FR2919864A1 - RIMONABANT 1,4-DIOXANE SOLVATE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING SAME - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procédé de préparation et ses utilisations thérapeutiques.The present invention relates to the rimonabant 1,4-dioxane solvate, its method of preparation and its therapeutic uses.
Description
LE SOLVATE DE 1,4-DIOXANE DE RIMONABANT, SON PROCEDE DE PREPARATION ET LESRIMONABANT 1,4-DIOXANE SOLVATE, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, AND
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES EN CONTENANT. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
La présente invention a pour objet le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. Le rimonabant est la dénomination commune internationale du N-pipéridino-5-(4-ch lorophényl)-1-(2 ,4-d ich lorophényl)-4-méthyl pyrazole-3-ca rboxam ide. Ce composé, ses sels et ses solvats sont décrits dans le brevet européen 656354. On a maintenant trouvé un solvat particulier : le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant qui présente des propriétés avantageuses. Selon la définition de solvate donnée par Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, on entend par solvate de 1,4- dioxane de rimonabant tout complexe moléculaire à base de rimonabant incorporant le 1,4-dioxane dans son réseau cristallin. Selon un autre objet de la présente invention, ledit solvate est constitué d'une molécule de rimonabant et d'une demie (1/2) molécule de 1,4-dioxane (hémisolvate). The subject of the present invention is the rimonabant 1,4-dioxane solvate, its process of preparation and the pharmaceutical compositions containing it. Rimonabant is the international non-proprietary name for N-piperidino-5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methyl pyrazole-3-carboxamide. This compound, its salts and its solvates are described in European Patent 656354. A particular solvate has now been found: the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant which has advantageous properties. According to the definition of solvate given by Haleblian et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 64, 8, 1269-1288, 1975, the term "1,4-dioxane solvate of rimonabant" refers to any rimonabant-based molecular complex incorporating 1, 4-dioxane in its crystal lattice. According to another object of the present invention, said solvate consists of a rimonabant molecule and a half (1/2) molecule of 1,4-dioxane (hemisolvate).
Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant existe préférentiellement sous forme cristallisée. La présente invention est relative au solvate de 1,4-dioxane de rimonabant, et plus particulièrement à une forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant. Le fait d'obtenir un solvate du rimonabant avec le 1,4-dioxane est particulièrement avantageux car le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant constitue un principe actif administrable à l'homme. Par ailleurs, le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant est particulièrement avantageux à titre d'intermédiaire dans l'(es) étape(s) finale(s) de synthèse du rimonabant. The 1,4-dioxane solvate of rimonabant preferentially exists in crystallized form. The present invention relates to the 1,4-dioxane solvate of rimonabant, and more particularly to a crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant. The fact of obtaining a solvate of rimonabant with 1,4-dioxane is particularly advantageous because the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant is an active principle that can be administered to man. Moreover, the 1,4-dioxane solvate of rimonabant is particularly advantageous as an intermediate in the final stage (s) of synthesis of rimonabant.
Ainsi, la forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant constitue une poudre dont les caractéristiques sont améliorées par rapport aux poudres constituées soit par la forme cristalline 1 du rimonabant, soit par la forme cristalline Il du rimonabant. En particulier, lors de la préparation de comprimés, l'écoulement de la poudre peut être amélioré et la teneur en principe actif mieux contrôlée. Grâce à la meilleure coulabilité, le procédé de fabrication de comprimés peut être simplifié en supprimant certaines étapes telles que la granulation humide, le séchage et le calibrage, ce qui permet d'augmenter les cadences et de diminuer le coût de production. Thus, the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant constitutes a powder whose characteristics are improved with respect to the powders constituted either by the crystalline form 1 of the rimonabant or by the crystalline form II of the rimonabant. In particular, during the preparation of tablets, the flow of the powder can be improved and the active ingredient content better controlled. Thanks to the better flowability, the tableting process can be simplified by eliminating certain steps such as wet granulation, drying and calibration, which increases the rates and reduces the cost of production.
La présente invention est également relative au procédé d'obtention du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant. Ce procédé est caractérisé en ce que l'on dissout le rimonabant dans le 1,4-dioxane. Plus particulièrement, ce procédé est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1,4-dioxane, b) on isole le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant ainsi formé. Préférentiellement, selon le procédé de l'invention, l'étape a) est réalisée à température ambiante. De manière particulière, le procédé de préparation du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation; c) on isole le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant ainsi formé. De manière plus particulière, le procédé de préparation du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant selon l'invention est caractérisé en ce que : a) on prépare une suspension de rimonabant dans le 1,4-dioxane ; b) on chauffe jusqu'à solubilisation ; c) on refroidit ; d) on isole le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant ainsi formé. De préférence, l'étape de chauffage est réalisée à une température comprise entre 40 C et la température d'ébullition du solvant, de préférence environ 100 C. De préférence, l'étape de refroidissement est réalisée à une température telle qu'une cristallisation se produise ; de préférence, la température est comprise entre 0 C et 30 C, de préférence à température ambiante. The present invention also relates to the process for obtaining the 1,4-dioxane solvate of rimonabant. This process is characterized in that the rimonabant is dissolved in 1,4-dioxane. More particularly, this process is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; and b) the rimonabant 1,4-dioxane solvate thus formed is isolated. Preferably, according to the method of the invention, step a) is carried out at room temperature. In particular, the process for preparing the rimonabant 1,4-dioxane solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; b) heating until solubilization; c) isolating the solvate of 1,4-dioxane rimonabant thus formed. More particularly, the process for preparing the rimonabant 1,4-dioxane solvate according to the invention is characterized in that: a) a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared; b) heating until solubilization; c) cooling; d) the 1,4-dioxane solvate of rimonabant thus formed is isolated. Preferably, the heating step is carried out at a temperature of between 40 ° C. and the boiling point of the solvent, preferably about 100 ° C. Preferably, the cooling step is carried out at a temperature such that crystallization occur ; preferably, the temperature is between 0 C and 30 C, preferably at room temperature.
Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant formé par le procédé selon l'invention est isolé par filtration. De façon particulière, à l'étape a), on prépare une suspension de rimonabant dans le 1,4-dioxane, avec une concentration comprise entre 1 et 50%, de préférence de 5 à 20%, plus préférentiellement environ 10%. Après la filtration de la dernière étape, le produit obtenu est avantageusement séché à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, préférentiellement à température ambiante. The rimonabant 1,4-dioxane solvate formed by the process according to the invention is isolated by filtration. In a particular way, in step a), a suspension of rimonabant in 1,4-dioxane is prepared with a concentration of between 1 and 50%, preferably of 5 to 20%, more preferentially of approximately 10%. After filtration of the last step, the product obtained is advantageously dried at a temperature between room temperature and 40 C, preferably at room temperature.
Le solvate de 1,4-dioxane de rimonabant est caractérisé par différents éléments de son analyse physico-chimique. The solvate of 1,4-dioxane of rimonabant is characterized by various elements of its physicochemical analysis.
La forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant est caractérisée par les raies caractéristiques du diffractogramme de rayons X sur poudre. The crystalline form of rimonabant 1,4-dioxane solvate is characterized by the characteristic lines of the X-ray powder diffractogram.
Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, = 1,54178A ; domaine de balayage 3 à 30 (2 thêta) ; palier : 0,04 ; durée de palier : 4s. Les raies caractéristiques du diffractogramme sont reportées dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 : Rayons X sur poudre, forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant Pic Angle Angstrom 2-Theta 10,5 8,4 8,6 10,3 5,2 16,9 4,6 19,4 4,3 20,725 Le diffractogramme correspondant au solvate de 1,4-dioxane de rimonabant est reproduit dans la figure 1. The X-ray diffraction pattern (X-ray) of the powder (diffraction angle) is established with a Siemens D5005 diffractometer; CuKa source, = 1.54178A; scanning range 3 to 30 (2 theta); bearing: 0.04; duration of landing: 4s. The characteristic lines of the diffractogram are reported in the following Table 1: TABLE 1 X-rays on powder, crystalline form of the rimonabant 1,4-dioxane solvate Pic Angle Angstrom 2-Theta 10.5 8.4 8.6 10, 3 5,2 16,9 4,6 19,4 4,3 20,725 The diffractogram corresponding to the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant is reproduced in figure 1.
Teneur en 1,4-dioxane Analyse TG-DSC (thermogravimétrique- Analyse enthalpique différentielle (en anglais : Differential Scanning Calorimetry) ) : L'analyse thermogravimétrique peut être réalisée pour le solvate de 1,4- dioxane de rimonabant par un appareil d'analyse TG-DSC NETZSCH STA 449 C. L'analyse enthalpique différentielle de la forme cristalline du solvate de 1,4- dioxane de rimonabant est réalisée de 20 à 170 C. Le diagramme de l'analyse TG-DSC est représenté à la figure 2. L'analyse enthalpique différentielle présente un pic endothermique de désolvatation à 48,1 C associé à une perte de masse de 7,86% (accélération de perte de masse à 56,7 C). Cette perte semble correspondre à la stoechiométrie d'un hemi-solvate de dioxane (Arnim théorique = 8,67%). La transition de phase entre 50 C et 60 C correspond à la désolvatation. Le second pic endothermique enregistré à 15622 C correspond à la fusion du rimonabant. La forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant peut également être caractérisée par son spectre infrarouge (I.R.). 1,4-Dioxane Content TG-DSC Analysis (Thermogravimetric Analysis - Differential Scanning Calorimetry): Thermogravimetric analysis can be carried out for the solvate of 1,4-dioxane of rimonabant by an apparatus of TG-DSC analysis NETZSCH STA 449 C. The differential enthalpy analysis of the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant is carried out from 20 to 170 C. The diagram of the TG-DSC analysis is represented in FIG. 2. The differential enthalpy analysis has an endothermic peak of desolvation at 48.1 C associated with a mass loss of 7.86% (acceleration of loss of mass at 56.7 C). This loss seems to correspond to the stoichiometry of a dioxane hemi-solvate (theoretical Arnim = 8.67%). The phase transition between 50 C and 60 C corresponds to the desolvation. The second endothermic peak recorded at 15622 C corresponds to the rimonabant fusion. The crystalline form of rimonabant 1,4-dioxane solvate can also be characterized by its infrared spectrum (I.R.).
La forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant peut également être caractérisée par sa structure cristalline pour laquelle les paramètres de maille sont déterminés par diffraction des rayons X sur monocristal. A partir des paramètres de maille et des coordonnées atomiques x, y, z des atomes de la molécule, des logiciels de calcul permettent de tracer des vues projetées de la maille cristalline de la molécule concernée. The crystalline form of the rimonabant 1,4-dioxane solvate can also be characterized by its crystalline structure for which the mesh parameters are determined by single-crystal X-ray diffraction. From the mesh parameters and the atomic coordinates x, y, z of the atoms of the molecule, computation software makes it possible to draw projected views of the crystal lattice of the molecule concerned.
La présente invention concerne également ledit solvate de rimonabant susceptible d'être obtenu par le procédé selon l'invention. The present invention also relates to said rimonabant solvate obtainable by the process according to the invention.
Selon un autre objet, la présente invention concerne les compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif ledit solvate de rimonabant selon l'invention. Préférentiellement, ladite composition pharmaceutique se présente sous forme d'unité de dosage dans laquelle le principe actif est mélangé à au moins un excipient pharmaceutique. According to another object, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing as active principle said rimonabant solvate according to the invention. Preferably, said pharmaceutical composition is in the form of a dosage unit in which the active ingredient is mixed with at least one pharmaceutical excipient.
Selon un autre objet, la présente invention concerne également l'utilisation dudit solvate de rimonabant pour la préparation d'un médicament psychotrope, pour le traitement des troubles thymiques, des troubles anxieux, des troubles de l'humeur, du vomissement, des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, des neuropathies, de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, de l'épilepsie, des diskynésies, de la maladie de Parkinson, des troubles de l'appétit, notamment en tant qu'anorexigène, de la schizophrénie, des troubles délirants, des troubles psychotiques, des troubles liés à l'utilisation de substances psychotiques et de la chimiothérapie anticancéreuse. According to another subject, the present invention also relates to the use of said rimonabant solvate for the preparation of a psychotropic drug, for the treatment of thymic disorders, anxiety disorders, mood disorders, vomiting, memory disorders , cognitive disorders, neuropathies, migraine, stress, psychosomatic diseases, epilepsy, dyskinesias, Parkinson's disease, appetite disorders, especially as anorectic, schizophrenia, delusional disorders, psychotic disorders, disorders related to the use of psychotic substances and anticancer chemotherapy.
Les exemples suivants sont donnés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention. The following examples are given by way of non-limiting illustration of the present invention.
Exemple : préparation de la forme cristalline du solvate de 1,4-dioxane de rimonabant. Dans un tube vial de 8 ml, une suspension est préparée à partir de 300 mg de rimonabant dans environ 3 g de dioxane (99,5%). La suspension est chauffée à 100 C sous agitation magnétique jusqu'à homogénéisation. La solution est mise à recristalliser à température ambiante (20 C). La phase solide est filtrée sur un verre fritté n 3 puis analysée par diffraction des rayons X sur poudre. Le profil de diffraction des rayons X (RX) de la poudre (angle de diffraction) est établi avec un diffractomètre Siemens D5005; source CuKa, X = 1,54178A . Le diagramme RX sur poudre à température variable, représenté à la figure 1, fait apparaître un nouveau profil de diffraction, dont les raies caractéristiques sont reportées dans le tableau 1 suivant :30 Pic Angle Angstrom 2-Theta 10,5 8,4 8,6 10,3 5,2 16,9 4,6 19,4 4,3 20,7 L'analyse TG-DSC est effectuée de 20 à 170 C sur un appareil TG-DSC STA 449 C et est représentée à la figure 2. L'analyse enthalpique différentielle présente un pic endothermique de désolvatation à 48,1 C associé à une perte de masse de 7,86% (accélération de perte de masse à 56,7 C). Cette perte semble correspondre à la stoechiométrie d'un hemi-solvate de dioxane (Arnim théorique = 8,67%.). La transition de phase entre 50 C et 60 C correspond à la désolvatation. Le second pic endothermique enregistré à 156,2 C correspond à la fusion du rimonabant. 10 Example: preparation of the crystalline form of the 1,4-dioxane solvate of rimonabant. In a vial tube of 8 ml, a suspension is prepared from 300 mg of rimonabant in about 3 g of dioxane (99.5%). The suspension is heated at 100 ° C. with magnetic stirring until homogenization. The solution is recrystallized at room temperature (20 ° C.). The solid phase is filtered on a No. 3 sintered glass and then analyzed by powder X-ray diffraction. The X-ray diffraction pattern (X-ray) of the powder (diffraction angle) is established with a Siemens D5005 diffractometer; CuKa source, X = 1.54178A. The variable temperature powder X-ray diagram, shown in FIG. 1, shows a new diffraction profile, the characteristic lines of which are reported in the following Table 1: Angle Angstrom 2-Theta 10.5 8.4 8, 6 10.3 5.2 16.9 4.6 19.4 4.3 20.7 TG-DSC is performed at 20 to 170 C on a TG-DSC STA 449 C and is shown in FIG. 2. The differential enthalpy analysis has an endothermic peak of desolvation at 48.1 C associated with a mass loss of 7.86% (acceleration of loss of mass at 56.7 C). This loss seems to correspond to the stoichiometry of a dioxane hemi-solvate (theoretical Arnim = 8.67%). The phase transition between 50 C and 60 C corresponds to the desolvation. The second endothermic peak recorded at 156.2 C corresponds to the rimonabant fusion. 10
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