FR2865939A1 - Forming calcium phosphate-based coating or fixing active agent(s) on surface of biocompatible substrate, e.g. implant or prosthesis, using matrix of silanated organic polymer in hydrogel form - Google Patents

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Abstract

Using a matrix of silanated organic polymer (I), in hydrogel form, for forming a calcium phosphate-based coating and/or for fixing active agent(s) on the surface of a biocompatible substrate, is new. Independent claims are included for: (1) treating the surface of a biocompatible substrate to form a calcium phosphate-based coating, comprising impregnating the substrate by immersion in an alkaline hydrogel of (I), so that (I) is deposited on the substrate; crosslinking (I); and depositing apatite calcium phosphate on the surface; and (2) treating the surface of a biocompatible substrate for fixation of active agents, comprising impregnating the substrate by immersion in an active agent-containing alkaline hydrogel of (I), so that (I) is deposited on the substrate; and crosslinking (I) to form an active agent-containing matrix.

Description

Utilisation de polymères organiques silanisés pour création de revêtementUse of silanized organic polymers for coating creation

bioactif, pour implant ou prothèsebioactive, for implant or prosthesis

La présente invention concerne l'utilisation de polymères organiques silanisés pour la création de revêtements bioactifs sur des implants, des prothèses ou des orthèses, le procédé de fixation de ces revêtements et les implants, prothèses et, orthèses ainsi recouverts.  The present invention relates to the use of silanized organic polymers for the creation of bioactive coatings on implants, prostheses or orthoses, the method of fixing these coatings and the implants, prostheses and orthotics thus covered.

io Le titane et ses dérivés sont actuellement les métaux les plus utilisés pour les implants osseux, en raison de leur biocompatibilité. Ils présentent en outre une résistance mécanique importante qui leur permet de supporter de fortes contraintes en compression et en étirement.  Titanium and its derivatives are currently the most used metals for bone implants because of their biocompatibility. They also have a high mechanical strength that allows them to withstand high stresses in compression and stretching.

Ces matériaux sont utilisés jusqu'à présent essentiellement en orthopédie (vis, plaques, prothèses de hanche, prothèses du genou), en stomatologie (inserts pour la pose d'implants dentaires), mais aucun dans des applications dans le domaine cardiovasculaire (pour la réalisation de certaines pièces entrant dans la fabrication de pompes, valves, stents...) .  These materials have been used so far mainly in orthopedics (screws, plates, hip prostheses, knee prostheses), in stomatology (inserts for the placement of dental implants), but none in applications in the cardiovascular field (for the realization of some parts used in the manufacture of pumps, valves, stents ...).

Au niveau de la chirurgie osseuse, les implants à base de titane sont souvent recouverts d'une couche de phosphate de calcium afin d'augmenter la liaison osseuse entre l'implant et la zone osseuse. L'une des formes de phosphate de calcium la plus utilisée est l'hydroxyapatite, qui donne d'excellents résultats cliniques. Ces recouvrements sont actuellement réalisés au moyen d'une torche à plasma. Cependant, la réalisation de ce dépôt est extrêmement délicate et se pose le problème de reproductibilité selon les lots de matière première, la façon de l'appliquer et la température de flamme, qui trop haute peut générer la formation d'oxyde de calcium, néfaste à la recolonisation osseuse.  In bone surgery, titanium-based implants are often covered with a layer of calcium phosphate to increase the bone bond between the implant and the bone area. One of the most used forms of calcium phosphate is hydroxyapatite, which gives excellent clinical results. These recoveries are currently performed by means of a plasma torch. However, the realization of this deposit is extremely delicate and there is the problem of reproducibility according to the batches of raw material, the way to apply it and the flame temperature, which too high can generate the formation of calcium oxide, harmful to bone recolonization.

2 2865939 Une des solutions pour remédier aux inconvénients de la torche à plasma est d'utiliser un dépôt par électrophorèse de poudre d'hydroxyapatite, suivi d'un frittage. Cette technologie n'est pas économiquement intéressante en raison des coûts élevés des conditions de frittage à haute température.  One of the solutions to overcome the disadvantages of the plasma torch is to use electrophoresis deposition of hydroxyapatite powder, followed by sintering. This technology is not economically attractive because of the high costs of high temperature sintering conditions.

Une autre méthode est l'électrodéposition, qui s'effectue à des températures relativement basses, sans poudre. Le procédé comprend généralement deux étapes: l'électrodéposition de phosphate de calcium en utilisant un électrolyte io contenant du calcium et du phosphore, et la transformation de ce dépôt en hydroxyapatite. Cependant, cette deuxième étape est délicate et peu reproductible.  Another method is electroplating, which is carried out at relatively low temperatures, without powder. The process generally comprises two steps: electrodeposition of calcium phosphate using a calcium and phosphorus containing electrolyte, and conversion of this deposit to hydroxyapatite. However, this second step is delicate and not very reproducible.

Une troisième méthode est de précipiter une couche d'apatite phosphocalcique en disposant les implants à base de titane dans une solution de fluide biologique simulé (SBF), solution synthétique, qui ne renferme que des sels présents dans les fluides biologiques. Cette apatite dite "biologique" cristallise plus ou moins selon la concentration en sels de phosphate, en sels de calcium, le pH, la température et les autres ions. Le processus de recouvrement est long car il peut nécessiter de 1 à 7 jours selon les conditions.  A third method is to precipitate a phosphocalcic apatite layer by placing the titanium-based implants in a simulated biological fluid (SBF) solution, synthetic solution, which contains only salts present in the biological fluids. This so-called "biological" apatite crystallizes more or less depending on the concentration of phosphate salts, calcium salts, pH, temperature and other ions. The process of recovery is long because it can require from 1 to 7 days according to the conditions.

Un des buts de la présente invention est de pallier les inconvénients précédents en proposant un procédé de fixation d'un revêtement de type biomimétique, à base de phosphate de calcium, et/ou de fixation de principe(s) actif(s), simple, rapide et économique, tout en obtenant un revêtement de qualité garantie et reproductible.  One of the aims of the present invention is to overcome the above drawbacks by proposing a method for fixing a coating of biomimetic type, based on calcium phosphate, and / or fixing of principle (s) active (s), simple fast and economical, while obtaining a coating of guaranteed and reproducible quality.

L'invention consiste à utiliser une matrice en polymère organique silanisé sous forme d'un hydrogel, pour la création de ce revêtement à base de phosphate de 30 calcium, et/ou la fixation de principe(s) actif(s) à la surface d'un support en 3 2865939 matériau, biocompatible, qui peut être un matériau métallique, polymère ou céramique. Ce support peut être un implant, une prothèse ou une orthèse (pansement cutané).  The invention consists in using a silanized organic polymer matrix in the form of a hydrogel, for the creation of this coating based on calcium phosphate, and / or the attachment of active principle (s) to the surface. of a biocompatible material support, which may be a metallic, polymeric or ceramic material. This support may be an implant, a prosthesis or an orthosis (skin dressing).

s S'il s'agit d'un matériau métallique, il peut être à base de titane, d'un alliage de titane (par exemple le Ti6AI4V), d'inox, de tantale, ou d'un dérivé du tantale.  s If it is a metallic material, it may be based on titanium, a titanium alloy (for example Ti6Al4V), stainless steel, tantalum, or a tantalum derivative.

S'il s'agit d'un matériau céramique, il peut être à base d'alumine, de zircone, de vitrocérame (mélange de SiO2, CaO et granules d'hydroxyapatite), de bioverre io (SiO2, CaO, P2O5, Na2O), ou de pyrocarbone.  If it is a ceramic material, it may be based on alumina, zirconia, vitroceram (mixture of SiO2, CaO and hydroxyapatite granules), bioglass io (SiO2, CaO, P2O5, Na2O ), or pyrocarbon.

S'il s'agit d'un matériau polymère, il peut être à base de polymère(s) organique(s) choisis parmi la polyéthylethercétone PEEK, les polymères d'acide polylactique, les polymères d'acide polyglycolique, les copolymères d'acides polylactique et polyglycolique, les polyacrylates ou polyméthacrylates, le chitosan, les dérivés de cellulose phosphatés, seuls ou en association.  If it is a polymeric material, it may be based on organic polymer (s) chosen from PEEK polyethyletherketone, polylactic acid polymers, polyglycolic acid polymers, copolymers of polylactic and polyglycolic acids, polyacrylates or polymethacrylates, chitosan, phosphated cellulose derivatives, alone or in combination.

La présence du polymère organique silanisé fixé à la surface du support en matériau biocompatible permet de modifier l'énergie de surface dudit matériau 20 et d'obtenir une bonne accroche à la surface du matériau de base.  The presence of the silanized organic polymer fixed to the surface of the support of biocompatible material makes it possible to modify the surface energy of said material 20 and to obtain a good grip on the surface of the base material.

La matrice en polymère organique silanisé est avantageusement déposée et fixée sous la forme d'un hydrogel alcalin, qui est ensuite réticulé, formant une structure tridimensionnelle pouvant inclure des agents organiques ou minéraux.  The silanized organic polymer matrix is advantageously deposited and fixed in the form of an alkaline hydrogel, which is then crosslinked, forming a three-dimensional structure that may include organic or inorganic agents.

En effet, cet hydrogel au cours de sa réticulation peut intégrer des facteurs de croissance, hormones, peptides, antibiotiqùes, médicaments, plus généralement des agents bioactifs.  Indeed, this hydrogel during its crosslinking may include growth factors, hormones, peptides, antibiotics, drugs, more generally bioactive agents.

4 2865939 De même, cet hydrogel, en présence de solution saturée en ions calcium et phosphate, permet l'intégration et précipitation, dans le réseau tridimensionnel, de microcristaux d'apatite phosphocalcique comparable aux cristaux d'os (le revêtement est alors dit biomimétique).  Similarly, this hydrogel, in the presence of saturated solution of calcium and phosphate ions, allows the integration and precipitation, in the three-dimensional network, microcrystals of phosphocalcic apatite comparable to bone crystals (the coating is then called biomimetic ).

Le polymère organique silanisé est avantageusement un éther de cellulose tel que l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose. Il peut être aussi choisi parmi d'autres hydrogels de chitosan, de polyvinyl pyrolidone, d'éther de io vinylalcool ou de polyéthylethercétone.  The silanized organic polymer is advantageously a cellulose ether such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose. It may also be chosen from other hydrogels of chitosan, polyvinyl pyrrolidone, vinyl alcohol ether or polyethyletherketone.

La présente invention concerne également un procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium et/ou de la fixation de principe(s) actif(s) (revêtement à base de phosphate de calcium).  The present invention also relates to a method of surface treatment of a support of biocompatible material for the creation of a coating based on calcium phosphate and / or the attachment of active principle (s) (coating) based on calcium phosphate).

Selon le premier mode de réalisation de l'invention, le procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un 20 polymère organique silanisé, conduisant au dépôt de ce dernier à la surface du support en matériau biocompatible, - la réticulation du polymère organique silanisé, - la précipitation d'hydroxyapatite ou d'apatite phosphocalcique à la surface du polymère réticulé.  According to the first embodiment of the invention, the process is characterized in that it comprises the following successive steps: impregnation by soaking said support in an alkaline hydrogel of a silanized organic polymer, leading to the deposition of this last on the surface of the support of biocompatible material, - the crosslinking of the silanized organic polymer, - the precipitation of hydroxyapatite or phosphocalcic apatite on the surface of the crosslinked polymer.

Selon le second mode de réalisation de l'invention (fixation de principe(s) actif(s)), le procédé est caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: 2865939 - l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un polymère organique silanisé, additionné de principe(s) actif(s), conduisant au dépôt de ce polymère à la surface du support en matériau biocompatible, la réticulation du polymère organique silanisé, formant une matrice 5 incorporant le(s)dit(s) principe(s) actif(s).  According to the second embodiment of the invention (attachment of principle (s) active (s)), the method is characterized in that it comprises the following successive steps: 2865939 - the soaking impregnation of said support in a hydrogel alkali of a silanized organic polymer, added with active principle (s), leading to the deposition of this polymer on the surface of the support of biocompatible material, the crosslinking of the silanized organic polymer, forming a matrix incorporating the (s) said active principle (s).

Le procédé selon l'invention peut être mis en oeuvre sur un matériau support biocompatible qui peut être un matériau métallique, polymère ou céramique. Lorsque le matériau support est métallique, l'étape d'imprégnation est précédée io d'une étape de sablage de la surface dudit support au moyen de particules abrasives en vue de lui conférer une certaine rugosité.  The method according to the invention can be implemented on a biocompatible support material which can be a metallic, polymeric or ceramic material. When the support material is metallic, the impregnation step is preceded by a sandblasting step of the surface of said support by means of abrasive particles to give it a certain roughness.

Ce sablage permet d'augmenter la surface spécifique et d'accroître ainsi le greffage du gel à la surface du métal.  This sanding increases the specific surface area and thus increases the grafting of the gel on the surface of the metal.

De préférence, ce sablage est effectué au moyen de particules abrasives de phosphate de calcium, au lieu des techniques classiques utilisant les particules d'alumine ou de carbure de silicium. En effet, ces dernières laissent des résidus d'abrasifs indésirables qui sont ensuite emprisonnés dans la couche superficielle de l'implant. Dans la présente invention, l'abrasif préféré est à base de phosphate de calcium, par exemple de type BCP abrasif (phosphate apatitique de calcium avec une densité de 1,2 et une micro dureté supérieure à 510HV). Cette poudre apatitique abrasive est composée d'un mélange d'hydroxyapatite (65-85%), de R- tri calcium phosphate (15-25 %) et d'a- tri calcium phosphate (<10 %). Différentes tailles de poudre (20, 40, 60, 90, 400 mesh) peuvent être utilisées afin d'obtenir des rugosités de surface variées.  Preferably, this sanding is performed by means of abrasive particles of calcium phosphate, instead of conventional techniques using the particles of alumina or silicon carbide. Indeed, these leave residues of unwanted abrasives which are then trapped in the superficial layer of the implant. In the present invention, the preferred abrasive is based on calcium phosphate, for example abrasive BCP type (calcium apatite phosphate with a density of 1.2 and micro hardness higher than 510HV). This abrasive apatite powder is composed of a mixture of hydroxyapatite (65-85%), R-tri calcium phosphate (15-25%) and α-tri calcium phosphate (<10%). Different powder sizes (20, 40, 60, 90, 400 mesh) can be used to obtain varied surface roughness.

Après le sablage, le matériau peut être placé, durant une heure environ, dans une solution acide (HNO3, HCI par exemple) pour éliminer éventuellement toutes les particules résiduelles de BCP abrasif.  After sandblasting, the material can be placed, for about an hour, in an acidic solution (HNO3, HCl for example) to eventually remove any residual particles of abrasive BCP.

6 2865939 De manière avantageuse, lorsque le support est en matériau métallique biocompatible, l'étape d'imprégnation est précédée d'un trempage dans une solution acide ou basique, permettant de (re)créer une couche d'oxyde à la surface rugueuse du support en matériau biocompatible. Par exemple, lorsque le support est en titane, une couche d'oxyde de titane TiO2 est formée à la surface de celui-ci après trempage dans une solution de soude pendant 24 heures.  Advantageously, when the support is made of a biocompatible metallic material, the impregnation step is preceded by a soaking in an acidic or basic solution, making it possible to (re) create an oxide layer on the rough surface of the support in biocompatible material. For example, when the support is made of titanium, a titanium oxide layer TiO 2 is formed on the surface thereof after soaking in a sodium hydroxide solution for 24 hours.

Ces polymères organiques silanisés sont préparés selon les méthodes décrites io dans le brevet US-A-5.071.978, ou l'article de Bourges X, et al., Advances in Colloid and Interface Science 99(3), 215-228 (2002).  These silanized organic polymers are prepared according to the methods described in US-A-5,071,978, or the article by Bourges X, et al., Advances in Colloid and Interface Science 99 (3), 215-228 (2002). ).

Les fonctions utilisées pour le greffage d'alcoxysilanes sur les polymères organiques sont avantageusement les fonctions glycidoxy, vinyle ou chlorure d'acyle. Des exemples de silanes greffés sur les éthers de cellulose sont le 3-glycidopropyl triméthoxysilane, le 3glycidoxypropylméthyldiéthoxysilane, le 3-glycidoxy propyltriéthoxysilane. Le taux de silane varie entre 0,1 et 16 % en poids dans le polymère organique silanisé se présentant sous la forme d'une poudre, qui est dissoute dans une solution alcaline pour donner un hydrogel.  The functions used for the grafting of alkoxysilanes onto organic polymers are advantageously the glycidoxy, vinyl or acyl chloride functions. Examples of silanes grafted onto cellulose ethers are 3-glycidopropyltrimethoxysilane, 3-glycidoxypropylmethyldiethoxysilane and 3-glycidoxypropyltriethoxysilane. The level of silane ranges from 0.1 to 16% by weight in the silanized organic polymer in the form of a powder, which is dissolved in an alkaline solution to give a hydrogel.

Cet hydrogel, une fois déposé à la surface du support et réticulé, donne un gel tridimensionnel d'épaisseur comprise entre 1 et 100 pm environ, constituant une matrice sur et dans laquelle: - selon le premier mode de réalisation, vient précipiter l'apatite phosphocalcique à partir des solutions ioniques de calcium et de phosphate constituant un revêtement biomimétique. En faisant varier la concentration en ions calcium et phosphore, la couche de revêtement phosphocalcique peut atteindre 100 pm environ et/ou - selon le second mode de réalisation, sont intégrés des principes actifs, préalablement mélangés au gel avant sa réticulation: ce sont des facteurs de croissance, des hormones, des peptides, des antibiotiques, des médicaments et plus généralement des agents organiques bioactifs.  This hydrogel, once deposited on the surface of the support and crosslinked, gives a three-dimensional gel with a thickness of between about 1 and 100 μm, constituting a matrix on and in which: according to the first embodiment, precipitates the apatite phosphocalcic from ionic solutions of calcium and phosphate constituting a biomimetic coating. By varying the concentration of calcium and phosphorus ions, the phosphocalcic coating layer can reach about 100 pm and / or - according to the second embodiment, are integrated active ingredients, previously mixed with the gel before crosslinking: these are factors growth, hormones, peptides, antibiotics, drugs and more generally bioactive organic agents.

7 2865939 Par exemple, l'hydrogel peut aussi renfermer au moins un principe actif choisi parmi: un antibiotique, un biphosphate, un agent antitumoral, une hormone de croissance ou un facteur de croissance ou un ADN recombinant ou plusieurs de ceux-ci.  For example, the hydrogel may also contain at least one active ingredient selected from: an antibiotic, a biphosphate, an antitumor agent, a growth hormone or a growth factor or a recombinant DNA or more than one thereof.

L'hydrogel peut avantageusement renfermer également de la fibronectine ou un peptide, tel, qu'une séquence peptidique de type RGD (arginineglycineasparagine), ces composés permettant en particulier d'augmenter le pouvoir io d'adhésion des cellules à la surface du revêtement, lorsque le support est ensuite implanté dans l'organisme.  The hydrogel may advantageously also contain fibronectin or a peptide, such as a peptide sequence of the RGD (arginineglycineasparagine) type, these compounds making it possible in particular to increase the adhesion power of the cells to the surface of the coating, when the support is then implanted in the body.

L'étape de réticulation du polymère organique silanisé peut consister en un séchage, ou bien en une mise en contact avec un milieu plus acide, par exemple à pH 8 environ. Ce milieu plus acide peut avantageusement être l'environnement dans lequel est implanté ledit support, le pH physiologique étant voisin de 7,4, ou bien une solution synthétique, telle qu'une solution de fluide biologique simulé (SBF), de préférence tamponnée à ce même pH. La mise _en contact avec ces fluides permet en outre la précipitation d'apatite phosphocalcique (par exemple hydroxyapatite) selon l'étape finale du premier mode de réalisation.  The crosslinking step of the silanized organic polymer may consist of drying, or of contacting with a more acidic medium, for example at a pH of about 8. This more acidic medium may advantageously be the environment in which said support is implanted, the physiological pH being close to 7.4, or a synthetic solution, such as a solution of simulated biological fluid (SBF), preferably buffered with this same pH. Contacting these fluids further allows the precipitation of phosphocalcic apatite (eg hydroxyapatite) according to the final step of the first embodiment.

La présente invention concerne également un implant ou prothèse à base de matériau biocompatible métallique, polymère ou céramique recouvert d'apatite phosphocalcique déposée suivant le procédé décrit ci-dessus, selon le premier mode de réalisation de l'invention.  The present invention also relates to an implant or prosthesis based on a biocompatible metal, polymer or ceramic material coated with phosphocalcic apatite deposited according to the process described above, according to the first embodiment of the invention.

La présente invention concerne aussi un implant, une prothèse ou une orthèse à la surface du (de la) quel(le) est fixé un ou plusieurs principe(s) actif(s) 30 suivant le procédé selon le second mode de réalisation de l'invention.  The present invention also relates to an implant, a prosthesis or an orthosis on the surface of which is attached one or more active principle (s) according to the method according to the second embodiment of the invention. 'invention.

8 2865939 L'invention sera mieux comprise à la lumière des exemples de réalisation ci-après, fournis à titre illustratif et des dessins en annexe dans lesquels les figures 1, 2 et 3 représentent chacune des vues du dépôt d'apatite au microscope électronique à balayage à effet de champ.  The invention will be better understood in the light of the following exemplary embodiments, provided for illustrative purposes and appended drawings in which FIGS. 1, 2 and 3 each represent views of the apatite deposit with an electron microscope. field effect scanning.

1 Préparation des plaques métalliques Des- plaques de Ti6AI4V de dimension 20 x 20 x 1 mm sont dégraissées à io l'acétone puis séchées à l'étuve 50 C. Les plaques sont ensuite sablées avec une poudre abrasive de phosphate de calcium biphasée (20-40 mesh). Une rugosité de 6 à 30 micromètres (Ra) peut être obtenue par ce procédé.  1 Preparation of the metal plates Ti6Al4V plates of size 20 x 20 x 1 mm are degreased with acetone and then dried in an oven at 50 ° C. The plates are then sandblasted with a two-phase calcium phosphate abrasive powder (20). -40 mesh). A roughness of 6 to 30 micrometers (Ra) can be obtained by this method.

Elles sont ensuite éventuellement lavées à l'acide nitrique 26 % pendant une heure et séchées à l'étuve à 50 C. Le passage dans cet acide permet de dissoudre les particules résiduelles de BCP abrasif et reformer une couche uniforme d'oxyde de titane (TiO2). Compte tenu de la méthode utilisée pour créer la rugosité de surface par sablage avec des particules de phosphate de calcium abrasives, cette étape n'est pas indispensable.  They are then optionally washed with 26% nitric acid for one hour and oven dried at 50 ° C. The passage in this acid makes it possible to dissolve the residual particles of abrasive BCP and reform a uniform layer of titanium oxide ( TiO2). Given the method used to create the surface roughness by sanding with abrasive calcium phosphate particles, this step is not essential.

2 Traitement de surface par un polymère organique silanisé Les plaques de titane sont éventuellement pré-immergées dans une solution d'hydroxyde de sodium pendant 48 heures à une température variant entre 20 et 60 C. Compte tenu du pH basique de l'hydrogel d'HPMC silanisée, cette étape n'est pas non plus un pré-requis indispensable.  2 Surface treatment with a silanized organic polymer The titanium plates are optionally pre-immersed in a solution of sodium hydroxide for 48 hours at a temperature ranging between 20 and 60 C. Given the basic pH of the hydrogel of HPMC silanized, this step is not an indispensable prerequisite either.

Une poudre d'HPMC (hydroxy propylméthyl cellulose) silanisée dont le taux de silane varie entre 0,1 et 16 % est dissoute dans une solution d'hydroxyde de 9 2865939 sodium à 0,2 M. La concentration de IHPMC silanisée dans la solution de NaOH peut être comprise entre 0,1 et 3 % en poids.  A silanized HPMC (hydroxypropylmethylcellulose) powder having a silane content of between 0.1 and 16% is dissolved in a 0.2M sodium hydroxide solution. The concentration of silanized IHPMC in the solution NaOH may be between 0.1 and 3% by weight.

Les plaques métalliques sont ensuite immergées dans l'hydrogel d'HPMC silanisée pendant 48 heures. Les plaques sont rincées soit dans de l'eau déionisée, soit dans une solution NaOH 0,1 M, puis séchées à l'étuve à 50 C pendant 24 heures.  The metal plates are then immersed in the silanized HPMC hydrogel for 48 hours. The plates are rinsed either in deionized water or in 0.1M NaOH solution and then dried in an oven at 50 ° C. for 24 hours.

Les plaques ainsi préparées sont destinées à être incorporées dans un io organisme vivant, au contact d'un milieu physiologique induisant une précipitation d'hydroxyapatite à sa surface, ou prétraitées pour subir une précipitation préalable d'une couche d'hydroxyapatite microcristalline telle que décrite ci-dessous.  The plates thus prepared are intended to be incorporated into a living organism, in contact with a physiological medium inducing a precipitation of hydroxyapatite on its surface, or pretreated to undergo prior precipitation of a microcrystalline hydroxyapatite layer as described. below.

3 Précipitation de l'hydroxyapatite microcristalline 3.1. avec une solution SBF Les plaques traitées avec l'HPMC silanisée sont immergées dans un fluide biologique simulé (SBF). Un SBF est une solution ayant une composition 20 similaire en sels inorganiques à celle du sang humain (voir tableau 1 ci-après).  3 Precipitation of microcrystalline hydroxyapatite 3.1. with SBF solution Plates treated with silanated HPMC are immersed in a simulated biological fluid (SBF). SBF is a solution having a similar composition of inorganic salts to that of human blood (see Table 1 below).

io 2865939 Concentration (mM) Ions SBF Plasma sanguin Na+ 142,0 142,0 K+ 5,0 5,0 Mg2+ 1,5 1,5 Cal+ 2,5 2,5 Cr 147,8 103,8 HCO3 4,2 27,0 HPO42" 1, 0 1,0 SO42- 0,5 0,5 pH 7,4 7,2-7,4  io 2865939 Concentration (mM) SBF Ion Blood plasma Na + 142.0 142.0 K + 5.0 5.0 Mg2 + 1.5 1.5 Cal + 2.5 2.5 Cr 147.8 103.8 HCO3 4.2 27 , 0 HPO42 "1.0, SO42 0.5 0.5 pH 7.4 7.2-7.4

Tableau 1Table 1

La solution de SBF est tamponnée à pH 7,4 grâce à un mélange de 5 trishydroxyéthylaminométhane et d'acide chlorhydrique.  The SBF solution is buffered to pH 7.4 with a mixture of trishydroxyethylaminométhane and hydrochloric acid.

En dessous de cette valeur de température de 37 C et de pH, cette solution est sursaturée en ions calcium et phosphate. Au-dessus de cette valeur, il y a précipitation du système. Cette solution SBF permet de déposer à la surface du io titane une couche d'apatite de l'ordre de 1 à 5 pm.  Below this temperature value of 37 C and pH, this solution is supersaturated with calcium and phosphate ions. Above this value, there is precipitation of the system. This SBF solution makes it possible to deposit on the surface of the titanium an apatite layer of the order of 1 to 5 μm.

3.2. avec une solution SBF cinq fois plus concentrée Pour obtenir dans des délais courts des dépôts plus importants, il est avantageux d'utiliser un SBF dont la concentration en ions est cinq fois 15 supérieure à un SBF conventionnel. On travaille alors avec une solution Il 2865939 sursaturée _ en dioxyde de carbone et on commence la précipitation d'hydroxyapatite à pH voisin de 6 en contrôlant l'augmentation du pH afin de contrôler la précipitation tant au point de vue de l'épaisseur que de la nature du précipité. En effet cette précipitation a lieu aux environs d'un pH compris entre 6,7 et 7,0. L'épaisseur du revêtement obtenue par un SBF X5 est de l'ordre de 50 à 100 pm.  3.2. With a SBF solution five times more concentrated To obtain larger deposits in short time, it is advantageous to use an SBF whose ion concentration is five times greater than a conventional SBF. It is then worked with a carbon dioxide supersaturated solution and the precipitation of hydroxyapatite at a pH of about 6 is begun by controlling the increase of the pH in order to control the precipitation both from the point of view of the thickness and the the nature of the precipitate. Indeed this precipitation takes place at a pH between 6.7 and 7.0. The thickness of the coating obtained by SBF X5 is of the order of 50 to 100 μm.

Les plaques immergées dans le SBF peuvent être retirées soit à la fin de la précipitation, soit laissées un temps défini nécessaire à la maturation de io l'apatite phosphocalcique formée.  Plates immersed in SBF can be removed either at the end of the precipitation, or left a definite time necessary for the maturation of the phosphocalcic apatite formed.

Les plaques revêtues de l'apatite sont rincées dans de l'eau déionisée puis séchées à l'étuve 50 C pendant 24 heures, ou bien lyophylisées.  The plates coated with apatite are rinsed in deionized water and then dried in an oven at 50 ° C. for 24 hours, or lyophilized.

L'analyse du dépôt d'apatite effectuée au microscope électronique à balayage a effet de champ montre des dépôts de nano cristaux de 20 à 100 nanomètres (fig.1) regroupés en particules de quelques microns (fig.2 et 3) 4 Incorporation d'un principe actif Le support en Ti6 AI4 V traité selon le point 1 ci-dessus peut servir à la fixation d'un gel d'HPMC silanisée renfermant un principe actif, tel qu'un antibiotique.  The analysis of apatite deposition carried out by a field-effect scanning electron microscope shows nano-crystal deposits of 20 to 100 nanometers (FIG. 1) grouped into particles of a few microns (FIGS. 2 and 3). 4 Incorporation of An active ingredient The Ti6 AI4 V support treated according to item 1 above can be used for fixing a silanized HPMC gel containing an active ingredient, such as an antibiotic.

Pour des raisons de sensibilité de dosage, un essai d'incorporation de 25 vancomycine, puis de détermination de la cinétique de relargage de ce composé a été effectué selon le mode opératoire ci-après: 4-1 Incorporation de principe actif au polymère organique silanisé 12 2865939 Le chlorhydrate de vancomycine (antibiotique) est solubilisé à une concentration de 200 mg/mL dans la solution acide permettant de neutraliser à pH 7 le gel d'HPMC silanisée initialement à 3% en solution dans NaOH 0,09M. La solution acide peut être de l'acide citrique, du dihydrogéno-phosphate de sodium, ou de l'acide hydroxyéthyl piperazine éthane sulfonique. Le mélange solution acide/gel d'HPMC silanisée est à une proportion de 50/50 en volume. La concentration finale en vancomycine est de 100mg/mI de gel réticulé.  For reasons of assay sensitivity, an assay for incorporation of vancomycin and then determination of the release kinetics of this compound was carried out according to the following procedure: 4-1 Incorporation of active ingredient into the silanized organic polymer Vancomycin hydrochloride (antibiotic) is solubilized at a concentration of 200 mg / ml in the acid solution to neutralize at pH 7 the initially silanized HPMC gel at 3% dissolved in 0.09M NaOH. The acid solution may be citric acid, sodium dihydrogenphosphate, or hydroxyethylpiperazine ethanesulfonic acid. The silicate acid / gel solution mixture of HPMC is in a proportion of 50/50 by volume. The final concentration of vancomycin is 100 mg / ml of crosslinked gel.

Après mélange, le gel encore non durci est disposé dans un moule cylindrique en matériau polymère de 2 cm de diamètre sur une épaisseur de 1 cm. L'hydrogel est placé à 37 C pendant 24 heures, le temps nécessaire à une réticulation de l'hydrogel d'HPMC silanisée, permettant ainsi d'obtenir un gel cohésif en milieu aqueux.  After mixing, the still uncured gel is placed in a cylindrical mold made of a polymer material 2 cm in diameter and 1 cm thick. The hydrogel is placed at 37 ° C. for 24 hours, the time required for crosslinking the silanized HPMC hydrogel, thus making it possible to obtain a cohesive gel in an aqueous medium.

4 2 Tests de relargage du principe actif Le gel réticulé est ensuite démoulé, son volume est mesuré pour calculer ainsi la quantité de vancomycine mise en jeu pour le dosage. Le plot de gel est ensuite disposé dans 200 ml d'une solution tampon phosphate à pH physiologique et à température de 37 C sous agitation magnétique. Le dosage de la vancomycine relarguée dans la solution physiologique est réalisé sur des prélèvements à intervalles réguliers. Les prélèvements sont directement injectés dans l'HPLC et comparés à une courbe d'étalonnage préalablement réalisée (logiciel Waters Millenium). Les résultats montrent un relargage progressif de la vancomycine sur 24 heures.  4 2 Release tests of the active ingredient The crosslinked gel is then demolded, its volume is measured to thereby calculate the amount of vancomycin involved for the assay. The gel pad is then placed in 200 ml of a phosphate buffer solution at physiological pH and at 37 ° C. with magnetic stirring. The assay of vancomycin salted out in physiological solution is performed on samples at regular intervals. The samples are directly injected into the HPLC and compared to a previously performed calibration curve (Waters Millenium software). The results show a progressive release of vancomycin over 24 hours.

Le relargage de la vancomycine est total et assez rapide. Pour un autre principe actif, le relargage peut être plus long ou plus rapide, en fonction de sa nature, de son affinité pour l'hydrogel d'HPMC silanisée, de son poids moléculaire et de sa solubilité.  The release of vancomycin is complete and quite fast. For another active ingredient, the release may be longer or faster, depending on its nature, its affinity for the silanized HPMC hydrogel, its molecular weight and its solubility.

Claims (1)

13 2865939 REVENDICATIONS13 2865939 Claims 1. Utilisation d'une matrice en polymère organique silanisé, sous forme d'un hydrogel, pour la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium s et/ou la fixation de principe(s) actif(s) à la surface d'un support en matériau biocompatible.  1. Use of a silanized organic polymer matrix, in the form of a hydrogel, for the creation of a calcium phosphate-based coating and / or the attachment of active principle (s) to the surface a support made of biocompatible material. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que le matériau biocompatible support est un matériau 10 métallique, polymère ou céramique.  2. Use according to claim 1, characterized in that the carrier biocompatible material is a metallic, polymeric or ceramic material. 3. Utilisation selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le support est un implant, une prothèse, ou une orthèse. 15 4. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le matériau support métallique est à base de titane, d'un alliage de titane, d'inox, de tantale, ou d'un dérivé du tantale.  3. Use according to one of claims 1 and 2, characterized in that the support is an implant, a prosthesis, or an orthosis. 4. Use according to one of claims 2 or 3, characterized in that the metallic support material is based on titanium, a titanium alloy, stainless steel, tantalum, or a tantalum derivative. 5. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, caractérisée en ce que le matériau polymère support est à base de polymère(s) organique(s) solide(s), choisis parmi les polyacrylates ou polyméthacrylates, la polyéthylethercétone PEEK, les polymères d'acide polylactique, les polymères d'acide polyglycolique, les copolymères d'acides polylactique et polyglycolique, le chitosan, les dérivés de cellulose phosphatés, seuls ou en association.  5. Use according to one of claims 2 or 3, characterized in that the polymer support material is based on solid organic polymer (s), selected from polyacrylates or polymethacrylates, PEEK polyethyletherketone, polylactic acid polymers, polyglycolic acid polymers, polylactic and polyglycolic acid copolymers, chitosan, phosphated cellulose derivatives, alone or in combination. 6. Utilisation selon l'une des revendications 2 ou 3, 14 2865939 caractérisée en ce que le matériau céramique est à base d'alumine, de zircone, de vitrocérame, de bioverre, de pyrocarbone.  6. Use according to one of claims 2 or 3, 14 2865939 characterized in that the ceramic material is based on alumina, zirconia, vitroceram, bioglass, pyrocarbon. 7. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que la matrice en polymère organique silanisé est un hydrogel alcalin, réticulé.  7. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the silanized organic polymer matrix is an alkaline hydrogel, crosslinked. 8. Utilisation selon l'une des revendications précédentes, caractérisée en ce que le polymère organique silanisé est un éther de cellulose.  8. Use according to one of the preceding claims, characterized in that the silanized organic polymer is a cellulose ether. 9. Utilisation selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'éther de cellulose est choisi parmi l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylméthylcellulose.  9. Use according to claim 8, characterized in that the cellulose ether is selected from hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose. 10. Procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la création d'un revêtement à base de phosphate de calcium, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: - l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un 20 polymère organique silanisé, conduisant au dépôt de ce dernier à la surface du support en matériau biocompatible, - la réticulation du polymère organique silanisé, - la précipitation d'apatite phosphocalcique à la surface du polymère réticulé.  10. A surface treatment method of a support of biocompatible material for the creation of a coating based on calcium phosphate, characterized in that it comprises the following successive steps: - soaking impregnation of said support in an alkaline hydrogel of a silanized organic polymer, leading to the deposition of the latter on the surface of the support of biocompatible material, - the crosslinking of the silanized organic polymer, - the precipitation of phosphocalcic apatite on the surface of the crosslinked polymer. 11. Procédé de traitement de surface d'un support en matériau biocompatible en vue de la fixation de principe(s) actif(s), 2865939 caractérisé en ce qu'il comporte les étapes successives suivantes: l'imprégnation par trempage dudit support dans un hydrogel alcalin d'un polymère organique silanisé, additionné de principe(s) actif(s), conduisant au dépôt de ce polymère à la surface du support en matériau biocompatible, s - la réticulation du polymère organique silanisé, formant une matrice incorporant le(s)dit(s) principe(s) actif(s).  11. A method of surface treatment of a support of biocompatible material for the attachment of active principle (s), 2865939 characterized in that it comprises the following successive steps: the soaking impregnation of said support in an alkaline hydrogel of a silanized organic polymer, added with active principle (s), leading to the deposition of this polymer on the surface of the support of biocompatible material, s - the crosslinking of the silanized organic polymer, forming a matrix incorporating the (s) said active principle (s). 12. Procédé-selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisé en ce que le matériau support biocompatible est un matériau io métallique, polymère ou céramique.  12. Process according to one of claims 10 or 11, characterized in that the biocompatible carrier material is a metal, polymer or ceramic material. 13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que, lorsque le matériau support est métallique, l'étape d'imprégnation est précédée d'une étape de sablage de la surface dudit support ls au moyen de particules abrasives en vue de lui conférer une certaine rugosité.  13. The method of claim 12, characterized in that, when the support material is metallic, the impregnation step is preceded by a step of sandblasting the surface of said support ls by means of abrasive particles in order to confer a certain roughness. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que le sablage est effectué au moyen de particules abrasives de phosphate de calcium.  14. The method of claim 13, characterized in that the sanding is performed by means of abrasive particles of calcium phosphate. 15. Procédé selon l'une des revendications 12 à 14, caractérisé en ce que, lorsque le support est en matériau métallique, l'étape d'imprégnation est précédée d'un trempage dans une solution acide, ou basique permettant de créer une couche d'oxyde à la surface rugueuse du support en matériau biocompatible.  15. Method according to one of claims 12 to 14, characterized in that, when the support is made of metallic material, the impregnation step is preceded by a soaking in an acid solution, or basic to create a layer of oxide on the rough surface of the support made of biocompatible material. 16. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que l'étape de réticulation consiste en un séchage.  16. Method according to one of claims 10 to 15, characterized in that the crosslinking step consists of drying. 17. Procédé selon l'une des revendications 10 à 15, caractérisé en ce que l'étape de réticulation consiste en une mise en contact 5 avec un milieu à pH 8 environ.  17. Method according to one of claims 10 to 15, characterized in that the crosslinking step consists of placing in contact with a medium at about pH 8. 18. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la précipitation d'apatite phosphocalcique est réalisée au moyen d'une solution de fluide biologique simulé (SBF).  18. The method of claim 10, characterized in that the precipitation of phosphocalcic apatite is performed by means of a simulated biological fluid solution (SBF). 19. Procédé selon l'une des revendications 10 à 18, caractérisé en ce que l'hydrogel alcalin du polymère organique silanisé renferme également de la fibronectine ou un peptide.  19. Method according to one of claims 10 to 18, characterized in that the alkali hydrogel of the silanized organic polymer also contains fibronectin or a peptide. 20. Procédé selon l'une des revendications 10 à 19, caractérisé en ce que l'hydrogel alcalin du polymère organique silanisé renferme au moins un principe actif choisi parmi: un antibiotique, un biphosphate, un agent antitumoral, une hormone de croissance, un facteur de croissance ou un ADN recombinant, ou plusieurs de ceux-ci.  20. Method according to one of claims 10 to 19, characterized in that the alkaline hydrogel of the silanized organic polymer contains at least one active ingredient selected from: an antibiotic, a biphosphate, an antitumor agent, a growth hormone, a growth factor or recombinant DNA, or more than one thereof. 21. Implant ou prothèse à base de matériau biocompatible métallique, polymère ou céramique recouvert d'apatite phosphocalcique déposée suivant le procédé selon l'une des revendications 10 ou 12 à 20.  21. Implant or prosthesis based on biocompatible metal material, polymer or ceramic coated with phosphocalcic apatite deposited according to the method according to one of claims 10 or 12 to 20. 22. Implants, prothèse ou orthèse à la surface du (de la) quel(le) est fixé un ou plusieurs principe(s) actif(s) suivant le procédé selon l'une des revendications 11 à 20.  22. Implants, prosthesis or orthosis on the surface of which is fixed one or more principle (s) active (s) according to the method according to one of claims 11 to 20.
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