel dans le véhicule pharmaceutique acceptable et qui comprend éventuellement un ou plusieurs composés additionnels choisis parmi les agents antioxydants, les agents solubilisants, les promoteurs de pénétration, les agents viscosants, les agents conservateurs, les agents colorants et/ou opacifiants, les substances inappétantes ou répulsives et les parfums ou les composés odorants. 7. Veterinary composition according to one of claims 1 to 6, characterized in that it consists of a combination of fipronil, selamectin and praziquantel in the acceptable pharmaceutical vehicle and which optionally comprises one or more additional compounds selected from the agents antioxidants, solubilizing agents, penetration promoters, viscosifying agents, preserving agents, coloring and / or opacifying agents, unappealing or repellent substances and perfumes or odoriferous compounds.
8. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 7, pour son utilisation en tant que médicament vétérinaire. Veterinary composition according to one of claims 1 to 7 for use as a veterinary medicament.
9. Composition vétérinaire selon l'une des revendications 1 à 8, pour son utilisation dans la prévention et/ou le traitement des infestations par des endoparasites et ectoparasites.  9. Veterinary composition according to one of claims 1 to 8 for its use in the prevention and / or treatment of infestations with endoparasites and ectoparasites.
10. Composition vétérinaire pour son utilisation selon la revendication 9, caractérisée en ce que les ectoparasites sont choisis parmi les puces, les tiques, les poux broyeurs, et les parasites responsables de la gale, et les endoparasites sont choisis parmi les ascaris, les vers du cœur, les ankylostomes et le ténia.  10. A veterinary composition for its use according to claim 9, characterized in that the ectoparasites are selected from fleas, ticks, crushing lice, and parasites responsible for scabies, and the endoparasites are selected from roundworms, worms. of the heart, hookworms and tapeworm.
11. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 10, caractérisée en ce qu'elle est destinée à être administrée à des chiens ou des chats.  11. Veterinary composition for use according to one of claims 8 to 10, characterized in that it is intended to be administered to dogs or cats.
12. Composition vétérinaire pour son utilisation selon l'une des revendications 8 à 11, caractérisée en ce qu'elle est administrée selon les doses suivantes :  12. Veterinary composition for its use according to one of claims 8 to 11, characterized in that it is administered according to the following doses:
• Fipronil : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 20 mg/kg ; entre 2 et 17 mg/kg ; entre 3 et 15 mg/kg ; entre 3 et 10 mg/kg et encore plus préférentiellement à une dose d'environ 5 mg/kg de poids vif d'animal ;  • Fipronil: between 0.1 and 100 mg / kg; preferably between 1 and 20 mg / kg; between 2 and 17 mg / kg; between 3 and 15 mg / kg; between 3 and 10 mg / kg and even more preferably at a dose of about 5 mg / kg live weight of animal;
• Sélamectine : entre 0.1 et 100 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 12 mg/kg ; encore plus préférentiellement à une dose d'environ 6 mg/kg de poids vif d'animal ;  • Selamectin: between 0.1 and 100 mg / kg; preferably between 1 and 12 mg / kg; even more preferably at a dose of about 6 mg / kg live weight of animal;
• Praziquantel : entre 0.1 et 600 mg/kg ; préférentiellement entre 1 et 200 mg/kg ; ou entre 5 et 100 mg/kg et plus préférentiellement à une dose comprise entre 12 et 60 mg/kg de poids vif d'animal.  • Praziquantel: between 0.1 and 600 mg / kg; preferably between 1 and 200 mg / kg; or between 5 and 100 mg / kg and more preferably at a dose of between 12 and 60 mg / kg body weight of animal.
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