KR101643435B1 - 항세균성 화합물 - Google Patents

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Abstract

기재되는 것은 식 (I)의 화합물이며:
Figure 112011050502378-pct00035

이는 박테리아성 질환 및 감염의 치료에서의 용도를 가지고, 이들 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하여 박테리아성 질환 및 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 클로스트리듐 디피실리에 의해 유발된 질환 및 클로스트리듐 디피실리로의 감염의 치료용으로 유용하다.

Description

항세균성 화합물{ANTIBACTERIAL COMPOUNDS}
본 발명은 박테리아성 질환 및 감염의 치료에 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 상기 화합물을 사용하여 박테리아성 질환 및 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실리( Clostridium difficile )로의 감염, 및 이에 의해 유발된 질환의 치료에 유용하다.
(a) 항세균성 약물 및 클로스트리듐 디피실리
항세균성 약물의 개발은 20세기의 가장 주요한 의료적 진전 중 하나이다. 예전의 치료불가능한 질환은 이제 손쉽게 제어될 수 있고, 많은 질환들이 이러한 신규의 특효약으로 박멸될 것으로 생각되었다. 치료에서의 이러한 상당한 진전에도 불구하고, 감염성 질환은 미국에서 3번째의 주요한 사망 원인이고(Clin. Infect. Dis., 2004, 38, 1279-1286), 가장 중요한 세계의 건강관리 문제 중 하나로 남아있다. 모든 주요한 병원성 박테리아의 저항률은 크게 증가하고 있고, 병원내 감염의 수 및 심각성의 증가가 특히 우려된다(Infectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs , No Drugs). 다제 내성 병원체(multi-drug resistant pathogen)의 출현은 많은 현재의 우수한 약물들이 많은 질환을 제어하는데 완전히 효과가 없게 만든다.
우려되는 박테리아성 병원체의 특정 아집단은 포자-형성 박테리아로 분류되는 것들이다. 박테리아 포자(내생포자)는 환경적 스트레스에 반응하여 박테리아에 의해 형성된 휴면기의, 비-생식성 구조이다. 환경적 조건이 좋아지게 되면, 포자가 발아하고, 박테리아가 증식한다. 병원성 박테리아의 경우에, 인간 숙주에서의 발아는 질환을 초래할 수 있다.
박테리아성 포자는 많은 제제 및 환경 조건, 예를 들어 방사선, 건조, 온도, 기아 및 화학 제제에 매우 큰 내성을 갖는다. 화학 제제에 대한 이러한 자연적인 내성은 포자가 주요 환경, 예컨대 병원, 기타 건강관리 센터 및 음식 제조 시설에서 몇 달 동안 살아있게 하는데, 이곳에서 표준 세정제, 살균제 및 살균 프로세스가 박테리아를 박멸하지 않는다. 음식 제조의 경우에, 포자의 존재는 단순한 음식물 부패에서부터 음식물-유래 병원체의 확산 및 식중독에 이르기까지 중요한 결과를 가질 수 있다. 보다 최근, 탄저병의 원인 인자인 바실루스 안트라시스( Bacillus anthracis)의 포자와 관련된 위험에 주의가 기울여졌다. 이 포자는 다양한 방법에 의해 퍼뜨려지고 생화학 테러제로써 사용될 수 있는 건조 분말로서 손쉽게 제조될 수 있다. 탄저병은 단일의 가장 걱정스러운 생화학 테러제로 고려된다(CDC Emerg. Infect. Dis., 2004, 5 (4), 552-555). 이는 2001년 미합중국에서의 우편물을 통한 탄저병 공격에 의해 강조될 수 있다. 22명의 확인된 감염으로 5명의 사망을 초래했고, 공격에 따른 정화 및 오염제거의 비용은 10억$로 추산되었다.
중요한 포자-형성 박테리아는 바실루스 ( Bacillus ) 및 클로스트리듐( Clostridium ) 속의 그람-양성 내생포자-형성 박테리아이다. 인간의 건강과 관련된 바실루스 속의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, B. anthracis 및 B. cereus를 포함한다. 바실루스 안트라시스는 탄저병의 원인 인자로서 특히 중요하다. 탄저병 감염은 3개의 별개의 임상형을 초래하는 바실루스 안트라시스 포자와의 피부 접촉, 흡입 또는 섭취를 통해 발생할 수 있다. 피부 감염은 모든 감염의 약 95%를 차지하고, 일반적으로 적절한 항생제의 사용으로 잘 제어될 수 있다. 피부 탄저병의 치료받지 않은 케이스의 약 20%는 사망을 초래할 것이다. 창자 감염은 구역질, 식욕 감퇴, 구토, 발열, 복통, 혈액의 구토 및 심각한 설사를 초래하는 장관의 급성 염증을 특징으로 한다. 창자 탄저병은 케이스의 25% 내지 60%의 사망을 초래한다. 가장 심각한 형태의 질환은 폐 탄저병인데, 이는 공격적이고 시기 적절한 항생제 투여에도 불구하고, 종종 치명적이다. 폐 탄저병을 유발하기 위하여 공기를 통해 및 넓은 영역에 걸쳐 탄저병 포자를 손쉽게 확산시키는 능력은 탄저병이 주요한 생화학 테러제가 되게 한다.
클로스트리듐 속의 구성원은 그람-양성, 포자-형성, 편성혐기성 세균이다. 인간 질환을 일으키는 예시적인 종들은, 이에 한정되는 것은 아니지만, C. 페르프린젠스, C. 테타니, C. 보툴리눔, C. 소르델리 및 C. 디피실리이다. 클로스트리듐은 파상풍, 가스 괴저, 보툴리눔 식중독 및 위막성 결장염 (pseudomembranous colitis)을 포함하는 다양한 인간 질환과 관련이 있고, 식중독의 원인 인자일 수 있다.
특히 중요한 것은 클로스트리듐 디피실리에 의해 유발되는 질환이다. 클로스트리듐 디피실리는 클로스트리듐 디피실리-관련 질환(CDAD)을 일으키고, 현재 토착병이 된 고-독성 및 약물 내성 균주로, 과거 10년 내에 케이스 수에서 10배의 증가가 있었다. 최근의 HPA 수치는 2006년도에 영국에서 65세 이상 연령의 환자에서 55,681 케이스의 C. 디피실리 감염이 있었음을 나타내고 있다(전년 대비 8% 증가). 아마도 가장 우려스러운 것은 현재 보고되어 있는 근본적인 항생제 용도가 없는 CDAD 케이스이다.
클로스트리듐 디피실리는 공생하는 장 박테리아이며, 그 레벨은 정상 장내 생물총에 의해 제어된다. 그러나, 그 박테리아는 C. 디피실리-관련 질환(CDAD)의 원인 인자이고, 가장 심각한 CDAD의 소견인 위막성 결장염의 주요 원인으로 확인되었다. CDAD는 가벼운 설사에서부터 위막성 결장염, 독성 거대결장증 및 사망에 이르기까지 다양한 범위의 증상과 관련이 있다. CDAD의 발달에 대한 주요한 위험 인자는, 정상 장내 박테리아 총을 파괴하여 클로스트리듐 디피실리의 과도성장을 일으키는 항생제의 사용이다. 비록 클린다마이신이 CDAD와 관련이 있는 주요한 항생제이지만, 이 질환은 현재 플루오로퀴놀론, 세팔로스포린, 마크로라이드, β-락탐 및 많은 기타 클래스를 포함하는 거의 모든 항생제와 관련이 있다.
CDAD는 병원 세팅에서 주로 우려가 되고, 사망률이 특히 높은 고령 환자들 사이에서 특히 우려가 된다. 보고된 CDAD의 비율은 2006년에 영국에서 보고된 55,000 케이스를 넘어 근래 크게 증가하였다(Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007).
미국에서 사망률은 1999년에 인구 100만명 당 5.7에서 2004년에 100만명 당 23.7까지 높아졌다. 입원이 집락률(colonisation rate)을 25% 까지 크게 증가시켰음에도 불구하고, 일반인에서 C. 디피실리의 집락률은 3% 이하이다. 특히 우려되는 것은 신규의 토착 균주의 출현이다. 특히 적절한 예는 고-독성 BI/NAP1 (라이보타입 027로도 알려짐) 균주로, 이는 증가된 독소 A 및 B 생성 뿐 아니라 추가적인 신규의 이중 독소의 생성을 보인다.
클로스트리듐과 관련된 결정적인 인자는 병원 환경에 존재하는 높은 비율의 박테리아 포자이다. 사용중인 표준의 병원 세정제 다수가 비효과적인 질환 제어를 초래하는 환경에 대해 클로스트리듐 포자를 박멸하는데 비효과적인 것으로 최근 나타났다(Infect Cont. Hosp. Epidemiol., 2007, 28, 920-5). BI/NAP1과 같은 균주의 고-포자형성 특징은 그러한 것에 크게 기여한다.
CDAD와 관련된 주요한 위험 인자는 근본적인 항생제 사용 및 연령이지만(CMAJ, 2008, 179 (8), 767-772; J. Antimicrob. Chem., 2003, 51, 1339-1350), 예를 들어 프로톤 펌프 억제제의 사용, H2 수용체 길항제의 사용, 이뇨제의 사용, 병원에 머무르는 기간, 영양공급 튜브의 사용, 기계적 환기 및 근본적인 동반이환률(co-morbidity)을 포함하는 수많은 기타 관련 인자들이 존재한다.
위액 산도는 섭취된 병원체에 대한 자연 방어 메커니즘의 일부이고, 위 산도의 임의의 감소는 보통 무균상태인 상부 위장관의 집락화를 초래할 수 있고 이는 정상 장내 미생물총의 교란을 초래할 수 있다. 그러므로, 위산 억제제, 예컨대 프로톤 펌프 억제제(PPI) 및 히스타민 H2 - 수용체 길항제(H2RA)는 C. 디피실리 집락화의 위험 증가와 후속하는 CDAD의 진행과 관련이 있다. PPI 및 H2RA의 사용은 다른 장내 감염, 예컨대 여행자 설사, 살모넬라증 및 콜레라와 이전부터 관련이 있어왔다. Dial 등은, CDAD의 위험이 지역사회(JAMA, 2005, 294(23), 2989-2995) 및 병원 세팅(CMAJ, 2004, 171(1), 33-38) 모두에서 위산 억제제의 사용과 함께 증가하였음을 보고하였다.
PPI는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 오메프라졸(Losec, Prilosec, Zegerid), 란소프라졸(Prevacid, Zoton, Inhibitol), 에소메프라졸(Nexium), 판토프라졸(Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) 및 라베프라졸(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)을 포함한다.
H2RA는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 시메티딘(Tagamet), 라니티딘(Zinetac, Zantac), 파모티딘(Pepcidine, Pepcid), 록사티딘(Roxit) 및 니자티딘(Tazac, Axid)을 포함한다.
두 항생제의 조합과 함께 PPI 또는 H2RA로의 3중 치료는 헬리코박터 필로리( Helicobacter pylori ) 감염의 구제용으로 인식된 치료이다(Aliment. Pharmacol. Ther., 2001, 15(5), 613-624; Helicobacter., 2005, 10(3), 157-171). 그러나, 이러한 3중 치료 요법이 CDAD 부작용을 가져올 수 있다는 몇몇 보고가 있다(Am. J. Gastroenterol., 1998, 93(7), 1175-1176; J. Int. Med., 1998, 243(3), 251-253; Aliment. Pharm. Ther., 2001, 15(9), 1445-1452; Med. Sci. Monit., 2001, 7(4), 751-754). 헬리코박터 필로리 감염의 치료를 위해 사용되는 통상적인 항세균제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 메트로니다졸, 아목시실린, 레보플록사신 및 클라리트로마이신으로부터 선택된 제제의 조합이며 - 이들 중 다수는 CDAD의 진행과 크게 관련되어 있다. 현재의 치료법은 특히 거의 모든 항생제의 부류가 상기 질환의 유발과 관련이 있다는 사실의 관점에서 극도로 제한된다. 비록 메트로니다졸도 광범위하게 사용되기는 하지만 CDAD의 치료용으로 FDA 승인된 유일한 약물은 반코마이신이다. 클로스트리듐에 대한 세균발육 저지(bacteriostatic) 작용, 상대적으로 높은 비용 및 내성 C. 디피실리 균주와 기타 박테리아(특히 엔테로코커스 spp.)의 가능한 선택에 기인하여 CDAD의 치료를 위한 광범위한 반코마이신 사용은 중요하다. 메트로니다졸 및 반코마이신 양자가 가지는 핵심 이슈는 20% 이상의 환자가 적어도 한번 재발성 에피소드를 경험하는 높은 재발률이다. 재발은 치료 도중 클로스트리듐 포자를 박멸할 수 없어 병원체 상태로 후속하여 증식하는 것을 초래하는 것에 기인하여 발생하는 것으로 제시된다. 이와 같이 포자 형성을 제어할 수 없는 것은 병원 환경의 지속된 오염을 가능하게 한다. 그와 같이, 영양 세포를 박멸하고 내생포자를 제어할 수 있는 제제는 중요한 장점이 될 것이다.
CDAD의 치료를 위한 주요한 치료 옵션은 모든 현재의 항균 치료의 중단에 이어 반코마이신 또는 메트로니다졸의 적절한 사용이다. 두 가지 제제는 통상적으로 경구로 투여되지만, 메트로니다졸은 정맥내로 투여될 수도 있고, 심각한 경우에, 반코마이신은 결장내(intracolonic)를 포함하는 수많은 다른 경로에 의해, 코 위 튜브(nasal gastric tube)를 통해 또는 반코마이신-정체 관장으로서 투여될 수도 있다. CDAD의 치료에 사용되는 것으로 보고된 추가적인 항생제로는 후시딘산, 리파마이신 및 그 유사체, 테이코플라닌 및 바시트라신을 포함하지만, 어떠한 것도 반코마이신 또는 메트로니다졸에 비해 특별한 효능을 보이지는 않는다. 문제가 되는 모든 항균 치료의 중단에 더하여, 항연동제(antiperistaltic agent), 아편제 또는 로페라미드의 사용은 회피되어야 하는데, 그 이유는 이들이 C. 디피실리 독소의 제거를 감소시키고, 독소-매개된 결장 손상을 악화시킬 수 있기 때문이다. 그러한 제제는 또한 장폐색을 촉발시킬 수도 있고, 결장의 독성 확장을 일으킬 수도 있다(J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111; JAMA, 1993, 269, 71-5; Postgrad. Med. J., 1990, 66(777), 582).
표준의 단독 제제로서 또는 항세균제와 조합하여 사용되는 대안적인 치료법은 본래의 장 미생물 개체군의 재건 시도, C. 디피실리 독소의 레벨 감소, 또는 면역계의 자극을 목표로 한다(리뷰를 위하여 Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3. Art. No.: CD004610.; Clin. Inf. Dis., 2008, 46(S1), S32-S42; Clin. Inf. Dis., 2007, 45(S2), S122-S128; J. Med. Microbiol., 2005, 54, 101-111 및 그들의 참고문헌을 참조한다). 따라서, 대안의 CDAD 치료법은 항생제와 함께 Saccharomyces boulardii 또는 Lactobacillus acidophilus의 제공, 피컬 이식(faecal transplantation) 및 모든 다른 치료 옵션이 실패하는 심각한 경우 수술을 포함한다. 결장절제율은 비록 낮지만(케이스의 3% 이하) 이는 높은 사망률과 관련이 있다(60% 이하).
그러므로, 포자 형성 박테리아와 관련 질환, 특히 클로스트리듐 및 바실러 스 속의 박테리아에 의해 유발되는 질환 및 특히 클로스트리듐 디피실리 감염과 관련된 질환을 치료하기 위한 신규의 효과적인 제제에 대한 긴급한 필요성이 있다. 이러한 필요성은 많은 광범위한 스펙트럼 항생제(β-락탐 및 퀴놀론 항생제를 포함한다)에 대한 클로스트리듐 디피실리의 난치성 특성 및 내성이 출현하는 빈도(Antimicrob. Agents Chemother., 1985, 28(6): 842-844)를 고려하여 특히 급성이다.
(b) 종래 기술
WO2007056330, WO2003105846 및 WO2002060879는 항세균제로서 다양한 2-아미노 벤즈이미다졸을 기재하고 있다.
WO2007148093은 항세균제로서 다양한 2-아미노 벤조티아졸을 기재하고 있다.
WO2006076009, WO2004041209 및 Bowser 등(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5652-5655)은 미생물의 내성, 발병력 또는 성장을 감소시키는 항감염제로서 유용한 다양한 치환된 벤즈이미다졸 화합물을 기재하고 있다. 이 화합물은 시험관 내 고유 항균 활성을 나타내지 않는 것으로 표현되어 있다.
US 5,824,698은 스타필로코커스 spp. 및 엔테로코커스 spp.를 포함하는, 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아 모두에 대한 활성을 기재하면서, 광범위한 스펙트럼 항생제로서 다양한 디벤즈이미다졸을 기재하고 있다. 그러나, 이 문헌에는 혐기성 포자-형성 박테리아에 대한 활성은 기재되어 있지 않고, 특히 어떠한 클로스트리듐 spp.(C. 디피실리를 포함)에 대한 활성도 기재되어 있지 않다.
US 2007/0112048 A1는 스타필로코커스 spp., 엔테로코커스 spp. 및 클로스트리듐 spp.를 포함하는, 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아 모두에 대한 활성을 기재하면서, 광범위한 스펙트럼 항생제로서 다양한 바이- 및 트리아릴이미다졸리딘 및 바이- 및 트리아릴아미딘을 기재하고 있다. 그러나, 이 문헌에는 여기에 기재된 일반식 (I)의 화합물이 기재되어 있지 않다.
Chaudhuri 등 (J.Org. Chem., 2007, 72, 1912-1923)은 다양한 비스-2-(피리딜)-1H-벤즈이미다졸 (여기에 기재된 식 I의 화합물을 포함)을 DNA 바인딩제로서 기재하고 있다. 이 문헌에는 잠재적인 항균 활성에 대해서는 언급이 없다.
따라서, 본 발명의 한 측면에서, 임의로 박테리아로의 감염, 또는 박테리아에 의해 유발된 질환의 치료를 위한, 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물, 용매화합물, 복합체(complex), 생물학적 동배체(bioisostere), 대사물 또는 프로드러그가 제공되고:
Figure 112011050502378-pct00001
여기서
L1은 직접 결합 또는 링커 그룹이고;
R1 및 R2는 H 및 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환은 할로, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 및 SO2NR6R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로의 치환이고, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 사이클릭이고;
각각의 R5는 H, 할로, C1 -6 알킬, OR7, N(R7)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
X1 및 X2는 N 및 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
X4는 NH이고;
R3은 H, 할로 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고; R4는 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고; R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C7 카르보사이클릴, C4-C7 헤테로사이클릴 및 5- 또는 6- 원(membered) 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 그들 중 어느 것은 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고; R7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 그들 중 어느 것은 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된다.
일반식 (I)의 화합물 중 어떤 것은 신규하다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명자들은 또한 그러한 신규한 일반식 (I)의 화합물과, 그 제조 방법, 그들을 포함하는 조성물, 뿐 아니라 제약으로서 그 용도를 제공한다.
따라서, 또다른 측면에서, 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물, 용매화합물, 복합체, 생물학적 동배체, 대사물 또는 프로드러그가 제공되고,
Figure 112011050502378-pct00002
여기서 :
L1은 직접 결합 또는 링커 원자 또는 그룹이고;
R1 및 R2는 H 및 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 카르보사이클릴 및 헤테로사이클릴로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환은 할로, CN, NO2, R6, OR6, N(R6)2, COR6, CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 및 SO2NR6R7로부터 선택된 하나 이상의 치환체로의 치환이고, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 사이클릭이고;
각각의 R5는 H, 할로, C1 -6 알킬, OR7, N(R7)2, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택되고;
X1 및 X2는 N 및 CR3로부터 각각 독립적으로 선택되고;
X3은 NR4, O 및 S로부터 선택되고;
X4는 NH이고;
R3은 H, 할로 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고; R4는 H 및 C1 -6 알킬로부터 선택되고; R6은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C4-C7 카르보사이클릴, C4-C7 헤테로사이클릴 및 5- 또는 6- 원(membered) 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 그들 중 어느 것은 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환될 수 있고; R7은 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되고, 그들 중 어느 것은 하나 이상의 할로 원자로 임의로 치환된다.
L1은 O, S, SO2, NR7, C(R7)2 및 C=O로부터 임의로 선택될 수 있다.
전술한 바와 같은 화합물은 치료 또는 예방에, 예를 들어 박테리아 감염 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다.
또다른 측면에서, 대상에게 전술한 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 대상에서의 박테리아 감염 또는 박테리아 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또다른 측면에서, 전술한 화합물과 박테리아를 접촉시키는 것을 포함하는, 박테리아의 사멸 방법, 또는 그 성장을 억제, 감소 또는 방지하는 방법이 제공된다.
전술한 본 발명의 화합물과 후술하는 다양한 보조제를 포함하는 조합 또한 고려된다.
본 발명의 또다른 측면은 하기에 제시된 특허청구범위에 정의된다.
발명의 상세한 설명
여기에 언급된 모든 공개공보, 특허, 특허 출원 및 기타 참조문헌은, 각각의 개별적인 공개공보, 특허 또는 특허 출원이 인용에 의해 일체화되고, 그 내용이 전부 재인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타내는 것과 같이 모든 목적에 대하여 인용에 의해 전체적으로 본 명세서에 일체화된다.
I. 정의 및 일반적인 기호
여기에서 사용되고 구체적으로 다른 지시가 없을 때, 하기 용어는 그 용어가 기술분야에서 사용될 수 있는 임의의 더 넓은(또는 더 좁은) 의미에 더하여 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다.
문맥에 의해 달리 요구되지 않는 경우, 여기에서 단수의 사용은 복수를 포함하는 것으로 이해될 것이고, 그 역도 가능하다. 하나의 독립체와 관련하여 사용되는 용어 "a" 또는 "an"은 그 독립체의 하나 이상을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 그와 같이, 용어 "a" (또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 여기에서 상호교환가능하게 사용된다.
여기에서 사용된, 용어 "포함하다(comprise)" 또는 "comprises" 또는 "comprising"과 같은 그 변형은, 임의의 다른 정수 또는 정수들의 그룹을 배제하지 않고, 임의의 언급한 정수(예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/프로세스 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/프로세스 단계들 또는 한정들)의 포함을 나타내는 것으로 이해될 것이다. 따라서, 여기에서 사용된 용어 "포함하는"은 포괄적인 것 또는 제한을 두지 않는 것이며, 추가적인, 언급되지 않은 정수들 또는 방법/프로세스 단계들을 배제하지 않는다.
구 "필수적으로 구성된(consisting essentially of)"은 여기에서 구체화된 정수(들) 또는 단계들 뿐 아니라 청구된 발명의 특징 또는 기능에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 필요로 하는 것으로 사용된다.
여기에서 사용된, 용어 "구성하는(consisting)"은 언급된 정수 (예를 들어 특성, 요소, 특징, 속성, 방법/프로세스 단계 또는 한정) 또는 정수들의 그룹(예를 들어 특성들, 요소들, 특징들, 속성들, 방법/프로세스 단계들 또는 한정들) 단독의 존재를 나타내는 것으로 사용된다.
여기에서 사용된, 용어 “질환(disease)”은 생리학적 기능을 손상시키고 특정 증상과 관련된 임의의 비정상적인 병태를 정의하도록 사용된다. 이 용어는 병인학의 본성(또는 질환에 대한 병인학적 기반이 수립되었는지 여부)과 무관하게 생리학적 기능이 손상된 임의의 장애, 병, 비정상, 병리, 질병, 병태 또는 증후군을 포함하는 것으로 폭넓게 사용된다. 따라서 이는 외상, 부상, 수술, 방사선물질에 의한 어블레이션, 중독 또는 영양 결핍증에 기인하는 병태를 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 "박테리아성 질환"은 대상의 세포 및/또는 신체에서 거주 및/또는 증식하는 박테리아와 연관된(예를 들어, 박테리아로 유발, 악화, 관련되거나 또는 박테리아의 존재를 특징으로 하는) 임의의 질환을 말한다. 따라서 이 용어는 박테리아 독소에 의해 유발 또는 악화되는 질환을 포함한다(이는 여기에서 "박테리아 중독(bacterial intoxication)"으로도 언급될 수 있다).
여기에서 사용된, 용어 클로스트리듐 디피실리-관련 질환(CDAD)은 대상의 신체에서 거주 및/또는 증식하는 클로스트리듐 디피실리와 연관된(예를 들어, 클로스트리듐 디피실리로 유발, 악화, 관련되거나 또는 클로스트리듐 디피실리의 존재를 특징으로 하는) 임의의 질환을 정의하도록 사용된다. 따라서, 이 용어는 클로스트리듐 디피실리 종의 박테리아가 병인학적 원인으로서 작용하거나, 또는 하나 이상의 클로스트리듐 디피실리 균주로의 감염이 원인이 되거나 검출 또는 관련된 임의의 질환, 장애, 병리, 증상, 임상적 병태 또는 증후군을 포함한다. 그러므로 이 용어는 다양한 형태의 대장염, 위막성 대장염, 설사 및 항생제-관련 질환을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 “박테리아 감염”은 대상이 박테리아로 감염되는 병태를 정의하도록 사용된다. 상기 감염은 증후성 또는 비증후성일 수 있다. 후자의 경우에, 대상은 예를 들어 미생물학적 배양 및/또는 현미경관찰을 포함하는 다양한 테스트에 기반하여, 감염된 것으로 확인될 수 있다.
용어 세균발육 저지 및 살균은, 각각 박테리아 성장을 방지(또는 박테리아 성장률을 감소)하는 능력 및 세포 파괴를 (직접적으로 또는 간접적으로) 매개하는 박테리아 세포의 능력을 정의하도록 사용되는 기술분야의 용어이다. 이들 용어는 상호 배타적인 것은 아니며, 많은 제제들은 세균발육 저지 및 살균 효과를 동시에 발휘한다(일부 경우에 투여량-특이적 또는 타겟-특이적 방식으로). 일반적으로, 살균제가 더 뛰어난 치료적 결실을 얻어서 선호된다.
여기에서 사용된, 용어 “광범위한 스펙트럼 항생제”는 그람-양성 및 그람-음성 박테리아 모두를 포함하는 범위의 박테리아에 대한 살균 및/또는 세균발육 저지성 제제를 정의한다.
여기에서 박테리아에 대해 적용된 용어 "다제 약물 내성"(MDR)은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 페니실린, 메티실린, 퀴놀론, 마크롤라이드 및/또는 반코마이신에서 선택된 항생제를 포함하는 2개 이상 클래스의 항생제에 대해 내성인 박테리아를 정의한다.
여기에서 사용된, 용어 "치료(treatment)" 또는 "치료하는(treating)"은 질환의 증상을 치유, 개선 또는 감소시키거나, 그 원인(예를 들어, 원인성 박테리아)을 제거하는(또는 그 영향을 감소하는) 시술(예를 들어, 대상에 대한 약제의 투여)을 의미한다. 이러한 경우, 상기 용어는 용어 "치료법(therapy)"과 동의어로 사용된다. 따라서 본 발명에 따른 감염의 치료는 본 발명의 화합물의 (직접적 또는 간접적) 세균발육 저지 및/또는 살균 작용을 특징으로 할 수 있다.
추가적으로, 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 질환의 개시 또는 진행을 예방 또는 지연하거나, 치료된 개체군 내에서 그 발생빈도를 감소(또는 제거)시키는 시술(예를 들어, 대상에 대한 약제의 투여)을 의미한다. 이러한 경우, 상기 용어 치료는 용어 “예방”과 동의어로 사용된다.
용어 "대상(subject)" (이는 문맥상 "개체(individual)", "동물(animal)", "환자(patient)" 또는 "포유류(mammal)"를 포함하는 것으로 읽혀질 수 있다)은 치료가 지시된 임의의 대상, 특히 포유동물 대상을 정의한다. 포유동물 대상은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 인간, 가축, 농장 가축, 동물원 동물, 스포츠 동물, 애완 동물 예컨대 개, 고양이, 기니 피그, 토끼, 랫트, 마우스, 말, 소, 젖소; 영장류 예컨대 유인원, 원숭이, 오랑우탄, 및 침팬지; 개과 동물 예컨대 개 및 늑대; 고양이과 동물 예컨대 고양이, 사자 및 호랑이; 말과 동물 예컨대 말, 당나귀, 및 얼룩말 ; 식용 동물 예컨대 젖소, 돼지, 및 양; 유제류 예컨대 사슴 및 기린; 설치류 예컨대 마우스, 랫트, 햄스터, 기니 피그; 등을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 대상은 인간, 예를 들어 유아 인간이다.
용어 그람-양성 박테리아는 일정한 세포벽 염색 특징을 기준으로 함께 그룹화된 특정 클래스의 박테리아를 정의하는 기술분야의 용어이다.
용어 저 G+C 그람-양성 박테리아는 DNA 중 염기 조성을 기준으로 그람-양성 내에서 진화론적으로 연관된 박테리아의 특정 서브클래스의 클래스를 정의하는 기술분야의 용어이다. 상기 서브클래스는 스트렙토코커스 spp., 스타필로코커스 spp., 리스테리아 spp., 바실러스 spp., 클로스트리듐 spp., 엔테로코커스 spp. 및 락토바실러스 spp.를 포함한다.
용어 "최소 억제 농도(minimum inhibitory concentration)" 또는 "MIC"는 시험관 내 박테리아 분리주의 성장 억제에 요구되는 테스트 화합물의 최소 농도를 정의한다. 항생제의 MIC를 측정하기 위한 통상의 방법은 관심 있는 박테리아 분리주로 추후 접종될 테스트 화합물의 계단 희석을 포함하는 수개의 튜브를 제조하는 것이다. 적절한 분위기 및 온도에서 인큐베이션 후, 혼탁도를 보이지 않는 최소 농도를 갖는 튜브로부터 항생제의 MIC가 측정될 수 있다.
여기에서 사용된, 2 이상의 화합물 및/또는 제제(여기에서 성분으로도 언급됨)에 적용되는, 용어 “조합(combination)”은 2 이상의 화합물/제제가 관련된 물질을 정의하도록 의도된 것이다. 본 문맥에서 용어 “조합된(combined)” 및 “조합한(combining)”도 그에 따라 해석된다.
조합에서 2 이상의 화합물/제제의 회합은 물리적 또는 비-물리적일 수 있다. 물리적으로 회합된(physically associated) 조합된 화합물/제제의 예로는 다음을 포함한다 :
* (예를 들어 동일한 단위 투여량 내에서) 혼합물 중 2 이상의 화합물/제제를 포함하는 조성물(예를 들어 단일 제형);
* (예를 들어 가교 결합, 분자 응집, 또는 통상의 비히클 모이어티에 결합하는 것에 의해) 2 이상의 화합물/제제가 화학적/물리화학적으로 연결된 물질을 포함하는 조성물;
* 2 이상의 화합물/제제가 화학적/물리화학적으로 함께 포장된(예를 들어, 지질 소낭, 입자(예를 들어, 마이크로- 또는 나노입자) 또는 에멀션 액적 상 또는 내에 배치된) 물질을 포함하는 조성물;
* 2 이상의 화합물/제제가 함께 포장된 또는 함께 제공된(예를 들어, 단위 투여량의 어레이의 일부로서) 약학적 키트, 약학적 팩 또는 환자 팩;
비-물리적으로 회합된 조합된 화합물/제제의 예로는 다음을 포함한다 :
* 상기 2 이상의 화합물/제제의 물리적 회합을 형성하기 위하여 적어도 하나의 화합물/제제의 즉석 회합을 위한 사용설명서와 함께 2 이상의 화합물/제제의 적어도 하나를 포함하는 물질(예를 들어 비-단일 제형);
* 상기 2 이상의 화합물/제제로의 조합 요법을 위한 사용설명서와 함께 2 이상의 화합물/제제의 적어도 하나를 포함하는 물질(예를 들어 비-단일 제형);
* 환자 집단에 대한 투여를 위한 사용설명서와 함께 2 이상의 화합물/제제 중 적어도 하나를 포함하는 물질, 이때 상기 집단은 상기 2 이상의 화합물/제제 중 나머지 것들을 투여받았거나 투여 중임;
* 2 이상의 화합물/제제 중 어느 것(들)과 조합하여 사용하기 위해 구체적으로 적용된 양 또는 형태로 2 이상의 화합물/제제의 적어도 다른 하나를 포함하는 물질.
여기에서 사용된, 용어 “조합 치료법(combination therapy)”은 (앞서 정의된 바와 같은) 2 이상의 화합물/제제의 조합을 사용하는 것을 포함하는 치료법을 정의하도록 의도된 것이다. 따라서, 본 출원에서 "조합 치료법", "조합(combination)" 및 "조합으로(in combination)" 화합물/제제의 사용에 대한 언급은 동일한 전체 치료 요법의 일부로서 투여된 화합물/제제를 언급할 수 있다. 그와 같이, 2 이상의 화합물/제제 각각의 약량학은 상이할 수 있고 : 각각은 동시에 또는 상이한 시간에 투여될 수 있다. 따라서 상기 조합의 화합물/제제는 동일한 약학적 제형으로(즉, 함께) 또는 상이한 약학적 제형으로(즉, 별개로), 순차적으로(예를 들어 전 또는 후) 또는 동시에 투여될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 동일한 제형으로 동시에란 단일 제형이고, 반면 상이한 약학적 제형으로 동시에란 비-단일이다. 조합 치료법에서 2 이상의 화합물/제제 각각의 약량학은 또한 투여 경로에 대해서 상이할 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 “약학적 키트(pharmaceutical kit)”는, 임의로 모두가 통상의 외부 포장재 내에 포함된, 도우징 수단(예를 들어 측량 수단) 및/또는 전달 수단(예를 들어 흡입기 또는 주사)과 함께 약학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여량의 어레이를 정의하는 것이다. 2 이상의 화합물/제제의 조합을 포함하는 약학적 키트에서, 개별적인 화합물/제제는 단일 또는 비-단일 제형일 수 있다. 단위 투여량(들)은 블리스터 팩에 포함될 수 있다. 약학적 키트는 임의로 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 “약학적 팩(pharmaceutical pack)”은 임의로 통상의 외부 포장재 내에 포함된, 약학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여량의 어레이를 정의하는 것이다. 2 이상의 화합물/제제의 조합을 포함하는 약학적 팩에서, 개별적인 화합물/제제는 단일 또는 비-단일 제형일 수 있다. 단위 투여량(들)은 블리스터 팩에 포함될 수 있다. 약학적 팩은 임의로 사용설명서를 추가로 포함할 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 “환자 팩(patient pack)”은 환자에게 처방되는 패키지를 정의하는 것으로, 이는 전 과정의 치료를 위한 약학적 조성물을 포함한다. 환자 팩은 통상적으로 하나 이상의 블리스터 팩(들)을 포함한다. 환자가 환자 처방전에서 통상 생략되는, 환자 팩 내에 포함된 패키지 인서트에 항상 접근하는 점에서, 환자 팩은 약사가 대량 공급으로부터 환자의 약 공급을 나누는 전통적인 처방전에 비해 이점을 갖는다. 패키지 인서트의 도입은 의사의 지시에 대한 환자의 순응을 향상시키는 것으로 나타났다.
본 발명의 조합은 별개로 투여될 때 개별적인 화합물/제제의 치료 효과에 비해 치료적으로 효율적인 효과를 생성할 수 있다.
여기에서 사용된, 화합물의 유효량 또는 치료적으로 유효량은 타당한 이득/위험 비율에 적합하게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 대상에게 투여될 수 있고, 원하는 효과, 예를 들어, 대상의 병태에 영구적인 또는 일시적인 개선에 의해 나타나는 치료 또는 예방을 제공하기에 충분한 양을 정의하는 것이다. 상기 양은 개체의 연령 및 전체적인 컨디션, 투여의 모드 및 기타 인자에 의존하여 대상마다 다를 것이다. 따라서, 정확한 유효량을 구체화하는 것은 불가능하지만, 기술분야의 당업자는 통상의 실험 및 일반적 배경 지식을 사용하여 임의의 개체 케이스에서 적절한 "유효" 량을 결정할 수 있을 것이다. 본 문맥에서 치료 결과는 증상의 제거 또는 감소, 감소된 통증 또는 불편함, 생존 연장, 향상된 운동성 및 임상적 개선의 기타 마커를 포함한다. 치료 결과가 완전한 치유일 필요는 없다.
여기에서 사용된, "예방적 유효량"은 원하는 예방 결과를 달성하기 위하여, 필요한 시간의 기간 동안 및 투여량에서 유효한 양을 나타낸다. 통상적으로 예방적 투여량은 질환 전 또는 초기 단계에서 대상에 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 더 적을 것이다.
용어 “효율적”은 유리한 효과, 예컨대 첨가성, 시너지효과, 감소된 부작용, 감소된 독성 또는 향상된 성능 또는 활성을 포함한다. 유리하게는, 효율적인 효과는 각각의 또는 양 성분의 더 낮은 투여량이 환자에게 투여되도록 할 수 있고, 그에 의해 독성을 감소시키면서, 동일한 치료적 효과를 발생 및/또는 유지한다. 본 문맥에서 시너지 효과는 개별적으로 제공되었을 때 조합의 성분들의 치료적 효과의 합계보다 더 큰, 조합에 의해 생성된 치료적 효과를 의미한다. 본 문맥에서 첨가 효과는 개별적으로 제공되었을 때 조합의 임의의 성분들의 치료적 효과보다 더 큰, 조합에 의해 생성된 치료적 효과를 의미한다.
여기에서 사용된 용어 “보조적 화합물”(또는 “보조제”)은 본 발명의 화합물과 조합되었을 때 (여기에서 정의된 바와 같은) 효율적인 조합을 얻는 임의의 화합물을 정의하도록 의도된 것이다. 따라서 보조적 화합물은 본 발명의 화합물에 대한 보조약으로 작용할 수 있거나, 또는 (예를 들어 본 발명의 화합물의 활성을 증강시키는 것에 의해, 또는 시너지 또는 첨가 효과를 생성하는 것에 의해) 조합의 효능에 기여할 수도 있다.
치료법 또는 예방에서 본 발명의 화합물 및 조합의 사용에 적용된 용어 “보조적인”은 물질이 하나 이상의 다른 약물, 시술, 요법 또는 치료(예컨대 수술 및/또는 방사선조사)와 함께 투여되는 사용을 정의하는 것이다. 그러한 보조적인 치료법은 본 발명의 물질 및 기타 치료(들)의 동시, 별개 또는 순차적 투여/적용을 포함할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본 발명의 물질의 보조적인 사용은 본 발명의 약학적 조성물의 제형에 반영된다. 예를 들어, 보조적인 사용은 본 발명의 화합물이 보조적으로 사용될 다른 약물(들)과 함께 혼합물에 존재하는(또는 단일의 단위 투여량 내에서 다른 약물(들)과 물리적으로 회합된) 제형에 또는 특정의 단위 투여량에 반영될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물의 보조적인 사용은 본 발명의 약학적 키트의 조성물에 반영될 수 있고, 여기서 본 발명의 화합물은 보조적으로 사용될 다른 약물(들)과 (예를 들어 단위 투여량의 어레이의 일부로서) 함께 포장된다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 화합물의 보조적인 사용은, 제형 및/또는 약량학과 관련있는 화합물과 함께 포장된 사용설명서 및/또는 정보의 내용에 반영될 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 유도체는 본 발명의 모 화합물의 화학적 유도체에 의해 얻어지는(또는 얻을 수 있는) 화합물을 정의하는 것이다. 따라서 약학적으로 허용가능한 유도체는 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 포유동물 조직과 접촉되어 사용 또는 투여에 적합하다(즉, 타당한 이득/위험 비율에 적합). 바람직한 유도체는 본 발명의 모 화합물의 알킬화, 에스테르화 또는 아실화에 의해 얻어지는(또는 얻을 수 있는) 것들이다. 상기 유도체는 그 자체로 활성일 수 있고, 또는 생체 내에서 처리될 때까지 불활성일 수도 있다. 후자의 경우에, 본 발명의 유도체는 프로드러그로서 작용한다. 특히 바람직한 프로드러그는 하나 이상의 유리 수산기에서 에스테르화되고 생체 내에서 가수분해에 의해 활성화된 에스테르 유도체이다. 다른 바람직한 프로드러그는 생체 내에서 공유 결합(들)의 절단 후 일반식 (I)에 따른 활성 모 약물을 방출하는 공유결합된 화합물이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 유도체는 모 화합물의 활성의 일부 또는 전부를 보유한다. 일부 경우에, 상기 활성은 유도체화에 의해 증가된다. 유도체화는 화합물의 다른 생물학적 활성, 예를 들어 생체이용율을 또한 늘릴 수 있다.
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 염은 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 없이 포유동물 조직과 접촉되어 사용하기에 적합하고, 타당한 이득/위험 비율에 적합한 유리 염기 화합물의 임의의 비-독성 유기 또는 무기 산 부가 염을 정의하는 것이다. 적절한 약학적으로 허용가능한 염은 기술분야에 잘 알려져 있다. 예들로는 무기 산(예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산), 유기 카르복시산(예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 디하이드록시말레산, 벤조산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 4-하이드록시벤조산, 안트라닐산, 신남산, 살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세토벤조산 및 만델산) 및 유기 술폰산(예를 들어 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산)을 가진 염이다. 본 발명의 화합물은 또한 알칼리 금속 할라이드, 예를 들어 염화나트륨, 요오드화나트륨 또는 요오드화리튬과의 반응에 의해 염으로 변환될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 아세톤과 같은 용매의 존재 중 화학양론적 양의 염화나트륨과의 반응에 의해 그들의 염으로 변환된다.
이들 염 및 유리 염기 화합물은 수화된 또는 실질적으로 무수 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 결정 형태도 또한 고려되고, 일반적으로 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 물과 다양한 친수성 유기 용매에 용해성인 결정형 물질이며, 그들의 유리 염기 형태와 비교하여, 더 높은 녹는점 및 증가된 용해성을 보여준다.
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 용매화합물은 그러한 화합물의 생물학적 효과를 보유한 특정 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 용매화합물 형태를 정의하는 것이다. 용매화합물의 예는 물(수화물), 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 디메틸 술폭시드, 에틸 아세테이트, 아세트산, 에탄올아민, 또는 아세톤과 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다. 아세톤 및 에탄올 혼합물과 조합한 본 발명의 화합물과 같은 용매화합물 혼합물의 혼화성 제형도 또한 포함한다. 바람직한 구현예에서, 상기 용매화합물은 약 20% 에탄올 및 약 80% 아세톤과 조합한 본 발명의 화합물을 포함한다. 따라서, 상기 구조식은 수화된 형태 뿐 아니라 비-수화된 형태를 포함하여, 나타낸 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 프로드러그는 생리학적 상태 하에서 또는 가용매분해에 의해 특정 화합물로, 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로 또는 상기 특정 화합물의 항균 활성의 적어도 일부를 공유하는(예를 들어, 클로스트리듐 디피실리에 대한 활성을 나타냄) 화합물로 변환될 수 있는 임의의 약학적으로 허용가능한 화합물을 정의하는 것이다.
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 대사물은 특정 화합물 또는 그 염의 보디에서 물질대사를 통해 생성된 약리학적으로 활성인 생성물을 정의하는 것이다.
본 발명의 화합물의 프로드러그 및 활성 대사물은 기술분야에서 알려진 통상의 기술을 사용하여 확인될 수 있다(예를 들어, Bertolini 등, J. Med. Chem., 1997, 40, 2011-2016).
본 발명의 화합물에 대해 적용된 용어 약학적으로 허용가능한 복합체는 본 발명의 화합물이 구성요소 일부를 형성하는 화합물 또는 조성물을 정의하는 것이다. 따라서, 본 발명의 복합체는 본 발명의 화합물이 다른 모이어티 또는 모이어티들과 (예를 들어 공유 또는 비공유 결합에 의해) 물리적으로 회합된 유도체를 포함한다. 따라서, 이 용어는 본 발명의 화합물의 다합체 형태를 포함한다. 그러한 다합체는 본 발명의 화합물의 복수 카피를 (예를 들어 스캐폴딩 또는 캐리어 모이어티를 통해) 서로 아주 근접하게 위치 또는 연결시키는 것에 의해 생성될 수 있다.
용어 생물학적 동배체(또는 간단히 동배체)는 하나 이상의 원자(또는 원자의 그룹)가 대체 원자(원자들의 그룹)로 치환되는 약물 유사체를 정의하도록 사용된 기술분야의 용어이며, 대체 원자(원자들의 그룹)들은 그들이 대체하는 원자들과 유사한 입체적 및/또는 전자적 특성을 갖는다. 불소 원자로 수소 원자 또는 수산기의 치환은 통상적으로 채택되는 생물학적 동배체성(bioisosteric) 대체이다. 실라-치환(C/Si-교환)은 동배체를 제조하기 위한 상대적으로 최근의 기술이다. 이러한 접근은 화합물 중 하나 이상의 특정 탄소 원자의 실리콘으로의 대체와 관련이 있다(검토를 위해, Tacke 및 Zilch(Endeavour, New Series, 1986, 10, 191-197)의 논문을 참조한다). 실라-치환된 동배체(실리콘 동배체)는 향상된 약리학적 특성을 나타낼 수 있고, 예를 들어 더 잘 견뎌낼 수 있고, 더 긴 반감기를 갖거나 또는 증가된 효능을 나타낼 수 있다(예를 들어 Englebienne(Med. Chem., 2005, 1(3), 215-226)의 논문을 참조한다). 그 가장 넓은 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 생물학적 동배체(및 구체적으로, 모든 실리콘 생물학적 동배체)를 고려한다.
그 가장 넓은 측면에서, 본 발명은 여기에 기재된 화합물의 모든 광학 이성질체, 라세미 형태 및 부분입체이성질체를 고려한다. 기술분야의 당업자는 본 발명의 화합물에 존재하는 비대칭적으로 치환된 탄소 원자 덕분에, 상기 화합물이 광학적으로 활성 및 라세미 형태로 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 만일 키랄 중심 또는 이성질체 중심의 또다른 형태가 본 발명의 화합물에 존재하는 경우, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함하여, 그러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태는 여기에 포함되도록 의도된다. 키랄 중심(또는 복수의 키랄 중심들)을 포함하는 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체 풍부 혼합물로서 사용될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물은 잘 알려진 기술을 사용하여 분리될 수 있고, 개별의 거울상이성질체는 단독으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 부분입체이성질체의 혼합물로서, 개별의 부분입체이성질체로서, 거울상이성질체의 혼합물로서 뿐 아니라 개별의 거울상이성질체의 형태의 생성물을 포함한다.
따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 그 라세미 형태를 고려하고, 달리 언급이 없는 한(예를 들어 대시-웨지 구조식의 사용에 의해) 여기에 나타낸 화합물은 그와 같이 묘사된 화합물의 모든 가능한 광학 이성질체를 포함하는 것으로 의도된다. 화합물의 입체화학 형태가 약학적 유용성에 중요한 경우에, 본 발명은 분리된 유토머(isolated eutomer)의 사용을 고려한다.
본 명세서에서 용어 “알킬”은 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 사슬을 정의한다. 용어 “C1-C6 알킬”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, t-부틸, n-헥실을 포함한다. 용어 “C1-C9 알킬”은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 “C1-C15 알킬”은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 포화된 탄화수소 사슬을 의미한다. 본 발명의 알킬기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
“C1-C4 알킬”은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 점을 제외하고는 유사한 의미를 갖는다.
“C2-C6 알케닐”은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 의미한다. 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 및 3-헥세닐을 포함한다.
용어 “C1-C6 할로알킬”은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 앞서 정의된 바와 같은 C1 -6 알킬 알킬기를 의미한다.
본 명세서에서 용어 “알케닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합의 포함을 갖는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 정의한다. 용어“C1-C6 알케닐”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어“C1-C9 알케닐”은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어“C1-C15 알케닐”은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 것은 C1-C6 알케닐이다. 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 및 3-헥세닐을 포함한다. 본 발명의 알케닐 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “알키닐”은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합의 포함을 갖는 직쇄 또는 분지의 탄화수소 사슬을 정의한다. 용어“C1-C6 알키닐”은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어“C1-C9 알키닐”은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어“C1-C15 알키닐”은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지의 불포화 탄화수소 사슬을 의미한다. 바람직한 것은 C1-C6 알키닐이다. 예로는 에티닐, 2-프로피닐, 및 3-헥시닐을 포함한다. 본 발명의 알키닐 기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
용어 “헤테로사이클릴”은 하나 이상의 탄소 원자가 N, O, S, SO 또는 SO2에 의해 대체된 점을 제외하고는 사이클로알킬과 유사한, 포화된 또는 부분적으로 포화된 3 내지 14원 고리 시스템(고리 원자의 대안적인 수가 명시된 경우는 제외)을 정의한다. 예로는 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로푸란 및 피롤리딘을 포함한다.
여기에서 사용된, 용어 “카르보사이클릴”은 3개 이상의(예를 들어 3-14, 3-10 또는 3-8) 탄소 원자를 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭 잔기를 의미한다. 본 발명의 카르보사이클릴 잔기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다. 모노- 및 바이사이클릭 카르보사이클릴 잔기가 바람직하다. 카르보사이클릴 잔기는 포화 또는 부분적으로 불포화될 수 있고, 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 포함할 수 있다. 그러한 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐과, 브릿지된 시스템, 예컨대 노르보닐 및 아다만틸도 포함한다.
포화된 카르보사이클릴 잔기가 바람직하고, 여기에서 "사이클로알킬"로 언급되며, 여기서 용어 “사이클로알킬"은 융합된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 포함하는, 포화된 3 내지 14원 카르보사이클릭 고리를 정의하는 것으로 사용된다. 그러한 기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실과, 브릿지된 시스템, 예컨대 노르보닐 및 아다만틸도 포함한다. 본 발명의 사이클로알킬 잔기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서 용어 “아릴”은 그 고리의 적어도 하나가 방향족인 5-14 (예를 들어 5-10) 원 방향족 모노-, 바이- 또는 트리사이클릭기를 정의하는 것이다. 따라서, 바이사이클릭 아릴기는 단 하나의 방향족 고리만을 포함할 수 있다. 방향족 모이어티의 예로는 벤젠, 나프탈렌, 이미다졸 및 피리딘이다. 이 용어는 또한 하나 이상의 고리가 방향족 특징을 갖는 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 시스템을 포함한다. 인단은 이러한 타입의 시스템의 예이다.
여기에서 사용된, 용어 “헤테로아릴”은 헤테로원자(예를 들어 질소, 황 및/또는 산소)를 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 아릴 모이어티이다. 이 용어는 또한 방향족 특징을 갖는 고리가 포화 또는 부분적으로 포화된 고리에 융합된 시스템을 포함한다. 예로는 피리딘, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 인돌, 이소인돌, 인돌린, 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈이미다졸린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 퀴나졸린, 티아졸, 벤즈티아졸, 벤즈옥사졸, 인다졸 및 이미다졸 고리 시스템을 포함한다. 다른 지시가 없는 경우, 용어 “아릴”은 앞서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 아릴 및 헤테로아릴기는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본 명세서에서, “할로”는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 일반식에서(및 특히 아래에 기재된 일반식 (I)에서), 방향족성을 충족하고, 비방향족성을 방지하고, 국재성에 기인한 토토머 형태의 안정화를 위하여 다양한 가능한 헤테로원자(들)가 특정 요구조건을 시사할 경우 명시된 고리의 결합 차수는 변할 수 있다. 그러한 경우, 본 발명의 구조식에서 고리 구조의 적절한 결합 차수가 여기에서 고려된다.
식 (I)의 화합물에 대해 적용된 용어 "대칭"은 치환체 R1 및 R2가 동일한 화합물을 정의할 수 있다.
식 (I)의 화합물에 대해 적용된 용어 "비대칭"은 치환체 R1 및 R2가 상이한 화합물을 정의할 수 있다.
II . 본 발명에 따른 화합물
(a) 구조 고찰
본 발명의 화합물은 하기 일반식 (I)을 갖고:
Figure 112011050502378-pct00003
여기서 치환체들은 앞서 정의된 바와 같거나, 또는 약학적으로 허용가능한 그 N-옥사이드, 염, 수화물, 용매화합물, 복합체, 생물학적 동배체, 대사물 또는 프로드러그일 수 있다.
특히 바람직한 일반식 (I)의 화합물은 하기 표 1에 나열된다:
Figure 112011050502378-pct00004
각각의 경우에, 본 발명은 상기 나열된 화합물 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화합물, 복합체, 생물학적 동배체, 대사물 또는 프로드러그를 고려한다.
여기에서 특정 화합물 번호에 대한 참조는 표 1의 번호를 참조한다.
일반식 (I)의 화합물 중 일부는 신규한 것이다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 발명은 화합물 그 자체로 신규한 그러한 일반식 (I)의 화합물과 함께, 그 제조 방법, 그를 포함하는 조성물, 뿐 아니라 약제로서의 그 용도를 고려한다.
따라서, 본 발명은 하기에서 선택된 화합물:
4,4'-(3'-메틸-1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린
4,4'-(1-메틸-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린
4,4'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)비스(N-메틸아닐린)
4-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린
4-(2'-페닐-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린
2'-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸
5,5'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디피리딘-2-아민,
또는 그의 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물, 용매화합물, 복합체, 생물학적 동배체, 대사물 또는 프로드러그, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 조성물(예를 들면 약학적 조성물)을 고려한다.
일반식 (I)의 화합물은 실시예 1(하기)에 기재된 바와 같이 및 US 5,824,698(그 내용은 인용에 의해 본 명세서에 일체화된다)에 기재된 방법의 통상의 변형에 의해 제조될 수 있다.
(b) 기능적 고찰
(i) 클로스트리듐 디피실리 균주에 대한 효과 및 선택성
본 발명의 바람직한 화합물은 선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제이다.
용어 “선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제”는 여기에서 하나 이상의 C. 디피실리 균주에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성을 나타내지만, (a) Escherichia spp. (예를 들어, Escherichia coli); (b) Bacteroides spp. (예를 들어, B. fragilis); (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp. (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp; 및 (i) Lactobacillus spp.에서 선택된 하나 이상의 대표적인 정상 장내 생물총에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성을 나타내지 않는 화합물을 정의하기 위해 사용된다.
특히 바람직한 선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제는 하나 이상의 C. 디피 실리 균주에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성을 나타내지만, B. fragilis ATCC25285에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성(MIC >64 μg/mL)을 나타내지 않는다.
보다 더 특히 바람직한 선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제는 하나 이상의 C. 디피실리 균주에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성을 나타내지만, 박테로이데스 프라질리스 ATCC25285 및 Escherichia coli ATCC25922 모두에 대해 세균발육 저지 및/또는 살균 활성 (MIC >64 μg/mL)을 나타내지 않는다.
선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제인 본 발명의 바람직한 화합물은 따라서 존재하는 장내 생물총을 임상적으로 유의한 한도로 교란하지 않으면서 CDAD를 치료하는데 사용될 수 있다. 따라서, 그러한 화합물은 (여기에서 정의된 바와 같은) 항세균제-관련 질환을 일으키지 않으면서 항세균제로서 사용될 수 있다.
선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실리 및 정상 장내 생물총을 대표하는 하나 이상의 지표 미생물(들)에 대한 화합물의 상대적인 항균 활성 측정에 의해 확인될 수 있다. 이러한 목적으로 적합한 지표 미생물로는 Escherichia coli 및/또는 다양한 Bacteroides spp. (예를 들어, 박테로이데스 프라질리스)를 포함한다.
대안적으로, 또는 추가로, 선택적인 클로스트리듐 디피실리 제제로서 작용하는 본 발명의 화합물은 테스트 화합물이 투여된 대상으로부터 얻어진 일련의 대변 샘플에서 정량적 대변 배양을 수행하여 확인될 수 있다. 이러한 접근의 시험관 내 변형은, 희석 및 여과된 분변 샘플과 함께 시험관 내 인큐베이션시 테스트 화합물이 주요한 플로랄 시프트를 생성하는지 여부의 측정을 기반으로 한다. 이러한 경우에, 플로랄 시프트는 하기 속 : Bacteroides spp.; (c) Fusobacterium spp.; (d) Eubacterium spp. (e) Ruminococcus spp. (f) Peptococcus spp.; (g) Peptostreptococcus spp.; (h) Bifidobacterium spp; 및 (i) Lactobacillus spp. 중 2 이상의 상대적인 수의 대표적인 박테리아에 대해 테스트 화합물의 효과를 측정하는 것에 의해 검출될 수 있다.
(ii) 포자 발아에 대한 효과
본 발명의 화합물은 포자 발아를 억제 또는 방지할 수 있다.
포자 발아를 억제하는 화합물은 내생포자 굴절성의 변화, 열 내성 및 염색의 시험관 내 검출에 의해 확인될 수 있으며 : 발아하는 내생포자는 어두운 상이 되고, 열에 민감하며, 일정한 염료로 염색가능하다.
(iii) 포자 증식에 대한 효과
본 발명의 화합물은 포자 증식을 억제 또는 방지할 수 있다.
포자 증식을 억제하는 화합물은 시험관 내 발아에 노출된 포자의 현미경 검사에 의해 확인될 수 있다.
(iv) 살균 및/또는 세균발육 저지 효과
본 발명의 화합물은 살균 및/또는 세균발육 저지가 가능하다.
바람직한 것은 앞서 정의된 바와 같은 살균 화합물이다. 그러한 살균 화합물은 또한 세균발육 저지성(예를 들어, 타겟 박테리아 및 농도에 따라)일 수 있다.
III . 의료적 적용
본 발명의 화합물은 넓은 범위의 질환의 치료에 적용된다. 따라서, 본 발명은 약제(예를 들어 치료 또는 예방용)에 사용하기 위한 여기에 기재된 식 (I)의 화합물, 여기에 기재된 식 (I)의 화합물의 투여를 포함하는 의료적 치료 또는 예방 방법, 및 여기에 기재된 식 (I)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 고려한다.
본 발명의 화합물은 아래에 보다 상세히 기재되는 의료적 적용에서 특정 적용을 발견한다.
(a) 박테리아성 질환 및 감염의 치료
본 발명은 임의의 그람-양성 박테리아 감염 또는 질환의 치료에 폭넓은 적용을 발견한다.
특히 바람직한 것은 혐기성 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 또는 이와 관련된 질환 또는 감염의 치료이다. 그러한 구현예에서, 혐기성 박테리아는 통성혐기성세균 또는 편성혐기성세균일 수 있다.
특히 바람직한 것은 내생포자-형성 그람-양성 박테리아에 의해 유발된 또는 이와 관련된 질환 또는 감염의 치료이다. 그러한 구현예에서, 내생포자-형성 그람-양성 박테리아는 혐기성세균(예를 들어, 통성혐기성세균 또는 편성혐기성세균)일 수 있다.
특히 바람직한 것은 (a) 클로스트리듐 spp.; (b) 스타필로코커스 spp.; (c) 엔테로코커스 spp.; 및 (d) (a) 내지 (c)의 조합에서 선택된 박테리아에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 감염의 치료이다. 그러한 구현예에서, 특히 바람직한 것은 (a) 클로스트리듐 디피실리(예를 들어, 균주 BI/NAP1); (b) 클로스트리듐 페르프린젠스; (c) 스타필로코커스 아우레우스; 및 (d) 이들의 조합에서 선택된 박테리아에 의해 유발된 또는 그와 관련된 질환 또는 감염의 치료이다.
박테리아성 질환은 CDAD, 대장염, 위막성 결장염, 설사 또는 항생제-관련 질환(항생제-관련 설사 및 항생제-관련 대장염을 포함)일 수 있다.
(b) 박테리아 중독의 치료
박테리아성 질환 또는 감염은, 예를 들어 내독소, 외독소 및/또는 독성 효소를 포함하는 하나 이상의 박테리아 독소로의 중독과 관련이 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 박테리아 중독의 치료에서의 적용을 발견한다. 그러한 구현예에서, 바람직한 것은 박테리아 내독소, 외독소 및/또는 독성 효소로의, 예를 들어 전술한 단락에 기재된 박테리아, 특히 (a) 클로스트리듐 spp.; (b) 스타필로코커스 spp.; (c) 엔테로코커스 spp.; 및 (d) (a) 내지 (c)의 조합에서 선택된 박테리아에 의해 생성된 내독소, 외독소 및/또는 독성 효소로의 중독의 치료이다.
특히 바람직한 것은 클로스트리듐 디피실리 독소 A (TcdA), 독소 B (TcdB) 및/또는 2성분 독소 CDT를 포함하는 클로스트리듐 외독소로의 중독의 치료이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 클로스트리듐 디피실리 독소 A (TcdA), 독소 B (TcdB) 및/또는 2성분 독소 CDT의 존재에 의해 유발된(또는 악화된) 질환의 치료에 대한 적용을 발견한다.
(c) 클로스트리듐 디피실리 -관련 질환( CDAD )의 치료
클로스트리듐 디피실리-관련 질환(CDAD)은 C. 디피실리 감염 및/또는 중독과 관련된 일련의 증상 및 질환을 정의한다. CDAD는 설사, 복부팽창, 독감 유사 증상, 열, 식욕 감퇴, 복통, 구역질, 탈수증 및 창자 염증(대장염)을 포함한다. CDAD의 가장 심각한 소견은 위막성 결장염(PMC)이며, 이는 점막 플라크로의 대장염에 의해 조직학적으로, 및 심각한 설사, 복부 경련 및 전신 독성에 의해 임상적으로 나타난다.
본 발명의 화합물은 설사, 복부팽창, 독감 유사 증상, 열, 식욕 감퇴, 복통, 구역질, 탈수증, 대장염 및 위막성 결장염을 포함하는 모든 형태의 CDAD의 치료에서의 적용을 발견한다.
(d) 항생제-관련 질환의 치료
항생제-관련 질환은 항생제 투여에 의한 생물총의 (부분적) 제거에 의해 유발된, 정상 장내 생물총을 구성하는 미생물의 상대적인 양의 변화에 의해 일어나는 병태를 정의한다. 그러한 질환은 항생제(특히, 광범위한 스펙트럼 항생제)의 투여가 (정상 장내 생물총에 의해 체크되어 정상적으로 유지되는 내생 개체군의 과도성장에 의해 또는 항생제에 의해 정상 장내 생물총이 제거된 부위의 기회감염성 집락화에 의해) 병원성 미생물의 성장을 허용할 경우 발생한다.
항생제-관련 질환은 통상적으로 설사(및 관련 탈수증), 복부 경련, 이급후증 및 열로 나타난다. 이는 또한 위막성 결장염 (PMC)을 포함하는 다양한 형태의 대장염을 가져올 수 있다. 따라서, 항생제-관련 질환은 항생제-관련 설사(AAD) 및 항생제-관련 대장염(AAC)을 포함한다.
항생제-관련 질환은 종종 클로스트리듐 디피실리, 스타필로코커스 아우레우 스 (메티실린-내성 S. 아우레우스 포함) 및 클로스트리듐 페르프린젠스의 독소-생성 균주에 의해 유발된다. 클로스트리듐 디피실리는 병원내 AAD의 가장 일반적인 원인이며, AAC 케이스의 대부분을 일으킨다. 이 박테리아는 광범위한 스펙트럼 항생제 또는 암 화학치료법을 받은 환자의 결장에서 증식한다.
따라서 본 발명의 화합물은 AAD 및 AAC를 포함하는, 항생제-관련 질환의 치료에서의 적용을 발견한다. 특히 바람직한 것은 클로스트리듐 디피실리, 스타필로 코커스 아우레우스 및 클로스트리듐 페르프린젠스에서 선택된 박테리아에 의해 유발된 AAD 또는 AAC의 치료이며, 가장 바람직한 것은 클로스트리듐 디피실리에 의해 유발된 AAD 또는 AAC의 치료이다.
그러한 적용에 사용하기 위해 특히 바람직한 것은 (앞서 정의된 바와 같은)선택적인 본 발명의 화합물이며, 그 이유는 그러한 화합물이 정상 장내 생물총을 실질적으로 보충하기 때문이다.
본 발명의 화합물은 AAD 및 AAC를 포함하는, 항생제-관련 질환의 예방에 대한 특별한 적용을 발견한다. 그러한 적용에서, 본 발명의 화합물은 정상 장내 생물총을 구성하는 미생물의 상대적인 양의 변화를 유도할 수 있는 다른 항생제 또는 치료와 공동투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 광범위한 스펙트럼 항생제로 치료된(또는 치료중인) 대상을 치료하는데 사용될 수 있다.
(e) 대장염, 위막성 결장염 및 설사의 치료
앞서 설명한 바와 같이, 클로스트리듐 디피실리, 스타필로코커스 아우레우스 및 클로스트리듐 페르프린젠스에서 선택된 박테리아는 대장염, 위막성 결장염 (PMC) 및 설사와 연관되어 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 대장염, 위막성 결장염 (PMC) 또는 설사의 치료에서의 적용을 발견한다.
특히 바람직한 것은 위막성 결장염의 치료이다.
IV . 본 발명의 조합에서의 사용을 위한 보조제
(a) 일반론
본 발명의 화합물에 더하여, 본 발명은 또한 본 발명의 추가적인 성분으로서 하나 이상의 하기 보조제의 사용을 고려한다.
따라서, 본 발명은 하기에 기재된 것들에서 선택된 하나 이상의 보조제와 조합하여 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
(b) 항바이러스 보조제
상기 조합은 바람직하게는 하나 이상의 보조적인 항바이러스제(들)을 추가로 포함한다. 그러한 보조적인 항바이러스제는 (a) 바이러스 효소 억제제(예를 들어 (i) 프로테아제 억제제, (ii) 헬리카아제 억제제 및 (iii) 폴리머라아제 억제제); (b) 뉴클레오시드/뉴클레오티드 역전사 효소 억제제; (c) 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제; (d) 인테그라아제 억제제; (e) 성숙 억제제; (f) 사이토카인 또는 사이토카인 억제 인자; (g) 예를 들어, (i) 부착 억제제; (ii) 공-수용체 바인딩 억제제; 및 (iii) 막 융합 억제제에서 선택된 바이러스 진입 억제제 : 중 하나 이상으로부터 선택될 수 있다.
(c) 항세균성 보조제
본 발명의 화합물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 하기에서 선택되는 하나 이상의 항생제(들)를 포함한 다양한 항세균제와 조합하여 사용될 수 있다.
* 아미노글리코시드(예를 들어 아미카신, 겐타마이신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신 및 파로모마이신).
* 안사마이신 (예를 들어 겔다나마이신 및 허비마이신).
* 카바세펨 (예를 들어 로라카베프).
* 카바페넴 (예를 들어 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴/실라스타틴 및 메로페넴)
* 세팔로스포린(1세대), 예를 들어 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴/세팔로씬 및 세팔렉신을 포함)
* 세팔로스포린(2세대), 예를 들어 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질 및 세푸록심을 포함)
* 세팔로스포린(3세대), 예를 들어 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트리악손 및 세프디니르를 포함)
* 세팔로스포린 (4세대), 예를 들어 세페핌을 포함)
* 글리코펩티드(예를 들어 반코마이신 및 테이코플라닌).
* 마크롤라이드(예를 들어 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리스로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 테리트로마이신 스펙티노마이신)
* 모노박탐 (예를 들어 아즈트레오남).
* 페니실린(예를 들어 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즈로실린, 나프실린, 페니실린, 피페라실린 및 티카실린)
* 폴리펩티드(예를 들어 바씨트라신, 폴리믹신 B 및 콜리스틴)
* 퀴놀론(예를 들어 시프로프록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 노르플록사신, 오플록사신 및 트로바플록사신)
* 설포아미드(예를 들어 마페니드, 프론토실, 설파세타미드, 설파메티졸, 설파닐이미드, 설파살라진, 설피속사졸, 트리메토프림, 트리메토프림-설파메톡사졸(코-트리목사졸, TMP-SMX)).
* 테트라사이클린(예를 들어 데메클로사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린 및 테트라사이클린)
* 아미노쿠마린(예를 들어 노보바이오신, 알바마이신, 쿠머마이신 및 클로로바이오신)
* 옥사졸리디논(예를 들어 리네졸리드 및 AZD2563).
* 리포펩티드(예를 들어 댑토마이신).
* 스트렙토그라민(예를 들어 퀴누프리스틴/달포프리스틴).
* 글리실사이클린(예를 들어 티게사이클린).
* 란티바이오틱(예를 들어 타입 A 란티바이오틱(예컨대 니신, 서브틸린, 에피더민, 뮤타신 II, 뮤타신 I & III) 및 타입 B 란티바이오틱 (예컨대 머사시딘, 악타가르딘 및 신나마이신).
보조제로서 유용한 기타 적절한 항생제는 하기에서 선택되는 하나 이상의 항생제(들) : 아스페나민, 클로람페니콜, 클린다마이신, 린코아마이신, 에탐부톨, 포스포마이신, 푸시딘산, 푸라졸리돈, 이소니아지드, 리네졸리드, 메트로니다졸, 무피로신, 니트로푸란토인, 플라텐시마이신, 피라진아미드, 퀴누프리스틴/달포프리스틴, 리팜핀/리팜피신 및 티니다졸을 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 : 페니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 암피실린, 아목시실린, 바캄피실린, 카프레오마이신, 사이클로세린, 아즐로실린, 카베니실린, 메즐로실린, 피페라실린, 티카실린, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 에리스로마이신, 린코마이신, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 에탐부톨, 에티오나미드, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 테트라사이클린, 퀴놀론, 시녹사신, 날리딕스산, 플루오로퀴놀론(예를 들어 레보플록사신, 목사플록사신 및 가티플록사신, 시프로플록사신, 에녹사신, 그레파플록사신), 카나마이신, 레보플록사신, 로메플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, p-아미노살리실산, 스파르플록사신, 트로바플록사신, 박시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 술포아미드, 트리메토프림-설파메톡사졸, 코-아목시클라브, 세팔로틴, 세푸록심, 세프트리악손, 반코마이신, 겐타마이신, 아미카신, 메트로니다졸, 클로람페니콜, 스트렙토마이신, 니트로푸란토인, 코-트리목사졸, 리파마이신 및 그 유도체(예를 들어 리팜피신, 리파부틴 및 리파펜틴), 이소니아지드, 피라진아미드, 키로마이신, 티오스트렙톤, 마이크로코신, 푸시딘산, 티오락토마이신 및 포스미도마이신에서 선택되는 하나 이상의 항생제와 조합하여 사용될 수 있다.
기타 적절한 항세균성 보조제는 하기 표에 나열된 것들에서 선택될 수 있다.
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(d) 항진균성 보조제
본 발명의 화합물은 다양한 항진균성 제제(항진균제)와 조합하여 사용될 수 있다.
(e) 항원생동물성 보조제
본 발명의 화합물은 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로로퀴논, 독시사이클린, 메플로퀸, 메트로니다졸, 에플로르니틴, 푸라졸리돈, 하이드록시클로로퀸, 이오도퀴놀, 펜타미딘, 메벤다졸, 피파라진, 할로판트린, 프리마퀸, 피리메타민, 설파독신, 독시사이클린, 클린다마이신, 퀴닌 설페이트, 퀴니딘 글루코네이트, 퀴닌 디하이드로클로하이드, 하이드록시클로로퀸 설페이트, 프로구아닐, 퀴닌, 클린다마이신, 아토바퀴온, 아지트로마이신, 수마린, 멜라르소프롤, 에플로르니틴, 니푸르티목스, 암포테리신 B, 소듐 스티보글루코네이트, 펜타미딘 이세티오네이트, 트리메토프림-설파메톡사졸, 피리메타민 및 설파디아진을 포함하는 다양한 항원생동물성 제제와 조합하여 사용될 수 있다.
(f) 기타 보조제
본 발명의 화합물은 항감염 치료로부터 발생하는 및/또는 감염의 후유증으로서 존재하는 부작용을 치료 또는 예방하는 다양한 기타 공동치료제와 공동투여될 수 있다. 이러한 타입의 보조제는 항감염 활성을 가지거나, 가지지 않을 수도 있고, 예를 들어 PPI 및 H2RA(여기에서 전술한 바와 같음)를 포함한다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 이에 한정되는 것은 아니지만 오메프라졸(Losec, Prilosec, Zegerid), 란소프라졸(Prevacid, Zoton, Inhibitol), 에소메프라졸(Nexium), 판토프라졸(Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan) 및 라베프라졸(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)을 포함하는 PPI와 함께 보조적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한, 이에 한정되는 것은 아니지만 시메티딘(Tagamet), 라니티딘(Zinetac, Zantac), 파모티딘(Pepcidine, Pepcid), 록사티딘(Roxit) 및 니자티딘(Tazac, Axid)을 포함하는 H2RA와 함께 보조적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 (이에 한정되는 것은 아니지만, 메트로니다졸, 아목시실린, 레보플록사신 및 클라리트로마이신에서 선택된 항생제를 포함하는) 두 항생제의 조합과 함께 PPI 또는 H2RA와의 3중 치료에 보조적으로 사용될 수 있다.
예를 들어 Saccharomyces boulardii 또는 Lactobacillus acidophilus 세포를 포함하는 다양한 생균제가 보조제로서 사용될 수 있다. 생균제는 CDAD를 유발하는 문제시되는 항세균제 또는 심지어 CDAD를 치료하는데 사용되는 제제에 의해 파괴된 환자의 천연 장내 미생물총의 재건을 돕도록 의도된 살아있는 미생물의 단일 또는 혼합된 배양물이다. 또한, 그러한 미생물은 환자의 면역계를 자극하고, C. 디피실리와 관련된 독소를 분해하는 효소의 생성을 이끌어내도록 작용할 수 있다. 관심 있는 특정 미생물로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, Saccharomyces spp .(예를 들어 Saccharomyces boulardii 및 Saccharomyces cerevisiae) 및 Lactobacillus spp .(예를 들어 Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus casei , Lactobaccillus acidophilus , Lactobacillus bulgaris 및 Lactobacillus plantarum)를 들 수 있다. 임의의 기타 통상적인 생균 조성물 또는 인간의 장관의 정상적인 구성원인 미생물 또한 고려될 수 있다.
장 생물총의 성장을 자극하는 것을 목적으로 하는 제제인, 프리-바이오틱스(pre-biotics)도 또한 보조제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 올리고프룩토오스의 사용은 Bifidobacterium spp .의 수준을 증가시키고, 환자에서 후속하는 재발율을 감소시키는 것으로 나타났다. 그와 같이, 클로스트리듐 종을 타겟으로 하는 협소한 스펙트럼의 활성을 갖는 임의의 항세균제는 정상 장내 미생물 개체군을 재건하는 것을 목적으로 하는 치료법과 조합하여 투여되었을 때 상당한 이점을 가질 것이다.
정상 장내 생물총을 재건하는 것을 목적으로 하는 기타 접근으로는 소화관의 정상적인 미생물을 포함하는 건강한 개체의 대변으로부터의 분변 관장 및 분변 바이오요법을 포함한다. 분변 세균요법도 따라서 본 발명의 화합물과 함께 보조적으로 사용될 수 있다.
C. 디피실리에 의해 생성된 독소를 격리하기 위하여 다양한 상이한 타입의 박테리아독소와 결합 및 격리하는 흡수제가 보조제로서 사용될 수 있다. 이온 교환 수지, 예컨대 담즙산 격리제 콜레스티라민 또는 콜레스티폴은 C. 디피실리 세포독소에 결합하고, 소화관에 대한 독성 챌린지의 정도를 저하시키는 것을 목적으로 한다. 그러나, 이온 교환 수지는 반코마이신과 같은 제제에 결합하는 것으로 알려져 있고, 따라서 감염 부위에 차선인 수준의 항세균제를 인도할 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 보조적으로 사용될 수 있는 기타 흡수제로는 신소르브(Synsorb) 90 및 톨레바머(Tolevamer)와 같은 폴리머를 포함한다.
생균제 치료법이 CDAD 환자에서 면역계 반응을 향상시키는 것으로 제시되어 있지만, 정맥내 면역글로불린(J. Antimicrob. Chem., 2004, 53, 882-884)도, 예를 들어 CDAD 환자를, 특히 임의의 추가적인 항균 치료가 장내 생물총 교란을 악화시키는 재발 케이스를 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 다양한 면역글로불린과 함께 보조적으로 사용될 수 있다.
설사를 감소시키는 것을 목적으로 하는 제제의 사용은 일반적으로 CDAD 환자에서 회피되고 있지만, 어떤 케이스에서는 감염 부위에 항세균제의 수준을 증가시키도록 시도할 때 및/또는 항세균제가 장내 병원체와 접촉하는 시간을 증가시키도록 시도할 때 항세균제와 함께 그러한 제제의 사용이 유익할 수 있는 것으로 예상될 수 있다. 그러한 제제로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 로페라미드(Lopex, Imodium, Dimor, Pepto), 디페녹실레이트(Lomotil, Co-phenotrope), 디페녹신(Motofen), 및 라세카도트릴을 포함할 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 상기에 나열된 임의의 것들을 포함하는, 다양한 항-설사제와 함께 보조적으로 사용될 수 있다.
임의의 하기 부작용을 치료 또는 예방하는 공동치료제가 본 발명의 화합물로서 동일 치료 요법의 일부로서 사용될 수 있다 : (a) 지방이상증 및 소모; (b) 안면 지방위축증; (c) 고지질혈증; (d) 피로; (e) 빈혈; (f) 말초신경병증; (g) 구역질; (h) 설사; (i) 간독성; (j) 골감소증; (k) 탈수증 및 (l) 골다공증.
치료 또는 예방은 하나 이상의 하기 치료 또는 시술에 대한 보조제로서 여기에서 정의된 바와 같은 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
(a) 암 치료;
(b) AIDS 치료;
(c) 면역억제 시술;
(d) 조직이식 후 이식편/임플란트 관리;
(e) 손발톱진균증 수술 또는 괴사조직제거;
(f) 국소 항진균 치료(예를 들어 아졸, 알릴아민(예를 들어 테르비나핀) 또는 모르폴린(예를 들어 아모롤핀)에서 선택된 항진균제로의 치료)
(g) 전신 항진균 치료;
(h) 항균 치료;
(i) 항바이러스 치료;
(j) 항-염증 치료(예를 들어 스테로이드로의 치료);
(k) 진통제 투여;
(l) 항가려움제 투여;
(m) 생균제 투여;
(n) 분변 세균요법; 또는
(o) 피부 이식.
따라서, 본 발명은 (a) 내지 (o) 까지의 하나 이상의 치료 또는 시술이 수행되는(또는 수행된) 환자 집단의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
(g) 보조적인 치료
치료 또는 예방은 하나 이상의 하기 치료 또는 시술에 대한 보조제로서 여기에서 정의된 바와 같은 화합물의 투여를 포함할 수 있다.
1. 암 치료;
2. 면역억제 시술;
3. 면역자극 시술;
4. 조직이식 후 이식편/임플란트 관리;
5. 손발톱진균증 수술 또는 괴사조직제거;
6. 항-염증 치료(예를 들어 스테로이드로의 치료);
7. 진통제 투여;
8. 항가려움제 투여;
9. 수술;
10. 세포 또는 조직 절제;
11. 방사선치료;
12. 냉동치료;
13. 피컬 이식 치료(분변 세균요법);
14. 생균제 치료; 또는
15. 피부 이식.
따라서, 본 발명은 (1) 내지 (15)까지의 하나 이상의 치료 또는 시술이 수행되는(또는 수행된) 환자 집단의 치료 또는 예방을 포함할 수 있다.
(V) 약량학
본 발명의 화합물은 경구, 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 경피, 기도(에어로졸), 직장, 질 및 국소(볼 및 설하를 포함) 투여를 포함하는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있다.
투여되는 화합물의 양은 채택된 특정 투여량 단위, 치료 기간, 치료되는 환자의 연령 및 성별, 치료되는 장애의 본성 및 정도, 선택된 특정 화합물에 따라 폭넓게 변할 수 있다.
일반적으로, 투여되는 화합물의 유효량은 일반적으로 하루에 약 0.01 mg/kg 내지 10000 mg/kg의 범위일 것이다. 단위 투여량은 0.05 내지 500 mg의 화합물을 함유할 수 있고, 하루에 1회 이상 투여될 수 있다. 화합물은 전술한 바와 같이, 경구로, 비경구로 또는 국소로 종래의 투여량 단위 형태를 사용하여 약학적 캐리어와 함께 투여될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 일반적으로 적절한 투여량은 하루에 투여자 체중 킬로그램당 0.01 내지 500 mg의 범위, 바람직하게는 하루에 체중 킬로그램당 0.1 내지 1000 mg의 범위, 및 가장 바람직하게는 하루에 체중 킬로그램당 1 내지 5 mg의 범위일 것이다.
원하는 투여량은 바람직하게는 매일 투여를 위한 단일 투여량으로서 제시된다. 그러나, 하루에 걸쳐 적절한 간격으로 투여되는 2, 3, 4, 5 또는 6회 이상으로 나누어진 투여량도 채택될 수 있다. 이러한 나누어진 투여량은, 단위 투여 형태 당 예를 들어, 0.001 내지 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 10 mg, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.0 mg의 활성 성분을 포함하는 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
유효량 또는 투여량의 결정시 주치의에 의해, 이에 한정되는 것은 아니지만, 사용된 화합물의 효능 및 작용의 지속시간, 치료될 병의 본성 및 심각성 뿐 아니라 성별, 연령, 체중, 전체적인 건강 및 치료될 환자 개개의 민감성과, 기타 관련 상황들을 포함하는 많은 인자들이 고려된다. 기술분야의 당업자들은 투여량이 또한 Goodman & Goldman의 The Pharmacological Basis of Therapeutics(Ninth Edition (1996), Appendix II, pp. 1707-1711)로부터의 안내로 결정될 수 있음을 알 것이다.
단일 투여 형태를 제조하기 위하여 캐리어 물질과 조합될 수 있는 화합물의 양은 투여의 특정 모드 및 치료될 대상에 따라 변한다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 위한 제형은 전체 조성물의 약 5에서 95 퍼센트까지 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 캐리어 물질과 임의로 화합된 약 0.5 mg 내지 약 7 g의 활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물을 위한 투여량 단위 형태는 일반적으로 약 1 mg 내지 약 500 mg의 활성 성분, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg 또는 1000 mg의 활성 성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 특정 투여량의 효과는 질환의 진행 또는 그 예방에 대한 주어진 투여량의 효과를 모니터링하는 것에 의해 측정될 수 있다.
( VI ) 제형
본 발명의 화합물은 임의의 형태를 취할 수 있다. 이는 합성일수도, 기술분야에 기재된 기술을 사용하여 천연 원료로부터 정제 또는 분리될 수도 있다.
예시적인 약학적으로 허용가능한 염은 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-하이드록시에탄술폰산, 설파닐산, 사이클로헥실아미노술폰산, 알겐산, b-하이드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 제조된다.
적절한 약학적으로 허용가능한 염기 부가 염은 금속 이온 염 및 유기 이온 염을 포함한다. 금속 이온 염은, 이에 한정되는 것은 아니지만, 적절한 알칼리 금속(Ia 족) 염, 알칼리 토류 금속(IIa 족) 염 및 기타 생리학적으로 허용가능한 금속 이온을 포함한다. 그러한 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 이온으로부터 만들어질 수 있다. 유기 염은 트리메틸아민, 디에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 부분적으로 포함하는 3급 아민 및 4급 암모늄 염으로부터 만들어질 수 있다. 상기 염 모두는 상응하는 화합물로부터 종래의 수단에 의해 당업자들이 제조할 수 있다.
약학적 조성물은 안정화제, 항산화제, 착색제 및 희석제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 캐리어 및 첨가제는 약학적 화합물로부터의 부작용이 최소화되고, 치료가 비효과적인 정도로 그 화합물의 성능이 제한되지 않도록 선택된다.
약학적 조성물은 장으로 및/또는 비경구로 투여될 수 있다. 경구(위내)는 통상적인 투여 경로이다. 약학적으로 허용가능한 캐리어는, 정제, 캡슐, 알약 및 과립을 포함하는 고체 투여 형태일 수 있고, 이들은 코팅 및 껍질, 예컨대 장용 코팅 및 기술분야에서 잘 알려진 기타로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀션, 용액, 서스펜션, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다.
비경구 투여는 피하, 근육내, 피내, 정맥내, 및 기술분야에 알려진 기타 경로를 포함한다. 장관 투여는 용액, 정제, 서방성 캡슐, 장용 코팅 캡슐, 및 시럽을 포함한다.
투여될 때, 약학적 조성물은 체온 또는 체온 가까이에 있을 수 있다.
경구 사용을 위한 조성물은 약학적 조성물의 제조를 위해 기술분야에 알려진 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 그러한 조성물은 약학적으로 근사하고 구미에 맞는 제제를 제공하기 위하여 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조를 위해 적합한, 비-독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물에 활성 성분을 함유한다. 이들 부형제로는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트, 미립화 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분, 또는 알긴산, 바인딩제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅, 또는 알려진, 예를 들어 위장관에서 분해 및 흡수를 지연시키고, 그에 의해 오랜 기간 동안 지속되는 작용을 제공하는 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린과 혼합되는 하드 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 그와 같이 존재하거나, 또는 물이나 오일 매질, 예를 들어, 위장 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
수성 서스펜션은, 수성 서스펜션의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물에 활성 물질을 함유하여 제조될 수 있다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아를 포함하고; 분산 및 습윤제는 천연적으로 생성되는 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합체, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 헥시톨 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합체, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 헥시톨 무수물 및 지방산으로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트를 포함한다.
수성 서스펜션은 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 또는 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
오일성 서스펜션은 활성 성분을 오메가-3 지방산, 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 세삼 오일 또는 코코넛 오일에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁하여 제형화될 수 있다. 오일성 서스펜션은 농조화제, 예를 들어 밀랍, 하드 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다.
앞서 정의된 바와 같은 감미제, 및 향미제가 첨가되어 구미에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 서스펜션의 제조를 위해 적합한 분산가능한 분말 및 과립은 분산 및 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제를 가지는 혼합물에 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제는 이미 전술한 것들에 의해 예시되어 있다. 추가적인 부형제, 예를 들어, 감미제, 향미제 및 착색제도 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 소르비톨, 또는 수크로오스와 함께 제형화될 수 있다. 그러한 제형은 또한 완화제, 보존제 및 향미제와 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물은 무균의 주사가능한 수성 또는 유지성 서스펜션의 형태로, 비경구로, 예를 들어 피하로, 정맥내로, 또는 근육내로, 또는 주입 기술에 의해 투여될 수 있다. 그러한 서스펜션은 적절한 분산 또는 습윤제 및 현탁화제, 예컨대 앞서 기재된 것들 또는 기타 허용가능한 제제를 사용하여 기술분야에 알려진 것에 따라 제형화될 수 있다. 무균의 주사가능한 제제는 비-독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 무균의 주사가능한 용액 또는 서스펜션, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매로는 물, 링거 용액 및 등장 염화나트륨 용액을 들 수 있다. 또한, 무균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이를 위해, 합성 모노- 또는 디클리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 오메가-3 폴리불포화 지방산은 주사가능한 제제에서의 용도를 찾을 수 있다.
투여는 분무기용 에어로졸 또는 용액의 형태로 흡입에 의해 투여되거나, 또는 약물을 상온에서 고체이고, 직장의 온도에서 액체인 적절한 비-자극성 부형제와 혼합하는 것에 의해 제조된 좌약의 형태로, 직장으로 투여될 수 있고, 그에 따라 직장에서 녹아서 약물을 방출할 것이다. 그러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
또한 여기에 정의된 화합물을 포함하는 로젠지, 캔디 또는 츄잉 검의 형태의 투여를 포함하는, 볼 및 설하 투여도 본 발명에 포함된다. 화합물은 향미 베이스, 통상적으로 수크로오스, 및 아카시아 또는 트래거캔스에 침착될 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 다른 방법으로는 대상의 피부를 통해 및/또는 피부 내로 직접적으로 약제를 방출하는 피부 패치를 포함한다.
국소 전달 시스템 또한 본 발명에 포함되며, 이는 연고, 파우더, 스프레이, 크림, 젤리, 세안약, 용액 또는 서스펜션을 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의로 추가적인 제제, 예를 들어 점도 향상제, 보존제, 계면활성제 및 침투 향상제와 같은 제제로 보충될 수 있다. 점도-형성제는, 예를 들어, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 기술분야의 당업자에게 알려진 기타 제제를 포함한다. 그러한 제제는 통상적으로 약학적 조성물의 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 수준으로 사용된다.
보존제는 사용 전 또는 도중에 미생물 성장을 방지하기 위해 임의로 이용된다. 적절한 보존제는 폴리쿼터늄-1, 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디소듐, 소브르산, 또는 기술분야의 당업자에게 알려진 기타 제제를 포함한다. 통상적으로, 그러한 보존제는 약학적 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 1.0 중량%의 수준으로 사용된다.
본 조성물의 성분의 용해성은 조성물의 계면활성제 또는 기타 적절한 공용매에 의해 향상될 수 있다. 그러한 공용매는 폴리소르베이트 20,60 및 80, 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 계면활성제(예를 들어, Pluronic F-68, F-84 및 P-103), 사이클로덱스트린, 또는 기술분야의 당업자에게 알려진 기타 제제를 포함한다. 통상적으로, 그러한 공용매는 약학적 조성물의 약 0.01 중량% 내지 약 2 중량%의 수준으로 사용된다.
약학적으로 허용가능한 부형제 및 캐리어는 모든 전술한 것들 등을 포함한다. 효과적인 제형 및 투여 과정에 관한 상기 고찰은 기술분야에 잘 알려져 있고, 표준 텍스트북에 기재되어 있다. 예를 들어 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Lippincott, Williams 및 Wilkins), 2000; Lieberman 등 편집, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, New York, N. Y. (1980) 및 Kibbe 등 편집, Handbook of Pharmaceutical Excipients (3rd Edition), American Pharmaceutical Association, Washington (1999)을 참조한다.
따라서, 본 발명의 화합물이 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제형화되는 구현예에서, 예를 들어 불활성 희석제, 붕해제, 바인딩제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 임의의 적절한 부형제가 사용될 수 있다. 적절한 불활성 희석제로는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트, 및 락토오스를 포함하고, 반면 옥수수전분 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 바인딩제로는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있고, 반면, 윤활제는, 존재하는 경우, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 약학적 조성물은 임의의 적절한 형태를 가질 수 있고, 예를 들어 정제, 엘릭시르, 캡슐, 용액, 서스펜션, 분말, 과립, 네일 래커, 바니시 및 베니어, 피부 패치 및 에어로졸을 포함한다.
약학적 조성물은 부품의 키트 형태를 가질 수 있으며, 이 키트는 단위 투여 형태에 복수의 상이한 성분 및/또는 사용설명서와 함께 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해 본 발명의 화합물은 고체 또는 액체 제제, 예컨대 캡슐, 알약, 정제, 트로키, 로젠지, 멜트, 분말, 과립, 용액, 서스펜션, 분산액 또는 에멀션으로 제형화될 수 있다(상기 용액, 서스펜션, 분산액 또는 에멀션은 수성 또는 비수성일 수 있다). 고체 단위 투여 형태는 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 불활성 충전재, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 칼슘 포스페이트, 및 옥수수전분을 함유하는 보통의 하드- 또는 소프트-껍질의 젤라틴 타입으로 될 수 있는 캡슐일 수 있다. 경구 사용을 위한 정제는 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 불활성 희석제, 붕해제, 바인딩제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 함께 또는 단독으로 본 발명의 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 불활성 희석제는 소듐 및 칼슘 카보네이트, 소듐 및 칼슘 포스페이트 및 락토오스를 포함하고, 반면 옥수수 전분 및 알긴산은 적절한 붕해제이다. 바인딩제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있고, 반면 윤활제는, 존재하는 경우, 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 것이다. 필요에 따라, 정제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되어, 위장관에서의 흡수를 지연할 수 있다. 경구 사용을 위한 캡슐은 본 발명의 화합물이 고체 희석제와 혼합되는 하드 젤라틴 캡슐 및 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 피넛 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합되는 소프트 젤라틴 캡슐을 포함한다.
직장 투여를 위한 제형은 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적절한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다. 질 투여를 위해 적합한 제형은 기술분야에서 적절한 것으로 알려진 캐리어와 같은 활성 성분에 더하여 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로 제공될 수 있다.
근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 사용을 위해, 본 발명의 화합물은 일반적으로 적절한 pH 및 등장성으로 완충되어, 무균의 수용액 또는 서스펜션으로 제공될 것이다.
적절한 수성 비히클로는 링거액 및 등장 염화나트륨을 포함한다. 본 발명에 따른 수성 서스펜션은 현탁화제, 예컨대 셀룰로오스 유도체, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 검 트래거캔스, 및 습윤제, 예컨대 레시틴을 포함할 수 있다. 수성 서스펜션용으로 적합한 보존제는 에틸 및 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트를 포함한다.
본 발명의 화합물은 리포좀 제형으로서 제공될 수도 있다.
일부 구현예에서, 본 발명의 화합물은 바인더, 예컨대 아카시아, 옥수수전분, 또는 젤라틴, 투여 후 정제의 해체 및 분해를 보조하도록 의도된 붕해제, 예컨대 감자 전분, 알긴산 옥수수 전분, 및 구아 검, 정제 과립화의 흐름을 향상시키고, 정제 다이 및 펀치의 표면에 대한 정제 물질의 부착을 방지하도록 의도된 윤활제, 예를 들어, 탈크, 스테아르산, 또는 마그네슘, 칼슘, 또는 아연 스테아레이트, 염료, 착색제, 및 정제의 심미적 질을 향상시키고, 이들을 환자에게 보다 수용가능하게 하도록 의도된 향미제와 조합하여, 종래의 정제 베이스, 예컨대 락토오스, 수크로오스, 및 옥수수전분으로 정제화된다.
경구 액체 투여 형태로 사용하기 위한 적절한 부형제로는, 약학적으로 허용가능한 계면활성제, 현탁화제 또는 유화제의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 희석제, 예컨대 물 및 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 비경구로, 즉, 피하로, 정맥내로, 근육내로, 또는 복강내로 투여될 수 있다. 그러한 구현예에서, 화합물은 약학적 캐리어(이는 무균의 액체 또는 액체의 혼합물일 수 있다)와 함께 생리학적으로 허용가능한 희석제에 주사가능한 투여량으로 제공된다. 적절한 액체로는, 약학적으로 허용가능한 계면활성제(예컨대 비누 또는 세제), 현탁화제(예컨대 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스) 또는 유화제 및 기타 약학적 애주번트의 첨가와 함께 또는 첨가 없이, 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 관련 화합물 용액, 알코올(예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 헥사데실 알코올), 글리콜(예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 케탈(예컨대 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올), 에테르(예컨대 폴리(에틸렌-글리콜) 400), 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 아세틸화된 지방산 글리세리드를 포함한다. 본 발명의 비경구 제형에 사용될 수 있는 적절한 오일로는 석유 오일, 동물성 오일, 식물성 오일, 또는 합성 기원의 오일, 예를 들어, 피넛 오일, 대두유, 세삼 오일, 면실유, 옥수수 오일, 올리브 오일, 광유, 및 미네랄 오일을 들 수 있다.
적절한 지방산으로는 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 적절한 지방산 에스테르는, 예를 들어, 에틸 올리에이트 및 이소프로필 미리스테이트를 들 수 있다. 적절한 비누로는 지방 알칼리 금속, 암모늄 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적절한 세제로는 양이온성 세제, 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드, 알킬 피리디늄 할라이드, 및 알킬아민 아세테이트; 음이온성 세제, 예를 들어 알킬, 아릴, 및 올레핀 술포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 설페이트, 및 술포숙시네이트; 폴리옥시에틸렌폴리프로필렌 코폴리머; 및 양쪽성 세제, 예를 들어, 알킬-베타-아미노프로피오네이트, 및 2-알킬이미다졸린 4급 암모늄 염, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 비경구 조성물은 통상적으로 용액 중 약 0.5 내지 약 25 중량%의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다. 보존제 및 완충제도 또한 사용될 수 있다. 주사 부위에 대한 자극을 제거 또는 최소화하기 위하여, 그러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 밸런스(HLB)를 갖는 비-이온성 계면활성제를 함유할 수 있다. 그러한 제형 중 계면활성제의 양은 약 5 내지 약 15 중량%의 범위이다. 계면활성제는 상기 HLB를 갖는 단일 성분일 수도 있고, 원하는 HLB를 갖는 2 이상의 성분들의 혼합물일 수도 있다. 비경구 제형에 사용되는 계면활성제의 예시로는 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르의 클래스, 예를 들어, 소르비탄 모노올리에이트 및 프로필렌 글리콜과 프로필렌 옥사이드의 축합에 의해 형성된, 소수성 베이스와 에틸렌 옥사이드의 고 분자량 부가물을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 국소로 투여될 수도 있고, 그러한 경우 캐리어는 용액, 연고, 또는 겔 베이스를 적절하게 포함할 수 있다. 베이스는, 예를 들어, 하기 중 하나 이상 : 광유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 밀랍, 미네랄 오일, 희석제 예컨대 물 및 알코올, 및 유화제와 안정화제를 포함할 수 있다. 국소 제형은 약 0.1 내지 약 10% w/v(단위 부피당 중량)의 화합물의 농도를 함유할 수 있다.
보조적으로 사용될 때, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물(들)과 함께 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 진통제, 항-염증제(예를 들어 스테로이드), 면역조절제 및 항-경련제와 조합하여 사용될 수 있다.
따라서, 보조적인 사용은, 화합물이 하나 이상의 항염증제, 사이토카인 또는 면역억제제와 혼합되는(또는 단일의 단위 투여량 내의 기타 약물(들)과 물리적으로 관련되는) 제형에, 또는 다른 약물(들)과 화합가능하도록(또는 상승효과를 내도록) 디자인된 특정 단위 투여량에 반영될 수 있다. 보조적인 사용은 또한 본 발명의 화합물이 항세균제 및/또는 항염증제와 함께 포장된(예를 들어, 단위 투여량의 어레이의 일부로서) 본 발명의 약학적 키트의 조성물에 반영될 수도 있다. 보조적인 사용은 또한 항세균제 및/또는 항염증제와 본 발명의 화합물의 공동투여와 관련된 정보 및/또는 사용설명서에 반영될 수도 있다.
( VII ) 예시
본 발명은 이제 특정 실시예와 관련하여 상세히 설명될 것이다. 이들은 단지 예시적인 것이며, 단지 예증적인 목적을 위한 것으로 : 이들은 본 발명이 기재하고 있는 또는 청구하고 있는 전유물의 범주를 어떠한 식으로도 한정하려는 의도는 아니다. 이들 실시예는 본 발명을 실행하기 위해 현재 고려되는 최상의 모드를 구성한다.
(a) 실시예 1: 일반식 (I)의 화합물의 제조
(i) 일반적 실험
전기분사 이온화 모드에서 가동하는 Finnigan AQA 질량분석계 및 Gilson 170 DAD에 의해 수행된 검출과 함께 HPLC-UV-MS를 Gilson 321 HPLC에서 수행하였다. 사용되는 HPLC 컬럼은 Phenomenex Gemini C18 150x4.6mm 또는 Phenomenex Gemini C18 50x4.6mm 3μ이다. Gilson 170 DAD에 의해 수행된 검출과 함께 Gilson 321에서 분취형 HPLC를 수행하였다. Gilson 215 분획 수집기를 사용하여 분획을 수집하였다. 사용된 분취형 HPLC 컬럼은 Phenomenex Gemini C18 150x10mm이었고, 이동 상은 아세토니트릴/물이었다.
1H NMR 스펙트럼을 300 MHz에서 가동하는 Bruker 장비로 기록하였다. NMR 스펙트럼은 DMSO-d6 (2.50 ppm) 또는 참조 표준(7.26 ppm)으로서 클로로포름을 사용하여 CDCl3 또는 DMSO-d6 용액으로서(ppm으로 기록) 얻었다. 피크 다중도가 보고될 때, 하기 축약어가 사용된다 : s(singlet), d(doublet), t(triplet), m(multiplet), br(broadened), dd (doublet of doublets), dt(doublet of triplets), td(triplet of doublets), obsc.(obscured), app. (apparent). 결합 상수는, 제공되는 경우, 헤르츠(Hz)로 보고된다.
플래시 크로마토그래피(40-65μm 실리카 겔)에 의해 또는 자동화 정제 시스템(Biotage®로부터의 SP1™ Purification System 또는 ISCO로부터의 CombiFlash Companion)을 사용하여, 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 마이크로웨이브에서의 반응을 Initiator 8™ (Biotage) 또는 Explorer 48 (CEM)에서 수행하였다.
사용된 축약어는 DMSO (디메틸술폭시드), DMF (디메틸포름아미드), IMS (산업용 메틸 알코올), TLC (박층 크로마토그래피), Boc(tert-부틸옥시카르보닐), RT (체류 시간), DCM(디클로로메탄), TFA(트리플루오로아세트산), LCMS(액체 크로마토그래피-질량분석법), NMR (핵자기 공명), DME (1,2-디메톡시에탄)이다.
MIC 데이터는 Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Seventh Edition [M11-A7, Vol. 27, No2, Jan 2007] 및 Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard- Seventh Edition [M7-A7, Vol. 26, No2, Jan 2006]에 기재된 CLSI 프로토콜에 따라 액체배지 미량희석에 의해 판정하였다.
( ii ) 상업적 화합물
모든 하기 화합물은 ChemDiv로부터 구입하였다.
3,3'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린 (화합물 2).
( iii ) 벤즈이미다졸
방법 1
4,4'-(1H,3'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 디아닐린 (화합물 1)
200℃에서 교반된 PPA에 비페닐-3,3',4,4'-테트라아민(500mg, 2.34mmol) 및 4-아미노벤조산(640mg, 4.67mmol)의 균질 혼합물을 부분적으로 가하였다. 혼합물을 2.5 시간 동안 200℃에서 교반하였다. 혼합물을 (<100℃로)냉각하고 물에 부었다. 결과로 얻어진 혼합물을 균일한 녹색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 수성 K2CO3 및 물로 세척하고, 이어서 석션 하 건조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(99:1 EtOAc-NEt3 내지 89:10:1 EtOAc-MeOH-NEt3)에 의해 정제하여 황색 고체를 얻었다. 이를 MeOH 및 1M HCl에 용해하고, 이어서 진공 중 농축하였다. 이어서 이 물질을 미세 분말로 분쇄하고, 수성 NaHCO3 중 교반하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조(진공 오븐)하여 생성물을 황색 고체로 얻었다(475mg, 49%).
Figure 112011050502378-pct00006

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하고, 필요에 따라 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
4,4'-(1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 비스 (N- 메틸아닐린 ) (화합물 6)
Figure 112011050502378-pct00007

5,5'-(1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 디피리딘 -2-아민 (화합물 11)
Figure 112011050502378-pct00008

방법 2
4,4'-(1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 )디페놀 (화합물 3)
IMS-H2O (3:1, 20mL) 중 비페닐-3,3',4,4'-테트라아민 (214mg, 2.00mmol), 4-하이드록시벤즈알데히드(489mg, 4.00mmol) 및 Na2S2O5 (380mg, 2.00mmol)의 혼합물을 10분 동안 160℃에서 마이크로파 방사선조사 하에서 가열하고, 이어서 10분 동안 180℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고, IMS로 세척하였다. H2O를 여과물에 가하고, 결과로 얻어진 백색 침전물을 여과하고, 물 및 Et2O로 세척하였다. 조고체(crude solid)의 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 95:5 EtOAc-MeOH)로 생성물을 황색 고체로서 얻었다(50mg, 6%).
Figure 112011050502378-pct00009

방법 3
tert -부틸-4,4'-(1- 메틸 -1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 비스 (4,1-페 닐렌 ) 디카르바메이트 (중간체 8)
N4-메틸비페닐-3,3',4,4'-테트라아민 (150mg, 0.66mmol)을 DMF (10mL)에 용해하였다. Oxone® (810mg, 1.32mmol)을 가하고, 이어서 N-Boc-4-아미노벤즈알데히드(J. Med. Chem., 1992, 35, 4150 및 J. Med. Chem., 2004, 47, 2411에 따라 제조됨) 320mg, 1.45mmol)의 DMF (5mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수성 K2CO3를 가하고, 결과로 얻어진 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다(3x100mL). 이러한 조 물질을 석션 하 건조시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(75:25 EtOAc-휘발유 내지 100% EtOAc). 이 물질을 재결정에 의해 MeOH로부터 추가로 정제하여, 백색 고체로서 생성물을 얻었다(83mg, 20%).
Figure 112011050502378-pct00010

하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하고, 필요에 따라 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
2,2'- 비스 (4- 메톡시페닐 )-1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 (화합물 7)
Figure 112011050502378-pct00011

2,2'-디(피리딘-4-일)-1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 (화합물 12)
Figure 112011050502378-pct00012

( iv ) N-알킬화된 화합물
3'- 플루오로 -3,4'- 디니트로비페닐 -4-아민 (중간체 1)
4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (500mg, 2.27mmol), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (660mg, 2.50mmol) 및 K2CO2 (940mg, 6.81mmol)을 DME-H2O(4:1, 15mL)에 현탁하고, 질소로 퍼지하였다. Pd(dppf)Cl2 (185mg, 10mol%)를 가하기 전에 초음파분해에 의해 용액에서 가스를 제거하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 방사선조사 하 10분 동안 130℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 나누었다. 수성 층을 EtOAc (2x50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과 및 농축하였다. 결과로 얻어진 검은색 고체를 실리카 상으로 흡수시키고, 컬럼 크로마토그래피(4:1 내지 1:1 휘발유-EtOAc)에 의해 정제하여, 오렌지색 고체로서 생성물을 얻었다(285mg, 45%).
Figure 112011050502378-pct00013

N 3 - 메틸 -3',4- 디니트로비페닐 -3,4'- 디아민 (중간체 2)
3'-플루오로-3,4'-디니트로비페닐-4-아민 (285mg, 1.03mmol)을 DCM (10mL)에 현탁하였다. K2CO3 (284mg, 2.06mmol)을 가하고, 이어서 MeNH2 (H2O 중 40%, 10mL)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서 용액을 H2O 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조하고(MgSO4), 여과 및 진공 중 농축하여 적색 고체로서 생성물을 얻었다(296mg, 100%).
Figure 112011050502378-pct00014

N 3 - 메틸비페닐 -3,3',4,4'- 테트라아민 (중간체 3)
N3-메틸-3',4-디니트로비페닐-3,4'-디아민 (290mg, 1.01mmol)을 IMS (25mL)에 현탁하고, 질소로 퍼지하였다. Pd (탄소 상 10%, 30mg, 10mol%)를 가하고, 혼합물을 H2 의 분위기 하에 두었다(5 x 진공/벌룬 사이클). 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 그 때까지 어떠한 출발 물질도 TLC (EtOAc)에 의해 잔류하지 않았다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 중 농축하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 97:3 EtOAc-MeOH)로 정제하여 핑크색 폼(foam)으로서 생성물을 얻었다(158mg, 69%).
Figure 112011050502378-pct00015

tert -부틸-4,4'-(3'- 메틸 -1H,3'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 비스 (4,1-페 닐 렌) 디카르바메이트 (중간체 4)
전술한 바와 같이 방법 3에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00016

4,4'-(3'- 메틸 -1H,3'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 디아닐린 (화합물 4)
tert-부틸-4,4'-(3'-메틸-1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)비스(4,1-페닐렌)디카르바메이트(63mg, 0.10mmol)를 TFA (3mL) 중 30분 동안 교반하였다. 진공 중 용매를 제거하고, 수성 K2CO3을 잔류물에 가하였다. 결과로 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 이어서 석션 하 건조하여 옅은 황색 고체로서 생성물을 얻었다(36mg, 86%).
Figure 112011050502378-pct00017

4- 브로모 -N- 메틸 -2- 니트로아닐린 (중간체 5)
4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (1.50g, 6.82mmol) 및 K2CO3 (1.88g, 13.6mmol)을 DCM (7mL)에 현탁하였다. MeNH2 (H2O 중 40%, 7mL)를 서서히 가하고, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고, DCM으로 추출하였다(3x40mL). 결합된 DCM 층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과 및 농축하여 밝은 오렌지색 고체로서 생성물을 얻었다(1.47g, 93%).
Figure 112011050502378-pct00018

N 4 - 메틸 -3,3'- 디니트로비페닐 -4,4'- 디아민 (중간체 6)
4-브로모-N-메틸-2-니트로아닐린 (100mg, 0.43mmol), 2-니트로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)아닐린 (115mg, 0.43mmol), 비페닐-2-일디사이클로헥실포스핀(30mg, 20mol%) 및 K3PO4 (275mg, 1.3mmol)를 DME-H2O (4:1, 5mL)에 현탁하였다. 혼합물을 질소로 퍼지하고, 이어서 초음파분해에 의해 가스를 제거하였다. Pd(OAc)2 (5mg, 5mol%)를 가하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선조사 하에서 10분 동안 130℃로 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 유기물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (3x50mL)로 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 여과 및 진공 중 농축하여 어두운 갈색 고체로서 조 생성물을 얻었다(210mg). 추가의 정제 없이 조 물질을 취하였다.
Figure 112011050502378-pct00019

N 4 - 메틸비페닐 -3,3',4,4'- 테트라아민 (중간체 7)
N4-메틸-3,3'-디니트로비페닐-4,4'-디아민 (미가공, 150mg)을 IMS (10mL)에 현탁하였다. Pd (탄소 상 10%, 15mg, 10mol%)를 가하기 전에 시스템을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 H2의 분위기 하에 두고(3 x 진공/벌룬 사이클), 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공 중에서 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 95:5 EtOAc-MeOH)에 의해 정제하여 밝은 갈색 오일로서 생성물을 얻었다(65mg, 2단계에 걸쳐 66%).
Figure 112011050502378-pct00020

tert -부틸-4,4'-(1- 메틸 -1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 비스 (4,1-페 닐렌 ) 디카르바메이트 (중간체 8)
전술한 바와 같이 방법 3에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00021

4,4'-(1- 메틸 -1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2,2'- 디일 ) 디아닐린 (화합물 5)
tert-부틸-4,4'-(1-메틸-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)비스(4,1-페닐렌)디카르바메이트 (83mg, 0.13mmol)를 TFA (4mL) 중에서 30분 동안 교반하였다. 진공 중 용매를 제거하고, 수성 K2CO3를 잔류물에 가하였다. 결과로 얻어진 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 이어서 건조(진공 오븐)하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다(46mg, 81%).
Figure 112011050502378-pct00022

(v) 비대칭 bis -화합물
4-(2-(4- 아미노페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)벤젠-1,2- 디아민 (중간체 9)
2시간의 반응 시간 및 1:1 비율의 비페닐-3,3',4,4'-테트라아민 대 4-아미노벤조산을 사용하여, 방법 1에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00023

4-(1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2-일)아닐린 (화합물 8)
4-(2-(4-아미노페닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤젠-1,2-디아민 (200mg, 0.64mmol) 및 포름산(0.24mL, 6.35mmol)을 H2O (2mL)에 용해하고, 혼합물을 마이크로웨이브 방사선조사 하에서 20분 동안 160℃로 가열하였다. 냉각하면서, 침전물이 형성되었고, 이를 여과 제거 및 물로 세척하였다. 여과물을 K2CO3로 염기성화하고, 30분 동안 교반하였으며, 그때까지 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고 석션 하 건조하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 내지 85:15 EtOAc-MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다(12mg, 6%).
Figure 112011050502378-pct00024

4-(2'- 페닐 -1H,1'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 -2-일)아닐린 (화합물 9)
2시간의 반응 시간 및 1 당량의 벤조산만을 사용하여 방법 1에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00025

4-(2-(4- 메톡시페닐 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -6-일)벤젠-1,2- 디아민 (중간체 10)
1:1 비율의 비페닐-3,3',4,4'-테트라아민 대 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 10분 동안 180℃로 가열하여 방법 2에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00026

2'-(4- 메톡시페닐 )-2- 페닐 -1H,3'H-5,5'- 비벤조[d]이미다졸 (화합물 10)
1 당량의 벤즈알데히드만을 사용하고, 10분 동안 180℃로 가열하여 방법 2에 의해 제조하였다.
Figure 112011050502378-pct00027

(b) 실시예 2: C. 디피실리 에 대한 본 발명의 화합물의 활성
클로스트리듐 디피실리 ATCC700057 및 클로스트리듐 디피실리 임상 분리주 (CI)에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 바람직한 일반식 (I)의 화합물의 리스트가 표 2(하기)에 요약되어 있다.
Figure 112011050502378-pct00028
상기 표에서, MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 하기와 같다 :
+++ = <1㎍/mL
++ = 1-16㎍/mL
+ = 17-64㎍/mL
- = >64㎍/mL
(c) 실시예 3: C. 페르프린젠스 에 대한 혼 발명의 화합물의 활성
클로스트리듐 페르프린젠스 ATCC13124 및 클로스트리듐 페르프린젠스 임상 분리주 (CI)에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 화합물의 리스트가 표 3(하기)에 요약되어 있다. MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 (상기) 표 2에 대한 것과 같다.
Figure 112011050502378-pct00029
(d) 실시예 4: S. 뉴모니에 에 대한 본 발명의 화합물의 활성
스트렙토코커스 뉴모니에 ATCC49619 및 MDR 스트렙토코커스 뉴모니에 균주 (MDR)에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 화합물의 리스트가 표 4(하기)에 요약되어 있다. MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 (상기) 표 2에 대한 것과 같다.
Figure 112011050502378-pct00030
(e) 실시예 5: S. 아우레우스 에 대한 본 발명의 화합물의 활성
스타필로코커스 아우레우스 ATCC29213 및 MDR 스타필로코커스 아우레우스 균주(MDR)에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 화합물의 리스트가 표 5(하기)에 요약되어 있다. MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 (상기) 표 2에 대한 것과 같다.
Figure 112011050502378-pct00031
(f) 실시예 6: E. 패시움 에 대한 본 발명의 화합물의 활성
엔테로코커스 패시움 및 MDR 엔테로코커스 패시움 균주(MDR)에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 화합물의 리스트가 표 6(하기)에 요약되어 있다. MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 (상기) 표 2에 대한 것과 같다.
Figure 112011050502378-pct00032
(g) 실시예 7: E. 패칼리스 에 대한 본 발명의 화합물의 활성
엔테로코커스 패칼리스 ATCC51299 (VR)의 반코마이신-내성 균주에 대한 최소 억제 농도(MIC)와 함께 화합물의 리스트가 표 7(하기)에 요약되어 있다. MIC 값을 나타내기 위해 사용된 심볼은 (상기) 표 2에 대한 것과 같다.
Figure 112011050502378-pct00033
(h) 실시예 8: 본 발명의 화합물의 특이성
상기에 리스트된 어떠한 화합물도 그람-음성 통성혐기성 박테리아 Escherichia coli(ATCC25922)에 대한 유의한 활성(MIC >64 μg/mL)을 보이지 않았다. 단지 화합물 7 및 10만이 그람-음성 편성혐기성세균 박테로이데스 프라질리스(ATCC25285 및 임상분리주 양자를 테스트하였다)에 대한 임의의 활성을 나타냈다.
E. coli 및 박테로이데스 프라질리스는 대표적인 정상 장내 생물총이고, 따라서 미생물 장내 생물총에 대한 대용으로서 작용한다.
실시예 2 내지 7에 제시된 데이터는 화합물 12가 C. 페르프린젠스 , 스타필로코커스 아우레우스 , 엔테로코커스 패시움 및 엔테로코커스 패칼리스에 비해 클로스트리듐 디피실리에 대해 고 선택성임을 나타낸다. 이 화합물은 또한 바실러스 서 브틸리스 또는 박테로이데스 프라질리스에 대해서 어떠한 유의한 항균 활성도 보이지 않았다.
따라서, 데이터는 본 발명의 화합물이 정상 장내 생물총의 병리적 교란을 일으키지 않으면서 CDAD의 치료에 대한 유용성을 찾을 수 있음을 나타낸다.
( VIII ) 등가물
전술한 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 구현예를 상세히 제시하고 있다. 실제에서 그 수많은 변형 및 변경은 이러한 상세한 설명을 고려하여 기술분야의 당업자들에게 가능할 것으로 예상된다. 그러한 변형 및 변경은 여기에 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (33)

  1. (a) 대장염, (b) 위막성 대장염 (pseudomembranous colitis) 및 (c) 클로스트리듐 디피실리 (Clostridium difficile)에 의해 유발된 설사로부터 선택된 클로스트리듐 디피실리-관련 질환 (Clostridium difficile-associated disease: CDAD) 또는 클로스트리듐 디피실리 감염을 치료하는데 사용하기 위한, 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물 또는 용매화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
    [일반식 (I)]
    Figure 112016010192554-pct00034

    여기서,
    L1은 직접 결합이고;
    R1 및 R2는 H, 및 임의로 치환된 페닐 및 피리딜로부터 각각 독립적으로 선택되고, 상기 임의의 치환은 OR6 및 N(R6)2로부터 선택된 하나 이상의 치환체로의 치환이고, 단 R1 및 R2 중 하나 이상은 사이클릭이고;
    각각의 R5는 H이고;
    X1 및 X2는 N이고;
    X3은 NR4이고;
    X4는 NH이고;
    R4는 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고; R6은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서, L1은 각각의 사이클의 5 위치 사이, 각각의 사이클의 6 위치 사이, 또는 각각의 사이클의 5 및 6 위치 사이의 직접 결합인 것인 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은 2,2'-디(피리딘-4-일)-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물 또는 용매화합물인 것인 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 화합물은,
    4,4'-(1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린;
    3,3'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린;
    4,4'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디페놀;
    4,4'-(3'-메틸-1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린;
    4,4'-(1-메틸-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디아닐린;
    4,4'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)비스(N-메틸아닐린);
    2,2'-비스(4-메톡시페닐)-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸;
    4-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린;
    4-(2'-페닐-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2-일)아닐린;
    2'-(4-메톡시페닐)-2-페닐-1H,3'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸;
    5,5'-(1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸-2,2'-디일)디피리딘-2-아민;
    2,2'-디(피리딘-4-일)-1H,1'H-5,5'-비벤조[d]이미다졸; 및
    상기 화합물 중 어느 하나의 약학적으로 허용가능한 N-옥사이드, 염, 수화물 또는 용매화합물로부터 선택되는 것인 약제학적 조성물.
  12. 삭제
  13. 청구항 1에 있어서, CDAD의 치료 방법은 정상 장내 생물총 (normal gut flora)을 보호하는 것인 약제학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, CDAD의 치료 방법은, (a) 프로톤 펌프 억제제로 치료되거나 치료 중인 대상; (b) H2 수용체 길항제로 치료되거나 치료 중인 대상; (c) 이뇨제로 치료되거나 치료 중인 대상; (d) 입원한 대상; (e) 영양공급 튜브가 삽입된 대상; (f) 기계적 환기 중인 대상; (g) 생균제로 치료되거나 치료 중인 대상; 및 (h) 반코마이신, 메트로니다졸, 또는 반코마이신 및 메트로니다졸로 치료되거나 치료 중인 대상으로부터 선택된 환자 서브그룹에서 수행되는 것인 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
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