FR2873370A1 - New 2-aminoacetylamino-thiazole derivatives, useful for treating e.g. Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, prevent formation of beta-A4 peptide by inhibition of gamma-secretase - Google Patents
New 2-aminoacetylamino-thiazole derivatives, useful for treating e.g. Alzheimer's, Parkinson's and Huntington's diseases, prevent formation of beta-A4 peptide by inhibition of gamma-secretase Download PDFInfo
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Abstract
Description
(I) o N(I) o N
HH
N H o R3 (Z)N H o R3 (Z)
1 Dérivés d'acylaminothiazole, leur préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet des dérivés d'acylaminothiazole leur 5 préparation et leur utilisation en thérapeutique. The present invention relates to acylaminothiazole derivatives, their preparation and their therapeutic use.
La présente invention a pour premier objet des composés répondant à la formule générale (I) : R R'2 O N H N R( The present invention firstly provides compounds corresponding to the general formula (I): ## STR2 ##
H O R3H O R3
dans laquelle, (I) R1 représente: soit un C1_6 alkyle éventuellement substitué par un à trois substituants choisis parmi un halogène, un trifluorométhyle, un hydroxy, un C1.6 alcoxy, un C1-6 thioalkyle, un thiophène ou un phényle; soit un C3_7 cycloalkyle, un thiophène, un benzothiophène, un pyridinyle, un furanyle ou un phényle; les dits groupes phényle étant éventuellement substitués par un à trois substituants choisis parmi un atome d'halogène, un C1_6 alkyle, un C1.6 alcoxy, un hydroxy, un méthylènedioxy, un phénoxy ou un benzyloxy ou un trifluorométhyle; R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un hydroxy, un C1_3 alcoxy, un C1_3 alkyle, un C3_7 cycloalkyle, un groupe O-C(0)-C1_6 alkyle, ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo; R3 représente un atome d'hydrogène, un C1_6 alkyle éventuellement substitué par un hydroxy ou un C1_3 alcoxy; l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe Z (Z) wherein, (I) R1 represents: either C1-6 alkyl optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, trifluoromethyl, hydroxy, C1-6 alkoxy, C1-6 thioalkyl, thiophene or phenyl; either C3-7 cycloalkyl, thiophene, benzothiophene, pyridinyl, furanyl or phenyl; said phenyl groups being optionally substituted with one to three substituents selected from halogen, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, hydroxy, methylenedioxy, phenoxy or benzyloxy or trifluoromethyl; R2 and R'2 independently of one another represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, a C1-3 alkoxy, a C1-3 alkyl, a C3-7 cycloalkyl, an OC (O) -C1-6 alkyl group; or R2 and R'2 together form an oxo group; R3 represents a hydrogen atom, a C1-6 alkyl optionally substituted with a hydroxy or a C1-3 alkoxy; either of R4 or R5 represents a group Z (Z)
GBOY WUT
et l'un ou l'autre de R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6; G représente une liaison simple ou un groupe CH2- ; Y représente une liaison simple, un atome d'oxygène, de soufre, un groupe C1_4 alkylène ou N(W)-, le groupe -C1 alkylène- étant éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou C1.3 alcoxy; W représente soit un atome d'hydrogène, soit un C1_3 alkyle éventuellement substitué par un phényle, soit un phényle; A et B représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe hydroxy, C1_3 alkyle, C1_3 alcoxy, trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; à la condition que si Y est une liaison simple ou un atome d'oxygène et si le groupe Z est du type (Z) and either of R4 or R5 is -C (X) R6; G represents a single bond or a CH2- group; Y represents a single bond, an oxygen atom, sulfur atom, a C1-4 alkylene group or N (W) -, the -C1 alkylene group being optionally substituted by a hydroxy or C1-3 alkoxy group; W represents either a hydrogen atom or a C1-3 alkyl optionally substituted with a phenyl or a phenyl; A and B are, independently of each other, hydrogen, halogen, hydroxy, C1-3 alkyl, C1-3 alkoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy; with the proviso that if Y is a single bond or an oxygen atom and if the group Z is of type (Z)
GBOY WUT
alors A est différent d'un atome d'hydrogène; X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre; R6 représente un groupe C1.6 alcoxy, hydroxy ou NR7R8; le groupe C1_6 alcoxy 15 étant éventuellement substitué par un phényle; R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre: soit un atome d'hydrogène; soit un groupe C1_6 alkyle éventuellement substitué par un C3_7 cycloalkyle, un C3_7 cycloalkènyle, un C1_3 alcoxy, un phényle, un morpholinyle ou un pyridinyle; soit un groupe C3_7 cycloalkyle, C1.6 alcoxy ou phényle; les dits groupes C3_7 cycloalkyle et phényle étant éventuellement substitués par un ou deux groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxy, C1.3 alkyle ou C1_3 alcoxy; ou R7 et R8, avec l'atome d'azote qui les porte, forment un cycle aziridine, azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine ou benzopipéridine. then A is different from a hydrogen atom; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; R6 is C1-6alkoxy, hydroxy or NR7R8; the C1-6 alkoxy group being optionally substituted by phenyl; R7 and R8 represent, independently of one another: either a hydrogen atom; or a C 1-6 alkyl group optionally substituted with C 3-7 cycloalkyl, C 3-7 cycloalkenyl, C 1-3 alkoxy, phenyl, morpholinyl or pyridinyl; either a C3-7 cycloalkyl, C1-6 alkoxy or phenyl group; said C3-7 cycloalkyl and phenyl groups being optionally substituted by one or two groups selected from a halogen atom, a hydroxy, C1-3 alkyl or C1-3 alkoxy group; or R7 and R8 together with the nitrogen atom carrying them form an aziridine, azetidine, pyrrolidine, piperidine, morpholine or benzopiperidine ring.
Parmi les composés de formule générale (I), un premier sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R1 représente un C1_6 alkyle ou un phényle éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogène. Among the compounds of general formula (I), a first subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R 1 represents a C 1-6 alkyl or a phenyl optionally substituted by one to three halogen atoms.
Parmi les composés de formule générale (I), un second sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 et R'2 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un hydroxy ou R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo. Among the compounds of general formula (I), a second subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R 2 and R '2 represent, independently of each other, a hydrogen atom, a hydroxyl or R 2 and R 2 together form an oxo group.
Parmi les composés de formule générale (I), un troisième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R3 représente un C1_6 alkyle. Among the compounds of general formula (I), a third subgroup of compounds is constituted by the compounds for which R 3 represents a C 1-6 alkyl.
Les composés pour lesquels à la fois A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans les sous-groupes de composés ci-dessus, forment un quatrième sous-groupe. Compounds for which both A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 and R8 are as defined in the subgroups of compounds above, form a fourth subgroup.
Parmi les composés de formule générale (I) et des sous-groupes ci-dessus, un cinquième sous-groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels: R1 représente un C1_4 alkyle, de préférence un isopropyle ou un tert-butyle, ou un phényle substitué par deux atomes de fluor; et/ou R2 représente un atome d'hydrogène ou un hydroxy et R'2 représente un atome d'hydrogène; et/ou R3 représente un C14 alkyle, de préférence un méthyle, éthyle ou propyle; et/ou X représente un atome d'oxygène. Among the compounds of general formula (I) and subgroups above, a fifth subgroup of compounds is constituted by compounds for which: R 1 represents a C 1-4 alkyl, preferably isopropyl or tert-butyl, or a phenyl substituted with two fluorine atoms; and / or R2 represents a hydrogen atom or a hydroxy and R'2 represents a hydrogen atom; and / or R3 represents a C14 alkyl, preferably a methyl, ethyl or propyl; and / or X represents an oxygen atom.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par: - Ct_Z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple C1.3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, C3_6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 3 à 6 atomes de carbone, - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple, un groupe C1_6 alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, de préférence un méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylène, isopropylène, propylène; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple, un groupe C3_7 cycloalkyle représente une chaîne carbonée cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, de préférence un cyclopentyle ou cyclohexyle; - cycloalkènyle, un groupe alkyle cyclique mono- ou poly-insaturé, par exemple, un groupe C3_7 cycloalkènyle représente une chaîne carbonée cyclique mono-ou poly-insaturée de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropényle, cyclobutènyle, cyclopentènyle, cyclohexènyle, cycloheptènyle, de préférence un cyclopentènyle ou cyclohexènyle; - thioalkyle, un groupe S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée; - alcoxy, un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée; - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode; - R2 et R2, forment ensemble un groupe oxo , le groupe tel que: o et - dans le groupe Z, le groupe aromatique est tel que un des atomes de carbone du cycle aromatique peut être remplacé par un atome d'azote dans la position où il n'y a pas de substituant A ou B. Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention. Lorsque le carbone portant R2 et R'2 et/ou le carbone portant R3 sont asymétriques, on préfère les composés de formule générale (I) pour lesquels le carbone portant R2 et R'2 est de configuration (S) et/ou le carbone portant R3 est de configuration (S). In the context of the present invention, the following terms are understood: ## STR1 ## where t and z can take the values from 1 to 7, a carbon chain that can have from t to z carbon atoms, for example C1.3 a carbon chain which can having from 1 to 3 carbon atoms, C3-6 a carbon chain which may have from 3 to 6 carbon atoms; - alkyl, a saturated, linear or branched aliphatic group; for example, a C1-C6 alkyl group represents a carbon chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, preferably a methyl ethyl, propyl or isopropyl; - alkylene, a saturated divalent alkyl group, linear or branched, for example a C1_3-alkylene group represents a divalent carbon chain of 1 to 3 carbon atoms, linear or branched, more particularly a methylene, ethylene, isopropylene, propylene; cycloalkyl, a cyclic alkyl group, for example a C3-7 cycloalkyl group represents a cyclic carbon chain of 3 to 7 carbon atoms, more particularly a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, preferably a cyclopentyl or cyclohexyl; cycloalkenyl, a mono- or polyunsaturated cyclic alkyl group, for example a C3-7 cycloalkenyl group represents a mono- or polyunsaturated cyclic carbon chain of 3 to 7 carbon atoms, more particularly a cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl cycloheptenyl, preferably cyclopentenyl or cyclohexenyl; thioalkyl, a saturated, linear or branched saturated aliphatic chain S-alkyl group; alkoxy, a linear or branched saturated aliphatic chain -O-alkyl group; halogen atom, fluorine, chlorine, bromine or iodine; R2 and R2 together form an oxo group, the group such that: and in the group Z, the aromatic group is such that one of the carbon atoms of the aromatic ring can be replaced by a nitrogen atom in the position where there is no substituent A or B. The compounds of general formula (I) may comprise one or more asymmetric carbons. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention. When the carbon carrying R 2 and R '2 and / or the R 3 bearing carbon are asymmetrical, the compounds of general formula (I) for which the carbon carrying R 2 and R' 2 are of (S) configuration and / or the carbon are preferred. carrying R3 is of configuration (S).
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention. The compounds of formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids. Such addition salts are part of the invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. These salts are advantageously prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. The compounds of general formula (I) can be in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
La présente invention a pour second objet des procédés de préparation des composés de formule (I). The subject of the present invention is processes for the preparation of the compounds of formula (I).
Ainsi, ces composés peuvent être préparés par des procédés, illustrés dans les schémas qui suivent, dont les conditions opératoires sont classiques pour l'homme du métier. Thus, these compounds can be prepared by methods, illustrated in the following diagrams, the operating conditions of which are conventional to those skilled in the art.
On entend par groupe protecteur, un groupement permettant d'empêcher la réactivité d'une fonction ou position, lors d'une réaction chimique pouvant l'affecter, et qui restitue la molécule après clivage selon des méthodes connues de l'homme du métier. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que les méthodes de protection et déprotection sont données, entre autres, dans Protective groups in Organic Synthesis, Greene et coll., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York). By protective group is meant a group that makes it possible to prevent the reactivity of a function or position, during a chemical reaction that may affect it, and that restores the molecule after cleavage according to methods known to those skilled in the art. Examples of protecting groups as well as methods of protection and deprotection are given, inter alia, in Protective Groups in Organic Synthesis, Greene et al., 2nd Ed. (John Wiley & Sons, Inc., New York).
Les significations de A, B, W, X, Y, Z, RI, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 et R5 dans les composés de formule (II) à (XVIII) ci-après sont telles que définies pour les 15 composés de formule (I), à moins qu'une autre définition ne soit précisée. The meanings of A, B, W, X, Y, Z, R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R6, R7 and R5 in the compounds of formulas (II) to (XVIII) below are as defined for the compounds of formula (I), unless another definition is specified.
Selon le schéma 1 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'acylaminoacide de formule (II) selon des conditions connues de l'homme du métier, par exemple en présence d'héxafluorophosphate de benzotriazol1-yloxytris(pyrrolidino) phosphonium (PyBOP) ou d'héxafluorophosphate de benzotriazol-l-yloxy-tris(diméthylamino)phosphonium (BOP) et de Néthylmorpholine ou N-méthylmorpholine dans un solvant inerte tel que le N, N-diméthylformamide, l'acétonitrile ou le dichlorométhane à une température pouvant aller de 0 C à la température ambiante. According to Scheme 1 below, the compound of formula (I) may be obtained by peptide coupling of 2-aminothiazole of formula (III) with the acylamino acid of formula (II) according to conditions known to those skilled in the art, for example in the presence of benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP) or benzotriazol-1-yloxy-tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP) and of N-methylmorpholine or N-methylmorpholine in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile or dichloromethane at a temperature ranging from 0 ° C. to room temperature.
Le composé de formule (II) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'acide protégé de formule (V), dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un benzyle, selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci- dessus. Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un benzyle, le composé est préalablement hydrogéné en présence de palladium sur charbon dans de l'éthanol absolu à pression atmosphérique d'hydrogène, à température ambiante, pour donner le composé de formule (II). The compound of formula (II) can be obtained by peptide coupling of the compound of formula (IV) with the protected acid of formula (V), in which Pg represents a protective group, for example a benzyl, according to known methods of the invention. skilled in the art as described above. The compound thus obtained is then deprotected. In the case where the protection is a benzyl compound, the compound is hydrogenated beforehand in the presence of palladium on carbon in absolute ethanol at atmospheric pressure of hydrogen, at room temperature, to give the compound of formula (II).
Schéma 1 CO2H + H2NCO2Pg R3 (V) CO2H + Figure 1 CO2H + H2NCO2Pg R3 (V) CO2H +
N H2NN H2N
couplage peptidique Y R2 R,2 H Npeptide coupling Y R2 R, 2 H N
NNOT
R H O R3R H O R3
Alternativement, le composé de formule (I) peut être préparé selon le schéma 2. Alternatively, the compound of formula (I) can be prepared according to scheme 2.
Selon le schéma 2 ci-après, le composé de formule (I) peut être obtenu par couplage peptidique du composé de formule (IV) avec l'amine de formule (VI), selon des méthodes connues de l'homme du métier, comme par exemple en présence d'hydrate d'hydroxybenzotriazole (HOBt) et de chlorhydrate de 1-éthyl-3-(3-diméthylamino-propyl)carbodiimide (EDAC, HCI) . (I) According to Scheme 2 below, the compound of formula (I) may be obtained by peptide coupling of the compound of formula (IV) with the amine of formula (VI), according to methods known to those skilled in the art, such as for example, in the presence of hydroxybenzotriazole hydrate (HOBt) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDAC, HCl). (I)
Schéma 2Figure 2
OO
H2N + PgHN\OH O2H (I) Le composé de formule (VI) peut être obtenu par couplage peptidique du 2-aminothiazole de formule (III) avec l'amine protégée de formule (VII) dans laquelle Pg représente un groupe protecteur, par exemple un N-tertbutoxycarbonyl (Boc), selon des méthodes connues de l'homme du métier telles que décrites ci-dessus. Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé. Dans le cas où la protection est un Boc, la déprotection se fait par hydrolyse acide, en présence d'acide chlorhydrique gazeux dissous dans un solvant anhydre ou d'acide trifluoroacétique, pour donner le composé de formule (VI). The compound of formula (VI) may be obtained by peptide coupling of 2-aminothiazole of formula (III) with the protected amine of formula (VII) in which Pg represents a protective group, for example an N-tertbutoxycarbonyl (Boc), according to methods known to those skilled in the art as described above. The compound thus obtained is then deprotected. In the case where the protection is a Boc, the deprotection is carried out by acid hydrolysis, in the presence of gaseous hydrochloric acid dissolved in an anhydrous solvent or trifluoroacetic acid, to give the compound of formula (VI).
Les composés de formule (I) dans laquelle R2 et R'2 forme un groupe oxo, peuvent être obtenus par oxydation d'un composé de formule (I) dans laquelle R2 ou R'2 représente un groupe hydroxy. La réaction peut être réalisée selon les conditions connues de l'homme du métier, par exemple avec le réactif de Dess Martin. Ces composés peuvent également être obtenus par couplage direct d'un cétoacide de formule (IV), dans laquelle R2 et R'2 forment ensemble un groupe oxo, avec une amine de formule (VI) selon les conditions connues de l'homme du métier. Les méthodes de préparation de tels cétoacides sont connues de l'homme du métier. The compounds of formula (I) in which R 2 and R '2 form an oxo group can be obtained by oxidation of a compound of formula (I) in which R 2 or R' 2 represents a hydroxyl group. The reaction can be carried out according to the conditions known to those skilled in the art, for example with the Dess Martin reagent. These compounds can also be obtained by direct coupling of a keto acid of formula (IV), in which R 2 and R '2 together form an oxo group, with an amine of formula (VI) according to the conditions known to those skilled in the art. . The methods for preparing such ketoacids are known to those skilled in the art.
Le composé de formule (III) dans laquelle R4=-C(0)-R6, R6 représentant un 5 groupe C1_6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 3 ci-après. The compound of formula (III) in which R 4 = -C (O) -R 6, R 6 representing a C 1-6 alkoxy group, can be obtained according to scheme 3 below.
Schéma 3 Cl2CHCOR6 O CI NH R6,H (IX) R5,R6 + R5/R6 NH2CSNH2 2 O R6OH, o,N O NaOCH3 Cl O O (VIII) (X) (XI) Selon le schéma 3, le composé de formule (III) peut être obtenu par réaction d'un aldéhyde de formule (VIII) dans laquelle R5 est tel que défini ci-dessus avec le méthyldichloroacétate de formule (IX) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, et par exemple le méthylate ou l'éthylate de sodium à 0 C selon une adaptation du procédé décrit par Takeda (Bull. Chem. Soc. JP, 1970, p. 2997). Le mélange de produits (X) et (XI) obtenu est traité par la thiourée en présence par exemple de méthanol ou d'éthanol à reflux pendant 4 ou 8 heures pour donner le composé de formule (III). Embedded image According to Scheme 3, the compound of formula (III) embedded image according to Scheme 3, the formula (III) embedded image ) can be obtained by reacting an aldehyde of formula (VIII) in which R5 is as defined above with the methyldichloroacetate of formula (IX) in which R6 represents a C1_6 alkoxy optionally substituted by a phenyl, and for example the methoxide or sodium ethoxide at 0 ° C. according to an adaptation of the process described by Takeda (Bull Chem Chem JP 1970, 2997). The mixture of products (X) and (XI) obtained is treated with thiourea in the presence of, for example, methanol or refluxing ethanol for 4 or 8 hours to give the compound of formula (III).
Le composé de formule (III) dans laquelle R4=-C(0)-R6, R6 représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels R6 représente un groupe C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon les conditions connues de l'homme du métier. The compound of formula (III) in which R4 = -C (O) -R6, where R6 represents a hydroxy, can be obtained by hydrolysis of the above compounds for which R6 represents a C1-C6 alkoxy group optionally substituted with a phenyl, according to the conditions known to those skilled in the art.
Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, R6 représentant un groupe C1_6 alcoxy, peut être obtenu selon le schéma 4 ci-après. COR6 The compound of formula (III) in which R 5 = -C (O) -R 6, R 6 representing a C 1-6 alkoxy group, can be obtained according to scheme 4 below. COR 6
Schéma 4 CO(R6)2 Ra'^,,-CH3 (XVI R4 - R6 NaH, THF, O 0 O O Br2, H2O R4 Scheme 4 CO (R6) 2 Ra1 ^ --CH3 (XVI R4 - R6 NaH, THF, O2O2 Br2, H2O R4
O OO O
(XIV) (X111) NH2CSNH2 R60H, o 1) CDI, THF, o R6 2) R6000H2CO2K (XVIa), MgCl2, THF H2N,CO (XIV) (X111) NH2CSNH2 R60H, where 1) CDI, THF, R6 2) R6000H2CO2K (XVIa), MgCl2, THF H2N, CO
NNOT
Selon le schéma 4, le composé de formule (III), peut être obtenu par bromation d'un 13-céto-ester de formule (XIII), dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, pour obtenir le composé de formule (XII), suivie d'une réaction avec la thiourée selon une adaptation du procédé décrit par A. Barton et coll. (J. C.S Perkin I, 1982, p.159),. According to Scheme 4, the compound of formula (III), can be obtained by bromination of a 13-keto ester of formula (XIII), wherein R6 represents a C1-C6 alkoxy optionally substituted with phenyl, to obtain the compound of formula (XII), followed by a reaction with thiourea according to an adaptation of the method described by A. Barton et al. (J.C. Perkin I, 1982, p.159) ,.
Le J3-céto-ester de formule (X111) peut être obtenu par réaction d'une cétone de formule (XIV) avec un dialkylcarbonate de formule ()NI) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par L. Crombie et coll. (J.C.S Perkin Trans I, 1987, p.323). Le f3-céto-ester de formule (X111) peut également être obtenu par réaction d'un acide de formule (XV) activé par le carbonyldiimidazole (CDI) avec un malonate de formule (XVIa) dans laquelle R6 représente un C1_6 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, selon une adaptation du procédé décrit par exemple par D.W. Brooks et coll. (Angew. Chem. Int. Ed., 1979, p.72). The β-keto ester of formula (X111) can be obtained by reaction of a ketone of formula (XIV) with a dialkylcarbonate of formula () NI) in which R6 represents a C1-C6 alkoxy optionally substituted with a phenyl, according to an adaptation of the method described by L. Crombie et al. (J.C.S Perkin Trans I, 1987, p.323). The β-keto ester of formula (X111) can also be obtained by reaction of an acid of formula (XV) activated by carbonyldiimidazole (CDI) with a malonate of formula (XVIa) in which R6 represents an optionally substituted C1-C6 alkoxy by phenyl, according to an adaptation of the method described for example by DW Brooks et al. (Angew Chem Int.Ed., 1979, p.72).
Le composé de formule (III) dans laquelle R5=-C(0)-R6, R6 représentant un hydroxy, peut être obtenu par hydrolyse des composés ci-dessus pour lesquels R6 représente un groupe C1_6 alcoxy, selon les conditions connues de l'homme du métier. The compound of formula (III) in which R 5 = -C (O) -R 6, R 6 representing a hydroxyl, can be obtained by hydrolysis of the above compounds for which R 6 represents a C 1-6 alkoxy group, according to the known conditions of the skilled person.
Le composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe C(0)-NR7R6 peut être obtenu selon le schéma 5. The compound of formula (III) in which R4 or R5 represents a group C (O) -NR7R6 can be obtained according to scheme 5.
R4\/-OH PgHN Schéma 5 1) Couplage peptidique 2) Déprotection R 5 ou CO2H R4 \ / - OH PgHN Scheme 5 1) Peptide Coupling 2) R 5 or CO2H Deprotection
RR
+ HN\(XVIII) N CO2H ou R 4 R 7 (XVII) ou CONR7R5 CONR7R5 ou R 4 (III) NH2 Selon le schéma 5, le composé de formule (III) est obtenu par couplage peptidique du composé de formule (XVII), dans laquelle R5 ou R4 représente un groupe carboxylique et Pg un groupe protecteur tel qu'un Boc, avec un composé de formule (XVIII) en présence par exemple d'HOBt et (EDAC, HCI). Le composé ainsi obtenu est ensuite déprotégé selon les conditions connues de l'homme du métier. Le composé de formule (XVII), dans laquelle Pg représente un Boc, peut être obtenu par protection d'un composé de formule (III) dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(0)R6 et R6 est un C16 alcoxy éventuellement substitué par un phényle, par action de ditertbutyldicarbonate dans du tétrahydrofurane anhydre en présence de diméthylaminopyridine à température ambiante, suivi d'une hydrolyse du carboxylate selon les conditions connues par l'homme de métier, par exemple avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange tétrahydrofurane/eau 7:3 (vlv) à une température de 60 C. + HN (XVIII) N CO2H or R 4 R 7 (XVII) or CONR 7 R 5 CONR 7 R 5 or R 4 (III) NH 2 According to scheme 5, the compound of formula (III) is obtained by peptide coupling of the compound of formula (XVII) wherein R5 or R4 represents a carboxylic group and Pg a protecting group such as Boc, with a compound of formula (XVIII) in the presence for example of HOBt and (EDAC, HCl). The compound thus obtained is then deprotected according to the conditions known to those skilled in the art. The compound of formula (XVII), in which Pg represents a Boc, can be obtained by protecting a compound of formula (III) in which R4 or R5 represents a -C (O) R6 group and R6 is a C16 alkoxy optionally substituted by a phenyl, by the action of ditertbutyldicarbonate in anhydrous tetrahydrofuran in the presence of dimethylaminopyridine at room temperature, followed by hydrolysis of the carboxylate according to the conditions known to those skilled in the art, for example with lithium hydroxide in a tetrahydrofuran / water mixture 7: 3 (vlv) at a temperature of 60 ° C.
Les composés de formule générale (I), dans laquelle R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 et X=S, peuvent être préparés à partir des composés de formules générales (I) ou (III) correspondants, dans lesquelles R4 ou R5 représente un groupe -C(X)R6 et X=O, par transformation du groupe C(0) en groupe C(S), par exemple au moyen du réactif de Lawesson suivant une méthode analogue à celle décrite par M. P. Cava et coll. dans Tetrahedron, 1985, p.5061. The compounds of general formula (I), in which R4 or R5 represents a group -C (X) R6 and X = S, may be prepared from the corresponding compounds of general formulas (I) or (III), in which R4 or R5 represents a -C (X) R6 and X = O group, by conversion of the C (O) group to C (S) group, for example by means of Lawesson's reagent according to a method analogous to that described by MP Cava and al. in Tetrahedron, 1985, p.5061.
Dans les schémas 1 à 5, les composés de départ et les réactifs, notamment les composés de formule (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV), (XV) , (XVI), ()VIa), (XVII) et (XVIII), quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou peuvent être préparés par des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. In Schemes 1 to 5, the starting compounds and the reagents, in particular the compounds of formula (III), (IV), (V), (VII), (VIII), (IX), (XIV), (XV ), (XVI), () VIa), (XVII) and (XVIII), when their method of preparation is not described, are commercially available or described in the literature, or may be prepared by methods which are described or are known to those skilled in the art.
Par exemple, les composés de formule (IV) où R2 ou R'2 représente un hydroxy peuvent être préparés par addition de cyanure de triméthylsilyle sur un aldéhyde selon une adaptation du procédé décrit par D.A. Evans et coll. (J. C. S., Chem. Comm. 1973, p.55) ou par action du nitrite de sodium sur un alpha aminoacide selon une adaptation du procédé décrit par I. Shinn et coll. (J. Org. Chem., 2000, p.7667). For example, compounds of formula (IV) wherein R 2 or R '2 is hydroxy may be prepared by adding trimethylsilyl cyanide to an aldehyde according to an adaptation of the method described by D.A. Evans et al. (J.C.S. Chem., 1973, p.55) or by the action of sodium nitrite on an alpha amino acid according to an adaptation of the method described by I. Shinn et al. (J. Org Chem., 2000, p.7667).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = O peuvent être préparés selon une adaptation du procédé décrit par Sindel et coll. (Collect. For example, compounds of formula (XV) wherein Y = O may be prepared according to an adaptation of the method described by Sindel et al. (Collect.
csech. chim. Tchecosl., 1982, p.72) ou par Atkison et coll. (J. Med. Chem. , 1983, p.1353). Csech. chem. Czechoslovak 1982, p.72) or by Atkison et al. (J. Med Chem., 1983, p.1353).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y est du type C14 alkylène- peuvent être par exemple préparés selon une adaptation du procédé décrit par Crow et coll. (Austral. J. Chem., 1981, p.1037) ou alternativement par une réaction de Suzuki selon une adaptation du procédé décrit par Chahen et coll. (Synlett, 2003 p.1668). For example, the compounds of formula (XV) wherein Y is C14 alkylene can be prepared, for example, according to an adaptation of the method described by Crow et al. (Austral J. Chem., 1981, p.1037) or alternatively by a Suzuki reaction according to an adaptation of the method described by Chahen et al. (Synlett, 2003 p.1668).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = S peuvent être préparés selon le procédé décrit par Goldberg (Chem. Ber. , 1994, p. 4526). Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y = N(W) peuvent être préparés selon le procédé décrit par Chane et coll. (Tetrahedron Letters, 1998, p.2933) ou Chamain (Tetrahedron Letters, 1998, p.4179) ou Huwe et coll. (Tetrahedron Letters, 1999, p.683). For example, compounds of formula (XV) wherein Y = S may be prepared according to the method described by Goldberg (Chem Ber, 1994, p.4526). For example, compounds of formula (XV) wherein Y = N (W) may be prepared according to the method described by Chane et al. (Tetrahedron Letters, 1998, p.2933) or Chamain (Tetrahedron Letters, 1998, p.4179) or Huwe et al. (Tetrahedron Letters, 1999, p.683).
Par exemple, les composés de formule (XV) dans laquelle Y est une liaison simple peuvent être préparés par une réaction de Suzuki selon les conditions connues de l'homme de métier, par exemple selon le procédé décrit par Deng et Coll., Synthesis, 2003, p.337 ou Meier et coll., Synthesis, 2003, p. 551. For example, the compounds of formula (XV) in which Y is a single bond may be prepared by a Suzuki reaction according to the conditions known to those skilled in the art, for example according to the method described by Deng et al., Synthesis, 2003, p.337 or Meier et al., Synthesis, 2003, p. 551.
Par exemple, les composés de formule (VIII) peuvent être obtenus par réduction des composés de formule (XV) suivant les conditions connues de l'homme de métier. For example, the compounds of formula (VIII) can be obtained by reducing the compounds of formula (XV) according to the conditions known to those skilled in the art.
Lorsqu'une fonction d'un composé est réactive, par exemple lorsque RI comporte un hydroxy, elle peut nécessiter une protection préalable avant réaction. L'homme du métier pourra déterminer aisément la nécessité d'une protection préalable. When a function of a compound is reactive, for example when R1 has a hydroxy, it may require prior protection before reaction. Those skilled in the art can easily determine the need for prior protection.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l'invention. The following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the invention.
Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après. Les micro-analyses élémentaires et les analyses RMN, IR ou LC-MS (chromatographie liquide couplée à la spectrométrie de masse) confirment les structures des composés obtenus. The numbers of the exemplified compounds refer to those given in the table below. Elemental microanalyses and NMR, IR or LC-MS analyzes (liquid chromatography coupled with mass spectrometry) confirm the structures of the compounds obtained.
Exemple 1: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 13) o Example 1: methyl 2- {2- (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl} amino-5 [2- (4-fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate (Compound No. 13) o
HH
Exemple 1.1: acide 2-(4-fluorophénoxy)benzoïque Example 1.1: 2- (4-fluorophenoxy) benzoic acid
FF
A un mélange de 120 g d'acide 2-iodobenzoïque, 1 g de cuivre en poudre et 54,4 g de 4-fluorophénol dans 200 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne lentement 100 g de carbonate de potassium. On chauffe à 160 C pendant 4 h, puis on laisse refroidir avant d'évaporer. On reprend le résidu à l'eau distillée, on acidifie avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée en chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre puis on concentre. Le produit désiré cristallise dans un mélange de diéthyléther/pentane. On obtient 50 g d'un solide blanc. To a mixture of 120 g of 2-iodobenzoic acid, 1 g of powdered copper and 54.4 g of 4-fluorophenol in 200 ml of N, N-dimethylformamide, 100 g of potassium carbonate are slowly added. The mixture is heated at 160 ° C. for 4 hours and then allowed to cool before being evaporated. The residue is taken up in distilled water, acidified with a 1N aqueous hydrochloric acid solution and then extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. The desired product crystallizes from a mixture of diethyl ether / pentane. 50 g of a white solid are obtained.
LC/MS: MH+ = 233 Exemple 1.2: 2-(4-fluorophénoxy)-O,N-diméthylbenzamide / OMe LC / MS: MH + = 233 Example 1.2: 2- (4-fluorophenoxy) -O, N-dimethylbenzamide / OMe
FF
A une solution de 50g d'acide 2-(4-fluorophénoxy)-benzoïque, obtenu à l'étape 1.1, dans 450 ml de N,N-diméthylformamide, on additionne 29,7 g d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, suivi de 37 g de (EDAC, HCI), 19 g de (O,N- diméthylhydroxylamine, HCI) et de 19,4 g de N-méthylmorpholine. On agite à température ambiante pendant 16 h. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle et on lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, 1 fois à l'eau distillée, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 49 g d'une huile colorée qu'on utilise telle quelle dans la suite. To a solution of 50 g of 2- (4-fluorophenoxy) -benzoic acid, obtained in stage 1.1, in 450 ml of N, N-dimethylformamide, 29.7 g of hydroxybenzotriazole hydrate are added, followed by 37 g of (EDAC, HCl), 19 g of (N, N-dimethylhydroxylamine, HCl) and 19.4 g of N-methylmorpholine. Stir at room temperature for 16 hours. It is evaporated, taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium chloride solution, once with distilled water, once with a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulphate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. 49 g of a colored oil are obtained, which is used as it is in the following.
LC/MS: MH+ = 276 Exemple 1.3: 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde HO LC / MS: MH + = 276 Example 1.3: 2- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde HO
FF
A 100 ml d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofurane à 0 C, on additionne goutte à goutte 48,5 g de 2-(4fluorophénoxy)-O,N-diméthylbenzamide, obtenu à l'étape 1.2, dans 300 ml de tétrahydrofurane anhydre. On agite à 0 C pendant 1 h puis on hydrolyse goutte à goutte avec 40 ml d'une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium. On évapore, on reprend à l'acétate d'éthyle, on lave 2 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de sodium anhydre puis on concentre. On obtient 35 g d'une huile colorée. To 100 ml of a 1M solution of lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran at 0 ° C., 48.5 g of 2- (4-fluorophenoxy) -O, N-dimethylbenzamide, obtained at the end of the reaction time, are added dropwise. step 1.2, in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran. Stirred at 0 C for 1 h and then hydrolyzed dropwise with 40 ml of a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulfate. It is evaporated, taken up in ethyl acetate, washed twice with a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulphate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. It is dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. 35 g of a colored oil are obtained.
LC/MS: MH+= 217 RMN 300 MHz (CDCI3) Sppm: 6,70-7,00 (m, 4H) ; 7,20-7,35 (m,2H) ; 7,55 30 (t,1 H) ; 7,95 (d,1 H) ; 10,43 (s,1 H) . Exemple 1.4: 2amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle H2N N CO2CH3 A 35 g de 2-(4-fluorophénoxy)benzaldéhyde, obtenu à l'étape 1.3, en solution dans 400 ml de diéthylether, on additionne à 0 C, 30 g de méthyldichloroacétate, puis goutte à goutte 325 ml d'une solution de méthylate de sodium (0,5M) dans du méthanol. Après 1 h à 0 C, on évapore uniquement le diéthyléther en conservant le méthanol, on additionne 11 g de thiourée et on chauffe à reflux pendant 6 h. On évapore le milieu réactionnel à sec, on le reprend à l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde d'ammonium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre. On reprend le résidu par 100 ml de diéthyléther et on le filtre sur fritté. On obtient 30 g d'un solide blanc. LC / MS: MH + = 217 NMR 300 MHz (CDCl3) mp: 6.70-7.00 (m, 4H); 7.20-7.35 (m, 2H); 7.55 (t, 1H); 7.95 (d, 1H); 10.43 (s, 1H). Example 1.4: 2 Methyl Amino-5- [2- (4-fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate H 2 N N CO2CH 3 To 35 g of 2- (4-fluorophenoxy) benzaldehyde, obtained in step 1.3, dissolved in 400 30 ml of methyldichloroacetate are added at 0 ° C. and 325 ml of a solution of sodium methoxide (0.5M) in methanol are then added dropwise at 0 ° C. After 1 h at 0 ° C, the diethyl ether is evaporated only while keeping the methanol, 11 g of thiourea are added and the mixture is refluxed for 6 h. The reaction medium is evaporated to dryness, taken up in ethyl acetate and washed with a 10% aqueous solution of ammonium hydroxide and then with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. The residue is taken up in 100 ml of diethyl ether and sintered. 30 g of a white solid are obtained.
LC/MS: MH+= 345 RMN 300MHz (CDCI3) 8ppm: 3.70 (s, 3H) ; 5,55 (s large, 2H) ; 6,55-6,80 (m, 4H) ; 7,00 (d, 1H) ; 7,20 (t, 1H) ; 7,35-7,45 (m, 2H) . Exemple 1.5: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)-phényl] thiazole 4-carboxylate de méthyle A 8,6 g de 2-amino-5-[2-(4fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 1.4, en solution dans 200 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on additionne 2,75 g de N-méthylmorpholine, 14,30 g de PyBOP puis 5,97 g de (S)-BocNorvaline. On laisse revenir le milieu réactionnel à température ambiante puis on l'agite pendant 16 h. Après évaporation, on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 3:7 (vlv). On obtient 8,5 g d'un solide blanc. LC / MS: MH + = 345 NMR 300MHz (CDCl3) δppm: 3.70 (s, 3H); 5.55 (brs, 2H); 6.55-6.80 (m, 4H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.35-7.45 (m, 2H). Example 1.5: Methyl 2- [2- (S) pentanoylamino] amino-5- [2- (4-fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate To 8.6 g of 2-amino-5- [2- (4fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate obtained in step 1.4, dissolved in 200 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C., are added 2.75 g of N-methylmorpholine, 14.30 g of PyBOP then 5.97 g of (S) -BocNorvaline. The reaction medium is allowed to return to ambient temperature and is then stirred for 16 hours. After evaporation, the residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, twice with water and once with a 1M aqueous solution of potassium hydrogen sulphate. then with a saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. The residue is chromatographed on a column of silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and petroleum ether 3: 7 (vlv). 8.5 g of a white solid are obtained.
LC/MS: MH+ = 544 RMN 300 MHz (CDCI3) 8ppm: 0,88 (t, 3H) ; 1,38 (s, 9H) ; 1,39-1,55 (2m, 2H) ; 10 1,75 (m, 2H) ; 3,35 (s large, 1H) ; 3,68 (s, 3H) ; 4,28 (m, 1H) ; 5,65 (d, 1 H) ; 6,80-6,90 (m, 5H) ; 7,10 (t, 1H) ; 7,20-7, 32 (m, 2H). LC / MS: MH + = 544 300 MHz NMR (CDCl3) δppm: 0.88 (t, 3H); 1.38 (s, 9H); 1.39-1.55 (2m, 2H); 1.75 (m, 2H); 3.35 (brs, 1H); 3.68 (s, 3H); 4.28 (m, 1H); 5.65 (d, 1H); 6.80-6.90 (m, 5H); 7.10 (t, 1H); 7.20-7.32 (m, 2H).
On agite 6,5 g de produit obtenu ci-dessus en solution dans 60 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante pendant 30 min, puis on l'évapore. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en carbonate de sodium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, puis on l'évapore pour obtenir 3, 9 g d'un solide blanc. 6.5 g of the product obtained above are stirred in solution in 60 ml of trifluoroacetic acid at room temperature for 30 min and then evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium carbonate solution and then with saturated aqueous sodium chloride solution. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and then evaporated to obtain 3.9 g of a white solid.
LCIMS: MH+ = 444 Exemple 1.6: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino] pentanoyl}amino-5-[2-(4-fluorophénoxy)phényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle A 0,7 g de 2-amino-2-[2-(S)-pentanoylamino]-5-[2-(4-fluorophénoxy) phényl] thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 1.5, en solution dans 30 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on additionne 0,20 g de N-méthylmorpholine, 0,99 g de PyBOP puis 0,33 g d'acide 3,5difluorophénylacétique. On laisse revenir la réaction à température ambiante et on l'agite pendant 18 h. On évapore le milieu réactionnel. On reprend le résidu à l'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, 2 fois à l'eau, 1 fois avec une solution aqueuse 1M d'hydrogénosulfate de potassium, puis avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre puis on la concentre. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant avec un mélange éther de pétrole/acétate d'éthyle 1:1 (v/v) pour obtenir 0,56 g d'un solide blanc. LCIMS: MH + = 444 Example 1.6: 2- {2- (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl} amino-5- [2- (4-fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate methyl A 0.7 g of methyl 2-amino-2- [2- (S) -pentanoylamino] -5- [2- (4-fluorophenoxy) phenyl] thiazole 4-carboxylate, obtained in Example 1.5, solution in 30 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C., 0.20 g of N-methylmorpholine, 0.99 g of PyBOP and 0.33 g of 3,5-difluorophenylacetic acid are added. The reaction was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 h. The reaction medium is evaporated. The residue is taken up in ethyl acetate and washed twice with saturated aqueous sodium bicarbonate solution, twice with water, once with 1M aqueous potassium hydrogen sulphate solution and then with saturated aqueous solution of sodium chloride. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulphate and then concentrated. The residue is chromatographed on a silica column eluting with a petroleum ether / ethyl acetate mixture 1: 1 (v / v) to obtain 0.56 g of a white solid.
LC/MS: MH+ = 558 16 RMN décrite dans le tableau (composé n 13) Exemple 2: 2-{2-(S)-[2-(S)- hydroxy-(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2-5 (phénylthio)3- pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 19) Exemple 2.1: (2- phénylthio)-O,N-diméthylnicotinamide / ON''OMe Le (2-phénylthio)-O,N- diméthylnicotinamide peut-être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.2 de l'exemple 1. A partir de 20 g d'acide 2- phénylthionicotinique, on obtient 21,9 g d'une huile incolore qu'on utilise telle quelle dans la suite. LC / MS: MH + = 558 16 NMR described in the table (Compound No. 13) Example 2: 2- {2- (S) - [2- (S) -hydroxy- (3,3-dimethyl) butyrylamino] pentanoyl} Methyl amino-5- [2-5 (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole-4-carboxylate (Compound No. 19) Example 2.1: (2-Phenylthio) -O, N-dimethylnicotinamide / ON''OMe (2-Phenylthio) ) -O, N-dimethylnicotinamide can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.2 of Example 1. From 20 g of 2-phenylthionicotinic acid, 21.9 g of a colorless oil used as is in the following.
LCIMS: MH+= 275 RMN 300 MHz (CDCI3) âppm: 3,35 (s large, 3H) ; 3,58 (s large, 3H) ; 7,35 (m, 3H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,60 (d, 2H) ; 8,40 (d, 1H) Exemple 2.2: (2-phénylthio)nicotinaldéhyde Le (2-phénylthio) nicotinaldéhyde peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.3 de l'exemple 1. A partir de 21,9 g de (2-phénylthio) -O,N-diméthylnicotinamide (amide de Weinreb), obtenu à l'étape 2.1, et de 48 ml d'une solution 1M d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 300 ml de tétrahydrofurane, on obtient 16,6 g d'un solide blanc. LCIMS: MH + = 275 NMR 300 MHz (CDCl3) δ ppm: 3.35 (bs, 3H); 3.58 (brs, 3H); 7.35 (m, 3H); 7.50 (m, 2H); 7.60 (d, 2H); 8.40 (d, 1H) Example 2.2: (2-phenylthio) nicotinaldehyde (2-Phenylthio) nicotinaldehyde can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.3 of Example 1. From 21, 9 g of (2-phenylthio) -O, N-dimethylnicotinamide (Weinreb amide), obtained in step 2.1, and 48 ml of a 1M solution of lithium aluminum hydride in 300 ml of tetrahydrofuran 16.6 g of a white solid are obtained.
RMN 300 MHz (CDCI3) âppm: 7,18 (m, 1H) ; 7,42 (m, 3H) ; 7,57 (m, 2H) ; 8, 05 (d, 1 H) ; 8,46 (d, 1 H) ; 10,35 (s, 1H). 300 MHz NMR (CDCl3) δ ppm: 7.18 (m, 1H); 7.42 (m, 3H); 7.57 (m, 2H); 8.05 (d, 1H); 8.46 (d, 1H); 10.35 (s, 1H).
Exemple 2.3: 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle H2N N CO2CH3 Le 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.4 de l'exemple 1. A partir de 16,5 g de (2phénylthio)nicotinaldéhyde obtenu à l'étape 2.2, de 11,2 g de dichloroacétate de méthyle et de 150 ml de méthylate de sodium 0,5M dans 300 ml de diéthyléther, on obtient 19 g d'un solide jaune pâle. Example 2.3: Methyl 2-amino-5- [2- (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole-4-carboxylate H 2 N N CO2CH 3 2-Amino-5- [2- (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate methyl can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.4 of Example 1. From 16.5 g of (2-phenylthio) nicotinaldehyde obtained in step 2.2, 11.2 g of methyl dichloroacetate and 150 ml of 0.5M sodium methoxide in 300 ml of diethyl ether gives 19 g of a pale yellow solid.
LC/MS: MH+ = 344 RMN 300MHz (DMSOd6) 8ppm: 3,41 (s large, 2H) ; 3,60 (s, 3H) ; 7,20 (d large, 1H) ; 7,38-7,48 (m, 5H) ; 7,65 (d large, 1H) ; 8,30 (d large, 1H). LC / MS: MH + = 344 NMR 300MHz (DMSOd6) δppm: 3.41 (bs, 2H); 3.60 (s, 3H); 7.20 (broad, 1H); 7.38-7.48 (m, 5H); 7.65 (bd, 1H); 8.30 (broad d, 1H).
Exemple 2.4: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 5,14 g de 2-amino-5-[2-(phénylthio)-3-pyridyl]thiazole 4carboxylate de méthyle obtenu à l'exemple 2.3, et de 3,58 g de (S)BocNorvaline, en présence de 8,58 g de PyBOP et de 1,66 g de Nméthylmorpholine dans la N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie 3,5 g d'un solide jaune pâle. Example 2.4: Methyl 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [2- (phenylthio) 3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- Methyl [2- (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole-4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.5 of Example 1. From 5.14 g of 2-amino-5 Methyl [2- (phenylthio) -3-pyridyl] thiazole 4 carboxylate obtained in Example 2.3, and 3.58 g of (S) BocNorvaline, in the presence of 8.58 g of PyBOP and 1.66 g. of N-methylmorpholine in N, N-dimethylformamide at 0 ° C., 3.5 g of a pale yellow solid are obtained after chromatography.
LC/MS: MH+ = 542 RMN 300 MHz (DMSOd6) 8ppm: 0,87 (t, 3H) ; 1,45 (s,9H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,97 (m, 2H) ; 3,72 (s, 3H) ; 4,45 (m, 1H) ; 5,23 (m, 1H) ; 7,10 (m, 1 H) ; 7,30 (m, 3H) ; 7,42 (m, 2H) ; 7,50 (d, 1H) ; 8,39 (d, 1H). LC / MS: MH + = 542 300 MHz NMR (DMSOd6) δppm: 0.87 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.70 (m, 2H); 1.97 (m, 2H); 3.72 (s, 3H); 4.45 (m, 1H); 5.23 (m, 1H); 7.10 (m, 1H); 7.30 (m, 3H); 7.42 (m, 2H); 7.50 (d, 1H); 8.39 (d, 1H).
On dissout 3,5 g d'amine obtenue ci-dessus dans 150 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 4 M dans du 1,4-dioxane et 20 ml de méthanol. On agite 1 h30 à température ambiante puis on évapore. On obtient 3,2 g d'un solide jaune pâle. LCIMS: MH+ = 442 Exemple 2.5: 2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(phénylthio)3-pyridyl] thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-{2-(S)-[2-(S)-hydroxy-(3,3-diméthyl)butyrylamino]pentanoyl}amino-5[2-(phénylthio)3-pyridyl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,9 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2(phénylthio)3-pyridyl]-thiazole-4-carbo- xylate de méthyle, obtenu à l'étape 2.4, et de 0,25 g d'acide (S)-2- hydroxy-3,3-diméthylbutyrique, en présence de 1 g de PyBOP et de 0,59 g de N-méthylmorpholine dans 90 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7:3(v:v), 0,5 g d'une poudre blanche. 3.5 g of the amine obtained above are dissolved in 150 ml of a solution of 4 M hydrochloric acid in 1,4-dioxane and 20 ml of methanol. The mixture is stirred for 1 h 30 at room temperature and then evaporated. 3.2 g of a pale yellow solid are obtained. LCIMS: MH + = 442 Example 2.5: 2- {2- (S) - [2- (S) -hydroxy (3,3-dimethyl) butyrylamino] pentanoyl} amino-5- [2- (phenylthio) 3-pyridyl] Methyl thiazole 4-carboxylate 2- {2- (S) - [2- (S) -hydroxy- (3,3-dimethyl) butyrylamino] pentanoyl} amino-5 [2- (phenylthio) 3-pyridyl] thiazole Methyl 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.6 of Example 1. From 0.9 g of 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [ Methyl 2 (phenylthio) 3-pyridyl] -thiazole-4-carboxylate, obtained in step 2.4, and 0.25 g of (S) -2-hydroxy-3,3-dimethylbutyric acid, in the presence of 1 g of PyBOP and 0.59 g of N-methylmorpholine in 90 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. is obtained after chromatography on a column of silica gel eluted with an ethyl acetate / petroleum ether mixture. : 3 (v: v), 0.5 g of a white powder.
LC/MS: MH+ = 557 RMN décrite dans le tableau (composé n 19) Exemple 3: 2-{2-(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5- [2-(4'trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle (composé n 5) LC / MS: MH + = 557 NMR described in the table (Compound No. 19) Example 3: 2- {2- (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl} amino-5- [2- Methyl (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate (Compound No. 5)
HH
Exemple 3.1: 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4carboxylate de méthyle H2N N CO2CH3 Le 2-amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl) biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite aux étapes 1.2 à 1.4 de l'exemple 1, à partir de 26,6 g d'acide 4-trifluorométhyl-2-biphénylcarboxylique. L'amide de Weinreb de cet acide (28,2 g) est réduit en aldéhyde avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium pour donner 18,7 g d'une huile jaune clair. L'aldéhyde (18 g) est mis en réaction avec 10,3 g de dichloroacétate de méthyle en présence de 144 ml de méthylate de sodium 0, 5 M, puis de 4,7 g de thiourée dans du méthanol à reflux. On obtient 16 g d'un solide jaune pâle. Example 3.1: Methyl 2-amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4 carboxylate H 2 N N CO2CH 3 2-Amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate methyl can be obtained by a method analogous to that described in steps 1.2 to 1.4 of Example 1, starting from 26.6 g of 4-trifluoromethyl-2-biphenylcarboxylic acid. The Weinreb amide of this acid (28.2 g) is reduced to aldehyde with lithium aluminum hydride to give 18.7 g of a light yellow oil. The aldehyde (18 g) is reacted with 10.3 g of methyl dichloroacetate in the presence of 144 ml of 0.5 M sodium methoxide and then 4.7 g of thiourea in refluxing methanol. 16 g of a pale yellow solid are obtained.
LC/MS: MH+ = 379 Exemple 3.2: 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-[2-(S)pentanoylamino]amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.5 de l'exemple 1. A partir de 2,26 g de 2-amino5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'exemple 3.1, et de 1,43 g de (S)-BocNorvaline, en présence de 3,43 g de PyBOP et de 0,66 g de N-méthylmorpholine dans 120 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec éther de pétrole/acétate d'éthyle 8:2 (v:v), 2 g d'un solide jaune pâle. LC / MS: MH + = 379 Example 3.2: Methyl 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate 2- [2- (S) methyl pentanoylamino] amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate can be obtained according to a method analogous to that described in step 1.5 of Example 1. From 2.26 g of Methyl 2-amino5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate, obtained in Example 3.1, and 1.43 g of (S) -BocNorvaline, in the presence of 3.43 g of PyBOP and 0.66 g of N-methylmorpholine in 120 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C. are obtained after chromatography on a column of silica gel eluted with petroleum ether / ethyl acetate 8: 2 (v: v), 2 g of a pale yellow solid.
LC/MS: MH+ = 578 RMN 300 MHz (CDCI3) Sppm: 0,92 (t, 3H) ; 1,45 (s, 9H) ; 1,70 (m, 2H) ; 1,80 (m, 2H) ; 3,69 (s, 3H) ; 4,40 (m, 1 H) ; 5,10 (m, 1H) ; 6,98 (m, 4H) ; 7,27 (m, 2 H) ; 7,32 (d, 2H) . Le composé obtenu est ensuite déprotégé avec 50 ml d'acide trifluoracétique suivant le procédé décrit dans l'exemple 1.5. On obtient 1 g d'une mousse blanche. LC / MS: MH + = 578 NMR 300 MHz (CDCl3) Mdp: 0.92 (t, 3H); 1.45 (s, 9H); 1.70 (m, 2H); 1.80 (m, 2H); 3.69 (s, 3H); 4.40 (m, 1H); 5.10 (m, 1H); 6.98 (m, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.32 (d, 2H). The compound obtained is then deprotected with 50 ml of trifluoroacetic acid according to the process described in Example 1.5. 1 g of a white foam is obtained.
LC/MS: MH+ = 478 Exemple 3.3: 2-{2(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino] pentanoyl}amino-5-[2-(4'-trifluorométhyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle Le 2-{2(S)-[2-(3,5-difluorophényl)acétylamino]pentanoyl}amino-5-[2-(4'trifluoro- méthyl)biphényl]thiazole 4-carboxylate de méthyle peut être obtenu selon une méthode analogue à celle décrite à l'étape 1.6 de l'exemple 1. A partir de 0,94 g de 2-[2-(S)-pentanoylamino]amino-5-[2-(4'trifluorométhyl)biphényl]-thiazole 4-carboxylate de méthyle, obtenu à l'étape 3.2, et de 0,18 g d'acide 3,5-difluorophényle acétique, en présence de 0,55 g de PyBOP et de 0,11 g de N-méthylmorpholine dans 50 ml de N,N-diméthylformamide à 0 C, on obtient après chromatographie sur colonne de gel de silice éluée avec un mélange éthyle acétate/éther de pétrole 7.3 (v:v), 0,45 g d'une poudre blanche. LC/MS: MH+ = 632 RMN décrite dans le tableau (composé n 5) Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. LC / MS: MH + = 478 Example 3.3: 2- {2 (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl} amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4- methyl carboxylate Methyl 2- {2 (S) - [2- (3,5-difluorophenyl) acetylamino] pentanoyl} amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) biphenyl] thiazole 4-carboxylate may be obtained according to a method analogous to that described in step 1.6 of Example 1. From 0.94 g of 2- [2- (S) -pentanoylamino] amino-5- [2- (4'-trifluoromethyl) methyl biphenyl] -thiazole 4-carboxylate, obtained in step 3.2, and 0.18 g of 3,5-difluorophenyl acetic acid, in the presence of 0.55 g of PyBOP and 0.11 g of N methylmorpholine in 50 ml of N, N-dimethylformamide at 0 ° C., after chromatography on a column of silica gel eluted with an ethyl acetate / petroleum ether mixture 7.3 (v: v), 0.45 g of a powder white. LC / MS: MH + = 632 NMR described in the Table (Compound No. 5) The following table illustrates the chemical structures and physical properties of some examples of compounds according to the invention.
R2 R, o z HR2 R, o z H
H O R3 (I)H O R3 (I)
N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R5 R7, R8 RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz i. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,90 (t,3H) ; 0,93 (s,9H) ; 1,28-1,38 (m,2H) ; (S) CF3 1,73 (m,2H) ; 3,53 (s,3H) ; 3,59 (d,1 H) ; 4,56 (m,1 H) ; 5,63 (d,1 H) ; 7,40 (d,2H) ; 7,54 (m,3H) ; 7,60 (m,1 H) ; 7,70 (d,2H) ; 7,86 (d,1 H) ; 12,58 (s large, l H)*** 2. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 0,89 (s,9H) ; 1,25-1,32 (m,2H) ; (S) 1,69 (m,2H) ; 3,53 (s,3H) ; 3,54 (d,1 H) ; 3,82 (s,2H) ; 4,52 (m,1 H) ; 5,58 (d,1 H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,11 (t,1H) ; 7,16 (m,2H) ; 7,22 (m,3H) ; 7,36 (m,1 H) ; 7,80 (d,1 H) ; 12,59 (s,1 H)*** 3. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- COR6 OCH3 - 0,81 (t,3H) ; 1,22 (m,2H) ; 1,71 (m,2H) ; difluorophényle (s) 3,53 (s,3H) ; 6,54 (d,1H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,07-7,37 (3m,10H) ; 8,27 (d,1 H) ; 12,64 (s large,1 H)*** 4. 3,5- OH, H (R) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,83 (t,3H) ; 1,25 (m,2H) ; 1, 72 (m,2H) ; difluorophényle (s) 3,53 (s,3H) 3,81 s,2H 4,44 m,1H 5,07 (d,l H) ; 6,41 (d,l H) ; 6,87 (d,2H) ; 7,07-7,35 (4m,1OH) ; 8,30 (d,1 H) ; 12,69 (s large,1 H)*** 5. 3,5- H, H CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 difluorophényle _ 0,92 1,30-1,41 1,68 (t,3H) ; (m,2H) ; (m,2H) (S) CF s; 3,58 (s,3H) ; 3,73 (m,2H) ; 4,46 (m,1 H) ; 7,04 (d,2H) ; 7,14 (t,1 H) ; 7,43 (d,2H) ; 7,53 (t,3H) ; 7,56 (m,l H) ; 7,72 (d,2H) ; 8,56 (d,1 H) ; 12,72 (s large,l H)*** N R, R2, R'2 R3 R4 R5 R5 R7, R8 NMR (DMSO d6 when unspecified) * means 300MHz - ** means 360MHz - *** means 500MHz - **** means 600MHz i. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 OCH 3 0.90 (t, 3H); 0.93 (s, 9H); 1.28-1.38 (m, 2H); (S) CF3 1.73 (m, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.59 (d, 1H); 4.56 (m, 1H); 5.63 (d, 1H); 7.40 (d, 2H); 7.54 (m, 3H); 7.60 (m, 1H); 7.70 (d, 2H); 7.86 (d, 1H); 12.58 (bs, 1H) *** 2. (CH3) 3C-OH, H (S) CH3 (CH2) 2-COR6 OCH3 = 0.86 (t, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.25-1.32 (m, 2H); (S) 1.69 (m, 2H); 3.53 (s, 3H); 3.54 (d, 1H); 3.82 (s, 2H); 4.52 (m, 1H); 5.58 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.11 (t, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.22 (m, 3H); 7.36 (m, 1H); 7.80 (d, 1H); 12.59 (s, 1H) *** 3. 3,5-OH, H (S) CH3 (CH2) 2- COR6 OCH3 - 0.81 (t, 3H); 1.22 (m, 2H); 1.71 (m, 2H); difluorophenyl (s) 3.53 (s, 3H); 6.54 (d, 1H); 6.90 (d, 2H); 7.07-7.37 (3m, 10H); 8.27 (d, 1H); 12.64 (bs, 1H) *** 4. 3,5-OH, H (R) CH3 (CH2) 2-COR6 OCH3 = 0.83 (t, 3H); 1.25 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); difluorophenyl (s) 3.53 (s, 3H) 3.81 s, 2H 4.44 m, 1H 5.07 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.87 (d, 2H); 7.07-7.35 (4m, 1OH); 8.30 (d, 1H); 12.69 (bs, 1H) *** 5. 3,5- H, H CH3 (CH2) 2-COR6 OCH3 difluorophenyl _ 0.92 1.30-1.41 1.68 (t, 3H ); (m, 2H); (m, 2H) (S) CF s; 3.58 (s, 3H); 3.73 (m, 2H); 4.46 (m, 1H); 7.04 (d, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.43 (d, 2H); 7.53 (t, 3H); 7.56 (m, 1H); 7.72 (d, 2H); 8.56 (d, 1H); 12.72 (s wide, l H) ***
TableauBoard
N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, R8 RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 6. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 - OCH3 _ 0,82 (t,3H) ; 1,16-1,26 (m,2H) ; 1,72 (m,2H) N/ difluorophényle (S) ; 3,66 (s,3H) ; 4,46 (m,1 H) ; 5,05 (s,1 H) ; 6,54 (s Iarge,l H) ; 7,10-7,22 (d+m,7H) ; 7,37 (m,2H) ; 7,92 (d,1 H) ; 8,14 (d,1 H) ; 8,27 (d,1 H) ; 12,75 (s,l H)*** 7. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 N oCH3 _ 0,93 (t,3H) ; 0,97 (s,9H) ; 1,30-1,41 (m,2H) ; (S) 1,78 (m,2H) ; 3,63 (d,1 H) ; 3,75 (s,3H) ; 4,61 (m,1 H) ; 5,65 (d,1 H) ; 7,23 (d,2H) ; 7,25 (m,2H) ; 7,45 (m,2H) ; 7,89 (d,1 H) ; 8,00 (d,1 H) ; 8,22 (d,1 H) ; 12,81 (s large, l H)*** 8. 3,5- OH, H CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,84 (t,3H) ; 1,18 (m,2H) ; 1,72 (m, 2H) ; difluorophényle (s) N 3,68 (s,3H) ; 4,47 (m,1 H) ; 5,09 (m,1 H) ; 6,42 et 6,56 (2s,1 H) ; 7,03-7,20 (d+m,7H) ; 7,40 (t,2H) ; 7,94 (t,1 H) ; 8,16 (d,1 H) ; 8,28 et 8,29 (2d,1 H) ; 12,77 et 12,84 (2d,1 H)*** 9. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 F OCH3 0,82 (t,3H) ; 1,20-1,29 (m,2H) ; 1,73 (m,2H) difluorophényle (s) N/ - _; 3,68 (s,3H) ; 4,47 (m,1 H) ; 5, 06 (d,1 H) ; 6,56 (d,1 H) ; 7,08-7,22 (m,8H) ; 7,94 (d,1 H) ; 8,14 (d,1 H) ; 8,30 (d,1 H) ; 12,78 (s,1 H)**** 10. 3,5- OH, H CH3(CH2)2- -COR6 F - OCH3 - 0,83 (t,3H) ; 1,24 (m,2H) ; 1, 73 (m,2H) ; N/ difluorophényle (s) 3,68 (s,3H) ; 4,45 (m,1 H) ; 5,09 (d,1 H) ; 6,43 et 6,57 (2s,1 H) ; 7,08-7,22 (m,8H) ; 7,94 (t,1 H) ; 8,14 (s,1 H) ; 8,30 (2d,1 H) ; 12,78 (s,1H)**** 11. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 F OCH3 _ 0,87 (t,3H) ; 0,89 (s,9H) ; 1,27-1,36 (m,2H) N/ (S) ; 1,73 (m,2H) ;3,55 (d,1 H) ; 3,68 (s,3H) ; 4,53 (m,1 H) ; 5,59 (d,1 H) ; 7,07 (m,2H) ; 7,22 (m,2H) ; 7,84 (d,1 H) ; 7,94 (d,1 H) ; 8,14 (s,1 H) ; 12,73 (s,1 H)**** N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Rs RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 12. 3,5- OH, H (S) CH3(CH2)2-COR6 F OCH3 _ 0,82 (t,3H) ; 1,17-1,28 (m, 2H) ; 1,72 (m,2H) difluorophényle (s) ;3,65 (d,1 H) ;3,63 (s,3H) 4,45 (m, 1 H) ; 5,06 (d,1 H) ; 6,56 (d,2H) ; 6,93 (m,3H) ; 7,13- 7,23 (d,1 H) ; 7,94 (m,6H) ; 7,47 (d,1 H) ;7,49 (d,1H) ; 8,29 (d,1H) ; 12,66 (s,1H)**** 13. 3,5- H, H CH3(CH2)2- -COR6 F OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 1,27 (m,2H) ; 1,66 (m,2H) ; difluorophényle (S) 3,55 (m,2H) ; 3,64 (s,3H) ;4,41 (m,1 H) ; O 6,90 (t,2H) ; 6,93 (d,2H) ; 7,14 (t,1H) ; 7,21-7,25 (d,1 H) ; 7,47 (t,1 H) ; 7,48 (d,1 H) ; 8,51 (d,1 H) ; 12,71 (s,1 H)**** 14. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 F OCH3 _ 0,86 (t,3H) ; 0,90 (s,9H) ; 1,25-1,35 (m,2H) (S) ; 1,70 (m,2H) ;3,55 (d,1 H) ; 3,65 (s,3H) ; O 4,52 (m,1 H) ; 5,59 (d, 1 H) ;6,91 (m,3H) ; 7,15-7,22 (m,3H) ; 7,42 (t,1 H) ; 7,47 (d,1 H) 7,82 (d,1 H) ; 12,61 (s,1 H)**** 15. 3,5- H, H CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 - 0,83 (t,3H) ; 1,25-1,33 (2m,2H) ; 1, 62 difluorophényle (s) (m,2H) ; 3,55 (m,2H) ; 3,62 (s,3H) ; 4,39 F O (m, 1H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,87 (t,1 H) ; 6,96 (d,2H) ; 7,07 (d,2H) ; 7,27 (m,2H) ; 7,48 (m,2H) ; 8,50 (d,1 H) ; 12,68 (s,1H)**** 16. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 - 0,85 (t,3H) ; 0,88 (s,9H) ; 1,21-1,31 (m,2H) (S) ; 1,69 (m,2H) ;3,53 (d,1 H) ; 3,62 (s,3H) ; F O 4,50 (m,1 H) ; 5,57 (d,1 H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,87 (t,1 H) ; 7,08 (d,1 H) ; 7,30 (m,2H) ; 7,47 (m,2H)) ; 7,08 (d,1 H) ; 12,58 (s,1 H)**** 17. 3,5OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 uorophényle _ 0,79 (t,3H) ; 1,14-1, 325 (2m,2H) ; difluorophényle (s) 1,70(m,2H) ; 3,55 (m,2H) ; 3,62 (s,3H) ; F O 4,42 (m,1H) ; 5,05 (d,1 H) ; 6,53 (s,1H) ; 6,66 (d,2H) ; 6,88 (t,1H) ; 7,11 (m,4H) ; 7,27 (m,2H) ; 7,49 (m,2H) ; 8,26 (d,1 H) ; 12,63 (s,1 H)**** N R, R2,R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Re RMN (DMSO d6 quand non précisé) * signifie 300MHz - ** signifie 360MHz - *** signifie 500MHz - ****signifie 600MHz 18. 3,5- H, H CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,88 (t,3H) ; 1,31 (m,2H) ; 1,68 (m, 2H) ; difluorophényle (s) 3,56 (m,2H) ;3,66 (s,3H) ; 4,44 (m,1 H) ; S 6, 99 (d,2H) ; 7,06 (t,1 H) ; 7,26 (d,2H) ; 7,38 (m,4H) ;7,75 (d,1 H) ; 8,38 (d,1 H) ; 8,54 (d,1 H) ; 12,86 (s Iarge,l H)**** 19. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH3 _ 0,87 (t,3H) ; 0,91 (s,9H) ; 1,27-1,37 (m,2H) (S) ; 1,73 (m,2H) ;3,57 (d,1 H) ; 3,66 (s,3H) ; 4,57 (m,1 H) ; 5,57 (d,1 H) ; 7,27 (d,1 H) ; 7,36 (s,4H) ; 7,75 (d,1 H) ) ; 7,84 (d,1 H) 8,38 (d,1 H) ; 12,76 (s,1 H)**** N Ri R2,R'2 R3 R4 Rs Re R7, Ra MH+ 20. 3,5- OH, H CH3(CH2)2- -COR6 N OCH3 _ 613 difluorophényle (S) 21. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- -COR6 OCH2CH3 _ 552 (S) 22. 3,5- H, H CH3(CH2)2- -COR6 OCH2CH3 _ 592 difluorophényle (S) 23. 3,5- H, H CH3(CH2)2- CF3 -COR6 OCH2CH3 _ 646 difluorophényle (S) N R1 R2,R'2 R3 Ra R5 R6 R7, R8 MH+ 24. (CH3)3COH, H (S) CH3(CH2)2- CF3 -COR6 OCH7CH3 _ 606 (S) 25. (CH3)3C- OH, H (S) CH3(CH2)2- N -COR6 OCH2CH3 _ 571 (S) 26. 3,5- H, H (S) CH3(CH2)2N S' v -COR6 OCH2CH3 _ 611 difluorophényle NR, R2, R'2 R3 R4 R5 R6 R7, R8 NMR (DMSO d6 when not specified) * means 300MHz - ** means 360MHz - *** means 500MHz - **** means 600MHz 6. 3,5-OH H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 - OCH 3 - 0.82 (t, 3H); 1.16 - 1.26 (m, 2H); 1.72 (m, 2H) N / difluorophenyl (S); 3.66 (s, 3H); 4.46 (m, 1H); 5.05 (s, 1H); 6.54 (Iarge, 1H); 7.10-7.22 (d + m, 7H); 7.37 (m, 2H); 7.92 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.27 (d, 1H); 12.75 (s, 1H) *** 7. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 N o CH 3 - 0.93 (t, 3H); 0.97 (s, 9H); 1.30-1.41 (m, 2H); (S) 1.78 (m, 2H); 3.63 (d, 1H); 3.75 (s, 3H); 4.61 (m, 1H); 5.65 (d, 1H); 7.23 (d, 2H); 7.25 (m, 2H); 7.45 (m, 2H); 7.89 (d, 1H); 8.00 (d, 1H); 8.22 (d, 1H); 12.81 (bs, 1H) *** 8. 3,5-OH, H CH3 (CH2) 2-COR6 OCH3 = 0.84 (t, 3H); 1.18 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); difluorophenyl (s) N 3.68 (s, 3H); 4.47 (m, 1H); 5.09 (m, 1H); 6.42 and 6.56 (2s, 1H); 7.03-7.20 (d + m, 7H); 7.40 (t, 2H); 7.94 (t, 1H); 8.16 (d, 1H); 8.28 and 8.29 (2d, 1H); 12.77 and 12.84 (2d, 1H) *** 9. 3,5-OH, H (S) CH3 (CH2) 2-COR6 F OCH3 0.82 (t, 3H); 1.20-1.29 (m, 2H); 1.73 (m, 2H) difluorophenyl (s) N / -; 3.68 (s, 3H); 4.47 (m, 1H); 5.06 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.08-7.22 (m, 8H); 7.94 (d, 1H); 8.14 (d, 1H); 8.30 (d, 1H); 12.78 (s, 1H) **** 10. 3,5-OH, H CH3 (CH2) 2-COR6 F-OCH3 - 0.83 (t, 3H); 1.24 (m, 2H); 1.73 (m, 2H); N / difluorophenyl (s) 3.68 (s, 3H); 4.45 (m, 1H); 5.09 (d, 1H); 6.43 and 6.57 (2s, 1H); 7.08-7.22 (m, 8H); 7.94 (t, 1H); 8.14 (s, 1H); 8.30 (2d, 1H); 12.78 (s, 1H) **** 11. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 F OCH 3 = 0.87 (t, 3H); 0.89 (s, 9H); 1.27-1.36 (m, 2H) N / (S); 1.73 (m, 2H); 3.55 (d, 1H); 3.68 (s, 3H); 4.53 (m, 1H); 5.59 (d, 1H); 7.07 (m, 2H); 7.22 (m, 2H); 7.84 (d, 1H); 7.94 (d, 1H); 8.14 (s, 1H); 12.73 (s, 1 H) **** NR, R2, R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Rs NMR (DMSO d6 when unspecified) * means 300MHz - ** means 360MHz *** means 500MHz - * *** means 600MHz. 12. 3,5-OH, H (S) CH3 (CH2) 2-COR6 F OCH3 = 0.82 (t, 3H); 1.17-1.28 (m, 2H); 1.72 (m, 2H) difluorophenyl (s), 3.65 (d, 1H), 3.63 (s, 3H) 4.45 (m, 1H); 5.06 (d, 1H); 6.56 (d, 2H); 6.93 (m, 3H); 7.13- 7.23 (d, 1H); 7.94 (m, 6H); 7.47 (d, 1H), 7.49 (d, 1H); 8.29 (d, 1H); 12.66 (s, 1H) 13.3.5.5H, CH3 (CH2) 2 -COR6 F OCH3 = 0.86 (t, 3H); 1.27 (m, 2H); 1.66 (m, 2H); difluorophenyl (S) 3.55 (m, 2H); 3.64 (s, 3H), 4.41 (m, 1H); Mp 6.90 (t, 2H); 6.93 (d, 2H); 7.14 (t, 1H); 7.21-7.25 (d, 1H); 7.47 (t, 1H); 7.48 (d, 1H); 8.51 (d, 1H); 12.71 (s, 1H) **** 14. (CH3) 3C-OH, H (S) CH3 (CH2) 2-COR6 F OCH3 = 0.86 (t, 3H); 0.90 (s, 9H); 1.25-1.35 (m, 2H) (S); 1.70 (m, 2H); 3.55 (d, 1H); 3.65 (s, 3H); O 4.52 (m, 1H); 5.59 (d, 1H); 6.91 (m, 3H); 7.15-7.22 (m, 3H); 7.42 (t, 1H); 7.47 (d, 1H) 7.82 (d, 1H); 12.61 (s, 1H) **** 15. 3,5-H, CH3 (CH2) 2 -COR6 OCH3 - 0.83 (t, 3H); 1.25-1.33 (2m, 2H); 1.62 difluorophenyl (s) (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); 4.39 F O (m, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.87 (t, 1H); 6.96 (d, 2H); 7.07 (d, 2H); 7.27 (m, 2H); 7.48 (m, 2H); 8.50 (d, 1H); 12.68 (s, 1H) **** 16. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 OCH 3 - 0.85 (t, 3H); 0.88 (s, 9H); 1.21-1.31 (m, 2H) (S); 1.69 (m, 2H); 3.53 (d, 1H); 3.62 (s, 3H); Mp 4.50 (m, 1H); 5.57 (d, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.87 (t, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.30 (m, 2H); 7.47 (m, 2H)); 7.08 (d, 1H); 12.58 (s, 1H) **** 17. 3.5OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 uorophenyl 0.79 (t, 3H); 1.14-1.325 (2m, 2H); difluorophenyl (s) 1.70 (m, 2H); 3.55 (m, 2H); 3.62 (s, 3H); Mp 4.42 (m, 1H); 5.05 (d, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.66 (d, 2H); 6.88 (t, 1H); 7.11 (m, 4H); 7.27 (m, 2H); 7.49 (m, 2H); 8.26 (d, 1H); 12.63 (s, 1 H) **** NR, R2, R'2 R3 R4 R5 R6 R7, Re NMR (DMSO d6 when unspecified) * means 300MHz - ** means 360MHz - *** means 500MHz - **** signifies 600MHz. 18. 3,5-H, CH3 (CH2) 2 -COOR6 OCH3 = 0.88 (t, 3H); 1.31 (m, 2H); 1.68 (m, 2H); difluorophenyl (s) 3.56 (m, 2H); 3.66 (s, 3H); 4.44 (m, 1H); S, 99 (d, 2H); 7.06 (t, 1H); 7.26 (d, 2H); 7.38 (m, 4H), 7.75 (d, 1H); 8.38 (d, 1H); 8.54 (d, 1H); 12.86 (1barge, 1H) **** 19. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 OCH 3 = 0.87 (t, 3H); 0.91 (s, 9H); 1.27-1.37 (m, 2H) (S); 1.73 (m, 2H); 3.57 (d, 1H); 3.66 (s, 3H); 4.57 (m, 1H); 5.57 (d, 1H); 7.27 (d, 1H); 7.36 (s, 4H); 7.75 (d, 1H)); 7.84 (d, 1H) 8.38 (d, 1H); 12.76 (s, 1H) **** N R1 R2, R'2 R3 R4 R8 Re R7, Ra MH + 20. 3,5-OH, H CH3 (CH2) 2- -COR6 N OCH3-613 difluorophenyl (S) 21. (CH 3) 3 C-OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 OCH 2 CH 3 552 (S) 2. 22 -H, H CH 3 (CH 2) 2 -COR 6 OCH 2 CH 3 - 592 difluorophenyl (S) 23. 3,5-H, H CH3 (CH2) 2- CF3-COR6 OCH2CH3-d6fluorophenyl (S) N R1 R2, R'2 R3 Ra R5 R6 R7, R8 MH + 24. (CH3) 3COH , H (S) CH 3 (CH 2) 2 -CF 3 -COR 6 OCH 7 CH 3, 606 (S), 25. (CH 3) 3 C -OH, H (S) CH 3 (CH 2) 2 N -COR 6 OCH 2 CH 3, 571 (S) 26. 3,5-H, H (S) CH 3 (CH 2) 2 N S '-COR 6 OCH 2 CH 3 - 611 difluorophenyl
Dans le tableau:In the picture:
- (S) ou (R) dans les colonnes R3 et R2, R2, indiquent la stéréochimie du carbone asymétrique, portant R3 ou R2, dans la formule (I) . Pour le carbone portant R2, l'indication (S) ou (R) ne concerne pas le cas où R2 et R2, forment ensemble un groupe oxo; MH+ est la valeur de la masse du composé protonné par un atome d'hydrogène (masse du composé + 1), déterminée par LC-MS. - (S) or (R) in the columns R3 and R2, R2, indicate the stereochemistry of asymmetric carbon, bearing R3 or R2, in the formula (I). For carbon bearing R2, the indication (S) or (R) does not relate to the case where R2 and R2 together form an oxo group; MH + is the value of the mass of the protonated compound by a hydrogen atom (mass of the compound + 1), determined by LC-MS.
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques qui ont 10 montré leur intérêt comme substances actives en thérapeutique. The compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests which have shown their interest as active substances in therapeutics.
Ils ont en particulier été testés quant à leurs effets d'inhibition de la production du peptide [3-amyloïde (R-A4). In particular, they have been tested for their effects of inhibiting the production of the [3-amyloid peptide (R-A4).
Le peptide [3-amyloïde (13-A4) est un fragment d'une protéine précurseur plus importante appelée APP (Amyloid Precursor Protein). Cette dernière est produite et présente dans différentes cellules de tissu animal ou humain. Toutefois, son clivage, dans le tissu cérébral, par des enzymes de type protéase, conduit à la formation du peptide F3-A4 qui s'accumule sous forme de plaque amyloïde. Les deux protéases responsables de la production du peptide amyloide sont connues sous le nom de beta et gamma- secrétases (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med. Chem., 2001, 44(13) :2039-60). The [3-amyloid peptide (13-A4) is a fragment of a larger precursor protein called APP (Amyloid Precursor Protein). The latter is produced and present in different cells of animal or human tissue. However, its cleavage in the brain tissue by protease enzymes leads to the formation of the F3-A4 peptide which accumulates in the form of amyloid plaque. The two proteases responsible for the production of the amyloid peptide are known as beta and gamma-secretases (Wolfe MS, Secretase targets for Alzheimer's disease: identification and therapeutic potential, J. Med Chem, 2001, 44 (13): 2039-60).
Or il a été démontré que ce dépôt progressif du peptide R-A4 est neurotoxique et pourrait jouer un rôle important dans la maladie d'Alzheimer. However, it has been shown that this progressive deposition of the R-A4 peptide is neurotoxic and could play an important role in Alzheimer's disease.
Ainsi, les composés de la présente invention, en tant qu'inhibiteur de la production du peptide [3-amyloïde ((3-A4) par inhibition de la gamma secrétase, peuvent être utilisés dans le traitement de pathologies comme la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde et/ou les désordres cérébrovasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuro-inflamation, la maladie de Huntington et le syndrome de Korsakov. Thus, the compounds of the present invention, as an inhibitor of the production of [3-amyloid peptide ((3-A4) by inhibition of gamma secretase, can be used in the treatment of pathologies such as senile dementia, Alzheimer's disease, Down syndrome, Parkinson's disease, amyloid angiopathy and / or cerebrovascular disorders, frontotemporal dementia and Pick's disease, post-traumatic dementia, pathologies related to neuroinflammation, Huntington's disease and Korsakov's syndrome.
Les tests ont été réalisés selon le protocole décrit ci-après. The tests were performed according to the protocol described below.
Pour l'essai cellulaire [3-amyloïde, la lignée CHO-K1 coexprimant le CTI00 de APP et PSI M146L clone 30-12 est utilisée. La lignée cible l'inhibition de gamma secrétase. La préséniline est liée à l'activité gamma-secrétase (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma- secretase activity, (J. Biol. For the [3-amyloid cell assay, the CHO-K1 line coexpressing APP CTI00 and M146L PSI clone 30-12 is used. The line targets inhibition of gamma secretase. Preseniline is related to gamma-secretase activity (Wolfe MS, Haass C., The Role of presenilins in gamma-secretase activity, (J. Biol.
Chem., 2001, 276(8):5413-6) et sa coexpression avec la protéine amyloïde ou son fragment N-terminal entraîne une augmentation de secrétion du peptide Al-42 ((3-A4) générant ainsi un outil pharmacologique permettant d'évaluer l'inhibition par les composés de formule (I) de la production du peptide F3-A4. L'ensemencement des plaques de culture de 96 puits est réalisé à raison de 1x105 cellules par puits dans 150pl de milieu d'incubation. La présence d'un pourcentage minimal (1,3% final) de sérum permet l'adhésion cellulaire au plastique après 2-3 heures d'incubation à 37 C, en présence de 5% CO2. Les produits (15pl) sont testés à 10pM DMSO 1% final et sont incubés durant 24-25h à 37 C en présence de 5% CO2 et de 100% d'humidité. Après cette incubation de 24-25h, les surnageants cellulaires (100pl) sont transférés dans les plaques ELISA, traitées avec l'anticorps de capture 6E10 (6E10, épitope: aal-17, INTERCHIM/SENETEK 320-10), pour déterminer le taux de peptides amyloïdes sécrété par les cellules en présence de composés selon l'invention. Une gamme de peptide contrôle, peptide 1-40 , synthétique à 5 et 10 ng/ml est traitée parallèlement. Les plaques ELISA sont incubées pendant une nuit à 4 C. Chem., 2001, 276 (8): 5413-6) and its coexpression with the amyloid protein or its N-terminal fragment leads to a secretion increase of the peptide Al-42 ((3-A4) thus generating a pharmacological tool allowing To evaluate the inhibition by the compounds of formula (I) of the production of the F3-A4 peptide Seeding of the 96-well culture plates is carried out at a rate of 1x105 cells per well in 150 μl of incubation medium. presence of a minimum percentage (1.3% final) of serum allows the cell adhesion to the plastic after 2-3 hours of incubation at 37 C, in the presence of 5% CO2 The products (15pl) are tested at 10pM DMSO 1% final and are incubated for 24-25h at 37 ° C. in the presence of 5% CO2 and 100% humidity After this incubation of 24-25h, the cell supernatants (100 μl) are transferred into the treated ELISA plates. with the capture antibody 6E10 (6E10, epitope: aal-17, INTERCHIM / SENETEK 320-10), to determine the pept amyloid secretes secreted by the cells in the presence of compounds according to the invention. A range of control peptide, peptide 1-40, synthetic at 5 and 10 ng / ml is treated in parallel. The ELISA plates are incubated overnight at 4 C.
La quantité de peptide fixé est détectée de façon indirecte en présence d'un compétiteur correspondant au peptide tronqué, le peptide 1-28 couplé à la biotine qui est ensuite détectée par la streptavidine couplée à la phosphatase alcaline. Le substrat, le p-Nitrophényl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophényl Phosphate, Sigma N2770), donne un produit de réaction soluble jaune lisible à 405nm. La réaction est stoppée avec une solution d'EDTA 0,1 M. Pour cela, après fixation du peptide amyloïde dans la plaque ELISA, 50pl de peptide 1-28 biotinylé sont ajoutés aux 100pI de surnageant cellulaire et incubés 30 minutes à température ambiante. Les plaques ELISA sont ensuite lavées 3 fois. Après séchage par inversion sur papier absorbant, 1000 de streptavidine-Alcaline Phosphatase (Interchim/Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084), sont ajoutés par puits et incubés 1 heure à température ambiante. Les plaques sont à nouveau lavées puis le substrat de la phosphatase alcaline (pNPP l mg/ml) est ajouté à raison de 10011I par puits. Après une incubation de 30 minutes à température ambiante, la réaction est stoppée par ajout de 1001. I par puits d'EDTA O,IM et la lecture est effectuée à 405nm. The amount of bound peptide is detected indirectly in the presence of a competitor corresponding to the truncated peptide, the biotin-coupled peptide 1-28 which is then detected by streptavidin coupled to alkaline phosphatase. The substrate, p-Nitrophenyl Phosphate (pNPP FAST p-Nitrophenyl Phosphate, Sigma N2770), gives a yellow soluble reaction product readable at 405 nm. The reaction is stopped with a 0.1M EDTA solution. For this, after attachment of the amyloid peptide in the ELISA plate, 50 μl of biotinylated 1-28 peptide are added to the 100 μl of cell supernatant and incubated for 30 minutes at room temperature. The ELISA plates are then washed 3 times. After inversion drying on absorbent paper, 1000 of Streptavidin-Alkaline Phosphatase (Interchim / Jackson ImmunoResearch Laboratories 016-050-084) are added per well and incubated for 1 hour at room temperature. The plates are washed again and the substrate of alkaline phosphatase (pNPP 1 mg / ml) is added at a rate of 10011I per well. After incubation for 30 minutes at room temperature, the reaction is stopped by adding 100 μl per well of EDTA and the reading is carried out at 405 nm.
Les composés de formule (I) selon la présente invention les plus actifs ont montré une CE50 (concentration effectrice à 50%) inférieure à 500 nM, plus particulièrement inférieure à 100 nM. Par exemple le composé n 13 du tableau a montré une CE50 de 6nM. The most active compounds of formula (I) according to the present invention have shown an EC50 (50% effector concentration) of less than 500 nM, more particularly less than 100 nM. For example, compound No. 13 of the table showed an EC50 of 6nM.
Les résultats des tests biologiques montrent que les composés sont des inhibiteurs de la formation du peptide 8-amyloïde (8-A4). The results of the biological tests show that the compounds are inhibitors of the formation of the 8-amyloid peptide (8-A4).
Ainsi, ces composés peuvent être employés dans le traitement des pathologies dans lesquelles un inhibiteur de la formation du peptide [3amyloïde (13-A4) apporte un bénéfice thérapeutique. Notamment de telles pathologies sont la démence sénile, la maladie d'Alzheimer, le syndrome de Down, la maladie de Parkinson, l'angiopathie amyloïde, les désordres cérébro- vasculaires, les démences fronto-temporales et la maladie de Pick, les démences post-traumatiques, les pathologies liées à des processus de neuroinflamation, la maladie de Huntington et le syndrome de Korsakov. L'utilisation des composés selon l'invention pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention. Thus, these compounds can be used in the treatment of pathologies in which an inhibitor of the formation of [3-amyloid peptide (13-A4) provides a therapeutic benefit. These pathologies include senile dementia, Alzheimer's disease, Down's syndrome, Parkinson's disease, amyloid angiopathy, cerebrovascular disorders, frontotemporal dementia and Pick's disease, post dementia. -traumatic, pathologies related to neuroinflamation processes, Huntington's disease and Korsakov's syndrome. The use of the compounds according to the invention for the preparation of a medicament intended to treat the pathologies mentioned above forms an integral part of the invention.
L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvat du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées. The invention also relates to medicaments which comprise a compound of formula (I), or an addition salt thereof to a pharmaceutically acceptable acid or a hydrate or a solvate of the compound of formula (I). These drugs find their use in therapy, especially in the treatment of the above-mentioned pathologies.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant que principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable, d'un hydrate ou d'un solvat dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of a compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or a solvate of said compound, and optionally one or more pharmaceutically acceptable excipients.
acceptables.acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, son sel, son solvat ou son hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredient of formula (I) above, its salt its solvate or hydrate may be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, Intratracheal, intraocular, intranasal, inhalation, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and rectal or vaginal administration forms. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.
suivants: 50,0 mg Composé selon l'invention Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,1 mg et 200 mg par kg de poids du corps et par jour. Bien que ces dosages soient des exemples de situation moyenne, il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient. 50.0 mg Compound according to the invention Mannitol 223.75 mg Croscaramellose sodium 6.0 mg Corn starch 15.0 mg Hydroxypropyl methylcellulose 2.25 mg Magnesium stearate 3.0 mg In order to obtain the prophylactic or desired therapeutic dosage, the dose of active ingredient can vary between 0.1 mg and 200 mg per kg of body weight per day. Although these assays are examples of average conditions, there may be special cases where higher or lower dosages are appropriate, such assays also belong to the invention. According to the usual practice, the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon 20 l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants Chaque dose unitaire peut contenir de 0,1 à 1000 mg, de préférence de 0,1 à 500 mg, de principe actif en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiques. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 0,5 à 2500 mg. By way of example, a unit dosage form of a compound according to the invention in tablet form may comprise the components. Each unit dose may contain from 0.1 to 1000 mg, preferably from 0.1 to 500 mg. mg of active ingredient in combination with one or more pharmaceutical excipients. This unit dose can be administered 1 to 5 times per day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 0.5 to 2500 mg.
La présente invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration d'un composé selon l'invention, d'un sel pharmaceutiquement acceptable ou d'un hydrate dudit composé. The present invention according to another of its aspects, also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration of a compound according to the invention, a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate of said compound.
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