FR2937972A1 - Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique - Google Patents

Derives d'oxoazetidine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique Download PDF

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Abstract

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés dérivés d'oxoazétidine répondant à la formule générale (I) suivante : aux compositions les contenant, à leur procédé de préparation et à leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques.

Description

Dérivés d'oxoazétidine, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ainsi qu'en cosmétique
L'invention se rapporte à de nouveaux composés à titre de produits modulateurs d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine. Elle se rapporte également à leur procédé de préparation et à leur application en thérapeutique.
Les mélanocortines forment la famille des peptides régulatoires qui sont synthétisés par un processus post-translationel de l'hormone proopiomélanocortine (POMC û longue de 131 amino-acides). POMC conduit à l'obtention de 3 classes d'hormones, les mélanocortines, l'hormone adrénocorticotropine et diverses endorphines telle que par exemple la ligotropine (Cane, et al., Recent Prog. Horn. Res., 51:287317. (1996); Cone et ai., Ann, n'Y, Acad. Sd., 31:342-363, (1993)) Les récepteurs de la mélanocortine (MCRs) font partie de la superfamille des GPCR à 7 domaines trans-menbranaires. A ce jour, 5 sous-type de récepteurs, MC1-5R, ont été identifiés chez les mammifères. Un groupe endogène de peptides se lient aux MCRs avec des effets agonistes ou antagonistes comme les hormones stimulantes du mélanocyte (MSH), l'hormone adrénocorticotropique (ACTH), et les protéines Agouti et leurs dérivés. Une exception cependant est le récepteur MC2R, qui se lient uniquement avec ACTH (Major pharmacological distinction of the ACTH receptor from other melanocortin receptors Schioth et al. Life sciences (1996), 59(10), 797-801).
Les MCRs ont des rôles variés au niveau physiologique. MC1 R régule la formation dans la peau de la mélanine, et a un rôle dans la régulation du système immunitaire. MC2R régule la production des corticostéroides au niveau des surrénales. Les récepteurs MC3R et MC4R jouent un rôle dans le contrôle de la prise alimentaire et les comportements sexuels. MC5R est impliqué dans la régulation des glandes exocrines (Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: perspectives for novel drugs. European Journal of Pharmacology (1999), 375(1-3), 295-310. Wikberg, Jarl E. S.. Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery. Expert Opinion on Therapeutic Patents (2001), 11(1), 61-76).
L'utilisation potentielle des MCRs comme cible de médicaments destinés à traiter des pathologies importantes comme l'obésité, le diabète, les conditions inflammatoires et les dysfonctionnements sexuels suscite le besoin de composés montrant une grande spécificité vis-à-vis d'un sous-type particulier. Cependant, la modélisation de médicaments sélectifs, pour des sous-types de récepteur légèrement différents est une tache difficile qui serait simplifiée si on avait une connaissance détaillée sur les déterminants de l'intéraction ligand-récepteur.
Or, la Demanderesse a maintenant découvert de manière inattendue et surprenante que de nouveaux composés de formule générale (I) telle que définie ci-après présentent une très bonne activité sur les récepteurs à la mélanocortine et en particulier certains composés sont hautement sélectifs de MC1 R. Il a été démontré notamment que MC1-R est une des protéines clé dans la régulation 15 de la synthèse de mélanine dans les mélanocytes. MC1-R est exprimé dans les mélanocytes et est impliqué dans la pigmentation de la peau, la coloration du pelage des animaux et les fonctions du mélanocyte. Les mélanocortines peuvent être ainsi utilisé pour traiter des désordres hypo pigmentaires et hyper pigmentaires. Des données de polymorphismes du gène MC1- 20 R ont été associées au phénotype cheveux roux et à des cancers de la peau malins et non malins. (Xu X et al Nat Genet 1996 ;14 :384 ; Van Der Velden PA et al Am J Hum Gent 2001 ; 69 ; 774-779 ; Valverde P et al Hum Mol Genet 1996 ; 5 ; 1663-1666 ; Schioth HB Biochem biophys Res Commun 1999; 260:488-491; Scott MC et al J CelI Sci 2002 ; 115 ; 2349-2355). Ainsi, il existe un lien entre MC1-R et le 25 mélanome, de ce fait MC1-R peut être important dans la prévention et le traitement de certaines formes de cancers de la peau (Stockfleth E et al Recent Results Cancer Res 2002 ; 160 ; 259-268 ; Stander et al Exp Dermatol 2002 ; 11 :42-51). MC1-R est également exprimé dans les macrophages et monocytes (Star et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 ; 8016-8020 ; Hartmeyer et al J. Immunol. 159 ; 1930-1937), les 30 neutrophiles (Catania et al Peptides 17 ; 675-679), les cellules endothéliales (Hartmeyer et al J. Immunol. 159 ; 1930-1937), les cellules gliomales et les astrocytes (Wang et al Neuroimmunomodulation 4, 37-41), les fibroblastes (Boston and Cone, Endocrinology 137, 2043-2050) et les kératinocytes (Luger et al J. Invest dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93). La localisation de MC1-R dans ces cellules est associée à la capacité des peptides dérivés de MSH à inhiber les processus inflammatoires. En effet, l'a-MSH a montré une forte inhibition de l'inflammation dans des modèles chronique d'inflammation intestinale, d'arthrite, d'ischémie, d'hyspersensitivité de contact, de dermatites et également est capable d'induire une tolérance aux haptènes (Ceriana et al Neuroimmunomodulation 1, 28-32 ; Chiao et al Clin. Invest. 99, 1165-1172 ; Huh and lipton Neurosurgery 40, 132-139 ; Luger et al J. Invest dermatol. Symp. Proc. 2, 87-93 ; Rajora et al Peptides 18, 381-385 ; J. Neurosci. 17, 2181-2196 ; Lipton et al Neuroimmunomodulation 5, 178-183). Les mélanocortines peuvent être ainsi utilisés pour traiter les désordres inflammatoires et les désordres immunitaires. Il a été suggéré que la voie de signalisation de MC1 R joue un rôle dans la perception de la douleur et que les variations fonctionelles de MC1 R sont liées à une haute tolérance de la douleur (Mogil et al J Med Genet. 2005 Jul;42(7):583-7). Il existe une forte corrélation entre la couleur des cheveux humains et les variants de 15 MC1R (Valverde et al Nat Genet. 1995 Nov;11(3):328-30). Des variations fonctionelles de MC1 R sont liées à la couleur rousse des cheveux. Il est également connu que la glande sébacée exprime à la fois MC1 R (Ganceviciene et al Exp Dermatol. 2007 Jul;16(7):547-52.) et MC5R (Zhang et al Peptides. 2006 Feb;27(2):413-20.) Il a également été rapporté qu'MC1 R était surexprimé dans la 20 glande sébacée dans le cas de l'acné.
Ces composés trouvent des applications en médecine humaine, notamment en dermatologie, et dans le domaine de la cosmétique.
25 Parmi les dérivés d'oxoazétidine déjà connus, certains ont été décrits comme ayant des propriétés antibactériennes (W09709328, WO04045616, WO04087697), des propritétés antivirales comme antagonistes de CCR5 (W004055016, WO08034731) et des propriétés analgésiques (Journal of Medicinal Chemistry (1968), 11, 466-470).
30 Le brevet WO9810653 divulgue certains composés pipéridines, pyrrolidines, et hexahydro-1 H-azépines pour promouvoir la synthèse de l'hormone de croissance chez les humains et les animaux.
Les brevets W09635713 et W09638471 divulguent certains dipeptides pour stimuler la synthèse de l'hormone de croissance. La publication du Journal of Medicinal Chemistry (2003), 46, 1123-1126 décrit la "découverte de petites molécules agonistes puissantes et sélectives du récepteur MC1-R dérivés de la tyrosine ayant des propriétés anti-inflammatoires . Les brevets W002070511, W002079146 et W002069905 revendiquent l'utilisation de composés comme modulateurs des récepteurs de la mélanocortines plus particulièrement MC1-R et MC4-R Or, la demanderesse a trouvé de façon inattendue et surprenante que certains composés de formule (I), objet de la présente invention, sont modulateurs d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier certains composés sont hautement sélectifs de MC1 R.
Ainsi, la présente invention concerne des composés de formule générale (I) suivante : O H R5 1
R1 NNR4 R2 R3 O (I) dans laquelle : R1 représente un aryle, un aryle substitué ou un cycloalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur subsitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, ou un acyloxy ; R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué; R4 représente un hétéroaralkyle, un hétéroaralkyle substitué, un hétéroalkyle ou un hétéroalkyle substitué; R5 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un amino, un acylamino ou un sulfonamide ; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants.
Parmi les sels d'addition des composés de formule générale (I) avec un acide pharmaceutiquement acceptable, on peut citer de préférence les sels avec un acide organique ou avec un acide inorganique. Les acides inorganiques appropriés sont par exemple les acides halohydriques 10 comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique. Les acides organiques appropriés sont par exemple l'acide picrique, l'acide méthane sulfonique, l'acide éthane sulfonique, l'acide para toluène sulfonique, l'acide citrique, l'acide oxalique, l'acide tartrique. 15 Les composés de formule générale (I), peuvent également exister sous formes d'hydrates ou de solvates avec de l'eau ou avec un solvant. Les solvants appropriés pour former des solvates ou des hydrates sont par exemple les alcools comme l'éthanol ou l'iso-propanol ou l'eau. 20 Selon la présente invention, on désigne par aryle, un phényle ou un naphtyle non substitué. Selon la présente invention, on désigne par aryle substitué, un phényle ou un naphtyle substitué par un ou plusieurs groupes d'atome choisis parmi un alkyle, un 25 alkoxy, un halogène, un hydroxy, un cyano, un trifluoromethyle et un nitro ;. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkyle une chaîne hydrocarbonée saturée, cyclique, comprenant de 3 à 7 atomes de carbone Selon la présente invention, on désigne par hydroxy, le groupement OH Selon la présente invention, on désigne par amino, le groupement NH2 30 Selon la présente invention, on désigne par acyle un formyl ou un carbonyl substitué par un alkyle. Selon la présente invention, on désigne par sulfonyle, une sulfone substituée par un alkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou une chaine hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de de 2 à 4 atomes de carbone. Selon la présente invention, on désigne par alkyle, un alkyle inférieur ou un alkyle supérier substitué ou non. Selon la présente invention, on désigne par alkyle inférieur substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou une chaine hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de de 2 à 4 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy et notamment par exemple Méthyle, Ethyle, Propyle, Isopropyl, Butyle. Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone.
Selon la présente invention, on désigne par alkyle supérieur substitué une chaîne hydrocarbonée saturée, insaturée, linéaire ou ramifiée, comprenant de 5 à 10 atomes de carbone et substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un hydroxy. Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkyle un alkyle substitué par un cycloalkyle. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur et notamment par exemple Méthoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy inférieur substitué, un atome d'oxygène substitué par un alkyle inférieur substitué ; Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur. Selon la présente invention, on désigne par alkoxy supérieur substitué un atome d'oxygène substitué par un alkyle supérieur substitué.
Selon la présente invention, on désigne par cycloalkylalkoxy un atome d'oxygène substitué par un cycloalkylalkyle Selon la présente invention, on désigne par acyloxy, un atome d'oxygène substitué par un acyle ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle un alkyle substitué par un aryle ; Selon la présente invention, on désigne par aralkyle substitué un alkyle substitué par un aryle substitué ; Selon la présente invention, on désigne par atome d'halogène, les atomes de chlore, fluor, iode et brome.
Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N. Selon la présente invention, on désigne par hétérocycle substitué, une chaine hydrocarbonée cyclique ou bicylique, saturée ou insaturée, comprenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle un hétérocycle aromatique. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaryle substitué un hétérocycle 15 aromatique substitué par un ou plusieurs groupes alkyles. Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle, un alkyle substitué par un hétéroaryle ; Selon la présente invention, on désigne par hétéroaralkyle substitué, un alkyle substitué par un hétéroaryle substitué; 20 Selon la présente invention, on désigne par hétéroalkyle, un alkyle substitué par un hétérocycle ; Selon la présente invention, on désigne par hétéroalkyle substitué, un alkyle substitué par un hétérocycle substitué ; Selon la présente invention, on désigne par groupes acylamino, une amine 25 substituée par un acyle. Selon la présente invention, on désigne par groupes sulfonamide, une amine substituée par un groupe sulfonyle.
Parmi les composés de formule générale (I) entrant dans le cadre de la présente 30 invention, on peut notamment citer les suivants : - Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phényl-azétidin-3-yle ester - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl -azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl- azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - Acétate de 1 -[(S)-2-[(S)-2-benzoyl amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-o-tolyl-azétidin-3-yle - Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-3- (4-fluoro-phényl)-azétidin- 3-yle ester - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)- 1 -[(S)-2-[3-Butoxy-3-(3-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3,4-Dichloro-benzyl)-2-(3-hydroxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-cyclohexylméthyl-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)- 1 -(2 ,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(S)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fl uoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Hexyloxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]-l-(3-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-{(R)-1-Benzyl-2-[3-butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1-yl] -2-oxo-éthyl}-3-(4H- imidazol-2-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin- 1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4- Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5- méthyl-3 H-[1,2,4]triazol-3-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5- méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-{(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl) -3-pentyl-azétidin-1-yl]-2-oxoéthyl}-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2- Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Chloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yI )- pro pi o nam ide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-acrylamide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-1- (3-trifluorométhyl-benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-1- (4-trifluorométhyl-benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(3,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3,4-Difluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-l- (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(2-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(2,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- imidazol-4-yl)-pentyramide - N-[(R)- 1 -(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidi n- 1 -yl)-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[(R)-2-(3-Cyclo hexyl-3-pentyl-azétidi n- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide - 3-(1 H-1 midazol-4-yl)-N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-phényl-azétidin-1-yl) - éthyl]-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4- Fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - 3-(1 H-(midazol-4-yl)-N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl) -azétidin-1-yl]-2-oxo-éthyl}-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - 3-(1 H-Imidazol-4-yl)-N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-[3-phényl-3-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-azétidin-1 -yl]-éthyl}-propionamide - N-[(R)-2-[3-(5-Fluoro-pentyl)-3-phényl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - (S)-2-Hydroxy-3-(1H-imidazol-4-yl)-N-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-propionamide - (S)-2-Amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-N-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-propoxy-3-otolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-(1 H- i midazol-4-yl)-butyramide - (S)-N-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-2-méthanesulfonylamino-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1- méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionamide Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
Les composés de formule générale (I) sont préparés suivants le schéma réactionnel 1 présenté ci-dessous. + H, H N,Pg R1 g R2 R5 R1 i~NR4 R2 R3 (I) O H N..H (V) R5 HO R4 O (VI) Selon le schéma 1, les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par couplage entre les intermédiaires de formule (Il) et un aminoacide de formule (III) dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur Pg (par exemple un groupement Boc, CBz ou Fmoc), dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la di-isopropyléthyl amine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le diméthylformamide. Les aminoacides de formule générale (IV) sont disponibles commercialement ou sont préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Williams, R.M., Synthesis of optically active a-aminoacids, Pergamon Press, Oxford, 1989). Les composés de formule générale (V) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule générale (IV), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Boc, l'hydrogénation avec le métal approprié dans du tétrahydrofurane ou du méthanol par exemple dans le cas d'une protection par un groupement CBz, et de pipéridine dans de l'acétonitrile par exemple dans le cas d'une protection par un groupement Fmoc. Dans une dernière étape, les composés de formule générale (I) sont préparés par couplage entre l'amine de formule (V) et un acide de formule (VI) dans des conditions de couplage peptidique classiques, en utilisant par exemple comme agent de couplage le chlorhydrate de 1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou l'hydroxybenzotriazole ou le TBTU, et comme base la triéthylamine ou la diisopropyléthyl amine dans un solvant tel que le dichlorométhane ou le di méthylformamide.
Les composés de formule générale (VI) sont disponibles commercialement ou sont préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature des substituants R4 et R5. Selon la nature de R4 et R5, les schémas 2, 3 et 4 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule générale (VI).
Par exemple dans le cas où R5 contient un alkyle substitué par un hétérocycle 1,2,3 triazole, la préparation du composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 2 : Schéma 2: R4 ( O~ R5 OH O O Les composés de formule générale (VIII) sont obtenus par estérification de la fonction acide des composés de formule générale (VII), par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme de l'art. Elles comprennent entre autre l'utilisation de l'acide sulfurique dans le méthanol par exemple. Les composés de formule (IX) obtenus à partir des composés de formule (VIII) sont préparés par des méthodes décrites dans la littérature (Loren J. C., Synlett, 2005, 2847-2850) suivi d'une coupure en milieu basique en présence par exemple d'hydroxyde de sodium dans un mélange eau/méthanol pour générer les composés triazoles (VI).. Par exemple dans le cas où R5 contient un alkyl substitué par un hétérocycle 5 imidazole, la préparation du composé (VI) est effectuée selon le schéma 3 : Schéma 3: R4 Les composés de formule générale (X) sont disponibles commercialement ou sont préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de 10 l'art. Les composés de formule générale (VI) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (X) en présence d'un catalyseur qui peut être du palladium sur charbon dans du méthanol. Par exemple dans le cas où R5 contient un alkyle substitué par un hétérocycle, la préparation du composé (VI) peut être effectuée selon le schéma 4 : 15 Schéma 4: 0 (XVI) (XVII) OOH (XVIII) (VI) Les composés de formule générale (XVIII) sont obtenus par exemple par réaction de Wittig entre un ylure (XVII) et un hétérocycle substitué par un aldéhyde (XVI) en 20 présence d'une base, qui peut être de l'hexaméthyl disilasane de lithium dans un solvant comme le tétrahydrofurane par exemple. Les composés de formule générale (VI) sont obtenus par exemple par hydrogénation du composé (XVIII) en présence d'un catalyseur qui peut être du palladium sur charbon en milieu acide par exemple dans de l'acide acétique.
25 Les composés de formule générale (Il) sont préparés selon les méthodes décrites dans la littérature ou connues de l'homme de l'art, adaptées en fonction de la nature Heti,, l/OH 0 (X) R5 OH Br- P+Ph3 HetyH ) 101 + O~OH Hety,, R4 OH 5 des substituants R1 et R2. Les schémas 5 et 6 ci après présentent des exemples de préparation des composés de formule générale (Il). Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne alkoxy, la préparation du composé (Il) peut être effectuée selon le schéma 5 : Schéma 5: R1 / Nûboc HO 0Nb0c (XI) O R1 %~Nûboc R1 )NI -H R2 R2 (XI Il) (Il) Les composés de formule générale (XII) sont obtenus par exemple par addition d'un 10 halogénure de magnésium dérivé de R1 sur le N-boc-azétidinone (XI) (commercial) suivi de l'alkylation de l'alcool tertiaire en présence d'une base qui peut être de l'hydrure de sodium par exemple et un dérivé halogéné dérivé de R2 pour conduire aux composés (XIII). Les composés de formule générale (Il) sont obtenus par déprotection de la fonction amine des composés de formule générale (XIII), par 15 exemple en présence de l'acide trifluoroacétique ou de l'acide chlorhydrique dans le dichlorométhane, ou l'acétate d'éthyle.
Par exemple dans le cas où R2 contient une chaîne alkyle, la préparation du composé de formule générale (Il) est effectuée selon le schéma 6 : 20 Schéma 6: (XIV) (XV) R2 CN CN (XX) R2 p,tos (II) Les composés de formule générale (XV) peuvent être obtenus par exemple par addition d'une base comme de l'hydrure de sodium en présence d'un dérivé halogéné dérivé de R2. Les alcools primaires de formule générale (XIX) sont synthétisés à partir des dérivés nitriles (XV) en présence d'une base par exemple de l'hydrure de sodium et du para formaldéhyde. La fonction alcool primaire des composés (XIX) est convertie en sulfonate en présence d'une base qui peut être de la triéthylamine et du chlorure de tosyle par exemple. Les composés azétidines de formule générale (II) sont synthétisés par cyclisation intramoléculaire entre une fonction amine obtenue après réduction de la fonction nitrile, par exemple en présence d'hydrure de lithium et d'aluminium, et la fonction tosylate du composé de formule générale (XX),
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R1 représente un aryle, un aryle substitué ou un cycloalkyle ; - R2 représente un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur subsitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, ou un cycloalkylalkoxy ; - R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué; - R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué - R5 représente un hydrogène ou un acylamino ; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants. R2 R125 Les composés préférés sont : - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl -azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl- azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)- 1 -[(S)-2-[3-Butoxy-3-(4-fl uoro-phényl)-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)- 1 -[(S)-2-[3-Butoxy-3-(3-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)- 1 -(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3- (1 H-1 midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fl uoro-phényl)-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]- 3- (1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidi n-1 -yl)-éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(3-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yI )- pro pi o nam ide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4- Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5- méthyl-3 H-[1,2,4]triazol-3-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide - N-{(R)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidi n-1 -yl]-2-oxo- éthyl}-3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2- Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidi n-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yI )- pro pi o nam ide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-l- (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(2,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-pentyramide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(3-méthyl-3H-i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclohexyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
Selon la présente invention, les composés de formule générale (I) particulièrement préférés sont ceux pour lesquels: - R1 représente un radical aryle, un radical aryle substitué ou un radical cycloalkyle ; - R2 représente un radical alkoxy inférieur, un radical alkoxy supérieur, un radical cycloalkylalkoxy, un radical alkyle inférieur ou un radical alkyle supérieur ; - R3 représente un radical aralkyle substitué; -R4 représente un imidazole substitué ou un imidazole non substitué - R5 représente l'hydrogène; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants.
- N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl) -éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidin-l-yl) -éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-i midazol-4-yl)-propionamide - N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-2-oxoéthyl}-3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclohexyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide, ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
Les composés selon l'invention présentent des propriétés modulatrices des récepteurs à la mélanocortine. Par propriété modulatrice des récepteurs à la mélanocortine, on entend des propriétés agoniste ou antagoniste des récepteurs à la mélanocortine. Cette activité sur les récepteurs MCRs est mesurée dans un test de transactivation et quantifiée par la concentration efficace à 50% (EC50), tel que décrit à l'exemple 10.
De préférence, les composés sont au moins des modulateurs des récepteurs MCRs, sélectivement par rapport aux sous-type 1 (MC1 R), c'est à dire qu'ils présentent un rapport entre l'EC50 MC1 R par rapport aux autres MCRs, supérieur ou égal à 10. De préférence, ce rapport est supérieur ou égal à 10, avantageusement supérieur ou égal à 20 et plus avantageusement supérieur ou égal à 50.
De façon avantageuse, les composés de la présente invention présentent une valeur de concentration efficace à 50% (EC50) vis-à-vis du récepteur MC1 inférieure ou égale à 10 M et plus particulièrement inférieure ou égale à 1 M.
L'invention vise donc l'utilisation d'au moins un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique dans laquelle ledit composé a une activité modulatrice d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5.
Dans un mode particulier de l'invention, les composés de formule générale (I) dans la présente invention ont une activité sélective du récepteur MC1 R et sont particulièrement utiles pour le traitement des désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires et immunitaires. Certains autres composés de l'invention sont sélectifs du récepteur MC4R et sont particulièrement utiles pour le traitement des désordres du comportement alimentaire et du métabolisme ainsi que les désordres neurodégénératifs.
L'invention concerne également une méthode de traitement thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, en tant que modulateur d'un ou plusieurs récepteurs de la mélanocortine et en particulier des sous types 1, 3, 4 et 5. Dans un mode particulier, l'invention se rapporte également à une methode thérapeutique ou cosmétique, comprenant l'administration d'une composition pharmaceutique ou cosmétique comprenant ledit composé, pour traiter les désordres pigmentaires, des désordres inflammatoires et immunitaires. Dans un mode particulier de l'invention, les composés sont modulateurs sélectif du sous type 1.
L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres liés à un dysfonctionnement du récepteur MC1 R.
En effet, les composés utilisés selon l'invention sont particulièrement appropriés au traitement et/ou à la prévention des désordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies inflammatoires de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn) ;les pancréatites, les hépatites (aigues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un élément sous-jacent. Ces maladies inclus mais ne sont pas limitées à l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde. Ces composés peuvent être utilisés également pour traiter l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de poitrine) instable, la thrombose, l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. - les maladies inflammatoires de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive. Les composés selon l'invention peuvent aussi être utilisés pour traiter les allergies ; - les maladies inflammatoires du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et tout autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ; - les maladies inflammatoires de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; - les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; -les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelle que soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A, B et C ; - les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). De plus, ces composés peuvent être utilisés pour traiter la douleur quelle qu'en soit l'origine : douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire. Ces composés peuvent être utiles pour moduler la pigmentation, de ce fait pour: - traiter des maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et 25 également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : -les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et20 notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; -les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; -les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le 25 piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la 30 porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes 20 pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; -les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - moduler la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; -modifier la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques. Ces composés peuvent être utiles pour moduler la fonction sébacée pour : - traiter les affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; 20 -traiter les affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et toutes les peaux sèches ; - réguler la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées; - traiter les affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les 25 furoncles, l'anthrax et les folliculites. L'invention concerne également l'utilisation d'un composé de formule générale (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des désordres liés à un dysfonctionnement du récepteur MC4R. 30 Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments.
Ces composés peuvent être utilises pour le traitement des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines. Les dysfonctions sexuelles masculines incluent mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et le dysfonctionnement érectile. Les dysfonctions sexuelles féminines incluent mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et les perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle. Les dysfonctions sexuelles féminines peuvent inclure également la douleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline).
Les composés peuvent aussi être utilisés pour traiter le cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides. La présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, un composé de formule générale (I) sous un de ses énantiomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
Par support pharmaceutiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'administration de la composition selon l'invention peut être effectuée par voie orale, entérale, parentérale, topique ou oculaire. De préférence, la composition pharmaceutique est conditionnée sous une forme convenant à une application par voie topique.
Par voie orale, la composition, peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés par voie orale ou systémique à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/kg de poids corporel, en 1 à plusieurs prises. Les composés sont utilisés par voie systémique à une concentration généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 1% en poids, par rapport au poids de la composition.
25 Par voie topique, la composition pharmaceutique selon l'invention est plus particulièrement destinée au traitement de la peau et des muqueuses et peut se présenter sous forme liquide, pâteuse, ou solide, et plus particulièrement sous forme d'onguents, de crèmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de syndets, de solutions, de gels, de sprays, de mousses, de suspensions, de sticks, de 30 shampoings, ou de bases lavantes. Elle peut également se présenter sous forme de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.20 Les compositions utilisées pour une application par voie topique ont une concentration en composé selon l'invention généralement comprise entre 0,001% et 10% en poids, de préférence entre 0,01% et 5% en poids, par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formule générale (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du soleil, pour prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique de la peau et des phanères.
L'invention a donc également pour objet une composition comprenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un des composés de formule générale (I). Par milieu cosmétiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec la peau, les muqueuses et les phanères.
L'invention a également pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau.
20 L'invention a aussi pour objet l'utilisation cosmétique d'une composition comprenant au moins un composé de formule générale (I) pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
La composition cosmétique selon l'invention contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, un composé de formule générale (I), ou un de ses 25 énantiomères ou un de ses sels avec un acide pharmaceutiquement acceptable, peut se présenter notamment sous forme d'une crème, d'un lait, d'un gel, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques, de tampons imbibés, de solutions, de sprays, de mousses, de sticks, de savons, de bases lavantes ou de shampooings. 30 La concentration en composé de formule générale (I) dans la composition cosmétique est de préférence comprise entre 0,001 % et 10% en poids, par rapport au poids total de la composition. 10 15 Les compositions pharmaceutiques et cosmétiques telles que décrites précédemment peuvent en outre contenir des additifs inertes, ou même pharmacodynamiquement actifs pour ce qui concerne les compositions pharmaceutiques, ou des combinaisons de ces additifs, et notamment : - des agents mouillants ; - des agents d'amélioration de la saveur ; - des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque ; - des agents stabilisants ; - des agents régulateurs d'humidité ; - des agents régulateurs de pH ; - des agents modificateurs de pression osmotique ; - des agents émulsionnants ; - des filtres UV-A et UV-B ; - des antioxydants, tels que l'a-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène, la Super Oxyde Dismutase, l'Ubiquinol ; - des émollients ; - des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés ou l'urée ; - des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le peroxyde de benzoyle ;
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels composés à ajouter à ces compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à la présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par l'addition envisagée.
Il va maintenant être donné, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés de formule générale (I) selon l'invention et des résultats d'activité biologique de ces composés.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau I ci après, qui illustre les noms chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations suivantes sont utilisées : -TBTU : N,N,N',N'-TétraMéthyl-O-(BenzoTriazol-1 -yl)Uronium Tétrafluoroborate - HOBt : 1 -HydrOxy-1,2,3-Benzotriazole - EDC :1-Ethyl-(3-Diméthylaminopropyl)Carbodiimide, chlorhydrate - BOC : tert-ButOxyCarbonyle - CBz : BenZyloxyCarbonyle -Fmoc : 6-FluorénylMéthOxyCarbonyle - Tos : p-TOluèneSulfonyle - DMF : DiMéthylFormamide - DCM : DiChloroMéthane - DIEA : Di-Isopropyl Ethyl Amine On appelle conformères, des stéréoisomères qui se transforment l'un en l'autre par rotation autour de liaisons (liaison simple assurée par un doublet d'électrons). Matériel & Methodes Méthodes HPLC :
Méthode A Colonne Gemini 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm 25 Débit : 0.5m1/min Solvant A : CH3CN+0.05TFA Solvant B : H2O+0.05TFA Gradient: Temps composition 30 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5%
35 Méthode B Colonne Gemini 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.5m1/min Solvant A : CH3CN+0.05TFA 40 Solvant B : H2O+0.05TFA Gradient: 32 Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Méthode C Colonne Atlantis C18 150x3.2mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.3m1/min Solvant A : CH3CN+0.1TFA Solvant B : H20+0.1TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 5.0 min A=5%, B=95% 25.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5%
Méthode D Colonne Gemini 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.5m1/min Solvant A : CH3CN Solvant B : H2O+0.02TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10% Méthode E Colonne Xbridge phenyl 150x2.1 mm, 3.5 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 1.0ml/min Solvant A : MeOH 95%/Eau 5% + 25mM NH4OAc Solvant B : H2O + 25mM NH4OAc Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2%
Méthode F Colonne Xbridge phenyl 250x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 1.0ml/min Solvant A : MeOH 90%/Eau 10% + 25mM NH4OAc Solvant B : H2O + 25mM NH4OAc Gradient: Temps composition 33 .0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Méthode G Colonne Xbridge phenyl 250x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 1.0ml/min Solvant A : MeOH 90%/Eau 10% + 25mM NH4OAc 10 Solvant B : H2O + 25mM NH4OAc Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 15.0 min A=98%, B=2% 15 30.0 min A=98%, B=2%
Méthode H Colonne Gemini C18 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm 20 Débit : 0.3m1/min Solvant A : MeOH 94%/Eau 6% + 10mM NH4OAc Solvant B : H2O + 10mM NH4OAc Gradient: Temps composition 25 0.0 min A=5%, B=95% 10.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5%
Méthode 1 30 Colonne Gemini C18 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.3m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN + 0.05% TFA 35 Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% 40 Méthode J Colonne Gemini C18 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.5m1/min 45 Solvant A : MeOH + 0.1% TFA Solvant B : H2O + 0.02% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 50 15.0 min A=95%, B=5% 34 .0 min A=95%, B=5%
Méthode K Colonne Gemini C6-phenyl 150x3mm, 3 m 5 Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.5m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN + 0.05% TFA Gradient: 10 Temps composition 0.0 min A=95%, B=5% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95%
15 Méthode L Colonne Gemini C18 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.5m1/min Solvant A : CH3CN + 0.1% HCOOH 20 Solvant B : H2O + 0.1% HCOOH Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95.0% 10.0 min A=5%, B=95% 25 30.0 min A=70%, B=30%
Méthode M: Colonne ThermoHypersil Hypurity C18 150x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 220-420nm 30 Débit : 0.5m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN+ 0.05% TFA Gradient: Temps composition 35 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95%
Méthode N: 40 Colonne Atlantis T3 150x2.1 mm, 3 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.3m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN+ 0.05% TFA 45 Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95% 50 35 Méthode O: Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 220-420nm Débit : 0.3m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN+ 0.05% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95%
Méthode P: Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 5 m 15 Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.25m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA Solvant B : CH3CN + 0.05% TFA Gradient: 20 Temps composition 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 30.0 min A=5%, B=95%
25 Méthode Q: Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 5 m Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.3m1/min Solvant A : H2O + 0.05% TFA 30 Solvant B : CH3CN + 0.05% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=95%, B=5.0% 20.0 min A=5%, B=95% 35 30.0 min A=5%, B=95%
Méthode R : Colonne Gemini C6-phenyl 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 190-420nm 40 Débit : 0.3m1/min Solvant A : CH3CN + 0.05% TFA Solvant B : H2O + 0.05% TFA Gradient: Temps composition 45 0.0 min A=10%, B=90% 15.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10%
Méthode S : 50 Colonne Eclipse XDB C8 150x4.6mm, 5 m 36 Détecteur UV : 190-420nm Débit : 1 ml/min Solvant A : CH3CN + 0.1% HCOOH Solvant B : H2O + 0.1% HCOOH 5 Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=95%, B=5% 30.0 min A=95%, B=5% 10 Méthode T : Colonne Gemini C6-phenyl 150x3mm, 3 m Détecteur UV : 190-420nm Débit : 0.3m1/min 15 Solvant A : CH3CN + 0.05% TFA Solvant B : H2O + 0.05% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 20 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10%
Méthode U: Colonne Atlantis T3 150x4.6mm, 5 m 25 Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.3m1/min Solvant A : CH3CN + 0.05% TFA Solvant B : H2O + 0.05% TFA Gradient: 30 Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 20.0 min A=90%, B=10% 30.0 min A=90%, B=10%
35 Méthode V: Colonne Xbridge C18 250x4.5mm, 5 m Détecteur UV : 190-420nm Débit: 1 ml/min Solvant A : CH3CN + 0.05% TFA 40 Solvant B : H2O + 0.05% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=90%, B=10% 45 30.0 min A=90%, B=10% Méthode W: Colonne Xbridge Phényl 150x3mm, 3 m 50 Détecteur UV : 190-420nm 37 Débit: 1 ml/min Solvant A : CH3CN + 0.05% TFA Solvant B : H2O + 0.05% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=10%, B=90% 25.0 min A=95%, B=10% 30.0 min A=95%, B=10% Méthode X: Colonne Atlantis 150x2.1 mm, 3 m Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.3m1/min Solvant A : CH3CN + 0.02% TFA Solvant B : H2O + 0.02% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=2%, B=98% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% Méthode Y: Colonne Xbridge Phényl 250x4mm, 3 m Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.8m1/min Solvant A : CH3CN + 5%THF + 0.02% TFA Solvant B : H2O + 0.02% HCOOH Gradient: Temps composition 0.0 min A=2%, B=98% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2% 32.0 min A=2%, B=98% 40.0 min A=2%, B=98% Méthode Z: Colonne Atlantis T3 150x2.1 mm, 3 m Détecteur UV : 190-420nm Débit: 0.3m1/min Solvant A : CH3CN + 0.02% TFA Solvant B : H2O + 0.02% TFA Gradient: Temps composition 0.0 min A=5%, B=95% 20.0 min A=98%, B=2% 30.0 min A=98%, B=2%50 Exemple 1: N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxybenzyl) -2-oxo-éthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide (composé n°3 ; tableau I)
1-1 Acide (S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique A une solution contenant 4.05 g (15.6 mmoles) d'acide (S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propanoique dans 30 ml de DMF sont ajoutés 5.07 g (15.8 mmoles) de TBTU. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 minutes à température ambiante. 3 g (14.3 mmoles) de (S)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle, et 7.5 ml de DIEA dans 20 ml de DMF sont additionnés goutte à goutte et agités à température ambiante pendant 4 heures. La réaction est arrêtée par ajout d'eau, les produits organiques sont extraits avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée en présence de sulfate de magnésium. Après filtration, les solvants sont évaporés. 6.56 g d'un solide jaune pâle sont obtenus et dissous dans 100 ml de THF. 29 ml d'une solution de LiOH 1 N sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures. 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium sont additionnés suivi d'une extraction avec de l'ether diéthylique. La phase aqueuse est acidifiée avec une solution d'HCI 1 N jusqu'à pH 5. Le précipité blanc obtenu est filtré et séché à l'étuve sous vide à 40°C. 5.6 g (12.8 mmoles) d'acide (S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1H- imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique sont obtenus avec un rendement de 88%.
1-2 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide 1-2-1 Acide 3-hydroxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle
A une solution plongée dans un bain à -50°C contenant 500 mg (2.92 mmoles) d'acide 3-oxo-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dans 10 ml de THF est ajoutés goutte30 à goutte 3.9 ml (11.7 mmoles) d'une solution de bromure de phényl-magnésium 3M dans de l'éther diéthylique. Le milieu est agité 1 heure à -50°C et hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique 1 N est ajoutée, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié sur silice dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 253 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 35%.
1-2-2 3-Butoxy-3-phényl-azétidine- l -tert-butoxycarbonyle A une suspension de 300 mg de NaH 60% dans 3 ml de DMF plongée dans un bain à 0°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 1 g (4.0 mmoles) d'acide 3-hydroxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 5 ml de DMF. 2.5 ml de n-iodobutane sont additionnés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 15 minutes et 72 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié sur silice dans un mélange heptane/acétate d'éthyle 7/3. 500 mg sous forme d'une huile jaune clair sont obtenus avec un rendement de 41 %.
1-2-3 Trifluoroacétate de 3-butoxy-3-phényl-azétidine A une solution contenant 500 mg (1.64 mmoles) d'acide 3-butoxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 5 ml de dichlorométhane est ajouté 1 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis concentré. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). 400 mg sous forme d'une poudre jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 76%.
1-3 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide A 200 mg (0.343 mmoles) d'acide (S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique est ajouté 1 ml d'une solution dichlorométhane/acide trifluoroacétique 3/2. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans 5 ml de DMF et est ajoutés 110 mg (0.343 mmoles) de TBTU et 2.37 ml de DIEA. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 minutes à température ambiante. 47 mg (0.147 mmoles) de trifluoroacétate de 3-butoxy-3-phényl-azétidine dissout dans 5 ml d'une solution DCM/DMF 1/4 sont additionnés goutte à goutte et agités à température ambiante pendant 16 heures. Une solution d'acide citrique à 5% est ajoutée, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). 55 mg de N-[(S)-1-[(S)-2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 60%. HPLC : (méthode A) ; 2 pics (mélange de conformères): temps de rétention : 16.44 min et 16.60 min, (34+57)%, M+H : 624.
Exemple 2 : Acide butyrique [1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-3- (4-fluoro-phényl)-azétidin-3-yl] ester (composé n°6 ; tableau I) : 2-1 3-(4-Fluoro-phényl)-3-hydroxy-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle
A une solution plongée dans un bain à -50°C contenant 500 mg (2.92 mmoles) de 3-oxo-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dans 10 ml de THF est ajoutés goutte à goutte 6 ml (11.7 mmoles) d'une solution de bromure de 4-fluoro-phényl-magnésium 2M dans de l'éther diéthylique. Le milieu est agité 1 heure à -50°C et hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Après retour à température ambiante, une solution d'acide chlorhydrique 1 N est ajoutée, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 7/3). 333 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 43%.
2-2 3-Butyryloxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidine- l -tert-butoxycarbonyle A une solution contenant 50 mg (0.187 mmoles) d'acide 3-butyryloxy-3-(4-fluorophényl)-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dans 1 ml de dichlorométhane est ajoutés 23 mg (0.188 mmoles) de DMAP et 0.03 ml de pyridine. Après agitation à température ambiante pendant 10 minutes, 0.06 ml d'anhydride butyrique sont introduits. Au bout de 3 heures, une solution saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 7/3). 61 mg sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 97%. 2-3 Trifluoroacétate de butyrate de 3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-3-yle
A une solution contenant 61 mg (0.181 mmoles) d'acide 3-hydroxy-3-(4-fluorophényl)-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissout dans 8 ml de dichlorométhane est ajoutés 2 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis concentré. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). 40 mg sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 63%. 2-4 Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-3-(4-fluoro-phényl) -azétidin-3-yle ester
A 109 mg (0.252 mmoles) d'acide (S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1H-imidazol-4-yl)- propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique (cf mode opératoire 1-2) est ajouté 1 ml d'une solution dichlorométhane/acide trifluoroacétique 3/2. Après agitation à température ambiante pendant 1 heure, les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissous dans 5ml de DMF et est ajouté 81 mg (0.252 mmoles) de TBTU et 1.74 ml de DIEA. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 minutes à température ambiante. 40 mg (0.114 mmoles) de butyrate de 3-(4-fluorophényl)-azétidin-3-yle trifluoroacétate dissous dans 5 ml d'une solution dichlorométhane/diméthylformamide 1/4 sont additionnés goutte à goutte et agités à température ambiante pendant 16 heures. Une solution d'acide citrique à 5% est ajoutée, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). 19 mg d'acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)- propionyl]-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-3-yle ester sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 25%. HPLC : (méthode B) ; 2 pics (mélange de conformères) : temps de rétention : 13.51 min et 13.72 min, (28+55)%, M+H : 656.
Exemple 3: N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide (composé n °7 ; tableau I) 3-1 3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidine- l -tert-butoxycarbonyle
A une solution contenant 117 mg (0.470 mmoles) d'acide 3-hydroxy-3-phénylazétidine-1-tert-butoxycarbonyle (cf mode opératoire 1-3-1) dissout dans 4 ml de 25 méthanol, est ajoutés 0.5 ml d'acide acétique et 40 mg de Rhodium sur alumine à 5%. Le milieu réactionnel est placé sous 4 bars d'hydrogène et chauffé à 85°C pendant 4 heures. Le catalyseur est filtré, lavé avec du méthanol et les solvants sont évaporés. 120 mg sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 100%. 30 3-2 Trifluoroacétate de 3-Cyclohexyl-azétidin-3-ol
A une solution contenant 120 mg (0.47 mmoles) d'acide 3-cyclohexyl-3-hydroxyazétidine-1-tert-butoxycarbonyle dissous dans 3 ml de dichlorométhane est ajouté 120 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure puis concentré à sec et engagé sans purification supplémentaire.
3-3 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-5 oxo-éthylcarbamoyl]-2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide
A 84 mg (0.193 mmoles) d'acide (S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique (cf mode opératoire 1-2) est ajouté 1 ml d'une solution dichlorométhane/acide trifluoroacétique 3/2. Après 10 agitation à température ambiante pendant 1 heure, les solvants sont évaporés. Le résidu obtenu est dissout dans 1 ml de DMF et est ajouté 79 mg (0.246 mmoles) de TBTU et 15 gouttes de DIEA. 0.235 mmoles de trifluoroacétate de 3-cyclohexylazétidin-3-ol dissout dans 1 ml d'une solution DCM sont additionnés goutte à goutte et agités à température ambiante pendant 2 heures. Une solution saturée 15 d'hydrogénocarbonate de potassium est ajoutée, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant mélange dichlorométhane/méthanol 85/15). 35 mg de N-[(S)-1-[(S)-2-(3-cyclohexyl-3-hydroxy- 20 azétidin-1-yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2-(1H-imidazol-4-yl)-éthyl] -benzamide sont obtenus sous forme sous forme d'une poudre jaune avec un rendement de 32%. HPLC : (méthode B) ; 2 pics (mélange de conformères) : temps de rétention : 10.68 min et 10.94 min, (36+62)%, M+H : 574. 25 Exemple 4 : N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide (composé n°24 ; tableau I)
4-1 3-Pentyloxy-3-o-tolyl-azétidine-1-tertbutoxycarbonyle A une suspension de 1.07 g (26.8 mmoles) de NaH 60% dans 17 ml de DMF plongée dans un bain à 0°C est ajoutée goutte à goutte une solution de 3.53 g (13.4 mmoles) de 3-hydroxy-3-phényl-azétidine-1-tert-butoxycarbonyle (cf mode opératoire 1-3-1 ) dissout dans 30 ml de DMF. 9.0 ml de n-iodopentane sont additionnés goutte 30 à goutte. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 15 minutes et 25 heures à température ambiante. Le milieu est hydrolysé par addition d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, suivi d'une extraction avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 7/3). 3.41 g sous forme d'une huile jaune clair sont obtenus avec un rendement de 76%.
4-2 Trifluoroacétate de 3-pentoxy-3-phényl-azétidine A une solution contenant 3.34 g (10 mmoles) de 3-pentoxy-3-phényl-azétidine-1-tertbutoxycarbonyle dissout dans 10 ml de dichlorométhane est ajoutés 5.5 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 heures 30 puis concentré. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). 3.5 g sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 100%. 4-3 [(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy-3-o-tolyl-azétidin- l -yl)-éthyl]-20 carbamate de tert-butyle
2.93 g (9.93 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)-propionique sont dissous dans 10 ml de DMF. 2.08 g (10.9 mmoles) d'EDC, 1.47 g (10.9 mmoles) d'HOBt et une solution de 3.45 g (9.93 mmoles) de trifluoroacétate de 25 3-pentoxy-3-phényl-azétidine dans 15 ml de DMF sont ensuite ajoutés. 7 ml (40.2 mmoles) de DIEA sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h30 puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée avec de la soude 1 N puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant 30 heptane/acétate d'éthyle 6/4). 2.83 g sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 56%.
4-4 (R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-pentyloxy-3-o-tolyl-azétidin- l -yl)-propan-1-one trifluoroacétate 2.81 g (5.5 mmoles) de [(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy-3-o-tolylazétidin-1-yl) -éthyl]-carbamate de tert-butyle sont solubilisés dans du 10 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est refroidi à 0°C. 6.5 ml d'acide trifluoroacétique sont ensuite introduits. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 5 heures puis concentré à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). 2.81 g sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 97%. 4-5 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy-3-o-tolyl-azétidin- l -yl)-éthyl]-3- (1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide
A une solution contenant 370 mg (2.10 mmoles) du chlorhydrate de deamino histidine dans 15 ml de diméthylformamide sont ajoutés 670 mg (2.08 mmoles) de TBTU, 0.8 ml de triéthylamine suivi de 1.0 g (1.91 mmoles) de (R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-pentyloxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-propan-1 -one trifluoroacétate. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 21 heures. La réaction est arrêtée par l'ajout d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium puis extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol : 90/10). 598 mg de N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy-3-o-tolylazétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1H-imidazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 59%. HPLC : (méthode M) ; temps de rétention : 18.20 min, 99%, M+H : 533.
Exemple 5: N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-lyl) -éthyl]- 3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide (composé n°26 ; tableau I)
5-1 (R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle A une solution contenant 13 g (66.6 mmoles) d'acide (R)-2-amino-3-(4-méthoxyphényl)-propionique dans 150 ml de méthanol est ajouté goutte à goutte 20 mL d'acide sulfurique sur une période de 30 minutes. Après 24 heures sous agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est basifié jusqu'à pH = 8-9 en introduisant de la soude 10N et une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée suivi d'une extraction avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. 12.8 g sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 92%. 5-2 (R)-2-(3-1 H-lmidazol-4-yl-propionylamino)-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle
A une solution contenant 13.2 g (74.7 mmoles) du chlorhydrate de deamino histidine et 24 g (74.7 mmoles) de TBTU dans 100 ml de DMF est ajouté 35.5 ml de DIEA.
Après 15 minutes sous agitation à température ambiante, 14.2g (67.9 mmoles) de (R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle dans 150 ml de DMF sont additionnés. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 16 heures puis basifié jusqu'à pH = 8-9 en introduisant de la soude 1 N et une solution d'hydrogénocarbonate de sodium saturée suivi d'une extraction avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 85/15). 11.0 g sous forme d'une huile orange sont obtenus avec un rendement de 49%. 5-3 Acide (R)-2-(3-1 H-lmidazol-4-yl-propionylamino)-3-(4-méthoxy-phényl)- propanoique
A une solution contenant de 11.0 g (33.3 mmoles) de (R)-2-(3-1 H-imidazol-4-ylpropionylamino)-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoate de méthyle dans 100 ml de THF est ajouté 40 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. Après 16 heures sous agitation, le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol/triéthylamine 70/30/1). 8.4 g sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 79%. -4-1 2-Phényl-heptanenitrile
A une suspension de 2 g de NaH 60% dans 50 ml de DMF refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 5g (42.7 mmoles) de phénylacétonitrile. Après 30 minutes sous agitation à 0°C, 5.32 ml (42.7 mmoles) de bromopentane sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis traité avec de la glace et extrait avec de l'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune-orange est obtenue et purifiée par distillation fractionnée sous pression réduite (70-75°c sous 1.10-1 mbar). 5.14 g sous forme d'une huile orangée sont obtenus avec un rendement de 64%. 5-4-2 2-Hydroxyméthyl-2-phényl-heptanenitrile
A une suspension de 1.34 g de NaH 60% dans 50 ml de DMF refroidie à 0°C est ajouté 5.14 g (27.4 mmoles) de 2-phényl-heptanenitrile. Après 30 minutes sous agitation, 7.6 g (220 mmoles) de paraformaldéhyde sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 6 heures puis hydrolysé avec de la glace et extrait avec de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 8/2). 4.24 g sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 71 %.
5-4-3 Acide toluène-4-sulfonique 2-cyano-2-phényl-heptyle ester A une solution contenant 4.24 g (19.5 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-2-phénylheptanenitrile dans 25 ml de dichlorométhane est ajouté 4.1 g (21.5 mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle et 6 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 15 heures à température ambiante puis traité avec une solution 4730 d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune est obtenue et précipitée dans un mélange heptane/éther di-isopropylique 9/1. Le précipité formé est filtré et rincé avec de l'éther di-isopropylique. 5.26 g sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 72%. 5-4-4 3-Pentyl-3-phényl-azétidine A une solution contenant 5.26 g (14.15 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique 2-cyano-2-phényl-heptyle ester dans 25 ml de THF sous azote est ajouté avec précaution 600 mg (15.52 mmoles) de LiAIH4 en poudre. Le milieu réactionnel laissé 1 heure sous agitation à température ambiante puis traité avec une solution aqueuse de sulfate de sodium. Après 30 min sous agitation à température ambiante, les sels formés sont filtrés et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de soude 1 N. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. 2.90 g sous forme d'une huile incolore sont obtenus et engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire.
5-4-5 N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin- l -yl)-éthyl]- 3-(1 H-lmidazol-4-yl)-propionamide 70 mg (0.345 mmoles) de 3-pentyl-3-phényl-azétidine et 100 mg (0.315 mmoles) d'acide (R)-2-(3-1 H-imidazol-4-yl-propionylamino)-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique sont mis en solution dans 1 ml de DMF. A cette solution est ajoutés 67 mg (0.345 mmoles) d'EDC et 47 mg (0.345 mmoles) de HOBT. L'ensemble est laissé 4 heures sous agitation puis est traité avec de la soude 1 N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). 85 mg de N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3- pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]- 3-(1H-Imidazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 49%. HPLC : (méthode L) ; temps de rétention : 22.96 min, 97%, M+H : 503. Exemple 6 : N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-propionamide (composé n °39 ; tableau I)
6-1 Acide 3-(1H-[1,2,3] triazol-4-yl)-propanoique 10 A une solution contenant 390 mg (1.7 mmoles) d'acide 3-(1-benzyl-1 H-[1,2,3] triazol-4-yl)-propanoïque dans 3 ml de méthanol est ajouté 39 mg de palladium sur charbon à 10%. Le mélange réactionnel est mis sous 10 bars de pression d'hydrogène et agité à 60°C pendant 16 heures. Après filtration sur célite, les solvants sont évaporés 15 et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol : 95/5). 159.8 mg d'acide 3-(1H-[1,2,3] triazol-4-yl)-propanoïque sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 67%.
20 6-2 Chlorhydrate de (R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-butyloxy-3-o-tolyl- azétidin- l -yl)-propan- l -one
6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés à 615 mg (1.24 mmoles) d'acide [(R)-2-(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy- 25 benzyl)-2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle (mode opératoire identique à 4-3). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2 jours. Le précipité obtenu est filtré, lavé avec de l'éther diéthylique puis dissout dans du méthanol suivi de l'évaporation des solvants. 441 mg de chlorhydrate de (R)-2-amino-1 -(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1 -one sont obtenus sous forme 30 d'une poudre blanche avec un rendement de 82%.
6-3 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3- (1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-propionamide5 146 mg (0.34 mmole) du chlorhydrate de (R)-2-amino-1 -(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1 -one dans 2 ml de diméthylformamide sont ajoutés à une solution de 47 mg (0.34 mmole) d'acide 3-(1H-[1,2,3] triazol-4-yl)- propanoïque, 119 mg (0.37 mmole ) de TBTU et 0.15 ml (1.1 mmol) de triéthylamine dans 2ml de dimethylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10mI d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution 1 N d'hydroxyde de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle / heptane : 90/10). 78.6 mg de N-[(R)-2-(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-[1,2,3] triazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 45%.
HPLC : (méthode M) ; temps de rétention : 19.03 min, 93%, M+H : 520.
Exemple 7 : N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide (composé n°41 ; tableau I):
7-1 Acide 3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propanoique
A 500 mg (2.65 mmoles) du chlorure de l'acide 3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl)- acrylique dans 10 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 0.5N, est ajouté 50 mg de palladium sur charbon à 10%. Le mélange réactionnel est placé sous 6 bar de pression d'hydrogène et agité à 80°C pendant 72 heures. Après filtration du catalyseur sur célite, le résidu est acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique, concentré à sec et repris dans l'éthanol. L'insoluble est filtré et le filtrat est concentré à sec. 102 mg du chlorure de l'acide 3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propanoique sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 16%.
7-2 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- l -y0-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide 146 mg (0.34 mmole) du chlorhydrate de (R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-butyloxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-propan-1 -one en solution dans 2ml de diméthylformamide sont ajoutés à une solution de 64 mg (0.34 mmole) du chlorure de l'acide 3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propanoate , 119 mg (2.34 mmoles) de TBTU et 0.15m1 (1.1 mmole) de triéthylamine dans 2ml de diméthylformamide. Le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante. La réaction est arrêtée par l'ajout de 10m1 d'eau puis extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution d'hydroxyde de sodium 1 N puis une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 90/10). 154 mg de N-[(R)-2-(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 86%. HPLC : (méthode M) ; temps de rétention : 17.65 min, 96%, M+H : 533.
Exemple 8 : N-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-20 oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide (composé n °11 ; tableau I)
8-1 Trifluoroacétate de 3-Hydroxy-3-phényl-azétidine
A une solution contenant 50 mg (0.19 mmoles) d'acide 3-hydroxy-3-phényl-azétidine- 25 1-carboxylate de tert-butyle dissous dans 4 ml de dichlorométhane est ajouté 1 ml d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 heures puis concentré. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 90/10). 36 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 68%. 30 8-2 Trifluoroacétate de N-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide A 105 mg (0.33 mmoles) d'acide (R)-2-(3-1 H-imidazol-4-yl-propionylamino)-3-(4-méthoxy-phényl)-propanoique est ajouté 2ml de DMF et est ajouté 106 mg (0.33 mmoles) de TBTU et 1 ml de DIEA. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation pendant 15 minutes à température ambiante. 36 mg (0.13 mmoles) de trifluoroacétate de 3-hydroxy-3-phényl-azétidine dissous dans 5 ml d'une solution DCM/DMF 1/4 sont additionnés goutte à goutte et agités à température ambiante pendant 16 heures. Une solution d'acide citrique à 5% est ajoutée, suivi d'une extraction au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de potassium. La phase organique est séchée et évaporée à sec. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol 9/1). 6 mg de trifluoroacétate de N-[(S)-2-(3-hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1H-imidazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 10%.
HPLC : (méthode D) ; temps de rétention : 9.25 min, 89%, M+H : 463.
Exemple 9 : N-[(R)-2-[3-(4-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide (composé n ° 38 ; tableau I) 9-1-1 (4-Fluoro-phényl)-heptanenitrile
A une suspension de 1.62 g de NaH 60% dans 50 ml de DMF refroidie à 0°C est ajouté goutte à goutte 5g (37.0 mmoles) de (4-fluoro-phényl)-acétonitrile. Après 30 25 minutes sous agitation à 0°C, 4.62 ml (37.0 mmoles) de bromopentane sont ajoutés goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 16 heures à température ambiante puis traité avec de la glace et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune-orange est obtenue et engagée tel quel dans l'étape suivante. 30 9-1-2 2-Hydroxyméthyl-2-(4-fluoro-phényl)-heptanenitrile
A une suspension de 1.62 g de NaH 60% dans 50 ml de DMF refroidie à 0°C est ajouté le (4-fluoro-phényl)-heptanenitrile brut obtenu dans l'étape 9-1-1. Après 3020 minutes sous agitation, 8.9 g (296 mmoles) de paraformaldéhyde sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 3 heures puis hydrolysé avec de la glace et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 8/2). 3.85 g sous forme d'une huile jaune pâle sont obtenus avec un rendement de 44%.
9-1-3 Acide toluène-4-sulfonique 2-cyano-2-(4-fluoro-phényl)-heptyle ester 10 A une solution contenant 3.85 g (16.4 mmoles) de 2-hydroxyméthyl-2-(4-fluorophényl)-heptanenitrile dans 40 ml de dichlorométhane est ajouté 3.43 g (18.0 mmoles) de chlorure de p-toluène sulfonyle et 5 ml de triéthylamine. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 15 heures à température ambiante puis traité 15 avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression. Une huile jaune est obtenue et précipitée dans un mélange dichlorométhane/éther diisopropylique 8/2. Le précipité formé est filtré. 4.4 g sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 65%. 20 9-1-4 3-Pentyl-3-(4-fluoro-phényl)-azétidine)
A une solution contenant 4.4 g (11.3 mmoles) d'acide toluène-4-sulfonique 2-cyano-2-(4-fluoro-phényl)-heptyle ester dans 40 ml de THF sous azote est ajouté avec 25 précaution 471 mg (12.4 mmoles) de LiAIH4 en poudre. Le milieu réactionnel laissé 1 heure sous agitation à température ambiante puis traité avec une solution aqueuse de sulfate de sodium. Après 30 min sous agitation à température ambiante, les sels formés sont filtrés et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec une solution aqueuse de soude 1 N. La phase 30 organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. 2.02 g sous forme d'une huile jaune sont obtenus et engagé dans l'étape suivante sans purification supplémentaire. 9-2 [(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- l -yl)- éthyl]-carbamate de tert-butyle
606 mg (2.05 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4-méthoxy-phényl)- propionique et 500 mg (2.26 mmoles) de 3-pentyl-3-(4-fluoro-phényl)-azétidine sont dissous dans 10 ml de DMF. A cette solution sont ajoutés, 473 mg (2.46 mmoles) d'EDC, 333 mg (2.46 mmoles) d'HOBt et 0.6 ml (4.5 mmoles) de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5 h puis extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec de la soude 1 N puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant heptane/acétate d'éthyle 6/4). 780 mg sous forme d'une poudre blanche sont obtenus avec un rendement de 76%.
9-3 (R)-2-Amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-pentyl-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- l -yl)-15 propan- l -one
780 mg (1.56 mmoles) de [(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-(4-fluorophényl)-azétidin-1 -yl)-éthyl]-carbamate de tert-butyle sont solubilisés dans du 10 ml de dichlorométhane. 4 ml d'acide trifluoroacétique sont introduits. Le milieu 20 réactionnel est agité pendant 1 heure puis concentré à sec. Le résidu est repris dans une solution aqueuse de soude 1 N et extrait avec du dichlorométhane puis séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. 590 mg sous forme d'une résine incolore sont obtenus avec un rendement de 95%.
25 9-4 N-[(R)-2-[3-(4-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin- l -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide
A une solution contenant 330 mg (1.86 mmoles) de chlorhydrate de deamino histidine dans 5 ml de diméthylformamide sont ajoutés 600 mg (1.86 mmoles) de 30 TBTU et 0.45 ml de triéthylamine. Après agitation pendant 15 minutes, 590 mg (1.55 mmoles) de (R)-2-amino-3-(4-méthoxy-phényl)-1-(3-pentyl-3-(4-fluoro-phényl) -azétidin-1-yl)-propan-1 -one dissous dans 5 ml de diméthylformamide sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 3 jours. La réaction est arrêtée par l'ajout d'une solution 1 N d'hydroxyde de sodium puis extraite avec un mélange heptane/acétate d'éthyle 1/1. Les phases organiques sont rassemblées et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, les solvants sont évaporés puis le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol : 85/15). 490 mg de N-[(R)-2-[3-(4-fluoro-phényl)-3- pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche avec un rendement de 61%. HPLC : (méthode O) ; temps de rétention : 15.85 min, 99%, M+H : 521.
Exemple 10 : N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl] -3-(1 H-imidazol-4-yl)-héxyramide (composé n°62 ; tableau I)
10-1-1 Acide 6-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-héx-5-ènoïque A 3.27 g (7.38 mmoles) de bromure de (4-carboxybutyl)-triphénylphosphonium en suspension dans 45 mL THF refroidi à û 75 °C sont ajoutés 13.5 mL (14.3 mmoles) d'une solution d'hexaméthyldisilasane de lithium à 1.06 M dans du THF. Le milieu réactionnel est agité à -75°C pendant 20 minutes puis à 0°C pendant 15 minutes. Après retour à -75°C, 1.50 g (4.43 mmoles) de 1-trityl-1 H-imidazole-4-carbaldéhyde en suspension dans 15 mL de THF sont introduits. Après retour à température ambiante le mileu réactionnel est agité pendant 20 heures puis à 90°C sous micro-onde pendant 5 minutes. Le milieu réactionnel est filtré et concentré à l'évaporateur rotatif puis repris dans de l'heptane/AcOEt 1/1. La phase organique est lavée avec avec une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase aqueuse obtenue est acidifiée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 5% jusqu'à pH = 5 puis extraite avec un mélange heptane/AcOEt 1/1. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée à l'évaporateur rotatif. 0.58 g d'acide 6-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-héx-5-énoïque sous forme d'une poudre beige sont obtenus avec un rendement de 31%. 10-1-2 Acide 6-(1 H-imidazol-4-yl)-héx-5-ènoïque trifluoroacétate
A 0.58 g (1.37 mmoles) d'acide 6-(1-trityl-1 H-imidazol-4-yl)-héx-5-ènoïque en 35 suspension dans 8 mL de dichlorométhane sont ajoutés 2 mL d'acide trifluoroacétique. Après évaporation des solvants, l'huile obtenue est purifiée sur colonne de silice (éluant DCM/MeOH 8/2). 240 mg d'acide 6-(1 H-imidazol-4-yl)-héx-5-énoïque trifluoroacétate sous forme d'une huile jaune sont isolés avec un rendement de 60%. 10-1-3 Acide 6-(1 H-imidazol-4-yl)-héxanoïque trifluoroacétate A 218 mg (0.741 mmole) d'acide 6-(1H-imidazol-4-yl)-héx-5-ènoïque trifluoroacétate sont ajoutés 4 mL d'acide acétique, et 80 mg de palladium sur charbon à 10%. Le 10 milieu réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène à pression atmosphérique. Au bout de 13 heures, le milieu réactionnel est filtré sur célite. Après évaporation des solvants 175 mg d'acide 6-(1H-imidazol-4-yl)-héxanoïque trifluoroacétate sous forme d'une huile jaune sont obtenus avec un rendement de 80%. 15 10-2 N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-héxyramide 20 A 55 mg (0.186 mmole) d'acide 6-(1H-imidazol-4-yl)-héxanoïque trifluoroacétate dissout dans 1 mL de DMF sont ajoutés 60 mg (0.186 mmole) de TBTU, 0.1 mL (0.715 mmole) de triéthylamine et une solution de 79 mg (0.155 mmole) de 2-amino-1 -(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1 -one trifluoroacétate (cf mode opératoire 4-4) dans 1 mL de DMF. Le milieu réactionnel 25 est agité pendant 66 heures et est extrait avec un mélange heptane/ AcOEt 1 /2 puis lavé avec de la soude 1 N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le brut obtenu est purifié sur colonne de silice (éluant DCM/MeOH 8/2). 40.8 mg de N-[2-(3-butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-héxyramide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche 30 avec un rendement de 47%. HPLC : (méthode V) ; temps de rétention : 18.05 min, 99%, M+H : 561.
Exemple 11 : N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-lyl) -éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide (composé n °64 ; tableau 35 I)5 11-1-1 Iodure de 5-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-méthyl-3-trityl-3H-imidazol- l -ium
A une solution de 1g (2.6 mmoles) de N-1-trityl-déamino-histidine dans 10 mL de DMF sont ajoutés 720mg (5.2 mmoles) de carbonate de potassium et 0.34 mL (5.72 mmoles) de iodométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 60°C pendant 3 heures. Après retour à température ambiante, le milieu réactionnel est traité avec de l'eau et de l'acide acétique (jusqu'à pH 4-5) et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée, évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant DCM / MeOH 8/2). 970 mg de iodure de 5-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-méthyl-3-trityl-3H-imidazol-1-ium sont obtenus avec un rendement de 69%.
11-1-2 Acide 3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionique de méthyle trifluoroacétate 15 A une solution de 200 mg (0.37 mmole) de idodure de 5-(2-méthoxycarbonyl-éthyl)-1-méthyl-3-trityl-3H-imidazol-1-ium dans 2 mL de dichlorométhane est ajouté 0.5 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est laissé 1 nuit sous agitation à température ambiante et les solvants sont évaporés. Le résidu est purifié par 20 chromatographie sur silice (éluant DCM/MeOH 9/1). 80 mg d' acide 3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionique de méthyle trifluoroacétate sont obtenus avec un rendement de 76%. 11-1-3 Chlorhydrate de l'acide 3-(3-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionique 25 A une solution de 320 mg (1.13 mmoles) d'acide 3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionique de méthyle trifluoroacétate dans 10 mL de THF sont ajoutés 2 mL d'une solution aqueuse de soude à 30%. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 16 heures puis refroidi à 0°C et de l'acide chlorhydrique concentré 30 est ajouté goutte à goutte jusqu'à pH 1. Après filtration, le filtrat est évaporé. 87 mg du chlorhydrate de l'acide 3-(3-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionique sont obtenus avec un rendement de 39%. 11-2 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide A une solution contenant 87 mg (0.45 mmole) du chlorhydrate de l'acide 3-(3-méthyl- 1H-imidazol-4-yl)-propionique, 160 mg (0.49 mmole) de TBTU dans 1 mL de DMF est ajouté avec précaution 0.17 mL (1.23 mmoles) de triéthylamine. Après 60 minutes sous agitation à température ambiante, 200 mg (0.32 mmole) de (R)- 2 - amino- 3- (4-méthoxy-phényl)- 1 - (3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-propan-1 -one trifluoroacétate (cf mode opératoire 9-3) sont ajoutés et le milieu réactionnel est laissé trois jours sous agitation. Le milieu réactionnel est traité avec un mélange heptane 2 /AcOEt 8 et une solution aqueuse de soude 1 N. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur silice (éluant DCM 9 /MeOH 1). 21 mg de_N-[(R)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)- propionamide sont obtenus avec un rendement de 9%. HPLC : (méthode W) ; temps de rétention : 18.04 min, 96%, M+H : 517.
Exemple n °12 : N-[(R)-2-(3-Cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide (composé n °66 ; tableau I)
12-1 Oxalate de 3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidine
A 652 mg (2.62 mmoles) d'oxalate de 3-pentyl-3-phényl-azétidine (cf) dans 13 mL d'eau et 6.5 mL de THF sont ajoutés 254 mg de rhodium sur alumine à 5%. Le milieu est placé sous atmosphère d'hydrogène sous 6 bars de pression et chauffé à 80°C. A bout de 23 heures, le mileu réactionnel est filtré sur célite et les solvants sont évaporés. 0.43 g d'oxalate de 3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidine sont obtenus avec un rendement de 64%. 12-2 [(R)-2-(3-Cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin- l -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle A 0.43 g (1.69 mmoles) d'oxalate de 3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidine dissout dans 8 mL de DMF sont introduits 0.36 g (1.98 mmoles) d'EDC, 0.25 g (1.85 mmoles) d'HOBt et 0.51 g (1.73 mmoles) d'acide (R)-2-tert-butoxycarbonylamino-3-(4 -méthoxy-phényl)-propionique. Au bout de 5 minutes, 0.9 mL (6.5 mmoles) de triéthylamine est ajouté. Après 1 heure 30 minutes, le milieu réactionnel est extrait avec un mélange AcOEt/Heptane 1 /1 et lavé avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, de soude 1 N, et d'eau. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié sur colonne de silice (éluant heptane/AcOEt 6/4). 0.48 g de [(R)-2-(3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-carbamate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore sont obtenus avec un rendement de 59%.
12-3 (R)-2-Amino-1 -(3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1-one A 0.48 g (0.99 mmole) de [(R)-2-(3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxybenzyl)-2-oxo-éthyl]-carbamate de tert-butyle dissous dans 10 mL de dichlorométhane sont ajoutés à 0°C 2.5 mL d'acide trifluoroacétique. Après 2 heures les solvants sont évaporés. Le résidu est repris dans du dichlorométhane et lavé avec de la soude 1 N. Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées. 327 mg de (R)-2-amino-1 -(3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 - yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1 -one sont obtenus avec un rendement de 86%. 12-4 N-[(R)-2-(3-Cyclo hexyl-3-pentyl-azétidi n-1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide
A 55 mg (0.311 mmole) du chlorhydrate de l'acide 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionique dans 1 mL de DMF sont introduits 100 mg (0.311 mmole) de TBTU et 0.1 mL (0.715 mmole) de triéthylamine. Au bout de 10 minutes, 99 mg (0.256 mmole) de (R)-2- amino-1 -(3-cyclohéxyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-3-(4-méthoxy-phényl)-propan-1 -one dissous dans 1 mL de DMF sont additionnés. Après agitation pendant 118 heures à température ambiante, le milieu réactionnel est extrait avec un mélange heptane/ AcOEt 1/2 et lavé avec de la soude 1 N et une solution de chlorure de sodium saturé. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée et concentrée. Le résidu est purifié 10 15 sur colonne de silice (éluant DCM/MeOH 9/1). 72 mg de N-[(R)-2-(3-cyclohexyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide sont obtenus sous forme d'une poudre blanche, avec un rendement de 55%.
HPLC : (méthode Y) ; temps de rétention : 18.34 min, 98%, M+H : 509. Le tableau I illustre les exemples de composés selon l'invention Dans ce tableau : - dans la colonne sel , TFA représente un composé sous forme de trifluoroacétate - pureté (%) représente la pureté du produit obtenue par HPLC - masse (M+H) représente la masse + 1 (Hydrogène) issue du spectre de masse associée au pic HPLC du produit attendu
Tableau 1 : N° Nom Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention (min) HPLC utilisée synthèse utilisée:se reporter à exemple n° Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3- 1 (1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy- TFA 38+51 (20.02+20.26)* 638 C 2 phényl)-propionyl]-3-phényl-azétidin-3-yle ester 2 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl -azetidin-1 -yl)-1- 34+60 (16.61+16.74)* 638 A 1 (4-methoxy-benzyl)-2-oxo-ethylcarbamoyl]-2-(1 H- imidazol-4-yl)-ethyl]-benzamide 3 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phenyl- azetidin-1-yl)-1- 34+57 (16.44+16.60)* 624 A 1 (4-methoxy-benzyl)- 2-oxo-ethylcarbamoyl]-2-(1 H-imidaz ol-4-yl)-ethyl]- benzamide 4 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azetidin-1-yl)-1- TFA 29+62 (11.36+11.61)* 582 B 1+8 (4-methoxy-benzyl)-2-oxoethylcarbamoyl]-2-(1 H- imid azol-4-yl)-ethyl]-benzamide Acetate de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoyl amino-3-(1 H- TFA 27+68 (12.33+12.53)* 624 B 2 imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-methoxy- phenyl)-propio nyl]-3-o-tolyl-azetidin-3-yle 6 Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3- 28+55 (13.51+13.72)* 656 B 2 (1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy- phényl)-propionyl]-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- 3- yle ester 7 N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azetidin-1 - 36+62 (10.68+10.94)* 574 B 3 yl)-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo- ethylcarbamoyl]-2-(1 H-i midazol-4-yl)-ethyl]- benzamide 8 N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phenyl)- TFA 38+58 (12.93+13.15)* 642 B 1 azetidin-1-yl]-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo- ethylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]- benzamide 9 N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(3-fluoro-phenyl)- TFA 39+55 (13.11+13.33)* 642 B 1 azetidin-1-yl]-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo- ethylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-ethyl]- benzamide (*mélange de conformères) 5 N Nom Configuration Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée se reporter à exemple n° 10 N-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin-1- L - 96 9.68 455 D 3+8 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2 -oxo-éthyl]-3-(1 H im idazo I-4-yl)-pro pionam ide 11 N-[(S)-2-(3-Hyd roxy-3-o-to lyl-azétidin-1-yl)-1 L TFA 89 9.25 463 D 8 (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 12 N-[(R)-1-(3,4-Dichloro-benzyl)-2-(3-hydroxy- D TFA 96 12.1 487 J 8 3-phényl-azétidin-1-yl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 13 N-[(S)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1- L - 95 14.77 491 E 4 (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo -éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionam ide 14 N-[(S)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl- L - 97 15.65 517 E 4 azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)- 2-oxo-èthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)- propionamide 15 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1- D - 99.8 16.52 517 E 4 (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 16 N-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1- L - 99.2 16.51 519 E 4 (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo -éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 17 N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1- D - 98.7 14.8 491 E 4 (4-méthoxy-benzyl)- 2-oxo-èthyl]-3-(1 H-im idazo I-4-yl)- propionamide 18 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1- D TFA 84 17.45 481 E 1+8 cyclohexylméthyl-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 19 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1- D TFA 99 17.68 543 E 1+8 (2,4-dichloro-benzyl)- 2-oxo-èthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide N Nom Configuration Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée:se reporter à exemple n° 20 N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl- D - 96 15.22 517 F 4 azétidin-1-yl)- 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol- 4-yl)-propionamide 21 N-[(S)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3- L - 99.4 13.59 504 G 4 propoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide 22 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3- D - 99.4 13.57 505 G 4 propoxy-3-o-tolyl-azétidin-l-yl)-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide 23 N-[(R)-2-[3-B utoxy-3-(4-f l uo ro-phényl)- D - 96.2 10.36 523 ? 4 azétidin-1-yl]-1- (4-mèthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4- yl)-propionamide 24 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3- D - 99 18.2 533 M 4 pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 25 N-[(R)-2-(3-Hexyloxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)- D - 97 17.1 547 H 4 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 26 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3- D - 97 22.9 503 L 5 pentyl-3-phenyl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide 27 N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1- D - 98 15.72 489 I 5 (4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 28 N-[(R)-2-(3-Cyclo pro pyl m éthoxy-3-phényl- D - 94 14.47 503 4 azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 29 N-[(R)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)- D TFA 100 13.46 463 K 4+8 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide N° Nom Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée:se reporter à exemple n° 31 N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl) 95 15.95 511 I 4 azétidin-1-yl]-1-(3-fluoro-benzyl)- 2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 32 N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl) 99 15.54 511 I 4 azétidin-1-yl]-1-(4-fluoro-benzyl)- 2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 33 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétid i n- 93 15.75 493 I 4 1-yl)-1-(4-fluoro-benzyl)- 2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 34 N-{(R)-1-Benzyl-2-[3-butoxy-3-(4- 100 15.42 493 I 4 fluoro-phényl)-azétidin-1-yl]-2-oxo- éthyl}- 3-(4H-im idazol-2-yl)-propionamide 35 N-[(R)-1-Benzyl-2-(3-butoxy-3-phényl- - 91 15.75 475 I 4 azétidin-1-yl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 36 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétid i n- TFA 90 16.93 505 M 4 1-yI)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-y1)-propionamide 37 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- - 97 16.13 517 N 5 (3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1-yI)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-y1)-propionamide 38 N-[(R)-2-[3-(4- FI uoro-phényl)-3-pentyl 99 15.85 521 0 9 azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-y1)-propionamide 39 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-to Iyl-azétid i n-1 93 19.03 520 M 6 y1)-1-(4-méthoxy-b3enzyl)-2-oxo-éthyl]- (1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-propionamide N° Nom Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée:se reporter à exemple n° 40 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 98 17.33 534 M 4 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(5-méthyl- 3H-[1,2,4]triazol-3-yl)-propionamide 41 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 96 17.65 533 M 7 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(5-méthyl-3H- imidazol-4-yl)-propionamide 42 N-{(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-[3-(2- 99 16.37 553 P 9 méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidin-1- yl]-2-oxo-éthyl}-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 43 N-[(R)-2-[3-(2- FI uoro-phényl)-3-pentyl 99 15.65 521 Q 9 azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 44 N-[(R)-2-[3-(2-Ch loro-phényl)-3-pentyl 98 16.04 537 Q 9 azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 45 N-[(R)-1-(4-Chloro-benzyl)-2-oxo-2-(3 - 97 14.85 M = 507 R 9 pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3- (1 H-lmidazol-4-yl)-propionamide 46 N-[(R)-1-(4-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3- - 96 14.39 491 R 9 pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 47 N- [(R)- 1 -Benzyl-2-oxo-2-(3-pentyl-3- - 95 14.3 473 R 9 phényl-azétid in-1 -yl)-éthyl]-3-( 1 H- imidazol-4-yl)-propionamide 48 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 - 98 10.87 517 S 4 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-acrylamide 49 N-[(R)-2-[3-(2, 4-Dif luoro-phényl)-3- 98 15.89 539 T 9 pentyl-azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide N° Nom Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée:se reporter à exemple n° 50 N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl- 98 16.61 541 T 9 azétid in- 1 -yl)- 1 - (3-trifluorométhyl- benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 51 N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl- 98 16.5 541 T 9 azétidin-1 -yl)- 1 -(4-trifluorométhyl- benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 52 N-[(R)- 1 -(3,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo- 96 16.78 M = 541 T 9 2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 53 N- [(R)-l-(3,4- Difluoro-benzyl)-2-oxo-2 - 97 16.02 509 T 9 (3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl] 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 54 N-[(R)-2-[3-(3, 4-Dich loro-phényl)-3- gg 17.79 M=571 P 9 pentyl-azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy- benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide 55 N-[(R)-2-[3-(3- FI uoro-phényl)-3-pentyl - 96 15.77 521 U 9 azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-im idazol-4-yl)- propionamide 56 N-[(R)-1-(3-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3- TFA 98 15.82 491 U 9 pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 57 N-[(R)-1-(2-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3- TFA 99 15.76 491 U 9 pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide 58 N-[(R)- 1 -(2,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo- 98 17.3 M=541 U 9 2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl)- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 59 N-[(R)-2-[3-(4-Dich Ioro-phenyl)-3- 97 16.67 537 U 9 pentyl-azetidin-1-yl]-1-(4-methoxy- benzyl)-2-oxo-ethyl]-3-(1 H-imidazol-4- yI)-propionamide N° Nom Sel Pureté (%) HPLC temps Masse (M+H) Méthode Voie de rétention HPLC utilisée synthèse (min) utilisée:se reporter à exemple n° 60 N-[(R)-2-[3-(2, 5-Dif l uoro-phenyl)-3- 97 18.66 539 V 9 pentyl-azetidin-l-yl]-1-(4-methoxy- benzyl)-2-oxo-ethyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide 61 N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phenyl)-3- 98 18.67 539 V 9 pentyl-azetidin-l-yl]-1-(4-methoxy- benzyl)-2-oxo-ethyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide 62 N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)- - 99 18.05 561 V 10 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-hexyramide 63 N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)- TFA 97 17.56 547 V 10 1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-pentyramide 64 N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- 96 18.04 517 W 11 (3-pentyl-3-phényl-azétidin-l-yl)-éthyl] 3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)- propionamide 65 N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)- - 95 17.49 599 X 10 1-(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-hexyramide 66 N-[(R)-2-(3-Cyclohexyl-3-pentyl- 98 18.34 509 Y 12 azétidin-l-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)- propionamide 67 N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 95 15.24 533 Z 11 yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(3-m éthyl-3H-i m idazol-4-yl)- propionamide Exemple 13: Test de transactivation : récepteurs aux mélanocortines : Cellules : Les lignées HEK293 sont transfectées avec les vecteurs pCRE-Luc et hMC1 R, hMC3R, hMC4R ou hMC5R. Les cellules sont cultivées à 37°C, 5% CO2, en milieu DMEM supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal.
10 Principe du test : En présence d'un activateur (agoniste) le récepteur à la mélanocortine va activer la voie de l'AMPc qui via le vecteur CRE-Luc va conduire à la synthèse de luciférase. Après addition d'un tampon de lyse contenant un substrat luminescent de la luciférase, on pourra mesurer la luminescence proportionnelle au taux d'activation ou d'inhibition du récepteur. 15 Test des produits : Les produits sont solubilisés à 10 mm en DMSO. Ils sont testés en dose réponse à 0.1 % de DMSO final. La gamme comprenant 10 point et un zéro débute à 10 M avec des dilutions d'un facteur 4. Pour tester des agonistes les5 produits sont testés seuls. Pour déterminer le comportement d'antagonistes les produits d'intérêt sont testés en présence de 1 nM NDP-MSH (agoniste de référence). Les cellules sont ensemencées à raison de 5000 cellules par puits (plaque 384 puits) en milieu DMEM sans sérum et incubées une nuit à 37°C 5% CO2. Les produits et le ligand de référence (NDP-MSH) sont rajoutés le lendemain et les plaques sont à nouveau incubées 6 H à 37°C 5% CO2. Après addition du tampon de lyse contenant la luciférine les plaques sont lues au Top-Count. Les résultats sont normalisés en % d'activité en utilisant les témoins 100% (cellules + NDP-MSH à 10 nM) et 0% (cellules seules). Une EC50 est calculée pour chaque produit en utilisant le logiciel XLFit. Les résultats sont rendus en nM.
N° exemple EC50 hMC1-R (nM) EC50 hMC4-R (nM 1 500 NT 2 30 8000 3 60 4000 4 250 4000 4000 8000 6 2000 8000 7 500 4000 8 120 4000 9 120 1000 8000 IA 11 4000 8000 12 8000 IA 13 2000 15000 14 2000 15000 120 4000 16 2000 15000 17 250 8000 18 8000 8000 19 2000 120 120 4000 21 4000 IA 22 120 10000 23 60 1000 24 250 4000 1000 8000 26 500 4000 27 500 8000 28 1000 8000 29 1000 IA 31 500 4000 32 1000 4000 33 500 2000 34 1000 2000 35 500 2000 36 1000 3000 37 250 2000 38 250 NT 39 8000 2000 40 8000 500 41 120 1000 42 60 30 43 30 NT 44 30 NT 45 2000 2000 46 1000 4000 47 500 4000 4000 500 49 15 2000 50 1000 500 51 1000 IA 52 2000 250 53 1000 4000 54 250 NT 55 120 1000 56 4000 8000 57 1000 4000 58 2000 500 N° exemple EC50 hMC1-R (nM) EC50 hMC4-R (nM) 59 NT IA 60 120 100 61 120 100 62 4000 500 63 500 500 64 2000 500 65 IA 100 66 250 250 67 500 500 IA : inactif NT : non testé 15 20 25

Claims (18)

  1. Revendications1. Composé de formule générale (I) O H R5 1 R1 NNR4 R2 R3 O (I) dans laquelle : R1 représente un aryle, un aryle substitué ou un cycloalkyle ; R2 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un cycloalkyle, un cycloalkylalkyle, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur subsitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, un cycloalkylalkoxy, ou un acyloxy ; R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué; R4 représente un hétéroaralkyle, un hétéroaralkyle substitué, un hétéroalkyle ou un hétéroalkyle substitué; R5 représente un atome d'hydrogène, un hydroxy, un amino, un acylamino ou un sulfonamide ; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants.
  2. 2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, dans laquelle : - R1 représente un aryle, un aryle substitué ou un cycloalkyle ; - R2 représente un hydroxy, un alkyle inférieur, un alkyle inférieur substitué, un alkyle supérieur, un alkyle supérieur substitué, un alkoxy inférieur, un alkoxy inférieur subsitué, un alkoxy supérieur, un alkoxy supérieur substitué, ou un cycloalkylalkoxy ; -R3 représente un aralkyle ou un aralkyle substitué;- R4 représente un hétéroaralkyle ou un hétéroaralkyle substitué - R5 représente un hydrogène ou un acylamino ; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants.
  3. 3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 2, dans laquelle : - R1 représente des groupes aryle, aryle substitué, cycloalkyle ; - R2 représente un groupement alkoxy inférieur, alkoxy supérieur, cycloalkylalkoxy, alkyle inférieur ou alkyle supérieur ; - R3 représente des groupes aralkyle substitué; -R4 représente des groupes imidazoles substitués et non substitués ; - R5 représente des atomes d'hydrogène; ainsi que les sels et énantiomères des composés de formule générale (I) correspondants.
  4. 4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : - Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl] -3-phényl-azétidin-3-yle ester - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl -azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl- azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - Acétate de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoyl amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4- méthoxy-phényl)-propionyl]-3-o-tolyl-azétidin-3-yle - Acide butyrique de 1-[(S)-2-[(S)-2-benzoylamino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionylamino]-3-(4-méthoxy-phényl)-propionyl]-3- (4-fluoro-phényl)-azétidin- 3-yle ester - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3-hydroxy-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(3-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide- N-[(S)-2-(3-Cyclohexyl-3- hydroxy-azétidi n- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3,4-Dichloro-benzyl)-2-(3-hydroxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-cyclohexylméthyl-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)- 1 -(2 ,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(S)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-( 1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Hexyloxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide- N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Hydroxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-l-(3-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1 -(4-fl uoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-{(R)-1-Benzyl-2-[3-butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-2-oxo-éthyl}-3-(4H- i midazol-2-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide - NI( -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-[1,2,3]triazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-[1,2,4]triazol-3-yl) -propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide - N-{(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-2-oxo- éthyl}-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide- N-[(R)-1-(4-Chloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-acrylamide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-y1)-1- (3-trifluorométhyl-benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-Oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-trifluorométhyl-benzyl)-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3,4-Difluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2- oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(3-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(2-Fluoro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(2,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide- N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- i midazol-4-yl)-pentyramide - N-[(R)- 1 -(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidi n- 1 -yl)-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[(R)-2-(3-Cyclo hexyl-3-pentyl-azétidi n- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidi n- 1 -yl)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide - 3-(1 H-Imidazol-4-yl)-N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-phényl-azétidin-1-yl)-éthyl]-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4- Fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - 3-(1 H-Imidazol-4-yl)-N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl) -azétidin-1-yI]-2-oxo-éthyl}-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2- Fluoro-phényl)-azétidin- 1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - 3-(1 H-I midazol-4-yl)-N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-[3-phényl-3-(4,4, 4-trifluoro-butyl)-azétidin-1-yl]-éthyl}-propionamide - N-[(R)-2-[3-(5-Fluoro-pentyl)-3-phényl-azétidin-1-yl]-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropyl-3-phényl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropyl méthyl-3-phényl-azétidin- 1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-( 1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - (S)-2-Hydroxy-3-(1 H-imidazol-4-yl)-N-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3- o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-propionamide - (S)-2-Amino-3-(1 H-imidazol-4-yl)-N-[1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2- (3-propoxy-3-otolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin- 1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-( 1 H- i midazol-4-yl)-butyramide- (S)-N-[2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H-i midazol-4-yl)-2-méthanesulfonylamino-propionamide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1-méthyl-1 H-imidazol-4-yl)-propionamide Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
  5. 5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : - N-[(S)- 1 -[(S)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl -azétidin-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-(3-Butoxy-3-phényl- azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthylcarbamoyl]-2-(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yI]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(S)-1-[(S)-2-[3-Butoxy-3-(3-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yI]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthylcarbamoyl]-2 -(1 H-imidazol-4-yl)-éthyl]-benzamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yI)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yI)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yI)-l-(2,4-dichloro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yI]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)- 1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide- N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yl]-1-(3-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]- 3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-1-(4-fluoro-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-(3-butoxy-3-phényl-azétidin-1 -yl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(4-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-[1,2,4]triazol-3-yl) -propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide - N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-2-oxoéthyl}-3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-Benzyl-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(2,4-Dichloro-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1 -yl)-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide- N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-(1 H-i midazol-4-yl)-hexyramide - N-[2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl] -3-(1 H-i midazol-4-yl)-pentyramide - N-[(R)-1-(4-Méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phényl-azétidin-1-yl) -éthyl]-3-(3-méthyl-3H-i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclohexyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(3-méthyl-3H-imidazol-4-yl) -propionamide Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
  6. 6. Composé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le composé de formule générale (I) est choisi dans le groupe constitué par : - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yI)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Ethoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yI)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H- imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclopropylméthoxy-3-o- tolyl-azétidin-1-yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol- 4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-propoxy-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-Butoxy-3-(4-fluoro-phényl)-azétidin-1 -yI]-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4- yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyloxy- 3-o-tolyl-azétidin-1-yl)-éthyl]- 3- (1 H-(midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-phenyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1 H- (midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butyl-3-phényl-azétidin-1-yl)-1-(4-méthoxy-benzyl) -2-oxo-éthyl]-3-(1 H- i midazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-2-(3-pentyl-3-o-tolyl-azétidin-1-yl) -éthyl]- 3-(1 HImidazol-4-yl)-propionamide- N-[(R)-2-[3-(4-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Butoxy-3-o-tolyl-azétidin-1 -yl)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(5-méthyl-3H-i midazol-4-yl)-propionamide - N-{(R)-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-[3-(2-méthoxy-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-2-oxoéthyl}-3-(1 H-Imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2-Chloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,4-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(3,4-Dichloro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide N-[(R)-2-[3-(3-Fluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,5-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxoéthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-[3-(2,6-Difluoro-phényl)-3-pentyl-azétidin-1 -yl]-1 -(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo- éthyl]-3-(1 H-imidazol-4-yl)-propionamide - N-[(R)-2-(3-Cyclohexyl-3-pentyl-azétidin-1 -yl)-l-(4-méthoxy-benzyl)-2-oxo-éthyl]-3- (1 H-imidazol-4-yl)-propionamide Ainsi que leurs sels et énantiomères respectifs.
  7. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 utilisé à titre de médicament.
  8. 8. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'une composition destinée au traitementet/ou à la prévention des desordres et/ou maladies choisies parmi : - les maladies inflammatoires de l'appareil digestif incluant notamment l'intestin (et particulièrement le colon dans le cadre du syndrome du côlon irritable, de la rectocolite ulcéro-hémorragique ou de la maladie de Crohn) ;les pancréatites, leshépatites (aigues et chroniques), les pathologies inflammatoires de la vésicule et les gastrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil locomoteur incluant l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite, l'ostéoporose, l'arthrite traumatique, l'arthrite post-infectieuse, les 5 dégénérescences musculaires, les dermatomyosites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil génito-urinaire et notamment les glomérulonéphrites ; - les maladies inflammatoires de l'appareil cardiaque et notamment la péricardite et la myocardie et les maladies incluant celles pour lesquelles l'inflammation est un 10 élément sous-jacent (telles que l'athérosclérose, l'athérosclérose des transplants, les maladies vasculaires périphériques, les maladies vasculaires inflammatoires, la claudication ou boiterie intermittente, la restenose, l'attaque cérébro-vasculaire, l'attaque ischémique transitoire, l'ischémie du myocarde et infarctus du myocarde), ou l'hypertension, l'hyperlipidémie, les maladies coronariennes, l'angor (ou angine de 15 poitrine) instable, la thrombose, l'agrégation des plaquettes induite par la thrombine et/ou les conséquences de la thrombose et/ou de la formation des plaques d'athérome. - les maladies inflammatoires de l'appareil respiratoire et ORL incluant notamment l'asthme, le syndrome de détresse respiratoire aigu, le rhume des foins, la rhinite 20 allergique, la broncho-pneumopathie chronique obstructive, ou les allergies ; - les maladies inflammatoires du système nerveux central et notamment la maladie d'Alzheimer et toute autre forme de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Creutzfeldt-Jacob, la sclérose en plaque, les méningites ; - les maladies inflammatoires de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, 25 les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; - les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata ; 30 . les inflammations accompagnant les infections bactériennes, virales ou fongiques notamment la tuberculose, les septicémies, la fièvre, le VIH quelleque soit la localisation de l'infection, l'herpès, le cytomégalovirus, les hépatites A, BetC; . les rejets de transplants ou de greffes (tel que reins, foie, coeur, poumon, pancréas, moelle osseuse, cornée, intestin, peau, (allo, homogreffe et hétérogreffe de peau etc). - le traitement de la douleur quelle qu'en soit l'origine : douleur postopératoire, la douleur neuromusculaire, les maux de têtes, la douleur liée au cancer, la douleur dentaire, la douleur ostéo-articulaire. - la modulation de la pigmentation, pour le traitement : - des maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique,le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythème polymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; 20 . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). 25 - la modulation de la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le piebaldisme) ; ainsi que la modification de la couleur des cheveux et des poils 30 dans des indications cosmétiques. - la modulation des fonctions sébacées et notamment le traitement : 10 15-des affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -des affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et 5 toutes les peaux sèches ; - de la prolifération bénignes ou malignes des sébocytes et des glandes sébacées ; - des affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites. - des désordres neuro-dégénératifs incluant la dépression, l'anxiété, les désordres 10 compulsifs tels que les (les désordres compulsifs obsessionnels), les névroses, les psychoses, l'insomnie et trouble du sommeil, l'apnée du sommeil, et l'abus de médicaments. - des dysfonctions sexuelles masculines ou féminines ; les dysfonctions sexuelles masculines incluant mais ne sont pas limités à l'impuissance, la perte de la libido, et 15 le dysfonctionnement érectile ; les dysfonctions sexuelles féminines incluant mais ne sont pas limités aux troubles de la stimulation sexuelle ou aux désordres liés au désir, la réceptivité sexuelle, l'orgasme, et aux perturbations des points majeurs de la fonction sexuelle ; la douleur, le travail avant terme, la dysménorrhée, les menstruations excessives, et l'endométriose. 20 - des désordres liés au poids mais non limités à l'obésité et l'anorexie (tel que la modification ou l'altération de l'appétit, le métabolisme de la rate, la prise irrépréhensible vocable de graisses ou de carbohydrates); les diabètes mellites (par tolérance aux doses de glucose et /ou diminution de la résistance à l'insuline). - du cancer et en particulier, le cancer du poumon, de la prostate, du colon, du sein, 25 des ovaires, des os ou des désordres de l'angiogénèse incluant la formation ou la croissance des tumeurs solides.
  9. 9. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des 30 desordres et/ ou maladies choisies parmi :- les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres folliculites, la rosacée et l'alopécie ; - les maladies auto-immunes et notamment le lupus érythémateux, les affections de la thyroïde, les maladies auto-immunes de la glande surrénale et les gastrites auto-immunes, le vitiligo et l'alopécie areata - les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales (nodules de perméation) régionales ou systémiques ; -de la photoprotection solaire dans le but de prévenir : . les effets nocifs du soleil comme l'érythème actinique, le vieillissement cutané, les cancers de la peau (spinocellulaire, basocellulaire et mélanome) et notamment dans les maladies en accélérant la survenue (Xeroderma Pigmentosum, naevomatose basocellulaire, mélanome familial) ; . les photodermatoses par agents photosensibilisants exogènes et notamment les celles provoquées par des agents photosensibilisants de contact (par exemple les furocoumarines, les salicylanilides halogénés et dérivés, et les sulfamides locaux et dérivés) ou celles provoquées par des agents photosensibilisants par voie systémique (par exemple les psoralènes, les tétracyclines, les sulfamides, les phénothiazines, l'acide nalidixique, les antidépresseurs tricycliques) ; . les poussées de dermatoses avec photosensibilité et notamment - les dermatoses photo-aggravées (par exemple les lupus érythémateus, l'herpès récurrent, les états poïkilodermiques ou télangiectasiques congénitaux avec photosensibilité (syndromes de Bloom, de Cockayne, de Rothmund-Thomson), le lichen plan actinique, le granulome actinique, la porokératose actinique disséminée superficielle, l'acné rosacée, l'acné juvénile, les dermatoses bulleuses, la maladie de Darier, les hématodermies, le psoriasis, la dermatite atopique, l'eczéma de contact, la mucinose folliculaire, l'érythèmepolymorphe, l'érythème pigmenté fixe, le lymphocytome cutané, l'érythème réticulé avec mucinose, le mélasma), - les dermatoses avec photosensibilité par déficience du système de protection avec anomalies de la formation ou de la distribution de la mélanine (par exemple les albinismes oculo-cutanés, la phénylcétonurie, l'insuffisance ante-hypophysaire, le vitiligo, le piebaldisme) et avec déficience des systèmes de réparation de l'ADN (par exemple le xeroderma pigmentosum, le syndrome de Cockayne), - les dermatoses avec photosensibilité par anomalies métaboliques comme les porphyries cutanées (par exemple le porphyrie cutanée tardive, les porphyries mixtes, la protoporphyrie érythropoïétique, la porphyrie érythropoïétique congénitale (la maladie de Günther), la coproporphyrie érythropoïétique) la pellagre ou les érythèmes pellagroïdes (par exemple la pellagre, les érythèmes pellagroïdes et les troubles du métabolisme du tryptophane) ; . les poussées des photodermatoses iodopathiques et notamment la PMLE (lucite polymorphe), la lucite estivale bénigne, les prurigos actiniques, les photosensibilisations persistantes (l'actino-réticulose, les photosensibilisations rémanentes, l'eczéma photosensible), l'urticaire solaire, l'hydroa vacciniforme, 20 la photodermatose printanière juvénile, le prurit solaire). - moduler la couleur de la peau ou des cheveux et des poils et notamment en faisant bronzer la peau en augmentant la synthèse de mélanine ou la faire blanchir en interférant avec la synthèse de mélanine mais également en empêchant le blanchiment, le grisonnement des cheveux et des poils (par exemple la canitie et le 25 piebaldisme) ; - modifier la couleur des cheveux et des poils dans des indications cosmétiques.
  10. 10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour la fabrication d'une composition destinée au traitement et/ou à la prévention des 30 désordres et/ou maladies choisies parmi : 10 15.-les affections avec hyper séborrhée et notamment l'acné, les dermites séborrhéiques, les peaux grasses et les cheveux gras, l'hyper séborrhée dans le Parkinson et l'épilepsie et les hyper androgénies ; -les affections avec diminution de la sécrétion sébacée et notamment les xéroses et 5 toutes les peaux sèches ; -la régulation de la prolifération bénigne ou maligne des sébocytes et des glandes sébacées; -les affections inflammatoires du follicule pilosébacé et notamment l'acné, les furoncles, l'anthrax et les folliculites.
  11. 11. Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que les désordres sont choisis parmi : - les maladies de la peau et notamment l'urticaire, les sclérodermies, les dermatites de contact, les dermatites atopiques, le psoriasis, l'ichtyose, l'acné et autres 15 folliculites, la rosacée et l'alopécie ; - les maladies avec troubles de la pigmentation et notamment les dermatoses bénignes comme le vitiligo, l'albinisme, le mélasma, les lentigines, les éphélides, les naevus mélanocytaires et toutes les pigmentations post inflammatoires ; et également les tumeurs pigmentées comme le mélanome et ses métastases locales 20 (nodules de perméation) régionales ou systémiques ;
  12. 12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7.
  13. 13. Composition selon la revendication 12 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
  14. 14. Composition selon les revendications 12 ou 13 caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) pour une application par voie 10 25 30topique est comprise entre 0,01% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
  15. 15. Composition cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend, dans un support 5 cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule générale (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7.
  16. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que la concentration en composé de formule générale (I) est comprise entre 0,001% et 3% en poids par 10 rapport au poids total de la composition.
  17. 17. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 ou 16 pour prévenir et/ou traiter les signes du vieillissement et/ou la peau.
  18. 18. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie à l'une des revendications 15 ou 16 pour l'hygiène corporelle ou capillaire. 15
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