JP2007506759A - Ｐａｉ−１阻害剤としての置換オキサジアゾリジンジオン - Google Patents

Ｐａｉ−１阻害剤としての置換オキサジアゾリジンジオン Download PDF

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Abstract

本発明は、ＰＡＩ−１阻害剤としての、式：
Figure 2007506759

［式中：
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、
Figure 2007506759

である］
で示される置換オキサジアゾリジンジオンに関する。

Description

発明の詳細な記載
関連出願の相互参照
本願は、２００４年９月２３日に出願された米国出願番号第 号の優先権を主張し、２００３年９月２３日に出願された仮出願番号第６０／５０５，７８２号の利益を受け、それらの開示は出典明示により本明細書に組み入れる。
発明の背景
本発明は、一般的に、置換オキサジアゾリジンジオンおよびその使用方法に関する。
セリンプロテアーゼ阻害剤ＰＡＩ−１は、線溶系の主要な阻害剤の１つである。線溶系は、２種の組織型プラスミノーゲンアクチベータ、ｔ−ＰＡまたはｕ−ＰＡの１つにより活性酵素、プラスミンに変換される、プロ酵素プラスミノーゲンを含む。ＰＡＩ−１は、ｔ−ＰＡおよびｕ−ＰＡの主要な生理学的阻害剤である。プラスミンの線溶系における主な役割の１つは、血管外傷部位でのフィブリンの消化である。しかしながら、線溶系は、循環系からフィブリンを除去することに関するだけでなく、***、胚形成、内膜増殖、血管新生、腫瘍形成およびアテローム性動脈硬化症を含む他のいくつかの生物学的プロセスにも関与する。
高レベルのＰＡＩ−１は、線溶系の障害に付随するものを含む種々の疾患および症状に関連する。例えば、高レベルのＰＡＩ−１は、血栓症、例えば血管の血流を局所的に妨害するか、または血流の下流を塞ぐように閉塞して引き離す血栓の形成により特徴付けられる疾患に関与している（Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigation, 92, 2756 (1993), Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis 24, 243 (1994)）。ＰＡＩ−１活性の抗体中和は、内因性血栓溶解および再潅流を促進させる（Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation 85, 305, (1992))。また、高レベルの PAI-1は、多嚢胞性卵巣症候群 (Nordt, Journal of clinical Endocrinology and Metabolism, 85, 4, 1563 (2000)）、エストロゲン欠乏により引き起こされる骨喪失（Daci, Journal of Bone and Mineral Research, 15, 8, 1510 (2000)）、嚢胞性線維症、糖尿病、慢性歯周炎、リンパ腫、細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患、悪性腫瘍および新血管新生に付随する疾患、炎症性疾患、感染症に付随する血管損傷およびｕＰＡレベルの増加に関連する疾患、例えば乳癌および卵巣癌に関与する。
上記を考慮して、ＰＡＩ−１活性の阻害剤の同定および高レベルのＰＡＩ−１に関連する障害を治療するために対象のＰＡＩ−１発現または活性をモジュレートするための同定した阻害剤の使用方法の必要性がある。
概要
本発明は、置換オキサジアゾリジンジオンおよびその使用方法を提供する。ある具体例において、本発明の置換オキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中：
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、
Figure 2007506759
 であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは、０〜５の整数であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜５の整数である］
で示される化合物を含む。
したがって、本発明は、とりわけ、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義である］
で示される置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオンを提供する。
ある種の代表的な具体例において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＣ１−Ｃ６アルキル、アルケニル（アリル）、アルキニル（プロパルギル）またはアリールアルキル（ベンジル）であり；Ｒ５はＨであり；Ｒ６はベンジルオキシであり、ここに、該ベンジル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、またはナフチルからなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；Ｒ７はＨである。
また、本発明は、とりわけ下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記と同意義である］
置換ビフェニルメチルオキサジアゾリジンジオンを提供する。
ある種の代表的な具体例において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ８はＨであり；Ｒ９はＨであり；Ｒ１０はＨであり；Ｒ１１はベンジルオキシであり、ここに、該ベンジル基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキルまたはＣ１−Ｃ６分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはナフチルからなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；Ｒ１２はＨである。
また、本発明は、とりわけ、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３およびＷは、上記と同意義である］
置換アセチレンオキサジアゾリジンジオンを提供する。
ある種の代表的な具体例において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ１３はＣ１−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝アルキル、フェニルまたは−（ＣＨ２）−Ｏ−アリールであり、ここに、該アリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはナフチルからなる群から選択される１個以上の基により置換されていてもよく；Ｗはアリールまたはヘテロアリールである。
また、本発明は、とりわけ、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、上記と同意義である］
で示される置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオンを提供する。
ある種の代表的な具体例において、Ｒ１はＨであり；Ｒ２はＨであり；Ｒ１４はＨまたはアルコキシであり；Ｒ１５はＨであり；Ｒ１６はＨであり；Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルである。
また、本発明は、とりわけ、式１〜１２の医薬上許容される塩またはエステルを提供する。
さらに、本発明は、とりわけ、置換オキサジアゾリジンジオンの使用方法を提供する。本発明の一の態様において、治療的に有効な量の１個以上の置換オキサジアゾリジンジオンは、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することによりＰＡＩ−１関連障害を治療するために対象に投与される。ＰＡＩ−１活性は、多くの疾患および症状に関連している。例えば、本発明の一の具体例において、ＰＡＩ−１活性は、線溶系の障害に関連する。他の態様において、ＰＡＩ−１活性は、血栓症、例えば、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症、および深部静脈血栓症、心房性細動、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、例えば、心筋虚血、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病または癌に関連する。
発明の詳細な記載
Ａ．一般概要
本発明は、ＰＡＩ−１活性を阻害する化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物および医薬療法におけるかかる化合物の使用方法を提供する。ＰＡＩ−１の産生および／または作用に関連する種々の疾患および障害の、予防および阻害を含む治療に有用である特性を有する。これらは、限定するものではないが、血栓症、冠状動脈性心臓病、腎線維症、動脈硬化性プラーク形成、肺疾患、心筋虚血、心房性細動、凝固症候群、手術の血栓塞栓性合併症、末梢動脈閉塞および肺線維症を含む線溶系の障害から生じる障害を含む。他の障害は、限定するものではないが、多嚢胞性卵巣症候群、アルツハイマー病および癌を含む。
本明細書で用いられる「アルキル」および「アルキレン」なる用語は、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、その違いは、アルキル基が事実上一価（すなわち、末端）であるのに対して、アルキレン基は二価であり、典型的にはリンカーとして提供されることである。両方とも、限定するものではないが、特記しない限り、１〜約１２個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｉ−ブチルおよびｔ−ブチルは、「アルキル」なる用語に含まれる。特に、「アルキル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１または２個の１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
本明細書の定義で用いられる炭素数は、炭素骨格および炭素分枝鎖を意味し、置換基、例えばアルコキシ置換基などの炭素原子は含まない。
「アルケニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換脂肪族炭化水素鎖を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の二重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルケニル基は、１または２個の二重結合を有する。かかるアルケニル基は、ＥまたはＺの立体構造で存在することができ、本発明の化合物は、両方の立体構造も含む。特に、「アルケニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルケニルに結合するヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、二重結合に結合している炭素原子に結合すべきではない。
「アルキニル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、置換または非置換の脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、２〜約１０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、少なくとも１個の三重結合を含有する、直鎖および分枝鎖を含む。好ましくは、アルキニル基は約３〜約６個の炭素原子を有する。ある具体例において、アルキニルは、１個以上の三重結合を含有することができ、かかる場合において、アルキニル基は、少なくとも３個の炭素原子を含有しなければならない。特に、「アルキニル」の定義には、置換されていてもよい脂肪族炭化水素鎖も含まれる。代表的な任意の置換基は、限定するものではないが、ヒドロキシ、アシルオキシ、アルコキシ、アミノ、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子を有するチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子を有する置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。アルキニルに結合したヘテロ原子、例えばＯまたはＳは、三重結合に結合した炭素原子に結合すべきではない。
「シクロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部としても、３〜約２０個の炭素原子（特記しない限り）、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、飽和または不飽和脂環式炭化水素基を意味する。特に、「シクロアルキル」の定義には、置換されていてもよい脂環式炭化水素基が含まれる。例えば、本発明のある具体例において、シクロアルキルの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（式中、Ｒはアルキルである）または−ＣＯＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
「アリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、５〜約５０個の炭素原子を、好ましくは６〜１４個の炭素原子を有する置換または非置換芳香族炭化水素環基を意味する。「アリール」基は、単環または多縮合環を有しうる。「アリール」なる用語は、限定するものではないが、フェニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビフェニル、アントリル、テトラヒドロナフチル、フェナンチリル、フルオレニル、インダニル、ビフェニレニルおよびアセナフテニルを含む。特に、「アリール」の定義内には、置換されていてもよい芳香基を含む。したがって、本明細書に記載のアリール基（例えば、フェニル）は、非置換または置換されている基の両方を意味する。例えば、本発明の代表的な具体例において、「アリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、アリール、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよい。アリール基の代表的な置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチルおよびチオアルコキシを含む。本発明のある具体例において、アリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ナフチル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＮ、または−ＮＯ２から選択される１〜３個の置換基により置換されていてもよい。
「ヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、置換または非置換の芳香族ヘテロサイクリック環系（単環または二環式）を含む。ヘテロアリール基は、例えば約３〜約５０個の炭素原子（特記しない限り）を有し、４〜１０個が好ましい。いくつかの具体例において、ヘテロアリール基は、４〜１４個の環原子を有し、炭素原子ならびに酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する芳香族ヘテロサイクリック環系である。代表的なヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、インドール、アザインドール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、イミダゾール、Ｎ−メチルインダゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、Ｎ−メチルピロール、ピラゾール、Ｎ−メチルピラゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１−メチル−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール、１−メチルテトラゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾイソキサゾール、ベンズイミダゾール、Ｎ−メチルベンズインダゾール、アザベンズインダゾール、インダゾール、キナゾリン、キノリンおよびイソキノリンである。二環式芳香族ヘテロアリール基は、フェニル、ピリジン、ピリミジンまたはピリジジン環を含み、これらは（ａ）１個の窒素原子を有する６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｂ）２個の窒素原子を有する５または６員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；（ｃ）１個の窒素原子を、１個の酸素または１個の硫黄原子のいずれかと一緒に有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合するか；あるいは（ｄ）Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個のヘテロ原子を有する、５員の芳香族（不飽和）ヘテロサイクリック環に縮合している。特に、「ヘテロアリール」の定義には、置換されていてもよい芳香族基を含む。したがって、本明細書の記載のヘテロアリール基（例えば、ピリジニル）は、非置換または置換基の両方を意味する。本発明の代表的な具体例において、「ヘテロアリール」基は、アシルオキシ、ヒドロキシ、アシル、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、アミノ、アミノ（１または２個の、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基により置換されている）、アミノアシル、アシルアミノ、アジド、シアノ、ハロ、ニトロ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルからなる群から選択される、１〜５個の置換基により置換されていてもよい、置換されていてもよい芳香族ヘテロサイクリック環を含む。本発明の代表的な具体例において、ヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮまたは−ＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
「アルコキシ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、Ｒａが上記と同意義のアルキル基であるＲａ−Ｏ−を意味する。特に、「アルコキシ」の定義には、置換されていてもよいアルコキシ基を含む。
上記したアルキル、アルケニル、アルキニル、チオアルコキシおよびアルコキシ基上の代表的な置換基は、限定するものではないが、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＮ、−ＯＨ、アミノ基、１〜２個の１〜６個の炭素原子のアルキル基により置換されているアミノ、アミノアシル、アシルアミノ、１〜６個の炭素原子のチオアルコキシ、１〜６個の炭素原子の置換チオアルコキシおよびトリハロメチルを含む。
本発明の代表的な具体例において、本明細書に記載のシクロアルキル、ヘテロアリール、フェニルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
「アリールアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアリール基Ｒｂにより置換されている、Ｒａが上記と同意義のアルキル基である−Ｒａ−Ｒｂ基を意味する。アリールアルキル基の例としては、限定するものではないが、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル等を含む。
「アルキルヘテロアリール」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、上記と同意義のアルキル基Ｒａにより置換されている、Ｒｃが上記と同意義のヘテロアリール基である、−Ｒｃ−Ｒａ基を意味する。
「ヘテロサイクル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、炭素原子ならびに窒素、酸素、リンおよび硫黄からなる群から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、安定な３〜約１０員環を意味する。本発明のヘテロサイクルは、単環または二環系のいずれであってもよく、飽和または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロサイクル基は、限定するものではないが、アジリジニル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンズイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロ−１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。
「ペルフルオロアルキル」なる用語は、本明細書で用いられる場合、単独または他の基の一部として用いられても、１〜約６個の炭素原子を有し、２またはそれ以上のフッ素原子を有する飽和脂肪族炭化水素を意味し、限定するものではないが、直鎖または分枝鎖、例えば−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３および−ＣＨ（ＣＦ３）２を含む。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を意味する。
「ｐ」なる用語は、１、２、３、４または５でありうる。「ｑ」は、０、１、２、３、４または５でありうる。「ｍ」は、０、１、２、３、４または５でありうる。
「治療する」または「治療」なる用語は、いずれの他覚的または自覚的パラメータを含む、損傷、病状または症状の改善の成功のしるし、例えば兆候の軽減；鎮静；縮小；または損傷、病状または症状を患者がより耐えうるようにすること；変性または衰退の速度を緩めること；変性の最終点を衰弱しないようにすること；あるいは対象の肉体的または精神的満足度を改善することを意味する。兆候の治療または改善は、身体的検査、神経学的検査および／または精神学的評価の結果を含む、他覚的または自覚的パラメータに基づく。「治療する」または「ＰＡＩ−１関連障害の治療」は、障害の兆候を未だに経験または示していないが、ＰＡＩ−１関連障害にかかりやすい対象の兆候の発生を防止すること（予防的治療）、障害の兆候を阻害すること（進行を遅延させるか、または阻む）、障害の兆候または副作用の不安を取り除くこと（緩和療法を含む）および／または障害の兆候の緩和すること（発生回帰）を含む。したがって、「治療する」なる用語は、ＰＡＩ−１関連障害に付随する兆候または症状の進行、例えば癌に付随する腫瘍成長を防止または遅延、軽減または阻むまたは阻害するために、本発明の化合物または物質を対象に投与することを含む。医師は、患者がＰＡＩ−１のレベルおよび／または活性の増加に付随する疾患を患っているかどうかを決定するのに、例えば、患者を試験し、ＰＡＩ−１レベルまたは活性の上昇に付随することが知られている疾患を患っているかどうかを決定することによるか、またはＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルをアッセイし、ＰＡＩ−１関連疾患を患っている疑いのある個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルを、健康な個体の血漿または組織中のＰＡＩ−１レベルと比較することによる、標準的な方法をどのように用いるかを知っているだろう。ＰＡＩ−１レベルの増加は、疾患につながる。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を患者に投与する方法、および対象のＰＡＩ−１レベルを測定する方法を提供する。対象のＰＡＩ−１レベルは、化合物の投与の前および／または後に測定することができる。
健康な個々において、ＰＡＩ−１は、血漿中に低レベル（約５〜２６ｎｇ／ｍＬ）で見られるが、これは、例えばアテローム性動脈硬化症（Schneiderman J. et. al, Proc Natl Acad Sci 89: 6998-7002, 1992）深部静脈血栓症（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 57: 67-72, 1987）およびインスリン非依存性糖尿病（Juhan-Vague I, et. al, Thromb Haemost 78: 565-660, 1997）を含む多くのＰＡＩ−１関連障害において増加する。ＰＡＩ−１は、それぞれ、心筋梗塞後の冠動脈閉塞（Hamsten A, et. al. Lancet 2:3-9, 1987）および整形外科的手術からの術後回復に伴う静脈血栓症に寄与する動脈および静脈の血栓を安定化する（Siemens HJ, et. al, J Clin Anesthesia 11: 622-629, 1999）。また、血漿ＰＡＩ−１は、例えば閉経後の女性においても増加し、この群の心血管疾患発生率の増加に寄与していることが示唆されている（Koh K et. al, N Engl J Med 336: 683-690, 1997）。
「ＰＡＩ−１関連障害または疾患」なる用語は、ＰＡＩ−１の発現または活性の増加または増強、あるいは、ＰＡＩ−１をコードする遺伝子の発現または活性の増加または増強に付随する、疾患または症状を意味する。かかる活性または発現の増加の例としては、以下の１以上を含む：蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象のレベルよりも増加する；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、正常な対象において通常検出されない臓器、組織または細胞において見られる（すなわち、蛋白質の分布または蛋白質をコードする遺伝子の発現が変化している）；蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現が正常な対象においてよりも長期間、臓器、組織または細胞に存在する場合に増加する（すなわち、蛋白質の活性または蛋白質をコードする遺伝子の発現期間が増加する）。正常または健康な対象とは、ＰＡＩ−１関連障害または疾患を患っていない対象である。
「医薬上許容される賦形剤」なる用語は、一般的に、安全、無毒かつ望ましい医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、獣医的使用ならびにヒトの医薬使用に適応しうる賦形剤を含む。かかる賦形剤は、固体、液体、半固体であってもよく、あるいはエアロゾール組成物である場合、ガスでありうる。
「医薬上許容される塩およびエステル」は、医薬上許容され、所望の医薬特性を有する塩およびエステルを意味する。かかる塩は、例えば化合物中に存在する酸性プロトンが、無機または有機塩基と反応することができる塩を含む。適当な無機塩は、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウムおよびカリウム、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムと形成されるものを含む。適当な有機塩は、例えば、アミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミン等の塩有機塩基と形成されるものを含む。また、医薬上許容される塩は、親化合物の塩基性基、例えばアミンと無機酸（例えば、塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、マレイン酸およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸）との反応から形成される酸付加塩も含む。医薬上許容されるエステルは、化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホノキシ基から形成されるエステル、例えばＣ１−６アルキルエステルを含む。２つの酸性基が存在する場合、医薬上許容される塩またはエステルは、モノ−酸−モノ−塩またはエステルまたはジ−塩またはエステルでありえ；同様に、２つより多くの酸性基が存在する場合、かかる基のいくつかまたはすべては、塩またはエステル化することができる。本発明の化合物は、塩またはエステル化されていない形態、または塩および／またはエステル形態で存在することができ、かかる化合物の命名は、本来（塩およびエステル化されていない）化合物ならびにその医薬上許容される塩およびエステルの両方を含む。また、本発明のある種の化合物は、１種以上の立体異性体で存在することができ、かかる化合物の命名は、すべての単一の立体異性体およびかかる立体異性体のすべての混合物（ラセミ体または他の混合物）を含む。
発現または活性の、「阻害剤」「アクチベータ」および「モジュレーター」は、それぞれ、阻害、活性化またはモジュレート分子を示すのに用いられ、発現または活性のインビトロおよびインビボアッセイを用いて同定される。本発明の阻害剤は、ＰＡＩ−１の発現を阻害するか、あるいは結合して、ＰＡＩ−１の活性を部分的または完全に刺激を遮断、減少、防止するか、活性化を遅らせるか、不活性化、脱感作させるか、あるいは下方調節する組成物である。ＰＡＩ−１を含む試料またはアッセイは、本発明の組成物で処理することができ、本発明の組成物を含まない対照試料と比較する。対照試料（本発明の組成物で未処理である）は、１００％の相対活性値を与えうる。ある具体例において、ＰＡＩ−１の阻害は、対照に対する活性値が約８０％それ未満、所望により５０％または２５、１０％、５％または１％である場合に達成される。
「医薬上許容される」、「生理学的に許容される」およびその文法的バリエーションは、それらが組成物、担体、希釈剤および薬剤を意味する場合、同義的に用いられ、物質が投与可能であるか、あるいは、ヒトにおいて化合物の投与を禁止すべきであろう望ましくない生理学的効果、例えば吐き気、めまい、異常亢進等が生じないことを意味する。
「治療的に有効な量」または「医薬的に有効な量」は、対象に投与した場合に、投与されたことに対する効果を生じさせる量を意味する。例えば、「治療的に有効な量」は、ＰＡＩ−１活性を阻害するために対象に投与された場合、ＰＡＩ−１活性を阻害するのに十分な量である。「治療的に有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与された場合、その疾患の治療に効果を与えるのに十分な量である。
言及がある場合を除き、「対象」または「患者」なる用語は、同義的に用いられ、哺乳動物、例えばヒト患者および非ヒト霊長類ならびに実験動物、例えばウサギ、ラットおよびマウスおよび他の動物を意味する。したがって、「対象」または「患者」なる用語は、本明細書で用いられる場合、本発明の化合物を投与することができるいずれもの哺乳動物患者または対象を意味する。本発明の代表的な具体例において、本発明の方法に従って治療する対象患者を同定するために許容されるスクリーニング法を、標的または疑いがある疾患または症状に関連する危険因子を測定するため、または対象に存在する疾患または症状の状態を測定するのに用いる。これらのスクリーニング法は、例えば、標的または疑いのある疾患または症状に付随しうる危険因子を測定するのに慣用的な検査を含む。これらおよび他の一般的な方法は、臨床医が、本発明の方法および処方を用いる治療を必要とする患者を選択することを可能にする。
可変部がいずれもの構成または式内に１個以上生じる場合、各々の事象の定義は、他のすべての事象の定義から独立する。置換基および／または可変部の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物を与える場合にのみ許容される。
Ｂ．置換オキサジアゾリジンジオン
本発明は、置換オキサジアゾリジンジオンを提供する。かかる化合物は、好ましくは、対象のＰＡＩ−１発現または活性を阻害し、結果として、対象のＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患または症状、例えばＰＡＩ−１関連障害を治療するために投与される。
置換オキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中：
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
ｎは、１〜３の整数であり；
Ｘは、
Figure 2007506759
 であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｑは、０〜５の整数であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであり；
ｐは、１〜５の整数である］
で示される化合物を含む。
したがって、いくつかの具体例において、本発明の置換オキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、式１の記載と同意義である］
で示される置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオンを含む。
また、本発明の化合物は、式２の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明で用いられる場合、置換オキサジアゾリデンジオンが式２により示される場合、Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨでありえ、ｎは０、１、２または３であり得る。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｑは、式２の記載と同意義である。
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり得る。式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある種の化合物において、Ｒ２は、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。ある好ましい具体例において、Ｒ２は、アルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり得る。式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ３は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２である。ある好ましい具体例において、Ｒ３は、アルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ３は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝Ｃ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールであり得る。式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ４は、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、ＳＯ２−アリールおよびＳＯ２−ヘテロアリールであり、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ４は、アラルキル、アルキル、アルケニル、アルキニルまたはＳＯ２アルキルである。最も好ましくは、Ｒ４は、ベンジル、アリル、エチル、プロパルギルまたはメチルである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
本発明で用いられる場合、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり得る。
式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ５は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ５は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ６は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ６は−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリールであり、ここに、アリール基の環は、アルキル、ペルフルオロアルキル、ハロゲンまたはアリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ６はベンジルオキシであり、ベンジル基は、ブチル、ＣＦ３、臭素、塩素、メチルおよびナフチルから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
式２で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ７は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ７は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびｑは、式２の記載と同意義である。
本発明のある具体例において、かかる置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオンは、下記化合物：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、上記と同意義であり；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルでありえ；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールでありえ；
ｑは、０〜５の整数である］
で示される化合物を含む。
ある種の代表的な具体例において、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４により示されるアリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく、またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態であってもよく、および／またはＲ２０およびＲ２１で示されるシクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよびベンジルの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
本発明のある具体例において、
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ２、−非置換（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ２、非置換−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、非置換−ＣＯ−アルキル、非置換−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールまたはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
本発明の代表的な置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオンは、限定するものではないが、２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−アリル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−アリル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−ベンジル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−ベンジル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−（２−プロピニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−（２−ナフチルメトキシ）−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［１−アリル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［１−ベンジル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（１−アリル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−ベンジル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛１−アリル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および２−（｛５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明の別の具体例において、置換オキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式１の記載と同意義である］
で示される置換ビフェニルメチルオキサジアゾリジンジオンを含む。
また、本発明の化合物は、式６の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩またはエステル形態を含む。
本発明で用いられる場合、オキサジアゾリデンジオンが式６により示される場合、Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨでありえ、ｎは、０、１、２または３であり得る。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある種の好ましい具体例において、Ｒ２は、アルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ８は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ８は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ８は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ９は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ９は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ９は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１０は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ１０は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ１０は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１１は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ１１は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。好ましくは、Ｒ１１は、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリールであり、ここに、アリール基の環は、アルキル、オキサジアゾリデン、ハロゲンまたはアリールから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１１は、ベンジルオキシであり、ここにベンジル基は、ブチル、ＣＦ３、臭素、塩素、メチルおよびナフチルから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
式６で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１２は、アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ１２は、アルキル、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたはＣ１−Ｃ３アルコキシである。最も好ましくは、Ｒ１２は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、ｎおよびｑは、式６の記載と同意義である。
ある具体例において、かかる置換ビフェニルメチルオキサジアゾリデンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、式１および式３〜５の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
本発明のある種の具体例において、
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル）、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールまたはヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ２０およびＲ２１は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
本発明の代表的な置換ビフェニルメチルオキサジアゾリデンジオンは、限定するものではないが、２−（｛３’−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（３’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（３’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（３’−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［３’−（２−ナフチルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛４’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［（４’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（｛３’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明の別の具体例において、置換オキサジアゾリデンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［ここに、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、Ｗ、ｎ、ｍおよびｐは、式１の記載と同意義である］
で示される置換アセチレンオキサジアゾリデンジオンを含む。
また、本発明の化合物は、式９の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩またはエステルを含む。
本発明で用いられる場合、置換オキサジアゾリデンジオンは式９で示される場合、Ｒ１は水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨでありえ、ｎは０、１、２、または３でありうる。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ１３、Ｗ、ｎ、ｍおよびｐ式９の記載と同意義である。
式９で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキルである）またはＣＯＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ２はアルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ１３、Ｗ、ｎ、ｍおよびｐ式９の記載と同意義である。
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり得る。式９で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１３は、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２または−ＣＮから選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある好ましい具体例において、Ｒ１３はアリール、アルキル、−（ＣＨ２）−Ｏ−アリールであり、アリール基は、ハロゲン、ペルフルオロアルキル、アルキルまたは分枝アルキルから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。最も好ましくは、Ｒ１３は、フェニル、エチルまたは−（ＣＨ２）−Ｏ−フェニルであり、フェニル基は、塩素、臭素、ＣＦ３、ブチルまたは分枝ブチルから選択される１個以上の基により置換されていてもよい。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、ｎ、ｍおよびｐ式９の記載と同意義である。
Ｗはアリールまたはヘテロアリールであり得る。本発明の好ましい具体例において、Ｗはフェニルまたはチオフェンである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１３、ｎ、ｍおよびｐ式９の記載と同意義である。
ある具体例において、かかる置換アセチレンオキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ２、Ｒ１３、Ｗ、ｍ、ｐおよびｍは、式１の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
本発明のある種の具体例において
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ（ここに、Ｒは非置換アルキルである）、−ＣＯＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｗは、非置換アリールまたは非置換ヘテロアリールである。
本発明の代表的な置換アセチレンオキサジアゾリジンジオンは、限定するものではないが、２−［４−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（４−ヘキシ−１−イニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［４−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛［５−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−［３−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛４−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および２−｛３−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
本発明の別の具体例において、置換オキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１の記載と同意義である］
で示される置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオンを含む。
また、本発明の化合物は、式１１の、プロドラッグ、立体異性体または医薬上許容される塩またはエステルを含む。
本発明で用いられる場合、置換オキサジアゾリデンジオンが式１１で示される場合、Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨでありえ、ｎは、０、１、２または３であり得る。かかる具体例において、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ２は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキルである）またはＣＯＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ２はアルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ２は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１４は、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。好ましい具体例において、Ｒ１４は、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ１４は水素またはメトキシである。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり得る。式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１５は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキルである）またはＣＯＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ１５は、アルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ１５は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１６は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ピリジニル、−ＣＨ２−ピリジニル、アリール、ベンジルまたはヘテロアリールであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリール、ベンジルおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲ（ここに、Ｒはアルキルである）またはＣＯＮＨ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。他の具体例において、Ｒ１５は、アルキルまたは水素である。最も好ましくは、Ｒ１６は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１７は、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある具体例において、Ｒ１７は、水素またはアルキルである。最も好ましくは、Ｒ１７は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１８は、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある具体例において、Ｒ１８は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキルまたはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ１８は水素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
式１１で示される化合物のある種の具体例において、Ｒ１９は、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリールの環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。ある具体例において、Ｒ１９は、水素、アルキル、ペルフルオロアルキルまたはハロゲンである。最も好ましくは、Ｒ１９は塩素、ＣＦ３または臭素である。かかる具体例において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ｎおよびｑは、式１１の記載と同意義である。
ある好ましい具体例において、かかる置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオンは、下記式：
Figure 2007506759
 ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、ｎおよびｑは、式１の記載と同意義である］
で示される化合物を含む。
本発明のある具体例において、
Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり、ここに、アリールおよびヘテロアリール基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよく；
Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、非置換Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり、ここに、シクロアルキル、ピリジニル、アリールおよび／またはベンジル基の環は、ハロゲン、非置換Ｃ１−Ｃ３アルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、非置換Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい。
本発明の代表的な置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオンは、限定するものではないが、２−｛３，５−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（３，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，５−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，５−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（３−メトキシ−４，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３−メトキシ−４，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（２，３−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛２，３−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛２，３−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛２，３−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛２，３−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−（３，４−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態；および２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンまたはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態を含む。
また、本発明は、式１〜１２で示される化合物またはその立体異性体もしくは医薬上許容される塩を含む置換オキサジアゾリジンジオンおよび１種以上の医薬上許容される担体、賦形剤または希釈剤を含む組成物を提供する。かかる組成物は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する病態または症状を治療するかあるいは制御するための医薬組成物を含む。ある具体例において、組成物は、１種以上の置換オキサジアゾリジンジオンの混合物を含む。
ある種の式１〜１２で示される化合物は、不斉炭素原子または他のキラル元素を含有し、かくして、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体でありうる。本発明は、すべての式１〜１２で示される立体異性体ならびに立体異性体の混合物を含む。本明細書の全体にわたって、生成物の名称は、個々の立体異性体ならびにその立体異性体の混合物を包含する。他のエナンチオマーおよびラセミ体と区別する必要がある場合、旋光性の表示［（＋）、（−）および（±）］を用いる。さらに、本出願全体にわたって、記号Ｒ＊およびＳ＊を相対立体化学を示すのに用い、最も低い番号の不斉中心に対してＲ＊を指定するケミカルアブストラクトの慣例を用いる。
エナンチオマーが好ましい場合、いくつかの具体例において、これは対応するエナンチオマーを実質的に含まずに提供される。かくして、対応するエナンチオマーを実質的に含まないエナンチオマーは、分離技術により単離または分離されるか、対応するエナンチオマーを含まずに調製された化合物を意味する。「実質的に含まない」なる用語は、本明細書で用いられる場合、化合物が有意に大きい割合の一のエナンチオマーにより構成されていることを意味する。好ましい具体例において、化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましいエナンチオマーにより構成されていることを意味する。本発明の他の具体例において、化合物は、少なくとも約９９重量％の好ましいエナンチオマーにより構成される。好ましいエナンチオマーは、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成および結晶化を含む、当業者に公知の方法によりラセミ混合物から単離することができるか、あるいは、好ましいエナンチオマーは、本明細書に記載の方法により調製することができる。好ましいエナンチオマーの製造方法は、例えば、Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon 化合物s (McGraw-Hill, NY, 1962）；およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972）に記載されている。
本発明の化合物の代表的な塩形態は、限定するものではないが、ナトリウム塩およびカリウム塩を含む。これらの化合物の他の代表的な塩形態は、限定するものではないが、当該分野で公知の、医薬上許容される無機および有機塩基と形成されるものを含む。無機塩基を用いて形成された塩形態は、治療的に許容されるアルカリ金属またはアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム、カルシウム等の塩酸塩、炭酸塩または重炭酸塩を含む。許容される有機塩基は、アミン、例えばベンジルアミン、モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン、好ましくは、１〜６個の炭素原子、より好ましくは１〜３個の炭素原子のアルキル基を有するもの、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミンを含む。また、代表的塩は、６個までの炭素原子を含有するアルキレンジアミン例えばヘキサメチレンジアミン；ピロリジン、ペペリジン、モルホリン、ピペラジンおよびそれらのＮ−アルキルおよびＮ−ヒドロキシアルキル誘導体、例えばＮ−メチル−モルホリンおよびＮ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジンまたはピリジンを含む、６個までの炭素原子を含有する環状飽和または不飽和塩基を含む。また、第４級塩、例えばテトラアルキル、例えばテトラメチル、アルキル−アルカノール、例えばメチル−トリエタノールまたはトリメチル−モノエタノールおよび環状アンモニウム塩、例えばＮ−メチルピリジニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウム、Ｎ，Ｎ−ジ−メチルモルホリニウム、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリニウムまたはＮ，Ｎ−ジメチル−ピペリジニウム塩形態を形成することができる。これらの塩形態は、式１〜１２で示される酸性化合物（複数でも可）および当該分野で公知の方法を用いて調製することができる。
本発明の好ましい化合物は、ＰＡＩ−１活性を阻害する。したがって、化合物は、例えばインスリン非依存性糖尿病の治療、心血管疾患の治療および冠状動脈および脳血管疾患に付随する血栓症の事象の治療を含む、対象のＰＡＩ−１関連障害の予防、阻害および／または改善を含む治療に用いることができる。本発明の方法を用いて、式１〜１２で示されるものを含む置換オキサジアゾリジンジオンを、ＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随する疾患、例えば糖尿病または心血管疾患を患っている疑いのある対象に、かかる疾患を治療するためにどのように投与するかは、医師には明らかだろう。
一の具体例において、置換オキサジアゾリジンジオンは、限定するものではないが、動脈硬化性プラークの形成、静脈および動脈血栓症、心筋虚血、心房性細動、深部静脈血栓症、凝固症候群、肺血栓症、脳血栓症、手術の血栓塞栓性合併症（例えば、関節または股関節置換術）および末梢動脈閉塞を含む、血栓および血栓前状態に関与する疾患を治療するために対象に投与される。
対象のＰＡＩ−１活性または発現の増加に付随するいずれの疾患または症状は、本発明の置換オキサジアゾリジンジオンを用いて治療することができる。代表的な疾患および症状は、卒中、例えば心房性細動に付随するまたはそれにより長じる卒中；限定するものではないが、腎線維症、慢性閉塞性肺疾患、多嚢胞性卵巣症候群、再狭窄、腎血管性疾患および臓器移植拒否反応を含む細胞外マトリックス蓄積に付随する疾患；限定するものではないが、糖尿病性網膜症を含む新血管形成に付随する疾患；例えば対象のプラスミン濃度レベルの増加または正常化によるアルツハイマー病；例えば、間質細胞増殖の調節および細胞外マトリックス蛋白質の増加による骨髄様化生を伴う骨髄線維症；ネフロパシーに付随する糖尿病性ネフロパシーおよび腎臓透析；限定するものではないが、白血病、乳癌および卵巣癌を含む悪性腫瘍または癌；限定するものではないが、脂肪肉腫および上皮腫瘍；敗血症を含む腫瘍；肥満症；インスリン耐性；限定するものではないが、乾癬を含む増殖性疾患、；異常な凝固恒常性に付随する症状；軽度の血管炎症；脳血管疾患；高血圧；認知症；骨粗鬆症；関節炎；呼吸器系疾患、例えば、喘息；心不全；不整脈；限定するものではないが、狭心症を含む狭心症；アテローム性動脈硬化症および後遺症；腎不全；多発性硬化症；骨粗鬆症；骨減少症；認知症；末梢血管の疾患；末梢動脈障害；急性血管症候群；限定するものではないが、ネフロパシー、ニューロパシー、網膜症およびネフローゼ症候群を含む微小血管症；高血圧；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病および関連疾患；高血糖症；高インスリン血；悪性病変；前癌性病変；胃腸悪性腫瘍；限定するものではないが、心筋梗塞、安定および不安定狭心症の一次および二次予防、冠動脈事象の一次予防および心血管事象の二次予防を含む冠状動脈性心臓病；および限定するものではないが、感染症に付随する敗血性ショックおよび血管損傷を含む炎症性疾患を含む。
また、本発明の化合物は、限定するものではないが、血栓解剤、線維素溶解剤および抗凝固剤を含む第２の治療剤と組み合わせて、または他の治療剤、例えばプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができ、ＨＩＶ−１感染患者の線維素溶解障害および高凝固性に由来する疾患の治療用の高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）を含む。ある具体例において、本発明の化合物は、限定するものではないが、血管手術、血管移植およびステント開通術、臓器、組織および細胞植込みおよび移植を含む、血管開通の維持に関与する方法または手段と組み合わせて、および／またはそれに続いて投与することができる。また、本発明の化合物は、透析に用いる血液および血液産物、液状での血液貯蓄、特に生体外血小板凝集の処理に用いることができる。また、本発明の化合物は、ホルモン補充剤として、あるいは炎症マーカーまたはＣ−活性蛋白質を減少させるために対象に投与することができる。化合物は、凝固恒常性の改善、内皮機能の改善のため、あるいは創傷治癒への局所適用、例えば傷の予防として投与することができる。本発明の化合物は、心筋再血管形成法を受ける危険性を軽減するために対象に投与することができる。また、本発明の化合物は、病院内でその線維素溶解能を測定するために血液化学の分析の間にヒト血漿に加えることができる。ある具体例において、本発明の化合物は、転移性癌の同定用のイメージング剤として用いることができる。
Ｃ．置換オキサジアゾリジンジオンの合成
本発明の化合物は、容易に入手できる試薬および出発物質を利用する慣用的な合成方法を用いて、有機合成の分野の当業者により調製することができる。本発明の代表的な化合物は、下記合成スキームを用いて調製することができる。当業者は、これら種々の工程段階の使用方法を知っており、これら自体も当該分野でよく知られている。Ｒ４は上記と同意義である。
本発明のある具体例において、代表的な置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオンは、スキーム１を用いて調製することができる：
Figure 2007506759
５−ヒドロキシインドールを、臭化ベンジル２と、炭酸セシウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、ベンジルエーテル３を得た。ベンジルエーテル３を、オキシ塩化リンを用いて、ジメチルホルムアミドのような溶媒中でホルミル化して、アルデヒド４を得た。アルデヒド４を、臭化物５と、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、テトラヒドロフランのような溶媒中で反応させて、化合物６を得た。アルデヒド６を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、ピリジンおよびエタノールの混合物中で反応させて、インドールオキシム７を得た。オキシム７を、ボランピリジン複合体を用いて、メタノールのような溶媒中で還元して、ヒドロキシルアミン８を得た。さらに、ヒドロキシルアミン８を、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で環化して、インドリルメチルオキサジアゾリジンジオン（Ｉ）を得た。
代表的な置換ビフェニルメチルオキサジアゾリジンジオンは、スキーム２を用いて調製することができる。
Figure 2007506759
ブロモフェノール１を、臭化ベンジル２と、塩基炭酸カリウムの存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、ベンジルエーテル３を得た。ベンジルエーテル３を、ボロン酸４と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および炭酸ナトリウムを（ＤＭＥ）のような溶媒中で用いて反応させて、アルデヒド５を得た。アルデヒド５を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、ピリジンおよびエタノールの混合物中で反応させて、ビフェニルオキシム６を得た。オキシム６を、ボランピリジン複合体を、メタノールのような溶媒中で用いて還元して、ヒドロキシルアミン７を得た。ヒドロキシルアミン７を、さらに、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートを、テトラヒドロフランのような溶媒中で用いて環化して、ビフェニルメチルオキサジアゾリジンジオン（Ｉ）を得た。
代表的な置換アセチレンオキサジアゾリジンジオンは、スキーム３を用いて調製することができる。
Figure 2007506759
スキーム３において、３−または４−ブロモベンズアルデヒド１を、プロパルギルアルコールと、報告された条件下（Synlett, 1995, 1115-6）で反応させて、アセチレンアルコール２を得た。アルコールを、フェニルエーテル４に、種々のフェノール３と、ミツノブ条件下で反応させることにより変換した。フェニルエーテル４を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、ピリジンおよびエタノールの混合物中で反応させて、オキシム５を得た。オキシム５を、ボランピリジン複合体を用いて、メタノールおよび１０％のＨＣｌのような溶媒中で還元して、ヒドロキシルアミン６を得た。ヒドロキシルアミン６を、さらに、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートを、テトラヒドロフランのような溶媒中で用いて環化して、オキサジアゾリジンジオン（Ｉ）を得た。
代表的な置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオンは、スキーム４を用いて調製することができる。
Figure 2007506759
スキーム４において、ジヒドロキシベンズアルデヒド１を、臭化ベンジルと、炭酸カリウムのような塩基の存在下、アセトンのような溶媒中で反応させて、ベンジルエーテル２を得た。ベンジルエーテル２を、ヒドロキシルアミン塩酸塩と、ピリジンおよびエタノールの混合物中で反応させて、オキシム３を得た。オキシム３を、ボランピリジン複合体を用いて、メタノールおよび１０％のＨＣｌのような溶媒中で還元して、ヒドロキシルアミン４を得た。ヒドロキシルアミン４を、さらに、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネートを用いて、テトラヒドロフランのような溶媒中で用いて環化して、ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオン（Ｉ）を得た。
Ｄ．医薬組成物としての置換オキサジアゾリジンジオン
本発明は、医薬としての置換オキサジアゾリジンジオンを提供する。好ましい具体例において、置換オキサジアゾリジンジオンは、ＰＡＩ−１活性の増加に関連する疾患を、例えば対象のＰＡＩ−１活性を阻害することにより治療するための医薬として処方する。
一般的には、置換オキサジアゾリジンジオンは、経口、バッカル、局所、全身（例えば、経皮、経鼻または坐剤により）または非経口（例えば、筋肉内、皮下または静脈内注射）を含む、治療剤を投与するのに当該分野で公知の方法により、医薬組成物として投与することができる。組成物は、錠剤、丸薬、カプセル、半固体、粉末、持続放出性処方、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、エアロゾールまたは他のいずれかの適当な組成物の形態であり得；少なくとも１種の医薬上許容される賦形剤と組み合わせた少なくとも１種の本発明の化合物を含む。適当な賦形剤は、当業者によく知られており、これら賦形剤および組成物を処方する方法は、例えば、標準的な参考文献Alfonso AR: Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton PA, 1985に見ることができる。特に注射溶液用の、適当な液体担体は、水、生理食塩水、水性デキストロース溶液およびグリコールを含む。本発明のいくつかの具体例において、本発明を実行するのに用いるのに適した置換オキサジアゾリジンジオンは、単一または少なくとも１種の本発明の化合物と組み合わせて投与するだろう。また、本発明を実行するのに用いるのに適した置換オキサジアゾリジンジオンは、少なくとも１種のその疾患の治療用の他の慣用的な治療剤と一緒に投与することができる。
本発明の水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合した置換オキサジアゾリジンジオンを含有する。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムおよび分散剤または湿潤剤、例えば天然のリン脂質（例えば、レシチン）、アルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、エチレンオキシとと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレアート）またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアート）を含みうる。また、水性懸濁液は、１種以上の保存剤、例えばエチルまたはｎ−プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種以上の着色剤、１種以上のフレーバー剤および１種以上の甘味剤、例えばシュークロース、アスパルテームまたはサッカリンを含有しうる。処方は浸透圧を調節することができる。
油性懸濁液は、置換オキサジアゾリジンジオンを、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油中に、または鉱油、例えば液体パラフィン中；あるいはその混合物中に懸濁することにより処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、ハードパラフィンまたはセチルアルコールを含有しうる。甘味剤を口当たりのより経口製剤を提供するために添加することができ、例えばグリセロール、ソルビトールまたはシュークロースを含む。これらの処方は、酸化防止剤、例えばアスコルビン酸を添加することにより保存することができる。注射可能油性ビヒクルの例としては、Minto, J. Pharmacol. Exp. Ther. 281:93-102, 1997を参照のこと。また、本発明の医薬処方は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、上記した植物油または鉱油あるいはその混合物でありうる。適当な、天然のガム、例えばアカシアガムおよびトラガカントガム、天然のリン脂質、例えば大豆レシチン、脂肪酸および無水ヘキシトール由来のエステルまたは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレアートおよびその部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレアートを含む。また、エマルジョンは、シロップおよびエリキシルの処方として甘味剤およびフレーバー剤を含有することができる。また、かかる処方は、粘滑剤、保存剤または着色剤と含有することができる。
選択した化合物は、単独で、または他の適当な成分と組み合わせて、吸入により投与するためのエアロゾール処方に製造することができる（すなわち、これらは「噴霧する」ことができる）。エアロゾール処方は、加圧可能推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素等の中に置くことができる。
局所投与、例えば関節内（関節内）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内および皮下経路による投与に適した処方は、酸化防止剤、バッファー、静菌剤および意図する患者の血液との処方等張性を与える溶質を含有する水性および非水性、等張滅菌注射溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および保存剤を含有する水性および非水性滅菌懸濁液を含む。用いることができる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水およびリンガー溶液、等張性塩化ナトリウムを含む。加えて、滅菌不揮発性油は、溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いることができる。この目的に関して、合成モノまたはジグリセライドを含むいずれの無菌不揮発性油を用いることができる。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸は、注射可能製剤に用いることができる。これらの溶液は滅菌されており、一般的に望ましくない物質を含まない。化合物が十分に可溶性である場合、これらは、適当な有機溶媒、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールを用いてまたは用いずに、例えば通常の生理食塩水に直接溶解することができる。微粉化化合物の分散液は、水性スターチまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中、または適当な油、例えばラッカセイ油中に構成することができる。これらの処方は、慣用的な、よく知られた滅菌法により滅菌することができる。処方は、例えばｐＨ調節のような物理的条件に近づけるために必要である場合、医薬上許容される補助物質、および緩衝化剤、毒性調節剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム等を含みうる。これらの処方中の置換オキサジアゾリジンジオンの濃度は広範囲であり得、主に液体の容量、粘度、重量などに基づいて、選択した投与経路および患者のニーズに従って選択されるだろう。ＩＶ投与に関しては、処方は、滅菌注射可能製剤、例えば滅菌注射可能溶液または油性懸濁液であることができる。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って処方することができる。また、滅菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオールの溶液でありうる。好ましい処方は、単位用量または複数回用量のシールしたコンテナ、例えばアンプルおよびバイアルで提供することができる。
注射溶液および懸濁液は、上記した滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
本発明を実行するのに用いるのに適した置換オキサジアゾリジンジオンは、経口で投与することができる。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物の型、剤形の大きさ、賦形剤の種類および他の当業者に公知の因子に応じて広範囲に変化しうる。一般的には、最終組成物は、例えば、０．０００００１重量％（％ｗ）〜１０％ｗ、好ましくは０．００００１％ｗ〜１％ｗの置換オキサジアゾリジンジオンを、残りの賦形剤と一緒に含む。
経口投与用の医薬処方は、経口投与に適した投与量で、よく知られた医薬上許容される担体を用いて処方することができる。かかる担体は、医薬処方を、錠剤、丸薬、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液など患者が摂取するのに適した単位剤形に処方することを可能にする。経口投与に適した処方は、（ａ）溶液、例えば希釈剤、例えば水、生理食塩水またはＰＥＧ４００中に懸濁した有効量のパックした核酸；（ｂ）それぞれ、液体、固体、下流またはゼラチンとして予備計量した活性剤を含有する、カプセル、サッシェまたは錠剤；（ｃ）適当な液体中の懸濁液；および（ｄ）適当なエマルジョンから構成される。
経口での使用に適した医薬製剤は、本発明の化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により、得られた混合物をすりつぶし、顆粒混合物を処理し、ついで、所望により適当な付加的な化合物を添加して、錠剤または糖衣錠の核を得ることにより得ることができる。適当な固体賦形剤は、カルボヒドレートまたはプロテイン充填剤であり、限定するものではないが、ラクトース、シュークロース、マンニトールまたはソルビトールを含む糖、コーン、小麦、コメ、ポテトまたは他の植物からのスターチ；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；およびアラビアガムおよびトラガカントガムを含むガム；ならびに、蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンを含む。望ましい場合、崩壊剤または可溶化剤、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸、アルギン酸ナトリウムを加えることができる。錠剤形態は、１種以上のラクトース、シュークロース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、ゼラチン、コロイド状シリカジオキシド、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填剤、結合剤、希釈剤、緩衝化剤、湿潤剤、保存剤、フレーバー剤、染料、崩壊剤、および医薬上適当する担体を含む。ロゼンジ形態は、フレーバー、例えばシュークロース中に活性成分を含むことができ、ならびに、トローチは、不活性塩基、例えば、付加的な活性成分、当該分野で公知の担体を含有するゼラチンおよびグリセリンまたはシュークロースおよびアカシアエマルジョン、ゲル中に活性成分を含む。
また、本発明の置換オキサジアゾリジンジオンは、薬剤の直腸投与用の坐剤形態で投与することができる。これらの処方は、薬剤を常温で固体であるが腸での温度で液体であり、したがって、直腸で融解し薬剤が放出される、適当な非刺激賦形剤と混合することにより調製することができる。かかる物質は、ココアバターおよびポリエチレングリコールである。
また、本発明の化合物は、鼻腔内、眼球内、膣内および直腸内経路により投与することができ、坐剤、吸入、粉末およびエアロゾール処方（例えば、ステロイド吸入剤、 Rohatagi, J. Clin. Pharmacol. 35:1187-1193, 1995; Tjwa, Ann. Allergy Asthama Immunol. 75:107-111, 1995を参照)を含む。
本発明の置換オキサジアゾリジンジオンは、塗布剤、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ジェル、ペイント、粉末およびエアロゾールとして処方され、経皮的に局所経路でデリバリーすることができる。
また、カプセル化物質も本発明の化合物と用いることができ、「組成物」なる用語は、他の担体を含むまたは含まずに、処方としてカプセル化物質と組み合わせた活性成分を含みうる。また、例えば本発明の化合物は、体内でゆっくりと放出されるマイクロスフェアとしてデリバリーすることができる。一の具体例において、マイクロスフェアは、皮下でゆっくりと放出される薬剤含有マイクロスフェアの皮内注射（例えば、Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995を参照）；生分解性かつ注射可能ゲル処方（例えば、Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995を参照）；または、経口投与用マイクロスフェア（例えば、Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997を参照）として投与することができる。経皮および皮内投与は、両方とも、数週間または数ヶ月の間一定にデリバリーする。また、サッシェは、本発明の化合物、例えば抗アテローム硬化性医薬のデリバリーに用いることができる。
他の具体例において、本発明の化合物は、細胞膜と融合するまたはエンドサイトーシスされるリポソームを用いて、すなわち、エンドサイトーシスを生じる細胞の表面膜蛋白質受容体に結合する、リポソームに結合するリガンドまたはオリゴヌクレオチドに直接結合するリガンドを用いることによりデリバリーすることができる。リポソームを用いることにより、特に、リポソーム表面が、標的細胞に特異的なリガンドをキャリーし、またはさもなければ優先的に特定の臓器に関連する場合、一は、インビボで標的細胞に化合物をデリバリーすることができる。（例えば、Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989を参照）。
他の場合において、好ましい製剤は、例えば、１ｍＭ〜５０ｍＭのヒスチジン、０．１％〜２％のシュークロース、２％〜７％のマンニトールのいずれかまたはすべてをｐＨ範囲４．５〜５．５で含有しうる、使用前にバッファーと組み合わせてもよい凍結乾燥粉末でありうる。
本発明の医薬組成物は、所望により、さらなる置換オキサジアゾリジンジオン、少なくとも１種のＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患または症状の治療に有用な他の治療剤を含有することができる。
医薬組成物は、一般的に、滅菌、実質的に等張性および米国食品医薬品局の医薬品製造品質管理基準（Good Manufacturing Practice）（ＧＭＰ）レジュレーションに完全に順守して処方される。
Ｅ．置換オキサジアゾリジンジオンの用量の決定
本発明は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患および症状を置換オキサジアゾリジンジオンを用いて治療する対象のＰＡＩ−１活性阻害方法を提供する。
治療目的に関して、本明細書の組成物または化合物は、長期間にわたる連続的デリバリー（例えば、連続的経皮、粘膜または静脈内デリバリー）により単一ボーラス投与で、あるいは繰り返し投与プロトコール（例えば、毎時間、毎日または毎週の繰り返し投与プロトコールにより）で患者に投与することができる。本発明の医薬処方は、例えば、１日に１回以上、１週間に３回または毎週投与することができる。本発明の代表的な具体例において、本発明の医薬処方は、１日に１または２回経口投与される。
これに関して、生物活性剤（複数でも可）の治療的に有用な投与は、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する１つ以上の兆候または検出可能な症状を緩和する、臨床的に有意な結果を与えるであろう長期治療計画での繰り返し投与を含みうる。これに関しての有効な投与量の決定は、典型的には、動物モデル研究に基づき、さらにヒト臨床試験で調べられ、対象の標的となる兆候または症状の発生または重症度を有意に減少させる有効な用量および投与プロトコールを決定することにより導かれる。これに関する適当なモデルは、例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、非ヒト霊長類および他の当該分野で知られた許容される動物モデル対象を含む。別法として、有効な用量は、インビトロモデル（例えば、免疫学的および組織病理学的アッセイ）を用いて決定することができる。かかるモデルを用いる場合、通常の計算および調節だけが、典型的には、治療的に有効な量の生物活性剤（複数でも可）（例えば、所望の応答を引き出すのに、鼻腔内的に有効な、経皮的に有効な、静脈内的に有効なまたは筋肉内的に有効な量）を投与するのに適した濃度および用量を決定するのに必要である。他の具体例において、生物活性剤（複数でも可）の「有効量」または「治療的に有効な用量」は、治療または診断の目的のいずれにおいても、上記したような疾患または症状に関連する１以上の選択された生物活性を単に阻害または増加させるだろう。
生物活性剤の実際の投与量は、曝露の範囲および対象の特定の状態（例えば、対象の年齢、大きさ、健康、兆候の範囲、感受性因子など）、投与回数および経路、ならびに同時に投与される他の薬剤または治療などの因子に応じて変化するだろう。投与計画は、最適な予防または治療応答を得るために調節することができる。「治療的に有用な用量」は、本明細書において、それを投与したことに対する効果が生じる用量を意味する。より特別には、本発明の化合物の治療的に有効な用量は、好ましくは、ＰＡＩ−１活性の増加に付随する疾患の兆候、合併症または理化学的な兆候を緩和する。正確な用量は、治療目的に依存し、公知の技術を用いて当業者により確認されるだろう（例えば、Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms (Vols. 1-3, 1992); Lloyd, 1999, The Art, Science, and Technology of Pharmaceutical Compounding; and Pickar, 1999, Dosage Calculationsを参照）。また、治療的に有効な用量は、活性剤の毒性または有害な副作用を臨床的に治療的に有利な効果が上回るような量である。さらに、個々の対象に関しては、特定の投与計画を評価し、個々の必要性、および化合物を投与するか、または投与を監督する専門家の判断に応じて長期にわたり調節されるべきである。
本発明の代表的な具体例において、化合物の単位剤形は、標準的な投与計画に関して調製される。このように、組成物は、医師の指示でより少用量に容易に分割することができる。例えば、単位剤形は、パックされた粉末、バイアルまたはアンプルに、好ましくはカプセルまたは錠剤形態に製造することができる。これら組成物の単位剤形に存在する活性化合物は、例えば、１日に単回または複数回投与に関して、患者の必要性に応じて、約１グラム〜約１５グラム以上の量で存在しうる。約１グラムの１日の最小量で開始することにより、ＰＡＩ−１の血中レベルおよび患者の兆候の緩和を分析して、投与量が多いか、または少ないかを決定することができる。本発明の化合物の効果的な投与は、例えば、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１、０００ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与である。好ましくは、投与量は、約１０／ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約２５〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
ある具体例において、本発明は、式１〜１２で示される化合物のプロ戸ラックに関する。「プロドラッグ」なる用語は、本明細書で用いられる場合、インビボで、代謝手段（例えば、加水分解により）式１〜１２で示される化合物に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグの種々の形態は当該分野で公知であり、例えば、Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed). 「Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, et al., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988);およびHiguchiおよびStella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975)に記載のものである。
キット
置換オキサジアゾリジンジオンを含む医薬を適当な担体中に処方した後、適当な容器中に入れ、ＰＡＩ−１関連障害、例えば、白血病の治療に関してラベル付けすることができる。加えて、ＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む他の医薬を、同様に容器中に入れ、特定の疾患の治療に関してラベル付けすることができる。別法として、置換オキサジアゾリジンジオンおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む単一の医薬を、適当な容器中の入れ、治療に関してラベル付けする。置換オキサジアゾリジンジオンを含む医薬の投与および置換オキサジアゾリジンジオンおよびＰＡＩ−１関連障害の治療に有用な少なくとも１つの他の治療剤を含む医薬の単一の医薬での投与に関して、かかるラベリングは、例えば、投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。同様に、容器で提供される複数の医薬の投与に関しては、かかるラベリングは、例えば、個々の医薬の投与の量、頻度および方法に関する説明を含むだろう。
実施例
化合物１〜９０の合成を、それぞれ、実施例１〜９０に記載する。
実施例１：２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
工程１：アセトン中の５−ヒドロキシインドール（６６．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６５１．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および４−ｔ−ブチル臭化ベンジル（０．０９２ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。混合物を濾過し、洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程２：ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の工程１から得た粗ベンジルエーテル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、６℃で、１．１：４モル比のＰＯＣｌ３／ＤＭＦ溶液（０．２ｍｌ）を加えた。反応混合物を振盪し、１２℃に１時間加温した。さらに０．１ｍｌのＰＯＣ１３／ＤＭＦ溶液を加え、反応混合物を、１時間以上振盪した。混合物を、注意深く水でクエンチし、固体を濾過した。固体を、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解した。この溶液に、濃ＨＣｌ（０．２ｍｌ）を加え、反応室温にて１時間振盪した。混合物を、４ＮのＮａＯＨで中和し、溶媒を濃縮した。粗残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程３：ＴＨＦ（０．５ｍｌ）中の工程２から得たアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（０．７５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０８９ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）中の１Ｍのｔ−ＢｕＯＫの溶液を加えた。反応物を室温にて一晩振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程４：ピリジン（０．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中に溶解した工程３から得られたアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程５：ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の工程４から得られたオキシム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍのボラン／ピリジン複合体溶液（０．３１３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を３時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程６：無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程５から得られたヒドロキシルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（０．５２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、室温にて３時間振盪した。反応物に１０％ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例３０３を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００ＭＨｚ）δ１．２８（ｓ，９Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３９（ｓ，３Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４８２．１。
実施例２：２−（｛１−アリル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ｔ−ブチル臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３：２−（｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ｔ−ブチル臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化エチルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例４：２−［（１−アリル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−アリル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例５：２−［（１−アリル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−アリル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６：２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化エチルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７：２−［（１−ベンジル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−ベンジル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８：２−（｛１−ベンジル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例９：２−（｛１−ベンジル−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１０：２−［（１−ベンジル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−ベンジル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１１：２−（｛１−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−メチル臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１２：２−［（１−（２−プロピニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−（２−プロピニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１３：２−［（１−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１４：２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１５：２−｛［５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１６：２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化メチルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１７：２−｛［５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、２−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１８：２−｛［５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，４−ジクロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例１９：２−（｛１−ベンジル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，４−ジクロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２０：２−｛［５−（２−ナフチルメトキシ）−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−（２−ナフチルメトキシ）−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、２−臭化ナフチルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２１：２−｛［１−アリル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［１−アリル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、２−臭化ナフチルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２２：２−｛［１−ベンジル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［１−ベンジル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、２−臭化ナフチルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２３：２−｛［５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ｔ−ブチル臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２４：２−｛［５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２５：２−（｛１−アリル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２６：２−｛［５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２７：２−（｛１−アリル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−ブロモ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２８：２−｛［５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例２９：２−［（１−アリル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（１−アリル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３０：２−｛［５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化プロパルギルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３１：２−（｛１−アリル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３２：２−（｛１−ベンジル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−ベンジル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化ベンジルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３３：２−（｛１−アリル−５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、２−クロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３４：２−（｛１−アリル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛１−アリル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，４−ジクロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化アリルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３５：２−（｛５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、３，４−ジクロロ臭化ベンジルを用い、さらに得られたエーテルを臭化メチルを用いてアルキル化する、実施例１に記載の方法を用いて合成した。
実施例３６：２−（｛３’−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
工程１．アセトン中の３−ブロモフェノール（８６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（６５１．６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−クロロ臭化ベンジル（０．０６３ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。混合物を濾過し、洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程２．エチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）（２ｍｌ）中の工程１から得られた粗ベンジルエーテル（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ホルミルフェニルボロン酸（１１２．５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８．９ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）および２Ｍの炭酸ナトリウム溶液（１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩振盪した。混合物を濾過し、洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程３．ピリジン（０．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中に溶解した工程２から得られたアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程４．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解した工程３から得られたオキシム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランピリジン複合体（２．５ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。反応３時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程５．無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程４から得られたヒドロキシルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（５２７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３時間振盪した。反応物に１０％ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００ＭＨｚ）δ４．８８（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５３（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｓ，３Ｈ），１２．４６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４４１．３
実施例３７：２−［（３’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（３’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例３８：２−［（３’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン
２−［（３’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例３９：２−（｛３’−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン
２−（｛３’−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−クロロ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４０：２−｛［３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４１：２−［（３’−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（３’−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４２：２−（｛３’−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−クロロ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４３：２−（｛３’−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，４−ジクロロ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４４：２−｛［３’−（２−ナフチルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［３’−（２−ナフチルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２−ナフチル臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４５：２−（｛３’−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−メチル臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４６：２−（｛３’−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−メチル臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４７：２−（｛３’−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，６−ジクロロ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて合成した。
実施例４８：２−（｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−ブロモフェノールおよび４−ｔ−ブチル臭化ベンジル実施例３６に記載の方法を用いて合成した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４７（ｍ，９Ｈ），１２．４５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４５１．３
実施例４９：２−［（４’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（４’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−ブロモフェノールおよび４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて調製した。
実施例５０：２−（｛４’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛４’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて調製した。
実施例５１：２−［（４’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［（４’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ビス（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて調製した。
実施例５２：２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例３６に記載の方法を用いて調製した。
実施例５３：２−（｛３’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモフェノールおよび４−ｔ−ブチル臭化ベンジルを用い、工程２において、４−ホルミルフェニルボロン酸を用いる実施例３６に記載の方法を用いて調製した。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）δ１．２９（ｓ，９Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．９２−７．７１（ｍ，１２Ｈ），１２．５１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４５１．３
実施例５４：２−（｛３’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛３’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、４−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例５３記載の方法を用いて合成した。
実施例５５：２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４−ブロモフェノールおよび３−ブロモ臭化ベンジルを用い、工程２において４−ホルミルフェニルボロン酸を用いる、実施例３６に記載の方法を用いて調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，３００ＭＨｚ）δ４．８５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．８３（ｍ，４Ｈ），１２．６４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）３３７．０
実施例５６：２−［４−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
工程１．ピリジン（０．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中に溶解した４−（フェニルエチニル）ベンズアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）（市販されている）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程２．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解した工程１から得られたオキシム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍのボラン／ピリジン複合体溶液（０．３１３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を３時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程３．無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程２から得られたヒドロキシルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（０．５２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３時間振盪した。反応物に１０％ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）２９１
実施例５７：２−（４−ヘキシ−１−イニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（４−ヘキシ−１−イニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、市販されている４−ヘキシ−１−イン−１イルベンズアルデヒドから出発して、実施例５６に記載の方法を用いて合成した。
実施例５８：２−｛［４−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［４−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、市販されている５−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発して、実施例５６に記載の方法を用いて合成した。
実施例５９：２−｛［５−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛［５−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、市販されている４−（フェニルエチニル）チオフェン−２−カルボキシアルデヒドから出発して、実施例５６に記載の方法を用いて合成した。
実施例６０：２−［３−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−［３−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、市販されている３−（フェニルエチニル）−ベンズアルデヒドから出発して、実施例５６に記載の方法を用いて合成した。
実施例６１：２−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
工程１．４−ブロモベンズアルデヒド（２０ｍｍｏｌｅ）を、１：１のジメトキシエタンおよび水（５０ｍＬ）中に溶解した。これに、５０ｍｍｏｌの炭酸カリウムを、ついで、トリフェニルホスフィン（１．６ｍｍｏｌ）、０．４ｍｍｏｌの１０％の炭素担持パラジウムおよび０．８ｍｍｏｌのヨウ化銅（Ｉ）を室温にて加えた。混合物を室温にて１時間撹拌した。これに、プロパルギルアルコール（５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトのパッドで濾過し、濃縮した。残った油を、ヘキサン中１０％ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
工程２．工程１から得られたアルコール（１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ中に溶解し、トリフェニルホスフィン（１ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（１ｍｍｏｌ）および３，５−ビストリフルオロメチルフェノールで処理し、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。
工程３．ピリジン（０．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中に溶解した工程２から得られたアルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程４．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解した工程３から得られたオキシム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、８Ｍのボラン／ピリジン複合体の溶液（０．３１３ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を３時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程５．無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程４から得られたヒドロキシルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（０．５２７ｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３時間振盪した。反応物に１０％ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、実施例６を得た。ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４５７
実施例６２：２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程２においてミツノブ条件の代わりに３，５−ジクロロフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６３：２−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程２においてミツノブ条件の代わりに３−クロロフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６４：２−｛４−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛４−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程２においてミツノブ条件の代わりに４−ｓｅｃ−ブチルフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６５：２−｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモベンズアルデヒドを用い、工程２においてミツノブ条件の代わりに４−ｔ−ブチルフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６６：２−｛３−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモベンズアルデヒドを用い、工程２においてミツノブ条件の代わりに４−ブロモフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６７：２−（３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモベンズアルデヒドを用い、工程２においてミツノブ条件の代わりに３，５−ビストリフルオロメチルフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６８：２−｛３−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモベンズアルデヒドを用い、工程２においてミツノブ条件の代わりに３，５−ジクロロフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例６９：２−｛３−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程２においてミツノブ条件の代わりに３−クロロフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７０：２−｛３−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３−ブロモベンズアルデヒドを用い、工程２においてミツノブ条件の代わりに４−ｓｅｃ−ブチルフェノールを用いること以外は、実施例６１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７１：２−｛３，５−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
工程１．アセトン中の３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（６９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および３−クロロ臭化ベンジル（０．２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩振盪した。混合物を濾過し、洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程２．ピリジン（０．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．５ｍｌ）中に溶解した工程１から得られたアルデヒド（０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。
工程３．ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に溶解した工程２から得られたオキシム（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ボランピリジン複合体（２．５ｍｍｏｌ）および１０％ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を加えた。反応物を３時間振盪した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび水間で分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。
工程４．無水ＴＨＦ（２ｍｌ）中の工程３から得られたヒドロキシルアミン（０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアネート（５２７ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて３時間振盪させた。反応物に、１０％ＨＣｌを加えた。溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６、３００ＭＨｚ）δ４．８１（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３５−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ：（Ｍ−Ｈ）４７１．０
実施例７２：２−（３，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（３，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７３：２−｛３，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−メチル臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７４：２−｛３，５−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，５−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７５：２−｛３，５−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，５−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，５−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７６：２−（３−メトキシ−４，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（３−メトキシ−４，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７７：２−｛３−メトキシ−４，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３−メトキシ−４，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび３−メチル臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７８：２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび３−クロロ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例７９：２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８０：２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において４，５−ジヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒドおよび２−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８１：２−（２，３−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（２，３−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８２：２−｛２，３−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛２，３−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−メチル臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８３：２−｛２，３−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛２，３−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−クロロ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８４：２−｛２，３−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛２，３−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８５：の合成２−｛２，３−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン
２−｛２，３−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２，３−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび２−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８６：２−（３，４−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−（３，４−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび４−（トリフルオロメチル）臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８７：２−｛３，４−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−メチル臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８８：２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−クロロ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例８９：２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒドおよび３−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例９０：２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンの合成
２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンを、工程１において２−ブロモ臭化ベンジルを用いる実施例７１に記載の方法を用いて合成した。
実施例９１：ＰＡＩ−１阻害に関する一次スクリーン
試験化合物を１０ｍＭの最終濃度でＤＭＳＯに溶解し、ついで、生理学的バッファーで１００Ｘ希釈した。阻害アッセイを、１４０ｎＭの組み換えヒトプラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１（ＰＡＩ−１；Molecular Innovations, Royal Oak, MI）を含有するｐＨ６．６のバッファー中の置換オキサジアゾリジンジオン（１〜１００μＭの最終濃度、最大ＤＭＳＯ濃度０．２％）を添加することにより開始する。室温にて１時間インキュベーションした後、７０ｎＭの組み換えヒト組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔＰＡ）を加え、置換オキサジアゾリジンジオン、ＰＡＩ−１およびｔＰＡの混合物をさらに３０分間インキュベートする。第２のインキュベーション後、Ｓｐｅｃｔｒｏｚｙｍｅ−ｔＰＡ（American Diagnostica, Greenwich, CT）（ｔＰＡに対する発色基質）を加え、吸光度を、４０５ｎｍで０および６０分に読み取る。相対的なＰＡＩ−１阻害は、試験化合物およびＰＡＩ−１の存在下での残余ｔＰＡ活性と等しい。対照処理は、（２：１）のモル比でのｔＰＡのＰＡＩ−１による完全阻害およびｔＰＡ単独での置換オキサジアゾリジンジオンの影響の欠如を含む。
実施例９２：ＰＡＩ−１の阻害のＩＣ５０測定アッセイ
このアッセイは、ｔＰＡおよび活性ＰＡＩ−１の間の非−ＳＤＳ分離相互作用に基づく。アッセイプレートを、最初に、ヒトｔＰＡ（１０μｇ／ｍｌ）でコートする。本発明の試験化合物を、１０ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、生理学的バッファー（ｐＨ７．５）で希釈し、最終濃度１〜５０μＭにする。置換オキサジアゾリジンジオンを、ヒトＰＡＩ−１（５０ｎｇ／ｍｌ）と１５分間室温にてインキュベートする。ｔＰＡ−コートプレートを０．０５％のＴｗｅｅｎ２０および０．１％のＢＳＡの溶液で洗浄し、ついで、プレートを３％のＢＳＡ溶液で遮断する。ついで、置換オキサジアゾリジンジオン／ＰＡＩ−１溶液のアリコートを、ｔＰＡ−コートプレートに加え、室温にて１時間インキュベートして、洗浄する。プレートに結合した活性ＰＡＩ−１を、ヒトＰＡＩ−１に対して１：１０００の希釈度の３３Ｂ８モノクローナル抗体のアリコートを加え、プレートを室温にて１時間インキュベートすることにより評価する（Molecular Innovations, Royal Oak, MＩ）。プレートを再び洗浄し、ヤギ抗−マウスＩｇＧ−アルカリホスファターゼコンジュゲートの溶液を、１：５０，０００希釈度で、ヤギ血清に加えた。プレートを３０分間室温にてインキュベートし、洗浄し、アルカリホスファターゼ基質を加える。このプレートを４５分間室温にてインキュベートし、着色をＯＤ４０５ｎｍで測定する。種々の濃度の置換オキサジアゾリジンジオンでのｔＰＡに結合した活性ＰＡＩ−１の定量を、ＩＣ５０を測定するのに用いる。結果を、対数最適（logarithmic best-fit）方程式を用いて評価する。アッセイ感度は、０〜１００ｎｇ／ｍｌからの標準的な曲線範囲から測定される５ｎｇ／ｍｌのヒトＰＡＩ−１である。
本発明の化合物は、プラスミノーゲンアクチベータ阻害剤−１を表１に記載のように阻害した。
Figure 2007506759
Figure 2007506759
Figure 2007506759
実施例９３：代表的な置換インドリルメチルオキサジアゾリジンジオン
Figure 2007506759
Figure 2007506759
実施例９４：代表的な置換ビフェニルメチルオキサジアゾリジンジオン
Figure 2007506759
実施例９５：代表的な置換アセチレンオキサジアゾリジンジオン
Figure 2007506759
 １ＬＣ条件：ＨＰ１１００；４０℃；５μＬ注入；カラム：Ｘｔｅｒｒａ，４．６×３０，２．５μ；勾配Ａ：０．０２％ＴＦＡ／水，Ｂ：０．０２％ＴＦＡ／アセトニトリル；時間０分：９０％Ａ＆１０％Ｂ；５分：９０％Ａ＆１０％Ｂ；ポストタイム１分；流速１．５ｍｌ／分；検出：２２０および２５４ＤＡＤおよびＭＳＤネガティブモード
実施例９６：代表的な置換ビスベンジルオキシベンジルオキサジアゾリジンジオン
Figure 2007506759
前記の発明を、理解を明瞭にすることを目的として一例として詳細に記載したが、ある種の変更および修飾が開示により包含され、過度の実験なく、説明に限定されるものではない特許請求の範囲を実行することができることは当業者には明らかだろう。
上記したすべての刊行物および特許文献は、出典明示により本明細書に組み入れる。

Claims (47)

  1. 式：
    Figure 2007506759
     ［式中：
    Ｒ１は、水素または−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨであり；
    ｎは、１〜３の整数であり；
    Ｘは、
    Figure 2007506759
     であり；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
    Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、アリール、（ＣＨ２）ｑ−アリール、ヘテロアリール、（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アリール、−ＣＯ−ヘテロアリール、−ＣＯ−アルキル、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アリールまたは−ＳＯ２−ヘテロアリールであり；
    Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    Ｒ１３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、−（ＣＨ２）ｐ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−ヘテロアリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−アリール、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｑは、０〜５の整数であり；
    ｍは、０〜５の整数であり；
    Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールであり；
    Ｗは、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｐは、１〜５の整数である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  2. Ｒ２が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり；
    Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり；
    Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ピリジニルまたは−ＣＨ２−ピリジニルであり；
    ここに、シクロアルキル、ピリジニル、フェニルおよびベンジル基の環は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２から選択される１〜３個の基により置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
  3. 式：
    Figure 2007506759
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１の記載と同意義である］
    を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  4. Ｒ２が水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ベンジル、ヘテロアリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである、請求項３記載の化合物。
  5. 式：
    Figure 2007506759
     ［式中：
    Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｑは、０〜５の整数である］
    を有する請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  6. Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである、請求項５記載の化合物。
  7. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２４が水素であり；
    Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ２、−（ＣＨ２）ｑ−ＣＨ＝ＣＨ−アルキル、−（ＣＨ２）ｑＣ≡ＣＨ、−（ＣＨ２）ｑＣ≡Ｃ−アルキル、（ＣＨ２）ｑ−アリールまたは−ＳＯ２−アルキルであり；
    Ｒ２３が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはナフチルである、請求項５記載の化合物。
  8. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  9. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項５記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  10. ２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−アリル−５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−アリル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−アリル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  11. ２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−エチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−ベンジル−５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−ベンジル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−ベンジル−５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−ベンジル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  12. ２−（｛１−ベンジル−５−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−（２−プロピニル）−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−ベンジル−５−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−ベンジル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  13. ２−［（５−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−ベンジル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−（２−ナフチルメトキシ）−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  14. ２−｛［１−アリル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［１−ベンジル−５−（２−ナフチルメトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−アリル−５−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  15. ２−｛［５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−アリル−５−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（１−アリル−５−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１−（２−プロピニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  16. ２−（｛１−アリル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−ベンジル−５−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−アリル−５−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛１−アリル−５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛５−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  17. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  18. 式：
    Figure 2007506759
     ［式中：
    Ｒ２０およびＲ２１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＣＨ２−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＨ２−ピリジニル、フェニルまたはベンジルであり；
    Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールであり；
    ｑは、０〜５の整数である］
    を有する、請求項１７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  19. Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、−ＯＨ、−ＮＨ２または−ＮＯ２、−Ｏ（ＣＨ２）ｑ−アリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ−ヘテロアリール、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１８記載の化合物。
  20. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２４が水素であり、
    Ｒ２３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはナフチルである、請求項１８記載の化合物。
  21. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項１８記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  22. ２−（｛３’−［（２−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（３’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（３’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（３−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［３’−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項１７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  23. ２−［（３’−｛［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（４−クロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（３，４−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［３’−（２−ナフチルメトキシ）−１，１’−ビフェニル−３−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（４−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項１７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  24. ２−（｛３’−［（３−メチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛４’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［（４’−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛４’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項１７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  25. ２−［（４’−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１，１’−ビフェニル−３−イル）メチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−３−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛３’−［（４−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（｛４’−［（３−ブロモベンジル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−イル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項１７記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  26. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  27. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  28. Ｒ１およびＲ２が水素であり；
    Ｒ１３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、フェニルまたは−（ＣＨ２）−Ｏ−アリールであり、ここに該アリール基が、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ１−Ｃ６分枝アルキル、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシまたはナフチルから選択される１個以上の基により置換されていてもよく；
    Ｗがアリールまたはヘテロアリールである、請求項２６記載の化合物。
  29. ２−［４−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（４−ヘキシ−１−イニルベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［４−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛［５−（フェニルエチニル）チエン−２−イル］メチル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−［３−（フェニルエチニル）ベンジル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  30. ２−（４−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛４−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛４−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛４−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３−［３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  31. ２−｛３−［３−（４−ブロモフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（３−｛３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロプ−１−イニル｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３−［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３−［３−（３−クロロフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３−［３−（４−イソブチルフェノキシ）プロプ−１−イニル］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項２６記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  32. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  33. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素であり；
    Ｒ１４が水素またはＣ１−Ｃ３アルコキシであり；
    Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルまたは−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３ペルフルオロアルキルである、請求項３２記載の化合物。
  34. 式：
    Figure 2007506759
     を有する、請求項３２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  35. ２−｛３，５−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−（３，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，５−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，５−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  36. ２−（３−メトキシ−４，５−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３−メトキシ−４，５−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］−５−メトキシベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  37. ２−（２，３−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛２，３−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛２，３−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛２，３−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛２，３−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  38. ２−（３，４−ビス｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝ベンジル）−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（３−メチルベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（３−クロロベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（３−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、２−｛３，４−ビス［（２−ブロモベンジル）オキシ］ベンジル｝−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオンである、請求項３２記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態。
  39. ＰＡＩ−１活性の阻害方法であって、該阻害を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
  40. 治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項３９記載の方法。
  41. ＰＡＩ−１関連障害の治療方法であって、該治療を必要とする対象に、治療的に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
  42. 治療的に有効な量が２５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項４１記載の方法。
  43. ＰＡＩ−１関連障害が線溶系の障害である、請求項４１記載の方法。
  44. ＰＡＩ−１関連障害が、血栓症、心房性細動、心筋虚血、卒中、肺線維症、手術の血栓塞栓性合併症、心血管疾患、動脈硬化性プラーク形成、慢性閉塞性肺疾患、腎線維症、多嚢胞性卵巣症候群、糖尿病、アルツハイマー病または癌である、請求項４１記載の方法。
  45. 血栓症が、静脈血栓症、動脈血栓症、脳血栓症および深部静脈血栓症からなる群から選択される請求項４４記載の方法。
  46. ＰＡＩ−１関連障害が、対象のインスリン非依存性糖尿病により引き起こされる心血管疾患である、請求項４４記載の方法。
  47. 治療的に有効な量の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩もしくはエステル形態および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
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