FR2836380A1 - Preparation of rilmenidine tablets by direct compression of a mixture containing rilmenidine dihydrogen phosphate, diluent, disintegration agent, and lubricant - Google Patents

Preparation of rilmenidine tablets by direct compression of a mixture containing rilmenidine dihydrogen phosphate, diluent, disintegration agent, and lubricant Download PDF

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Abstract

Process for preparing rilmenidine tablets for immediate liberation, by direct compression of a mixture containing rilmenidine dihydrogen phosphate, and a compatible diluent, disintegration agent, and lubricant. Process for preparing rilmenidine (N-(dicyclopropyl methyl)-4,5-dihydro-2-oxazolamine; Hyperium) tablets for immediate liberation, by direct compression of a mixture containing rilmenidine dihydrogen phosphate, and a compatible diluent, disintegration agent, and lubricant.

Description

<Desc/Clms Page number 1> <Desc / Clms Page number 1>

Figure img00010001
Figure img00010001

PROCEDE DE FABRICATION DE COMPRIMES DE RILMENIDINE A LIBERATION IMMEDIATE ET COMPRIME OBTENU La présente invention concerne un procédé de fabrication de comprimés de rilménidine a libération immédiate. The present invention relates to a method for producing immediate release rilmenidine tablets.

La molécule de dihydrogénophosphate de rilménidine ou N- (Dicyclopropylméthyl)-4, 5-dihydro-2-oxazolamine est connue et commercialisée en France sous forme de comprimés ayant pour dénomination commerciale Hypérium. The molecule Rylenidine dihydrogenphosphate or N- (Dicyclopropylmethyl) -4,5-dihydro-2-oxazolamine is known and marketed in France in the form of tablets with the trade name Hypérium.

Ce principe actif est utilisé pour lutter contre l'hypertension. Son action est basée sur un effet central sur des récepteurs aux imidazoline dont l'activation provoque une diminution du tonus sympathique et un effet périphérique sur les récepteurs alpha 2 présynaptiques afin de diminuer la libération de noradrénaline. This active ingredient is used to fight against hypertension. Its action is based on a central effect on imidazoline receptors whose activation causes a decrease in sympathetic tone and a peripheral effect on presynaptic alpha 2 receptors in order to decrease the release of norepinephrine.

Le dosage des comprimés à libération immédiate commercialisés est de 1 mg, exprimé en base. The dosage of immediate release tablets marketed is 1 mg, expressed as base.

Le pic plasmatique survient 1,5 a 2 heures après la prise et la demi-vie plasmatique est de huit heures avec une élimination rénale. Peak plasma occurs 1.5 to 2 hours after dosing and the plasma half-life is eight hours with renal excretion.

Cette molécule est sensible à la chaleur et à l'humidité par sa structure chimique même, notamment a cause des cycles cyclopropanes. This molecule is sensitive to heat and moisture by its very chemical structure, especially because of cyclopropane cycles.

La composition qualitative de la formule de référence, telle que décrite dans la bibliographie est la suivante : - Lactose : diluant - Cellulose microcristalline : diluant et liant - Carboxyméthylamidon sodique : désintégrant The qualitative composition of the reference formula as described in the bibliography is as follows: - Lactose: diluent - Microcrystalline cellulose: diluent and binder - Sodium carboxymethyl starch: disintegrant

<Desc/Clms Page number 2><Desc / Clms Page number 2>

- Si lice colloïdale : agent d'écoulement - Stéarate de magnésium : agent lubrifiant - Talc : lubrifiant - Cire d'abeilles : agent lustrant appliqué sur les comprimés finis les préservant ainsi de l'humidité, - Paraffine : enrobage du principe actif lui-même, afin de l'isoler de l'environnement extérieur en raison de son instabilité intrinsèque.  - If colloidal gel: flow agent - Magnesium stearate: lubricating agent - Talc: lubricant - Beeswax: polishing agent applied to finished tablets thus preserving moisture, - Paraffin: coating of the active ingredient itself in order to isolate it from the external environment because of its intrinsic instability.

Le paraffinage est connu de l'homme de l'art, mais il présente des inconvénients lors de la production des comprimés. Waxing is known to those skilled in the art, but it has drawbacks in the production of tablets.

Ainsi, pour réaliser l'enrobage, la paraffine doit être préalablement solubilisée dans un solvant organique. Certains solvants qui pourraient convenir comme les chlorofluorocarbones sont interdits tandis que d'autres comme le chloroforme sont potentiellement toxiques. Le chloroforme, en plus de présenter des risques lors de sa manipulation, réagit avec la paraffine pour donner des composés toxiques. Thus, to achieve the coating, the paraffin must be solubilized beforehand in an organic solvent. Some solvents that may be suitable such as chlorofluorocarbons are prohibited while others such as chloroform are potentially toxic. Chloroform, in addition to presenting risks when handled, reacts with paraffin to give toxic compounds.

De plus, l'utilisation de ces solvants à l'échelle industrielle, implique des précautions importantes, liées a leur caractère inflammable. In addition, the use of these solvents on an industrial scale, involves important precautions, related to their flammability.

Pour pallier ces problèmes, une solution consiste a recourir a des moyens mécaniques, sans solvant, comme les systèmes a lit fluidisé. De tels moyens sont difficiles à mettre en oeuvre et très coûteux. To overcome these problems, one solution is to use mechanical means, without solvent, such as fluidized bed systems. Such means are difficult to implement and very expensive.

Il faut pouvoir maintenir le principe actif à l'état de lit fluidisé, ce qui est possible puisqu'il s'agit d'une poudre mais par contre, il faut que la paraffine soit maintenue à l'état liquide jusqu'à sa pulvérisation, ce qui est plus difficile. It is necessary to be able to maintain the active principle in the fluidized bed state, which is possible since it is a powder but, on the other hand, the paraffin must be kept in the liquid state until it is sprayed. , which is more difficult.

Ceci est un paramètre nécessaire pour obtenir une répartition homogène de la paraffine sur les grains de poudre. This is a necessary parameter to obtain a homogeneous distribution of paraffin on the grains of powder.

<Desc/Clms Page number 3> <Desc / Clms Page number 3>

Enfin, le mélange de cette poudre paraffinée avec les autres excipients est une étape délicate qui provoque souvent des phénomènes de mottage. Il y a donc un risque de répartition inhomogène du principe actif, ce qui est dangereux et inacceptable pour des dosages aussi faibles que 1 mg par prise et pour une fourchette thérapeutique étroite. Finally, mixing this paraffin powder with the other excipients is a delicate step which often causes caking phenomena. There is therefore a risk of inhomogeneous distribution of the active ingredient, which is dangerous and unacceptable for dosages as low as 1 mg per dose and for a narrow therapeutic range.

Le procédé selon la présente invention vise à permettre la fabrication de comprimés par compression directe, en supprimant la phase de paraffinage du principe actif et les inconvénients qui lui sont liées. The method according to the present invention aims to allow the manufacture of tablets by direct compression, by removing the waxing phase of the active ingredient and the disadvantages related thereto.

Le procédé est maintenant décrit suivant la genèse ayant permis de le mettre au point. The process is now described according to the genesis that made it possible to develop it.

La première étape est de déterminer des excipients qui seraient utiles pour la fabrication de comprimés contenant du dihydrogénophosphate de rilménidine par compression directe et qui présentent une compatibilité avec ce principe actif. The first step is to determine excipients which would be useful for the manufacture of tablets containing rilmenidine dihydrogenphosphate by direct compression and which are compatible with this active principle.

On constate une compatibilité lorsque l'excipient retenu ne réagit pas avec le principe actif. Compatibility is found when the excipient retained does not react with the active ingredient.

Pour assurer une vérification efficace, on utilise t'Analyse Thermique Différentielle connue sous le trigramme d'ATO. To ensure efficient verification, the Differential Thermal Analysis known under the ATO trigram is used.

Cette analyse permet d'obtenir les thermogrammes de chaque composé, soit pur, soit en mélange. On peut déterminer les points de fusion, de transition vitreuse et les comparer quand le produit est pur ou en mélange. This analysis makes it possible to obtain the thermograms of each compound, either pure or as a mixture. Melting points, glass transition points can be determined and compared when the product is pure or in mixture.

Toute variation de ces paramètres intrinsèques lorsque les produits sont mélangés est synonyme d'interactions. Any variation of these intrinsic parameters when the products are mixed is synonymous with interactions.

Afin de sélectionner les excipients utiles à la réalisation de comprimés de dihydrogénophosphate de rilménidine, les compatibilités de plusieurs excipients (diluants, désintégrant, agent d'écoulement, lubrifiants) avec le principe actif ont été testées par ATD. In order to select excipients useful for making rilmenidine dihydrogenphosphate tablets, the compatibilities of several excipients (diluents, disintegrating agent, flow agent, lubricants) with the active ingredient have been tested by ATD.

<Desc/Clms Page number 4><Desc / Clms Page number 4>

Les résultats sont résumés dans le tableau suivant :

Figure img00040001
The results are summarized in the following table:
Figure img00040001

<tb>
<tb> Excipient <SEP> Rôle <SEP> Compatibilité <SEP> (mélange
<tb> binaire <SEP> 50/50)
<tb> Lactose <SEP> (Fast <SEP> flow) <SEP> Diluant <SEP> NC
<tb> Lactose <SEP> (Tablettose) <SEP> Diluant <SEP> NC
<tb> Cellulose <SEP> microcristalline <SEP> Diluant/Désintégrant <SEP> NC
<tb> Silice <SEP> colloïdale <SEP> Agent <SEP> d'écoulement <SEP> C
<tb> Carboxyméthyl <SEP> amidon <SEP> sodique <SEP> Diluant/Désintégrant <SEP> NC
<tb> Stéarate <SEP> de <SEP> magnésium <SEP> Lubrifiant <SEP> C
<tb> Mannitol <SEP> Diluant <SEP> C
<tb> Pearlitol <SEP> 200 <SEP> SD <SEP> Diluant <SEP> C
<tb> Pearlitol <SEP> 300 <SEP> OC <SEP> Situant <SEP> C
<tb> Xylisorb <SEP> 300 <SEP> Diluant <SEP> NC
<tb> Acide <SEP> alginique <SEP> Désintégrant <SEP> C
<tb> Dibéhénate <SEP> de <SEP> glycérol <SEP> Lubrifiant <SEP> C
<tb>
(C : compatibilité, NC : non-compatibilité) Trois excipients compatibles avec le dihydrogénophosphate de rilménidine sont alors sélectionnés. Il s'agit du : - Mannitol : diluant - Acide alginique : désintégrant - bibéhénate de glycérol : lubrifiant Afin de confirmer les résultats de l'ATD, des comprimés sont fabriqués et la stabilité est étudiée au cours du temps dans des conditions de stockage à 40 C et sous 75% d'humidité relative. Le lot comprend 10 kilos de comprimés. <Tb>
<tb> Excipient <SEP> Role <SEP> Compatibility <SEP> (Blend
<tb> binary <SEP> 50/50)
<tb> Lactose <SEP> (Fast <SEP> flow) <SEP> Thinner <SEP> NC
<tb> Lactose <SEP> (Tablettose) <SEP> Thinner <SEP> NC
<tb> Cellulose <SEP> microcrystalline <SEP> Diluent / Disintegrant <SEP> NC
<tb> Silica <SEP> Colloidal <SEP> Agent <SEP> Flow <SEP> C
<tb> Carboxymethyl <SEP> Starch <SEP> Sodium <SEP> Thinner / Disintegrant <SEP> NC
<tb> Stearate <SEP> of <SEP> Magnesium <SEP> Lubricant <SEP> C
<tb> Mannitol <SEP> Thinner <SEP> C
<tb> Pearlitol <SEP> 200 <SEP> SD <SEP> Thinner <SEP> C
<tb> Pearlitol <SEP> 300 <SEP> OC <SEP> Situating <SEP> C
<tb> Xylisorb <SEP> 300 <SEP> Thinner <SEP> NC
<tb><SEP> Alginic acid <SEP> Disintegrating <SEP> C
<tb> Dibehenate <SEP> of <SEP> glycerol <SEP> Lubricant <SEP> C
<Tb>
(C: compatibility, NC: non-compatibility) Three excipients compatible with rilmenidine dihydrogenphosphate are then selected. It is: - Mannitol: diluent - Alginic acid: disintegrant - glycerol bibehenate: lubricant In order to confirm the results of ATD, tablets are manufactured and the stability is studied over time under storage conditions. 40 C and 75% relative humidity. The lot includes 10 kilos of tablets.

<Desc/Clms Page number 5><Desc / Clms Page number 5>

Les quantités mises en oeuvre sont les suivantes :

Figure img00050001
The quantities used are the following:
Figure img00050001

<tb>
<tb> PRODUIT <SEP> Quantité <SEP> (kg) <SEP> Quantité/Comprimé <SEP> (mg)
<tb> Rilménidine <SEP> phosphate <SEP> 0,1716 <SEP> 1,544
<tb> Mannitol <SEP> 9, <SEP> 4784 <SEP> 85,306
<tb> Acide <SEP> alginique <SEP> 0,2500 <SEP> 2,250
<tb> Dibéhénate <SEP> de <SEP> glycérol <SEP> 0,1000 <SEP> 0,900
<tb> TOTAL <SEP> 10, <SEP> 0000 <SEP> 90, <SEP> 000
<tb>
Le procédé selon la présente invention consiste en la succession des étapes suivantes : - on prémélange le principe actif avec une fraction de mannitol, en

Figure img00050002

l'occurrence 1 à 2 % du poids total. De préférence, on utilise un mélangeur a retournement de type turbula. (30 tours/min pendant 2 minutes). On obtient une première composition I/. <Tb>
<tb> PRODUCT <SEP> Quantity <SEP> (kg) <SEP> Quantity / Tablet <SEP> (mg)
<tb> Rylenidine <SEP> Phosphate <SEP> 0.1716 <SEP> 1.544
<tb> Mannitol <SEP> 9, <SEP> 4784 <SEP> 85.306
<tb><SEP> Alginic acid <SEP> 0.2500 <SEP> 2,250
<tb> Dibehenate <SEP> of <SEP> glycerol <SEP> 0.1000 <SEP> 0.900
<tb> TOTAL <SEP> 10, <SEP> 0000 <SEP> 90, <SEP> 000
<Tb>
The process according to the present invention consists in the succession of the following steps: the active ingredient is premixed with a fraction of mannitol, in
Figure img00050002

the occurrence 1 to 2% of the total weight. Preferably, a turbula-type inversion mixer is used. (30 rpm for 2 minutes). We obtain a first composition I /.

- on prémélange cette première composition I/avec 20 % en poids de mannitol. De préférence, on utilise un mélangeur de type roue Rhoën. (30 tours/min pendant 2 minutes). On obtient la deuxième composition II/.  this first composition I / is premixed with 20% by weight of mannitol. Preferably, a Rhoën wheel type mixer is used. (30 rpm for 2 minutes). The second composition II / is obtained.

- on réalise le mélange final de cette composition III avec le reste du mannitol, en incorporant l'acide alginique, le dibéhénate de glycérol. On obtient la composition finale III/. the final mixture of this composition III is made with the rest of the mannitol, incorporating the alginic acid, the glycerol dibehenate. The final composition III / is obtained.

- on comprime par compression directe cette composition finale III/. Dans le cas retenu comme exemple, on utilise une presse rotative équipée de poinçons plats pour obtenir des comprimés de 6 mm de diamètre et de 9 mm d'épaisseur, d'un poids moyen de 90,0 mg. La dureté est comprise entre 100 et 120 N.  this final composition III / is compressed by direct compression. In the case selected as an example, a rotary press equipped with flat punches is used to obtain tablets 6 mm in diameter and 9 mm thick, with an average weight of 90.0 mg. The hardness is between 100 and 120 N.

<Desc/Clms Page number 6> <Desc / Clms Page number 6>

- on conditionne les comprimés obtenus. Le conditionnement retenu pour les essais sont des blisters d'un complexe OPA/ALU/PVC (25/45/60 pm) et d'une feuille d'aluminium (20 pm) Les tests sont conduits dans les conditions ICH (International Conference on Harmonization) à 40 C et à 75% Humidité relative.  the tablets obtained are packaged. The packaging selected for the tests are blisters of a complex OPA / ALU / PVC (25/45/60 pm) and an aluminum foil (20 pm). The tests are conducted under ICH conditions (International Conference on Harmonization) at 40 C and 75% relative humidity.

Des comprimés de deux lots obtenus par le procédé selon la présente invention et des comprimés du commerce vendus sous la dénomination Hypérium sont placés dans des piluliers en verre hermétiquement fermés PF et ouverts PO. Tablets of two batches obtained by the process according to the present invention and commercial tablets sold under the name Hypérium are placed in hermetically closed PF and closed OP glass pills.

Les comprimés sont contrôlés et leur teneur en principe actif est déterminée par chromatographie liquide à haute performance, CLHP. The tablets are checked and their content of active ingredient is determined by high performance liquid chromatography, HPLC.

Les résultats des études de stabilité sont récapitulés ci-après :

Figure img00060001
The results of the stability studies are summarized below:
Figure img00060001

<tb>
<tb> Temps
<tb> Temps <SEP> Hypérium <SEP> Lot <SEP> NO <SEP> 1 <SEP> Lot <SEP> N2
<tb> (jours)
<tb> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF
<tb> 0 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 15 <SEP> 56 <SEP> 95 <SEP> 66 <SEP> 96 <SEP> 90 <SEP> 98 <SEP> 94 <SEP> 98
<tb> 30 <SEP> 49 <SEP> 93 <SEP> 57 <SEP> 99 <SEP> 81 <SEP> 99 <SEP> 83 <SEP> 99
<tb> 60 <SEP> 38 <SEP> 92 <SEP> 40 <SEP> 99 <SEP> ND <SEP> 99 <SEP> 64 <SEP> 99
<tb> 90 <SEP> 32 <SEP> 92 <SEP> 29 <SEP> 97 <SEP> 49 <SEP> 96 <SEP> 51 <SEP> 99
<tb>
On constate une dégradation beaucoup plus rapide des comprimés du commerce que ceux obtenus par le procédé selon la présente invention. <Tb>
<tb> Time
<tb> Time <SEP> Hyperium <SEP> Lot <SEP> NO <SEP> 1 <SEP> Lot <SEP> N2
<tb> (days)
<tb> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF <SEP> PO <SEP> PF
<tb> 0 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 100
<tb> 15 <SEP> 56 <SEP> 95 <SEP> 66 <SEP> 96 <SEP> 90 <SEP> 98 <SEP> 94 <SEP> 98
<tb> 30 <SEP> 49 <SEP> 93 <SEP> 57 <SEP> 99 <SEP> 81 <SEP> 99 <SEP> 83 <SEP> 99
<tb> 60 <SEP> 38 <SEP> 92 <SEP> 40 <SEP> 99 <SEP> ND <SEP> 99 <SEP> 64 <SEP> 99
<tb> 90 <SEP> 32 <SEP> 92 <SEP> 29 <SEP> 97 <SEP> 49 <SEP> 96 <SEP> 51 <SEP> 99
<Tb>
A much faster degradation of the commercial tablets is observed than those obtained by the process according to the present invention.

Cet état de fait se retrouve au cours du temps. This state of affairs is found over time.

La teneur en principe actif au bout de 30 jours en ambiance humide est encore de 81 CI 83 %. The content of active ingredient after 30 days in a humid environment is still 81 CI 83%.

<Desc/Clms Page number 7><Desc / Clms Page number 7>

Le procédé conserve aux comprimés leur stabilité en cas de conservation en milieu hermétiquement clos.  The process keeps the tablets stable when stored in a sealed environment.

Une étude clinique sur des sujets sains a été menée afin de tester la bioéquivalence de la formule développée selon le procédé de la présente invention et le produit commercial de référence Hypérium. A clinical study in healthy subjects was conducted to test the bioequivalence of the formula developed according to the method of the present invention and the commercial product Hypérium.

Des échantillons plasmatiques ont été prélevés entre t=O et jusqu'à 36 heures après l'administration. Les paramètres pharmacocinétiques suivants ont été mesurés : - le temps pour obtenir la concentration plasmatique en principe actif maximale (Tmax) - la concentration plasmatique maximale (Cmax) - l'aire sous la courbe expérimentale (AUC o-t) - l'aire sous la courbe extrapolée (AUC 0-00) Au vu de résultats similaires obtenus sur l'ensemble des paramètres pharmacocinétiques pour la formule selon le procédé de la présente invention et la formule de référence, on constate que le procédé selon la présente invention permet de générer des comprimés ayant une bioéquivalence par rapport au produit du commerce mais avec un procédé de fabrication beaucoup plus aisé a mettre en oeuvre. Plasma samples were collected between t = 0 and up to 36 hours after administration. The following pharmacokinetic parameters were measured: - the time to obtain the maximum active plasma concentration (Tmax) - the maximum plasma concentration (Cmax) - the area under the experimental curve (AUC ot) - the area under the curve Extrapolated (AUC 0-00) In view of similar results obtained on the set of pharmacokinetic parameters for the formula according to the process of the present invention and the reference formula, it can be seen that the process according to the present invention makes it possible to generate tablets. having a bioequivalence with respect to the commercial product but with a manufacturing process much easier to implement.

* * * *

Claims (8)

REVENDICATIONS 1. Procédé de fabrication par compression directe de comprimés d'un composé de rilménidine à libération immédiate, caractérisé en ce que l'on ajoute au dihydrogénophosphate de rilménidine un diluant, un désintégrant et un lubrifiant compatibles avec ledit dihydrogénophosphate de rilménidine. 1. A method of manufacture by direct compression of tablets of a rilmenidine compound immediate release, characterized in that is added to the dihydrogen phosphate rimerin a diluent, a disintegrant and a lubricant compatible with said dihydrogen phosphate rilmenidine. 2. Procédé de fabrication selon la revendication 1, caractérisé en ce que le diluant est du mannitol. 2. The manufacturing method according to claim 1, characterized in that the diluent is mannitol. 3. Procédé de fabrication selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le désintégrant est de l'acide alginique. 3. Manufacturing process according to claim 1 or 2, characterized in that the disintegrant is alginic acid. 4. Procédé de fabrication selon la revendication 1,2 ou 3, caractérisé en ce que le lubrifiant est du dibéhénate de glycérol. 4. Manufacturing process according to claim 1, 2 or 3, characterized in that the lubricant is glycerol dibehenate. 5. Procédé de fabrication selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'on réalise les étapes suivantes : - prémélange du principe actif avec une fraction du diluant pour obtenir une première composition I/ - prémélange de la composition Il avec une deuxième fraction du diluant pour obtenir une deuxième composition II/. 5. Manufacturing process according to any one of the preceding claims, characterized in that the following steps are carried out: - premixing of the active ingredient with a fraction of the diluent to obtain a first composition I / - premix of the composition II with a second fraction of the diluent to obtain a second composition II /. - mélange de la fraction restante de diluant avec cette deuxième composition II/, avec adjonction du désintégrant et du lubrifiant pour obtenir une composition finale III/. mixing the remaining fraction of diluent with this second composition II / with addition of the disintegrant and the lubricant to obtain a final composition III /. - compression directe dans une presse de doses de cette composition finale III/ pour la réalisation de comprimés.  direct compression in a dose press of this final composition III / for the production of tablets. 6. Procédé de fabrication selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on règle les paramètres de compression pour obtenir des comprimés de dureté comprise entre 100 et 120 N.  6. Manufacturing process according to claim 5, characterized in that the compression parameters are adjusted to obtain tablets of hardness between 100 and 120 N. <Desc/Clms Page number 9> <Desc / Clms Page number 9> 7. Comprimé obtenu par le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend du dihydrogénophosphate de rilménidine ainsi qu'un diluant, un désintégrant et un lubrifiant compatibles avec ledit dihydrogénophosphate de rilménidine. 7. A tablet obtained by the process according to any one of the preceding claims, characterized in that it comprises rilmenidine dihydrogenphosphate and a diluent, a disintegrant and a lubricant compatible with said rilmenidine dihydrogenphosphate. 8. Comprimé selon la revendication 7, caractérisé en ce que sa dureté est comprise entre 100 et 120 N.8. Tablet according to claim 7, characterized in that its hardness is between 100 and 120 N.
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