FR2913611A1 - Selecteurs chiraux pour la separation d'enantiometres d'un compose - Google Patents
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Abstract
L.'invention concerne l'utilisation de composés comme nouveaux sélecteurs chiraux pour la séparation des isomères optiques ou énantiomères d'un composé, le sélecteur chiral consistant au moins un composé de formule (I) : et au moins un ion métallique, par exemple Cu<2+>, Ni<2+>, Zn<2+>, Cd<2+> ou Co<2+>.
Description
La présente invention concerne les techniques de séparation d'isomères
optiques. L'invention a pour objet l'utilisation de composés comme nouveaux sélecteurs chiraux. Les techniques chromatographiques et électrophorétiques de séparation chirale sont utilisées pour la séparation, la purification et la quantification d'énantiomères, plus "particulièrement pour séparer, purifier et quantifier un énantiomère d'un composé vis-à-vis d'un autre énantiomère de ce rnéme composé. Ces techniques impliquent l'utilisation des sélecteurs chiraux, capable de réagir, de reconnaître, de se lier ou de s'adsorber spécifiquement à l'un des isomères optiques ou énantiomères d'un composé et ainsi de séparer un énantiomère d'un composé vis-à-vis d'un autre énantiomère de ce même composé. Ces sélecteurs chiraux doivent présenter certaines propriétés, et notamment ils doivent avoir la capacité de reconnaître leur cible avec de fortes spécificités et affinités. Les sélecteurs chiraux sont spécifiques de certaines techniques de séparation. La séparation chirale basée sur l'échange de ligand a été introduite dans les années 1970 par Davankov. Parmi tous les sélecteurs chiraux disponibles, seuls certains composés sont aujourd'hui utilisés en échange de ligand, notamment et en grande partie les complexes acides aminés/ion 'métallique, décrits comme possibles sélecteurs en chromatographie chirale d'échange de ligands (Davankov, J. Chromatogr. A, 2003), ainsi que le complexe chitosan/ion métallique (Liu Y et al, J. Sep. Sci., 2006). L'utilisation de complexes acides aminés/ions métalliques ou chitosan/ion métallique comme sélecteurs chiraux en séparation basée sur l'échange de ligands présente plusieurs inconvénients. Dans un premier temps, la fonctionnalisation des acides aminés ou du chitosan est limitée du fait du faible nombre de fonctions réactives disponibles sur ces composés. Ceci conduit à une limitation de leurs utilisations de manière générale. De plus, du fait de ce faible nombre de fonctions réactives, il n'est pas possible par exemple de moduler la sélectivité ou d'inverser l'ordre d'élution des énantiomères en déplaçant un groupement sur ledit acide aminé ou chitosan. En outre, les acides aminés ne permettent pas de séparer les énantiomères des nucléosides, qui aujourd'hui sont de plus en plus utilisés, notamment par l'industrie pharmaceutique.
Un objet de la présente invention est de proposer des sélecteurs chiraux qui offrent plus de possibilités de fonctionnalisation, c'est-à-dire différents points d'accroche pour moduler les interactions, à la fois avec l'énantiomère à séparer, et à la fois avec le support solide dans le cas d'une phase stationnaire chirale. Un autre objet de l'invention est de proposer des sélecteurs chiraux qui offrent plus de souplesse d'utilisation, en vue d'une séparation optimale des composés. Un autre objet de l'invention est de proposer des sélecteurs chiraux qui offrent la possibilité d'inverser l'ordre d'élution des énantiomères. Inverser l'ordre d'élution est avantageux pour déterminer les puretés énantiomériques et éluer en premier l'énantiomère présent en faible quantité. Un autre objet encore de l'invention est de proposer un sélecteur chiral apte à séparer tous les énantiomères d'acides aminés, de peptides, clipeptides, tripeptides, etc..., d'amino alcools, d'acides alcools et de nucléosides et typiquement dédié à ces familles chimiques. Un autre objet de l'invention est de proposer un procédé de séparation des énantiomères de plusieurs composés en utilisant un seul type de sélecteur chiral. Un autre objet encore de l'invention est de proposer un sélecteur chiral peu coûteux, facile à mettre en oeuvre et performant dans le même temps. Un autre objet de l'invention est de proposer un sélecteur chiral employant différents ions métalliques, afin de moduler les propriétés énantiosélectives du ligand. Un autre objet encore de l'invention est de proposer un sélecteur chiral pouvant être utilisé dans différentes techniques de séparation (chromatographie et électrophorèse capillaire notamment).
Description de l'invention
L'invention concerne un sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consistant en : a) au moins un composé de formule (I) : X - Y N R2 R3 dans laquelle X représente CR4R5, O, S, NR4, CR4R5-CR6R,, CR4R5-NR6, O-CR4R5, S-CR4R5, O-NR4, NR4-NR6 ou S-S, Y représente CR8R9, NR8, O ou S, Z représente CR,oR,,, NR10, O ou S, RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rit identiques ou différents, représentent : - H; - OH,SH; - un groupe amine ; - un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 3 à 10 atomes de carbone par cycle ; -. un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; -. un groupe alkoxy, thioalkyle, sulfonylalkyle, aminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; lesdits groupes étant tous éventuellement substitués par R2, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, et b) au moins un ion métallique. Dans un mode de réalisation de l'invention, le sélecteur chiral consiste en a) au moins un composé de formule (VI) ou (VII) : 4 Rio RI1 dans laquelle R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rli, identiques ou différents, sont tels que définis à la revendication 1, et b) au moins un ion métallique.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le sélecteur chiral consiste en composé cyclique comprenant une fonction amine, un oxygène endocyclique et au moins une fonction hydroxyle.
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, le sélecteur chiral consiste en a) au moins un composé de formule (XVIII), (XIX) ou (XX) : H2N (XVIII) O HO ~~ H2N O (XIX) OH (XX) NH2 H9N NH2 O NH2 et b) au moins un ion métallique.
L'invention concerne également une phase chirale, mobile ou stationnaire, comprenant le sélecteur chiral ci-dessus mentionné. La phase stationnaire chirale comprend en outre un support solide. Selon un mode de réalisation, le support solide consiste en des particules de silice sur lesquelles on a greffé des chaînes alkyles. La phase mobile chirale comprend en outre un tampon de migration.
L'invention concerne en outre un procédé de séparation des énantiomères d'un composé, comprenant : a) la préparation d'une phase chirale, stationnaire ou mobile, telle que ci-dessus mentionnée, b) la mise en contact des énantiomères à séparer avec ladite phase chirale, et c) la collecte d'au moins un énantiomère dudit composé.
L'invention concerne également l'utilisation du composé de formule (I) ci-dessus et d'un ion métallique pour séparer les énantiomères d'un composé.
L'invention concerne enfin un procédé pour doser la quantité d'un énantiomère d'un composé dans un rnélange comprenant les énantiomères de ce composé, ledit procédé comprenant : a) la mise en contact des énantiomères à séparer avec une phase chirale, stationnaire ou mobile, telle que ci-dessus mentionnée, b) la collecte d'au moins un énantiomère dudit composé, et c) le dosage de l'énantiomère dudit composé.
Sélecteur chiral La chiralité peut être définie comme une caractéristique structurale qui fait qu'une molécule ou un composé est asymétrique et non superposable à son image dans un miroir. Les molécules présentant cette caractéristique sont appelées isomères optiques ou énantiomères. Par "énantiomère", on entend un isomère de configuration superposable à son homologue après symétrie dans un miroir. Les énantiomères sont des isomères dont l'ordre d'attachement des atomes clans la molécule est identique mais dont la répartition spatiale est telle qu'ils sont l'image en miroir l'un de l'autre, et donc non superposables. Dans la présente invention, des nouveaux composés sont utilisés comme sélecteurs chiraux pour la séparation des isomères optiques ou énantiomères d'un composé. Ces nouveaux composés présentent une affinité supérieure contre l'un des énantiomères à séparer. Ils sont ainsi capables de retenir ou d'adsorber spécifiquement l'un des énantiomères à séparer. Par "affinité", on entend l'attraction chimique réciproque de deux substances. Par "sélecteur chiral", on entend un réactif optiquement actif capable de réagir, de reconnaître, de se lier ou de s'adsorber spécifiquement à l'un des isomères optiques ou énantiomères d'un composé et ainsi de séparer un énantiomère d'un composé vis-à-vis d'un autre énantiomère de ce même cornposé. La présente invention concerne donc un sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un cornposé. Ce sélecteur chiral comprend un ion métallique et un composé de formule (I) suivante : x Y I Ri NR2R3
dans laquelle X représente CR4R5, O, S, NR4, CR4R5-CR6R7, CR4R5-NR6, O-CR4R5, S-CR4R5, O-NR4, NR4-NR6 ou S-S, Y représente CR$R9, NR3, O ou S, Z représente CR,oR,,, NR,o, O ou S, RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R1~, identiques ou différents, représentent : -H; - OH,SH; - un groupe amine ; - un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; -. un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; -- un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; -- un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 3 à 10 atomes de carbone par cycle ; - un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un groupe alkoxy, thioalkyle, sulfonylalkyle, aminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, alkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; lesdits groupes étant tous éventuellement substitués par R2, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, à l'exception du chitosan.
Par "amine", on entend un groupement comportant un atome d'azote. Il peut s'agir d'une amine primaire NH2, d'amines secondaires NHR' ou d'amines tertiaires NR'R". R' et R", identiques ou différant, présentent la même définition que R2. Selon l'invention, le terme "alkyle" désigne un radical hydrocarboné linéaire ou ramifié de 1 à 30 atomes de carbone, tel que, à titre indicatif, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, tert-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle ou icosyle. Le groupe alkyle cidessus défini peut comporter un ou plusieurs atomes d'halogène (fluor, chlore, brome ou iode). Dans ce cas, on parle de groupe "haloalkyle". Le groupe alkyle peut en outre comprendre des hétéroatomes choisis parmi P, O, N, S et Se. Dans ce cas, on parle de groupe "hétéroalkyle". Par "alcényle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs doubles liaisons. Des exemples de groupes alcényle sont les groupes alcényle portant une seule double liaison tels que -CH-CH = CH-CH2, H2C = CH- (vinyle) ou H2C = CH-CH2-(allyle). Par "alcynyle", on entend une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 2 à 30 atomes de carbone comprenant une ou plusieurs triples liaisons. Des exemples de groupes alcynyle sont les groupes alcynyle portant une seule triple liaison tel que -CH2-C H. Le terme "cycloalkyle" désigne des groupements hydrocarbonés :saturés qui peuvent être mono- ou polycycliques et comprennent de 3 à 10 atomes de carbone. Il s'agit, par exemple, de groupements cycloalkyle monocycliques tels que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, cyclononyle, cyclodécyle, cycloundécyle et cyclododécyle. Par "cycloalcényle", on entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs doubles liaisons, par exemple deux doubles liaisons. Il s'agit par exemple du groupement cyclohexène (une double liaison) ou cyclopenta-1,3-diène (deux doubles liaisons). Par "cycloalcynyle" entend selon l'invention un groupe dérivé d'un groupe cycloalkyle tel que défini ci-dessus, présentant une ou plusieurs triples liaisons, par exemple une triple liaison. Le terme "aryle" représente un groupement hydrocarboné monocyclique ou polycyclique aromatique comprenant 3 à 10 atomes de carbone par cycle, tel que phényle ou naphtyle. Le terme "hétéroaryle" désigne un groupe aromatique monocyclique ou polycyclique comprenant entre 3 et 10 atomes de carbone par cycle et comprenant 1, 2 ou 3 hétéroatomes endocycliques par cycle choisis parmi P, O, N, S et Se. Des exemples en sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, pyridyle, pyridazinyle, pyrazinyle et triazinyle. Par "alkaryle", on entend un groupe alkyle, substitué par un groupe aryle, ces deux groupes étant définis ci-dessus. Par "aralkyle", on entend un groupe alkyle, substitué par un groupe aryle, ces deux groupes étant définis ci-dessus. Par "alkoxy", on entend un groupe 0-alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, propoxy et butoxy. Par "alkoxyalkyle", on entend un groupe alkyle-O-alkyle ayant de 1 à 30 atomes de carbone. Les groupes "thioalkyle" ou "alkylthioalkyle", "sulfonylalkyle" ou "alkylsulfonylalkyle" et "aminoalkyle" ou "alkylaminoalkyle" comportent en outre respectivement un ou plusieurs atomes de soufre, un ou plusieurs groupes sulfonyl et une ou plusieurs fonctions amine. Le terme "groupe hétérocyclique" désigne des cycles carbonés saturés ou insaturés, monocycliques ou polycycliques, présentant 1, 2 ou 3 hétéroatomes endocycliques choisis parmi P, O, N, S et Se. Ce sont généralement des dérivés des groupes hétéroaryles décrits ci-dessus. Des exemples d'hétérocycles insaturés sont dihydrofuryle, dihydrothiényle, dihydropyrrolyle, pyrrolinyle, oxazolinyle, thiazolinyle, imidazolinyle, pyrazolinyle, isoxazolinyle, isothiazolinyle, oxadiazolinyle, pyranyle et les dérivés mono- insaturés de la pipéridine, du dioxane, de la pipérazine, du trithiane, de la morpholine du dithiane, de la thiomorpholine, ainsi que tétrahydropyridazinyle, tétrahydropyrimidinyle, et tétrahydrotriazinyle. Les groupes ci-dessus définis, peuvent selon l'invention être substitués par R2, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde.
Le composé de formule (I) présente la caractéristique de complexer fortement les ions métalliques, par exemple les ions de métaux de transition. L'ion métallique est de préférence divalent. Les ions métalliques sont par exemple choisis parmi Cul+, Ni', Zn2+, Cd2+, Col+; plus préférentiellement, il s'agit de Cul+. Les ions métalliques peuvent être présents sous forme associée à des anions, de préférence sous forme de sulfate de cuivre CuSO4 ou d'acétate de cuivre Cu(CH30OO)2.
Il est important de noter que selon la présente invention, le cycle à cinq ou six atomes du composé et ses substituants selon la formule (I), c'est-à-dire le composé (I) dans son ensemble, est l'espèce réactive, et non un substituant seulement du composé selon la formule (I). Par "espèce réactive", on entend l'agencement d'atomes qui permet la liaison ou adsorption spécifique à l'un des isomères optiques ou énantiomères d'un composé. A titre d'exemple, il est envisageable qu'un composé de l'art antérieur présente en tant que substituant le composé de la formule (I) ci-dessus, ou l'un quelconque des composés (Il) à (XX) décrits ci-dessous. Un tel composé n'est pas un sélecteur chiral au sens de la présente invention si ce n'est pas le composé (I) dans son ensemble qui est l'espèce réactive. A titre d'exemple de composé qui n'entre pas dans le champ de la présente invention, on peut citer un acide barbiturique substitué par un aminoside, le cycle acide barbiturique étant l'espèce réactive.
Le sélecteur chiral de la présente invention est avantageux car il présente un spectre de séparation plus important que les autres sélecteurs chiraux utilisés en chromatographie chirale d'échange de ligands. Notamment, il permet de séparer les énantiomères des nucléosides. En outre, les composés de l'invention (formule (I) ci-dessus et (Il) à (XX) ci-dessous) peuvent être fonctionnalisés sur différentes positions, ce qui permet notamment des inversions d'ordre d'élution et des modifications de la sélectivité. Une plus grande diversité est offerte à partir du même motif. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consiste en : - au moins un composé de formule (Il) : X'--Y' / W z' NR2R3 clans laquelle W' représente CR4R5, NR4, O ou S, X' représente CR6R,, NR6, O ou S, Y' représente CR$R9, NR6, O ou S, Z' représente CR10R,,, NR10, O ou RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rn, identiques ou différents, sont tels que ci-dessus définis, - au moins un ion métallique.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consiste en : -. au moins un composé de formule (III) : dans laquelle Y" représente CR8R9, NR8, O ou S, RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 et Rll, identiques ou différents, sont tels que ci-dessus définis, - au moins un ion métallique.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consiste en : - au moins un composé de formule (IV) ou de formule (V) : (V) dans laquelle RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et Rll, identiques ou différents, sont tels que ci-dessus définis, - au moins un ion métallique.
Selon un autre mode de réalisation de la présente invention, le sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consiste en : - au moins un composé de formule (VI) ou un composé de formule (VII) : Rio RI1 clans laquelle R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et identiques ou différents, sont tels que ci-dessus définis, -, au moins un ion métallique.
Les composés de formule (VI) et (VII) sont des dérivés d'aminoglycosides. Ils sont notamment choisis parmi les aminoglycosides d'origine naturelle, les aminoglycosides de synthèse ou d'hémisynthèse et les aminoglycosides obtenus par coupure d'aminoglycosides naturels. Par "aminoglycoside", on entend un composé cyclique comprenant une fonction amine, un oxygène endocyclique et au moins une fonction hydroxyle. Les aminoglycosides, également appelés aminosides, sont connus et décrits dans l'art antérieur (voir par exemple US 2003/0109461 ou US 2005/0171035). Ils constituent une famille d'antibiotiques actifs sur certains types de bactéries. Selon la présente invention, les composés (I) à (XX) ne sont pas utilisés comme antibiotique ou agent pharmaceutique, mais comme sélecteurs chiraux, a des fins de séparation chirale analytique ou préparative.
A titre indicatif, les composés suivants appartiennent à la formule (I) susmentionnée : (VIII) glucosamine HO OH H2N si R = OH, (IX) = streptamine si R = H, (IX) = 2-désoxystreptamine N H2 (X) aminoglucopyranosides OH, OR si R = NH2, (XI) = néamine NH2 si R = OH, (XI) = paromamine H9N HO Si R = OCH3, (XII) = méthyl néobiosamine OH H9N HAN 15 (XIII) NH2 OH Si R = OH, (XIII) = paromomycine Si R = NH2, (XIII) = néomycine B (XIV) NH2 lividomycine OO OH H2N OH HAN (XV)
si RI = R2 = OH, (XV) = kanamycine A
si RI, R2 = NH2, (XV) = kanamycine B
Si RI = H et R2 = NH2, (XV) = tobramycine H2NNH2 NH (XVI) streptomycine 'OH HO (XVII) amikacine H9N NH2 Selon la présente invention, le composé de formule (I) de la présente invention peut comporter un groupement qui permet son immobilisation sur un support. Alternativement, il est possible de fonctionnaliser le composé de formule (I) s'il ne comporte pas un tel groupement et si la présence de ce groupement est nécessaire en vue de la séparation des énantiomères. Par exemple, il est tout à fait envisageable, selon la présente invention, de fonctionnaliser les composés susmentionnés de formule (VIII) à (XVII), en vue de leur immobilisation sur un support. Les méthodes de fonctionnalisation des composés sont décrites dans la littérature. A titre indicatif, les groupements permettant l'immobilisation sur un support peuvent être une chaîne hydrocarbonée, un groupement aromatique ou un groupement polaire. De tels groupements peuvent être choisis pour la fixation non covalente sur des supports chromatographiques de polarité variée (par exemple phases stationnaires Cl, C4, C8, C18, phényle, carbone graphite poreux, cyano, silice ou diol). Le choix du groupement est orienté en fonction du type de support chromatographique utilisé. Par exemple, on fonctionnalisera le composé de formule (I) avec un substituant aromatique pour une phase stationnaire constituée de carbone graphite poreux. Selon un autre exemple, on fonctionnalisera le composé de formule (I) avec une ou plusieurs chaînes lipophiles pour la séparation d'énantiomères par échange de ligands en chromatographie électrocinétique micellaire. Egalement, ledit composé de formule (I) peut être biotinylé pour son immobilisation sur le support solide, tandis que le support solide peut être fonctionnalisé par de la streptavidine. Alternativement, il est envisageable de fonctionnaliser ledit composé avec un bras espaceur, par exemple une chaîne alkyle ou phényle, et d'utiliser un support solide permettant l'immobilisation par un effet hydrophobe (phase stationnaire apolaire).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (I) de la présente invention est un dérivé de la néamine substitué en position 5, 6, 3' et/ou 4' par un substituant R"' répondant à la définition de R2 ci-dessus mentionnée. A titre indicatif, il peut s'agir d'une néamine alkylée en position 5, 6, 3' et/ou 4'. 0 NH2 (XVIII) : néamine alkylée en position 5 (XIX) : néamine alkylée en position 6 (XX) : néamine alkylée en position 4'
Il est possible de préparer un dérivé de la néamine selon le procédé qui suit, en partant d'un composé de néamine selon la formule (XI) ci-dessus dans laquelle R = NH2. Ce procédé de préparation d'une néamine alkylée en position 5, 6, 3' et/ou 4' comprend une étape de protection des fonctions amine de la néamine par des groupements trityle, monométhoxytrityle ou diméthoxytrityle en présence d'une base qui a un pKa supérieur à celui des pKa des fonctions amine de la néamine selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 2005/060573. Ce procédé comprend en outre une étape de protection des fonctions hydroxyles qui ne sont pas destinées à être alkylées. La protection des fonctions hydroxyles est par exemple réalisée en utilisant des groupements p-méthoxybenzyles. La fonction hydroxyle à alkyler peut ensuite être alkylée sélectivement par réaction, par exemple avec le 1-bromooctadécane, en présence d'une base capable de déprotoner la fonction hydroxyle. Ensuite, une déprotection des fonctions amines et hydroxyles par traitement, par exemple avec un mélange TFA/anisole, conduit au dérivé recherché. A titre indicatif, pour aboutir au composé (XVIII) ci-dessus, on protège les fonctions hydroxyles 3', 4' et 6. La fonction hydroxyle 5 est ensuite alkylée sélectivement. Ensuite, une déprotection des fonctions amines et hydroxyles par traitement est réalisée, ce qui conduit au dérivé (XVIII) recherché. Le composé (XX) peut être obtenu de façon similaire par alkylation sélective du dérivé tritylé protégé sur les fonctions hydroxyles en 3' et 6 par des groupements p-méthoxybenzyles. La déprotection en présence de TFA/anisole conduit ensuite au dérivé (XX). Le procédé de préparation du dérivé alkylé en 6 (composé XIX ci-dessus) présente l'avantage d'être plus simple. En effet, l'introduction de la chaîne alkyle se fait directement sans protection intermédiaire des fonctions hydroxyles, par exemple par des groupements p-méthoxybenzyles. Le dérivé tritylé sur les quatre fonctions amines est alkylé directement, par exemple avec le 1-bromooctadécane, en présence d'une base capable de déprotoner les fonctions hydroxyles. La réaction se produit principalement en position 6. La déprotection est par exemple réalisée dans le mélange TFA/anisole.
Les procédés décrits sont utiles pour introduire en position 4', 5 ou 6 une chaîne portant une fonction terminale (fonction acide carboxylique, amine...) permettant une immobilisation covalente sur un support solide des dérivés de néamine correspondants. Elles permettent aussi d'introduire différentes fonctionnalités et spécificités de reconnaissance sur le noyau néamine en vue d'améliorer ou de rendre plus sélective la séparation chirale.
Phase chirale De manière générale, compte tenu de la structure du sélecteur chirale selon l'invention, la séparation est basée sur l'échange de ligand. Différentes méthodes de séparation chirale existent. Il est possible de diviser ces méthodes en deux catégories : les phases stationnaires chirales et les phases mobiles chirales (également appelées tampons de migration chiraux). Les phases stationnaires chirales sont constituées d'un support solide sur lequel est fixé le sélecteur chiral, tandis que les phases mobiles chirales (ou tampons de migration chiraux) sont constituées d'un milieu liquide ou liquide de migration dans lequel se trouve le sélecteur chiral. Un des procédés habituels consiste à faire passer une solution comprenant un mélange des énantiomères d'un composé sur une phase stationnaire chirale ou dans une phase mobile chirale pour obtenir la rétention plus forte d'un des énantiomères. Une élution soigneuse permet ensuite de collecter séparément les énantiomères du composé. Plus précisément, on peut choisir parmi : - les techniques chromatographiques de séparation chirale, notamment la chromatographie liquide haute performance (CLHP), la chromatographie en phase supercritique ou gazeuse (CFS ou CPG) et la chromatographie sur couche mince (CCM), - les techniques électrophorétiques de séparation chirale, notamment la chromatographie micellaire électrocinétique (CMEC), l'électrophorèse capillaire de zone (ECZ) et l'électrochromatographie (ECC). La présente invention concerne la séparation chirale analytique mais aussi la séparation chirale préparative. Les phases chirales de laprésente invention permettent la séparation des énantiomères de certains types de composés. Ces composés doivent comporter des groupements donneurs d'électrons. On citera notamment la séparation des énantiomères d'acides aminés (une fonction --COOH et une fonction ùNH2), d'alcools acides (une fonction ùCOOH et une fonction ùOH), de peptides (-CO-NH), dipeptides, tripeptides, ...etc, d'aminoalcool (une fonction ùOH et une fonction ùNH2), de nucléosides (nucléotide et ribose), d'oligopeptides. De préférence, on sépare les énantiomères d'acides aminés, de nucléosides et d'oligopeptides. Les supports des phases stationnaires chirales, les liquides de migration des phases mobiles chiralles, ainsi que leurs conditions d'utilisation (pH, température, concentration...) sont connues de l'homme du métier et décrites dans la littérature (J. Chromatogr. A 2001, 906, 1-489; Chiral Analysis, Ed: K. and M. Bush, Elsevier, Oct 2006, chapter Il).
(Phase stationnaire chirale L'invention a pour objet une phase stationnaire chirale pour la séparation des énantiomères ou des isomères optiques d'un composé, ladite phase stationnaire comprenant un support solide inerte sur lequel est fixé un sélecteur chiral, ledit sélecteur chiral étant un mélange du composé de formule (I) ci-dessus définie et d'un ion métallique. La fixation entre le composé de formule (I) cidessus et le support solide peut être de type covalent ou non. Parmi les supports solides inertes, on citera par exemple les particules d'agarose, les particules de silice, les particules de polystyrènedivinylbenzène et les phases monolithes. Par exemple, il peut s'agir de particules de silice sur lesquelles ont été greffées des chaînes alkyles à 18 atomes de carbones (octadecyl). On peut également employer des phases C8 (octyl) ou C4 (butyl) si la phase C18 est trop hydrophobe. Il peut également s'agir de support de type carbone graphite poreux, de supports plus polaires de type diol ou cyano. Des supports de meme type peuvent être employés pour les autres techniques chromatographiques (CCM, supercritique...). Le mélange racémique est entraîné par un liquide appelé phase mobile. A titre d'exemple de phase mobile, on peut citer le mélange hydroorganique (eau-méthanol) contenant une concentration déterminée de Cul+ (par exemple 0,5 mM). Les énantiomères du mélange racémique vont interagir avec la phase stationnaire chirale. La séparation des énantiomères passe par la formation réversible de complexes entre le sélecteur chiral et les énantiomères du composé. Ces complexes possèdent des propriétés physiques différentes qui permettent la séparation physique des énantiomères. Il y a une distribution des énantiomères entre les deux types de phase : la phase mobile et la phase stationnaire chirale. Un des énantiomères forme un complexe avec le sélecteur chiral, tandis que l'autre énantiomère est entraîné dans la phase mobile. Ceci permet leur séparation. Le sélecteur chiral doit donc présenter une affinité plus grande pour l'un des énantiomères à séparer.
Les méthodes d'immobilisation non covalente (par effet hydrophobe, par liaisons hydrogène, par interactions de van der Waals) des composés de formule (I) ci-dessus définis sur le support solide inerte sont choisies en fonction du type de substituants utilisés (par exemple : substituant aromatique / phase stationnaire carbone graphite poreux, substituant de type chaine lipophile / phase stationnaire C18, substituant polaire / phase stationnaire cyano etc...). Tel que mentionné ci-dessus, si nécessaire, il est possible de fonctionnaliser un composé selon l'une quelconque des formule (I) à (XX), par exemple une néamine ou une glucosamine, en vue de son immobilisation sur le support solide.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation d'une phase stationnaire chirale pour la séparation d'énantiomères d'un composé ou d'une molécule comprenant les étapes suivantes : a) on dispose d'un cornposé de formule (I) ci-dessus défini, optiquement actif et ayant une affinité pour l'un des énantiomères à séparer, b) on fixe le composé sélectionné à l'étape a) sur un support solide pour obtenir une phase stationnaire chirale. La fixation entre le composé sélectionné à l'étape a) et le support peut être de type covalent ou non.
Phase mobile chirale L'invention a pour objet une phase mobile chirale pour la séparation d'énantiomères comprenant un tampon de migration liquide et un sélecteur chiral en solution dans ledit tampon, ledit sélecteur chiral étant un composé de formule (I) ci-dessus défini, optiquement actif et ayant une affinité pour l'un des énantiomères à séparer. Parmi les tampons de migration, on peut citer par exemple les tampons TRIS, borate, phosphate ou acétate. Selon un mode de réalisation de la présente invention, le pH du tampon de migration varie entre 3 et 8, par exemple entre 4 et 7, voir entre 5 et 6. Pour ce qui est de la concentration, dans le cadre d'une chromatographie micellaire électrocinétique (CMEC), on utilise de préférence un composé substitué par des groupements lipophiles (par exemple C18) à une concentration supérieure à la concentration micellaire critique. Dans le cadre d'une électrophorèse capillaire (ECC), on utilise de préférence un composé non substitué ou substitué par des groupements hydrophiles à une concentration variant de 1 à 20 mM. Selon un mode de réalisation de la présente invention, on utilise la chromatographie électrocinétique micellaire (appareillage d'électrophorèse capillaire). Dans ce cas, on utilise des composés de formule (I) comportant une chaîne lipophile ou on fonctionnalise ces composés avec de tels groupements pour séparer les énantiomères. Un capillaire enduit (type PVA) permettant de masquer les groupements silanols à la surface interne du capillaire peut par exemple être utilisé. Les composés de formule (I) sont ajoutés dans le tampon de migration à une concentration supérieure à la concentration micellaire critique, en présence d'ion métallique, par exemple de Cul+. La séparation des énantiomères est fondée sur les différences de vitesse de migration des solutés, fonction de leur interaction avec la phase pseudo-stationnaire micellaire (formation du complexe diastéréoisomérique).
Procédé de séparation des énantiomères d'un composé La présente invention concerne également un procédé de séparation des énantiomères d'un composé, comprenant : a) la préparation d'une phase chirale, stationnaire ou mobile, b) la mise en contact des énantiomères à séparer avec ladite phase chirale, et c) la collecte d'au moins un énantiomère dudit composé.
L'étape a) qui consiste à préparer la phase chirale peut elle-même comprendre plusieurs étapes. Dans le cas d'une phase stationnaire chirale, il peut être nécessaire de procéder à l'immobilisation du composé de formule (I) ci-dessus défini sur le support solide. L'immobilisation consiste à former un lien, covalent ou non, entre le composé de formule (I) et le support solide. Il doit se faire sans dénaturer le composé de formule (I) car celui-ci doit conserver son affinité pour l'énantiomère. L'étape b) correspond à la formation d'un complexe ternaire entre le composé de formule (I), l'ion métallique et l'un des énantiomères d'un composé, par exemple d'un acide aminé ou d'un nucléoside. Le mélange des énantiomères du composé peut notamment être issu d'un mélange réactionnel ou se trouver sous forme purifiée. Dans un mode de réalisation particulier de l'étape b), une solution contenant le mélange d'énantiomères est mis en contact avec la phase stationnaire chirale dans un système chromatographique. Cette étape correspond à l'adsorption d'un des deux énantiomères et l'élimination concomitante de l'autre énantiomère. L'un des énantiomère est spécifiquement reconnu par le sélecteur chiral ce qui se traduit par un temps de rétention plus long pour cet énantiomère vis-à-vis de l'autre énantiomère de ce même composé. Cette différence dans le temps de rétention permet la collecte séparé d'au moins un des énantiomères en sortie de colonne chromatographique ou en sortie de capillaire d'électrophorèse. Dans un autre mode de réalisation de l'étape b), le sélecteur chiral est additionné au tampon de migration dans un système d'électrophorèse capillaire par exemple. Une solution contenant le mélange d'énantiomères est injecté dans le capillaire dans le tampon de migration. Comme précédemment, l'un des énantiomère est spécifiquement reconnu par le sélecteur chiral ce qui se traduit par un temps de migration plus long dans le capillaire pour cet énantiomère vis-à-vis de l'autre énantiomère de ce même composé. Cette différence dans le temps de rétention permet la collecte séparée d'au moins un des énantiomères en sortie de capillaire. Les supports des phases stationnaires chirales, les liquides de migration des phases mobiles chirales, ainsi que leurs conditions d'utilisation (pH, température, concentration...) sont connues de l'homme du métier et décrites dans la littérature (J. Chromatogr. A 2001, 906, 1-489; Chiral Analysis, Ed: K. and M. Bush, Elsevier, Oct 2006, chapter II). Selon un mode de réalisation, le procédé de séparation des énantiomères d'un composé se déroule à une température comprise entre 8 et 35 C, par exemple entre 18 et 35 C de préférence 24-28 C.
Utilisation La présente invention concerne également l'utilisation du sélecteur chiral ci-dessus défini dans les techniques chromatographiques de séparation chirale, les techniques électrophorétiques de séparation chirale et les techniques électrochromatographiques de séparation chirale.
Les exemples et figures ci-dessous permettront de mettre en évidence certains avantages et caractéristiques de la présente invention.
Fiqures
Figure 1 : Variation du facteur de rétention k en fonction de la concentration en cuivre dans la phase mobile. Phase stationnaire chirale (PSC) : 1 x 150 mm, 3 pm ; Débit : 40 pl.min-' ; T : 24 C ; 250 nL injecté ; D-L proline 0,625 mM (pour chacun des énantiomères) ; phase mobile : 98-2% (H2O-MeOH) + CuSO4 ; À = 236 nm.
Figure 2 : Variation de l'énantiosélectivité et de la résolution en fonction de la concentration en cuivre dans la phase mobile. PSC : 1 x 150 mm, 3 pm ; Débit : 40 pl.min-' ; T : 24 C ; 250 nL injecté ; D-L proline 0.625 mM (pour chacun des énantiomères) ; phase mobile : 98-2% (H2O-MeOH) + CuSO4 ; À = 236 nm.
Figure 3 : Séparation des énantiomères de la proline (phase mobile contenant CuSO4, 10 mM) PSC : 1 x 150 mm, 3 pm ; Débit : 40 pl.min-1 ; T: 24 C ; 250 nL injecté ; D-L proline 0,625 mM (pour chacun des énantiomères) ; phase mobile : 98-2% (H2O-MeOH) + CuSO4 ; À = 236 nm.
Figure 4 : Variation de In(a) (a) et de ln k (b) en fonction de 1/T PSC : 1 x 150 mm, 3 pm ; débit : 40 pl.min-' ; 250 nL injecté ; D-L proline 0,625 rnM (pour chacun des énantiomères) ; phase mobile : 98-2% (H2O-MeOH) + CuSO4 (0.5 mM) ; À = 236 nm.
Figure 5 : Stabilité de la sélectivité et de la résolution dans le temps PSC : 1 x 150 mm, 3 pm ; phase mobile : 98-2% (H2O-MeOH) + CuSO4 (0,5 mM) ; T 20 C ; Débit : 40 pl.min-1 ; 250 nL injecté ; D-L proline 0,625 mM (pour chacun des énantiomères), À =236 nm.
Figure 6 : Séparation des énantiomères de la proline sur la colonne néamine 4'-mono C18 Phase mobile : H2O/CH3OH (98:2, v/v) + CuSO4 0,5 mM ; PSC : 0,3 x 150 mm, 3 pm ; Température : 20 C ; Volume d'injection : 0,25 pL ; Concentration pour chaque énantiomère : 0,5 mM ; Débit : 2 pL/min ; Détection : 236 nm.
Exemples
1. Matériel et méthodes
1.1. Appareillage Les études ont été réalisées sur deux postes de micro-CLHP constitués d'une pompe SHIMADZU SIL 10 AT (Sarreguemines, France), d'un système d'injection SHIMADZU SIL 10 AD dans un cas (néamine 5-mono C18) ou d'une vanne d'injection CHEMINERT TM CN2-4346 avec une boucle d'injection de 250 nL, un détecteur SHIMADZU UV-visible SPD-10A (À =192 nm pour l'immobilisation de la néamine ; À =220 et 236 nm pour les solutés injectés). Plusieurs colonnes en polarité de phases inversée de type RP-C18 (Inertsil-ODS-3) disponibles chez Dionex (Amsterdam, Hollande) ont été utilisées, à une température contrôlée par un four IGLOOCIL (Interchim).
1.2. Réactifs Tous les racémates et les énantiomères sont obtenus chez Sigma-Aldrich (Saint-Quentin, France), Bachem (Weil am Rhein, Germany) ou ChemGenes Corporation (Wilmington, USA). Le sulfate de cuivre est fourni par Prolabo (Rhône-Poulenc, France). Le méthanol CLHP grade est acheté chez Fischer Scientific (Leicestershine, UK). L'eau est obtenue à partir d'un système de purification d'eau d'Elgastat option (Odil, Talant, France) équipé d'une cartouche d'osmose inverse. La néamine 4'-mono C18, la néamine 5-mono C18 et la néamine 6-mono C18 sont préparées tel que ci-dessous indiqué.
:1.3. Préparation des dérivés de la néamine 4'-mono C18, la néamine 5-mono C18 et la néamine 6-mono C18 La néamine 4'-mono C18 (composé XX) et la néamine 5-mono C18 (composé XVIII) sont préparées selon le procédé décrit dans la demande de brevet WO 2005/060573. La néamine 6-mono C18 (composé XIX) est préparée sans protection des fonctions hydroxyles, directement à partir de la néamine tétratritylée non protégée sur les fonctions hydroxyles. Ce procédé comprend : - la protection des quatre fonctions amines en position 1, 3, 2' et 5' de la néamine par des groupements trityles pour obtenir le dérivé tétratritylé et - la protection, par des groupements p-méthoxybenzyles, des fonctions hydroxyles suivantes : * en position 6, 3' pour la néamine 4'-mono C18, * en position 6, 3', 4' pour la néamine 5-mono C18, ou L'étape de protection des fonctions amines de la néamine par le biais de groupements trityles est réalisée en présence d'une base qui a un pKa supérieur à celui des pKa des fonctions amine de la néamine. Des exemples de base répondant à ce critère sont mentionnés dans la demande de brevet WO 2005/060573. L'étape de protection des fonctions hydroxyles de la néamine par le biais de groupements méthoxybenzyles est réalisée en présence d'une base capable de déprotoner la fonction hydroxyle. Des exemples de base répondant à ce critère sont mentionnés dans la demande de brevet WO 2005/060573. La déprotection des fonctions amines et hydroxyles se fait en milieu acide par exemple dans le mélange TFA/anisole. 1.3.1. Synthèse du dérivé 5-C18-néamine (composé XV111) La néamine protégée sur ces fonctions amines en position 1, 3, 2' et 5' et hydroxyles en position 6, 3' et 4' (1,0 g ; 0,60 mmol) est dissoute dans 60 mL de DMF anhydre à température arnbiante sous argon puis de l'hydrure de sodium en suspension dans l'huile (NaH 60%, 250 mg ; 6,25 mmol) est ajouté. Après 30 min, le 1-bromo-octadécane (1,0 g ; 3,0 mmol) est additionné au mélange réactionnel qui est agité à 70 C pendant 24 h avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans du dichlorométhane et la solution organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est ensuite purifié sur colonne d'alumine avec comme éluant le mélange CH2Cl2/cyclohexane (20/80) pour donner la néamine protégée alkylée en position 5 avec un rendement de 68%. Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés par traitement avec un mélange acide trifluoroacétique/anisole selon le mode opératoire décrit dans l'article de E. Riguet et al, Tetrahedron, 2004, pour donner la 5-C18-néamine (composé XVIII) attendue avec 64% de rendement. 1H NMR (400 MHz, D2O) : b = 5.70 (d, J = 3.6 Hz, 1H, H1'), 3.77-3.96 (m, 4H, H3', H4, H5', H6), 3.52-3.68 (m, 3H, H5, CH2O chaîne), 3.37-4.48 (m, 2H, H3, H4'), 3.30 (t, J = 9 Hz,1 H, H6'b), 3.19-3.27 (m, 2H, H1, H2'), 3.04 (dd, J = 8.4 et 13.2 Hz,1 H, H6'a), 2.35 (dd, J = 4.0 et 12.4 Hz,1 H, H2eq), 1.76 (dd, J = 12. 4 Hz,1 H, H2ax), 1.43 (s, 2H, CH2 chaîne) 1.05-1.25 (m, 30H, CH2 chaîne), 0.76 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) ; 13C NMR (100 MHz, D2O) : b = 92.9 (Cil 82.4 (C5), 73.5 (C4), 72.9 (C6), 72.2 (CH2O chaîne), 70.7 (C4'), 70.0 (C5'), 68.7 (C3'), 53.5 (C2'), 49.9 (C1), 48.9 (C3), 40.5 (C6'), 31.8, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3 et 29.2 (CH2 chaîne), 27.9 (C2), 25.3 et 22.5 (CH2 chaîne), 13.7 (CH3 chaîne) ; MS (FAB) : m/z = 575 [M+H]+, 415, 397, 161 ; HRMS (ESI) : [M+H]+ m/z théorique = 575.4548, trouvé = 575.4751, [M+Nia]+ m/z théorique = 597.4567, trouvé = 597.4546.
1.3.2. Synthèse du dérivé 4'-C18-néamine (composé XX) La néamine protégée sur ces fonctions amines en position 1, 3, 2' et 5' et hydroxyles en position 6 et 3' (1,0 g ; 0,65 mmol) est dissoute dans 60 mL de DMF anhydre à température ambiante sous argon puis de l'hydrure de sodium en suspension dans l'huile (NaH 60 /ô, 520 mg ; 13 mmol) est ajouté. Après 30 rnin, le 1-bromo-octadécane (325 mg ; 0,95 mmol) est additionné au mélange réactionnel qui est agité à 70 C pendant 24 h avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans du dichlorométhane et la solution organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est ensuite purifié sur colonne d'alumine avec comme éluant le mélange CH2Cl2/cyclohexane (30/70) pour donner la néamine protégée aikylée en position 4' avec un rendement de 40%. Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés par traitement avec un mélange acide trifluoroacétique/anisole selon le mode opératoire décrit dans l'article de E. Riguet et al, Tetrahedron, :2004, pour donner la 4'-C18-néamine (composé XX) attendue avec 60% de rendement. 1H NMR (400 MHz, D2O) : b = 5.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H, HI'), 4.00-4.16 (m, 3H, H3', H4, H5', H6), 3.83 (m,1H, CH2O chaine), 3.73 (t, J = 9.2 Hz,1H, H5), 3.50-3.65 (m, 4H, H3, H2', H6, 1H CH2O chaine), 3.26-3.46 (m, 3H, H1, H4', H6'b), 3.20 (m,1 H, H6'a), 2.51 (m,1 H, H2E,q), 1.94 (dd, J =12.4 Hz, 1H, H2ax),1.53 (s, 2H, CH2 chaine) 1.05-1.35 (m, 30H, CH2 chaine), 0.78 (t, J = 6.4 Hz, 3H, CH3) ; 13C NMR (100 MHz, D2O): b == 95.2 (CO, 79.5 (C4'), 77.1 (C4), 75.2 (C5), 74.3 (CH2O chaine), 72.5 (C6), 70.0 (C5'), 68.6 et 68.5 (C5' et C3'), 53. 8 (C2'), 49.8 (Cl), 48.7 (C3), 40.6 (C6'), 32.0, 29.9, 29.8 et 29.5 (CH2 chaine), 28.2 (C2), 25.7 et 22.7 (CH2 chaine), 13.9 (CH3 chaine) ; MS (FAB): m/z = 615 [M+K]+, 575 [M+H]+, 413, 395, 366, 324, 203, 163 ; HRMS (ESI): [M+H]+ m/z théorique = 575.4548, trouvé = 575.4748.
1.3.3. Synthèse du dérivé 6-C18-néamine (composé XIX) La néamine tétratritylée en position 1, 3, 2' et 5' (1,5 g ; 1,16 mmol) est dissoute dans un mélange DMF/THF (8 mL/8 mL) à température ambiante sous argon puis de l'hydrure de sodium en suspension dans l'huile (NaH 60%, 439 mg ; 11 mmol) est ajouté. Après 30 min, le 1-bromo-octadécane (850 mg ; 2,55 mmol) est additionné au mélange réactionnel qui est agité à température ambiante pendant 4 h avant d'être concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans du dichlorométhane et la solution organique est lavée avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, de l'eau puis une solution saturée de NaCl. La phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée à sec. Le produit brut est ensuite purifié sur colonne d'alumine avec comme éluant le mélange CH2Cl2/MeOH (99,5/0,5) pour donner la néamine protégée alkylée en position 6 avec un rendement de 21%. Les groupements protecteurs sont ensuite éliminés par traitement avec un mélange acide trifluoroacétique/anisole selon le mode opératoire décrit dans l'article de E. Riguet et al, Tetraheclron, 2004, pour donner la 4'-C18-néamine (composé XIX) attendue avec 56% de rendement.
1H NMR (400 MHz, D2O) : b = 5.83 (d, J = 3.2 Hz, 1H, H1'), 3.80-3.93 (m, 3H, H3', H4, H5'), 3.78 (m, J = 7.6 Hz, 1H, CH2O chaîne), 3.67 (t, J = 9.2 Hz, 1H, H5), 3.52 (m, J = 7.6 Hz, 1H, CH2O chaîne), 3.29-3.41 (m, 5H, H3, H2', H6, H4', H6'b), 3.10-3.24 (m, 2H, H1, H6'a), 2.37 (m, 1H, H2eq), 1.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H, H2,x), 1.48 (s, 2H, CH2 chaîne) 1.05-1.25 (m, 30H, CH2 chaîne), 0.75 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3) ; 13C NMR (100 MHz, D2O) : b = 95.9 (C1'), 80.5 (C6), 77.8 (C4), 75.7 (C5), 74.2 (CH2O chaîne), 70.8 (C4'), 69.2 (C5'), 68.3 (C3'), 53.5 (C2'), 49.0 (Cl), 48.4 (C3), 40.2 (C6'), 31.8, 29.6, 29.5 et 29.3 (CH2 chaîne), 28.3 (C2), 25.3 et 22.5 (CH2 chaîne), 13.7 (CH3 chaîne) ; MS (FAB) : m/z = 615 [M+K]+, 575 [M+H]+, 415, 397, 161 ; HRMS (ESI) : [M+H]+ m/z théorique = 575.4548, trouvé = 575.4749. 1.4. Préparation de la phase stationnaire Les trois isomères de la néamine 5, 6 et 4' portant une chaîne à 18 atomes de carbone sont repris dans un mélange eau-méthanol (98-2%). Leurs concentrations finales respectives sont de 7,5.10-3 molli et 11,8.10-3 mol.l-1. Ils ont ensuite été immobilisés sur des colonnes microbore (300 mm id x 15 cm) de chromatographie de phase inverse C18 par analyse frontale.
Deux procédures d'immobilisation des dérivés de la néamine sur la phase stationnaire C18 sont utilisées : a) 90 pl de néamine 4'-mono C18 sont injectés à un débit de 3 pl.min"' à température ambiante. L'opération est renouvelée trois fois. Soit 3,18 pmoles de néamine pour une colonne de 10 pl. b) 170 pl de néamine 5-mono C18 sont injectés à un débit de 1 pl.min-1 à température ambiante. L'opération est renouvelée trois fois. Soit 1,17 pmoles de néamine pour une colonne de 10 pl. Les dérivés de néamine ne sont pas irréversiblement fixés (liaison non covalente, effet hydrophobe).
La phase mobile utilisée dans les deux cas est constituée d'un mélange eau-méthanol (98; 2 %, v-v).
1.5. Evaluation de la quantité de néamine immobilisée Le cuivre possède la propriété de complexer la néamine. 530 pI d'une solution de sulfate de cuivre à 5 mM est injectée à 1 pl.min-l. La phase mobile utilisée est composée d'eau. L'analyse est enregistrée à 217 et 220 nm. La quantité de cuivre fixée et donc de néamine active est calculée à partir de la dérivée première du 1plateau obtenu par analyse frontale. La quantité de néamine immobilisée par cette méthode est de l'ordre de 0,3 pmoles pour une colonne de 10 pI. 2. Chromatographie chirale d'échange de ligands.
2.1. Conditions chromatoqraphiques La phase mobile est constituée d'un mélange méthanol-eau (2-98%) additionné de CuSO4 à différentes concentrations. Le débit varie de 1 à 8 pl.min-' selon les molécules à séparer. Les échantillons des énantiomères sont préparés dans l'eau ou dans un mélange méthanol-eau à différentes concentrations selon les solutés. 250 nL ou 100 nL sont injectés en triplicat à différentes températures et les temps de rétention sont mesurés. Le facteur de rétention apparent k est calculé en utilisant la formule suivante : k=(tR-to)/to, dans laquelle : tR est le temps de rétention de chaque énantiomère et - to est le temps de rétention d'un soluté non retenu (thiourée).
Les temps de rétention et le temps mort de la colonne sont corrigés par le temps mort extra colonne.
L'énantioselectivité a est calculée selon la formule suivante : a=k2/k1 , dans laquelle : - k2 est le facteur de rétention de l'énantiomère le plus retenu et - Ici est le facteur de rétention de l'énantiomère le moins retenu.
La résolution Rs est calculée selon la formule suivante : Rs= 2 [(tr2 ù tr1)/(w2 + w1)] dans laquelle : tR2 est le temps de rétention de l'énantiomère le plus retenu tR1 est le temps de rétention de l'énantiomère le moins retenu w2 est la largeur du pic à la base de l'énantiomère le plus retenu wl est la largeur du pic à la base de l'énantiomère le moins retenu
2.2. Détermination des conditions opératoires De manière à identifier les conditions opératoires optimales d'utilisation, l'effet de différentes conditions chrommatographiques sur la rétention et l'énantiosélectivité de la néamine modifiée en position 4' a été étudié sur un acide aminé test, la proline.
2.2.1. Effet de la concentration en cuivre Dans un premier temps, l'influence de la concentration en cuivre a été étudiée à 24 C afin de comprendre l'influence du cuivre sur la rétention et de moduler l'Interaction entre l'analyte et la phase stationnaire de manière à optimiser la séparation énantiomérique. Les analyses ont été effectuées avec une phase mobile constituée d'un mélange méthanol-H20 (2-98%) et une concentration en CuSO4 variant de 0,1 à 10 mM. La variation du facteur de rétention apparent k pour la D-proline (carrés blancs) et la L-proline (carrés noirs) est représentée figure 1. La variation de la résolution Rs (ronds noirs) et de la sélectivité a (ronds blancs) est représentée figure 2. L'ajout d'une concentration croissante de cuivre dans la phase mobile diminue significativement les facteurs de rétention apparent de l'énantiomère en série L (on passe d'un facteur de rétention apparent k = 2,51 à un facteur de rétention apparent k = 0,55), de même que ceux de l'énantiomère en série D (on passe d'un facteur de rétention apparent k = 4,18 à un facteur de rétention apparent k = 1,38). Par contre, la résolution Rs et la sélectivité a augmentent avec la concentration en CuSO4 (figure 2). A titre indicatif, à [CuSO4] = 5mM, Rs = 2,75 et a = 2,23 A titre indicatif, à [CuSO4] = 10mM, Rs = 2,90 et a = k2/k1 = 1,38/0,55 = 2,51
Les conditions optimales en termes de temps d'analyse et de résolution sont obtenues pour une concentration de Cul+ variant entre 5 et 15 mM, préférentiellement entre 7 et 13 mM, notamment pour une concentration de Cul+ à 10 mM.
La figure 3 montre le profil de séparation des énantiomères de la proline, la phase mobile contenant 10 mM de Cul+. La résolution apparaît optimale pour un temps d'analyse minimal. Cependant, la colonne n'est pas stable dans le temps dans ces conditions (voir ci-dessous). 2..2.2. Effets du type de métal et de l'anion inorganique associé L'effet de l'ion métallique en position centrale sur la rétention du complexe diiastéréoisomère formé entre la proline et la néamine modifiée en position 4' a été testé en remplaçant le cuivre Cul+ par du Nie+, du Zn2+ ou du Col+ sur les énantiomères de la proline. Les résultats montrent que le métal (0,5 mM) permettant la meilleure séparation énantiosélective de la D-L proline est le cuivre (a = 1,505). L'énantiosélectivité diminue avec le zinc (a = 1,2). Aucune séparation n'est observée avec le nickel et le cobalt.
Deux anions inorganiques, l'ion sulfate et l'ion acétate, associés au cuivre (respectivement CuSO4 et Cu(CH30OO)2 à une concentration de 0,5 mM) ont été testés sur la rétention et l'énantiosélectivité de la proline. L'ion sulfate améliore significativement la rétention de l'énantiomère en série D par rapport à lion acétate (3,39 pour l'ion sulfate contre 2,86 pour l'ion acétate), par contre il n'affecte pas la rétention de l'énantiomère en série L (1,85 pour l'ion sulfate et 1,89 pour l'ion acétate). La sélectivité et la résolution sont respectivement de 1,84 et 2,09 en présence de l'ion sulfate et diminuent à 1,54 et 1,24 en présence de l'ion acétate.
Ainsi, il est donc préférable d'utiliser des ions cuivre Cul+ ou des ions Zn2+ vis-à-vis des ions nickel Nie+ ou des ions cobalt Col+. En outre, il est préférable d'utiliser du sulfate de cuivre CuSO4 par rapport à de l'acétate de cuivre Cu(CH300O)2.
2.2.3. Effet de la température Une étude a été conduite à différentes températures T variant entre 8 C à 28 C. Tel que le montre les figures 4a et 4b, la comparaison des facteurs de rétention k et del'énantiosélectivité a sur la proline montre qu'une augmentation de la température T est responsable d'une diminution de la fixation du soluté (diminution des facteurs k) et d'une diminution de l'énantiosélectivité. La résolution n'étant pas significativement modifiée en fonction de la température, il est donc préférable de travailler à 18-35 C, de préférence 24-28 C. 2.2.4. Stabilité de la colonne La stabilité de la phase stationnaire chirale (PSC) a été évaluée en comparant l'énantiosélectivité a et la résolution lis des énantiomères de la proline durant 42 jours et dans les mêmes conditions de température et de phase mobile (MeOH-H2O: 2-98% + CuSO4 à 0,5 mM).
Les résultats de la figure 5 montrent que la PSC est stable dans le temps dans la mesure où les valeurs de sélectivité a (ronds noirs) et de résolution (carrés blancs) sont stables dans le temps.
En outre, on constate que l'addition de 2% de méthanol dans la phase mobile n'affecte pas la fixation de la néamine modifiée en 4'. En effet, des expérimentations préliminaires effectués avec 7% de méthanol ont montré une diminution des capacités de discrimination chirale de la colonne. Le méthanol agit directement sur la fixation de la néamine modifiée sur le support chromatographique de type C18.
De la même manière, une utilisation des PSCs en présence d'une concentration en Cul trop importante entraînait une dégradation des performances des colonnes.
2.3. Séparation des énantiomères de plusieurs espèces Les résultats préliminaires ont montré que le cuivre, associé aux ions sulfate, est l'ion métallique le plus intéressant pour la séparation des énantiomères de la proline et que sa concentration était prépondérante pour moduler les propriétés de discrimination chirale de la néamine. La stabilité optimale de la colonne se situe pour une concentration de Cul+ de 0,5 mM. Ces conditions sont donc utilisées dans les essais qui suivent. Dans ces conditions, les phases stationnaires créées ont permis de séparer les énantiomères d'une dizaine de couples de molécules telles que des acides aminés, des dipeptides et des nucléosides.
La détection s'est effectuée en UV à une longueur d'onde de 220 ou 236nm. La température de la colonne était fixée à 20 C. Le volume injecté était de 0,25pL.
Un exemple représentatif de séparation chromatographique des énantiomères d'un acide aminé (proline) est présenté figure 6 pour une phase stationnaire chirale préparée à partir du dérivé de la néamine aikylée en position 4.
Le tableau ci-dessous présente les résultats de la séparation énantiomérique de divers composés pour 2 phases stationnaires chirales différentes. Néamine 5-mono C18 Néamine 4'-mono C18 Composés a (D > L) a (D > L) Tyrosine 1.13 1.93 a-Méthyltyrosine 1.33 - Valine 1.16 1.41 Acide glutamique* 1.13 1.22 Isoleucine 1.16 1.43 Leucine 1.07 1.33 Acide aspartique* 1.09 - Guanosine 1.10 - Déoxyguanosine 1.06 - Méthionine -1. 31 Sérine - 1.34 Tableau 1 : Exemple de variations de l'énantiosélectivité et de l'ordre d'élution des énantiomères en fonction de la position de fixation des chaînes hydrocarbonées sur la néamine (5 et 4'). Conditions opératoires identiques pour les 2 phases stationnaires. * Ordre d'élution inversé pour ces composés (L > D) pour la néamine 5-mono C18.
Il ressort du tableau 1 ci-dessus que : - les sélecteurs chiraux de la présente invention permettent de séparer les acides aminés et les nucléosides, - la fonctionnalisation du composé à différentes positions permet (1) l'inversion de l'ordre d'élution des énantiomères (voir acide glutamique et acide aspartique), ce qui peut s'avérer très avantageux, notamment pour déterminer les puretés énantiomériques ou éluer en premier un énantiomère présent en une faible quantité et (2) de moduler l'énantiosélectivité de la phase stationnaire chirale.
Claims (12)
1. Sélecteur chiral pour séparer les énantiomères d'un composé consistant en : a) au moins un composé de formule (I) : NR2R3 clans laquelle X représente CR4R5, O, S, NR4, CR4R5-CR6R7, CR4R5-NR6, O-CR4R5, S-CR4R5, O-NR4, NR4-NR6 ou S-S, Y représente CR8R9, NR8, O ou S, Z représente CR,oR,,, NR,o, O ou S,, RI représente OH ou SH et R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, Rio et R11, identiques ou différents, représentent : -H; - OH,SH; -• un groupe amine ; -. un groupe alkyle, haloalkyle ou hétéroalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un groupe alcènyle ou alcynyle contenant entre 2 à 30 atomes de 'carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; un ou plusieurs groupes cycloalkyle, cycloacènyle ou cycloalcynyle contenant entre 3 à 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes aryle ou hétéroaryle contenant entre 3 à 10 atomes de carbone par cycle ; - un groupe alkaryle ou aralkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone, les termes aryle et alkyle ayant les définitions ci-dessus ; - un groupe alkoxy, thioalkyle, sulfonylalkyle, aminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ;- un groupe alkoxyalkyle, alkylthioalkyle, alkylsulfonylalkyle, allkylaminoalkyle contenant entre 1 et 30 atomes de carbone en chaîne linéaire ou ramifiée ; - un ou plusieurs groupes hétérocyclique contenant entre 5 et 10 atomes de carbone par cycle ; lesdits groupes étant tous éventuellement substitués par R2, par un plusieurs groupes nitro, cyano, hydroxy, carboxy, carbonyl ou amino, par un ou plusieurs halogènes ou par une ou plusieurs fonctions nitrile, cyanhydrine, aldéhyde, et b) au moins un ion métallique.
2. Sélecteur chiral selon la revendication 1, consistant en : a) au moins un composé de formule (VI) ou (VII) : RI9 RI1 dans laquelle R4, R5, R6, R7, R8, R9, R,o et Ru, identiques ou différents, sont tels que définis à la revendication 1, b) au moins un ion métallique.
3. Sélecteur chiral selon la revendication 1 ou 2, consistant en composé cyclique comprenant une fonction amine, un oxygène endocyclique et au moins une fonction hydroxyle.
4. Sélecteur chiral selon l'une quelconque des revendications précédentes, consistant en : a) au moins un composé de formule (XVIII), (XIX) ou (XX) : O H9N NH2 b) au moins un ion métallique.
5. Sélecteur chiral selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel l'ion métallique est choisi parmi les ions métalliques divalents suivants Cul+, Nie+, Zn2+, Cd2+, co'".
6. Sélecteur chiral selon la revendication 5, dans lequel l'ion métallique est l'ion Cul+.
7. Phase mobile chirale comprenant le sélecteur chiral selon l'une quelconque des revendications précédentes et un liquide de migration.
8. Phase stationnaire chirale comprenant le sélecteur chiral selon l'une quelconque des revendications 1-6 et un support solide.
9. Phase stationnaire chirale selon la revendication 8, dans laquelle le support solide consiste en des particules de silice sur lesquelles on a greffé des chaînes alkyles.
10. Procédé de séparation des énantiomères d'un composé, comprenant : a) la préparation d'une phase stationnaire chirale selon la revendication 8 ou 9 ou d'une phase mobile chirale selon la revendication 7, b) la mise en contact des énantiomères à séparer avec ladite phase chirale, et c) la collecte d'au moins un énantiomère dudit composé.
11. Procédé de séparation des énantiomères d'un composé selon la revendication 10, dans lequel ledit composé est choisi parmi les acides aminés, les peptides, les dipeptides, les tripeptides, les amino alcools, les acides alcools et les nucléosides.
12. Utilisation du composé de formule (I) de la revendication 1 et d'un ion métallique pour séparer les énantiomères d'un composé. 12. Procédé pour doser la quantité d'un énantiomère d'un composé dans un mélange comprenant les énantiomères de ce composé, ledit procédé comprenant : a) la mise en contact des énantiomères à séparer avec une phase stationnaire chirale selon la revendication 8 ou 9 ou une phase mobile chirale selon la revendication 7, b) la collecte d'au moins un énantiomère dudit composé, et c) le dosage de l'énantiornère dudit composé.
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Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| US4469875A (en) * | 1981-11-04 | 1984-09-04 | Degussa Aktiengesellschaft | Optically active proline derivative, process for its production and use |
| WO2005060573A2 (fr) * | 2003-12-15 | 2005-07-07 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Conjugues d'acide nucleique peptidique et de neamine et leurs procedes de production et d'utilisation |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| MIN YANG ET AL.: "Non-derivatization approach to high-performance liquid chromatography-fluorescence detection for aminoglycoside antibiotics based on a ligand displacement reaction", J. OF CHROMATOGRAPHY A, vol. 939, 2001, pages 59 - 67, XP002457090 * |
| RIGUET E ET AL: "A route for preparing new neamine derivatives targeting HIV-1 TAR RNA", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 60, no. 37, 6 September 2004 (2004-09-06), pages 8053 - 8064, XP004527590, ISSN: 0040-4020 * |
| SREEDHARA, A. ET AL.: "Efficient inorganic deoxyribonuclease. Grater than 50-milion-fold rate enhancement in enzyme-like DNA cleavage", J. AM. CHEM. SOC., vol. 122, 2000, pages 8814 - 8824, XP002457089 * |
| SREEDHARA, A. ET AL.: "Novel reagents for targeted cleavage of RNA sequences: toward a new family of inorganic pharmaceuticals", CHEM. COMMUN., 1999, pages 1147 - 1148, XP002457088 * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2926557A1 (fr) * | 2008-01-22 | 2009-07-24 | Univ Joseph Fourier | Synthese de nouveaux derives de neamine et leur utilisation comme agents antibacteriens |
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