FR2827765A1 - Composition a base de vesicules lamellaires lipidiques incorporant au moins un compose a base de dhea - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne une composition comprenant :- une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches hydrophiles et encapsulant un coeur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et- au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le coeur hydrophile, et- au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA (de préférence un glycol éventuellement associé à de l'eau et/ ou de la glycérine). L'incorporation du composé à base de DHEA dans le coeur hydrophile des vésicules permet d'éviter sa recristallisation dans la phase aqueuse externe et d'améliorer sa biodisponibilité.

Description

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L'invention concerne une composition comprenant des vésicules formées de phases lamellaires lipidiques renfermant au moins un composé à base de DHEA. Elle concerne également un procédé de préparation de cette composition.

Par composé à base de DHEA, on entend au sens de l'invention, la DHEA ellemême, les précurseurs de la DHEA ou les dérivés de la DHEA.

Il existe de nombreux brevets décrivant des compositions cosmétiques ou dermatologiques à application topique comprenant des composés à base de DHEA. Par exemple, le brevet américain US-5989568 décrit l'utilisation du sulfate de déhydroépiandrostérone dans une composition topique pour traiter les rides, les ridules et/ou lutter contre le relâchement cutané et/ou sous-cutané et/ou raviver l'éclat de la peau.

Administrée par voie topique ou orale, La DHEA ou déhydroépi-androstérone est connue pour sa capacité à promouvoir la kératinisation de l'épiderme (JP-07 196 467) et à traiter les peaux sèches en augmentant la production endogène et la sécrétion de sébum et en renforçant ainsi l'effet barrière de la peau (US-4,496, 556). Il a également été décrit dans le brevet US-5,843, 932 l'utilisation de la DHEA pour remédier à l'atrophie du derme par inhibition de la perte de collagène et de tissu conjonctif. Il a en outre été décrit dans le brevet US-5,736, 537 l'utilisation par voie orale d'esters de DHEA, en particulier du salicylate de DHEA, pour réguler l'atrophie de la peau due à un amincissement ou une dégradation générale du derme. Enfin, la Demanderesse a mis en évidence la capacité de la DHEA à lutter contre l'aspect papyracé de la peau (FR 00/00349), et à moduler la pigmentation de la peau et des cheveux (FR 99/12773).

Ces propriétés de la DHEA en font un candidat de choix comme actif anti-âge.

Parmi les métabolites de la DHEA, une attention particulière a été portée ces dernières années à la 7 (x-hydroxy DHEA. Il a en effet été démontré que ce métabolite, qui ne possède pas l'activité hormonale de la DHEA, permettait d'augmenter la prolifération des fibroblastes et la viabilité des kératinocytes humains et présentait des effets anti-radicalaires (WO 98/40074). Il a également été mis en évidence sur le rat (WO 00/28996) que la 7a-hydroxy DHEA augmentait l'épaisseur du derme et le contenu en élastine et collagène de la peau. Il a ainsi été suggéré d'utiliser ce métabolite de DHEA pour prévenir et/ou traiter les effets néfastes des UV sur la peau, lutter contre les rides et augmenter la fermeté et la tonicité de la peau.

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Cependant, les composés à base de DHEA présentent l'inconvénient d'être très faiblement solubles dans les solvants cosmétiques, et de cristalliser en présence de phase aqueuse. Il s'ensuit une perte d'efficacité plus ou moins importante de ces compositions selon le degré de cristallisation, ce qui va à l'encontre de l'objectif recherché.

De plus, les composés à base de DHEA ont une meilleure biodisponibilité dans la peau lorsqu'ils sont sous forme solubilisée dans des supports cosmétiques, et de surcroît à des taux élevés, que s'ils sont sous forme cristallisée avec une taille de cristaux mal contrôlée.

Par biodisponibilité, on entend au sens de l'invention, la pénétration d'un actif dans la peau pour que celui-ci soit biologiquement disponible pour les éléments vivants de la peau, et en particulier l'épiderme. Ainsi, l'augmentation de la biodisponibilité d'un actif a pour effet d'augmenter le taux d'actif qui va arriver jusqu'à l'épiderme vivant.

Il est bien sûr possible de solubiliser les composés à base de DHEA, à une température de 25 C, dans certains solvants tels que notamment l'éthanol, l'isopropanol,

l'octyldodécanol, les triglycérides caprique-caprylique, l'acétate de tocophéryle mais il est nécessaire, pour cela, d'avoir de très fortes concentrations en solvants pour solubiliser des taux élevés de composés à base de DHEA. Or, ces solvants étant préférentiellement huileux, on cherchera plutôt à limiter leur taux dans la composition finale pour avoir un toucher cosmétique le plus acceptable qui soit.

Par forme solubilisée, on entend, au sens de l'invention, une dispersion dans un liquide, à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé. Aucune cristallisation de l'actif n'étant visible à l'ceil nu ou en microscopie optique en polarisation croisée.

Il subsiste donc le besoin de solubiliser les composés à base de DHEA dans un véhicule physiologiquement acceptable.

Or, la demanderesse a maintenant découvert que les composés à base de DHEA pouvaient être introduits sous une forme solubilisée et à des taux élevés, dans la phase hydrophile interne de vésicules formées par des couches lipidiques (dont la structure est de type cristal liquide lamellaire), c'est à dire dans le coeur hydrophile et/ou entre les couches lipidiques des vésicules.

Ces vésicules peuvent être soit des niosomes du type de ceux décrits dans la demande EP-0 582 503, soit des liposomes de type classique.

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L'homme de l'art connaît l'utilisation de liposomes pour encapsuler des substances lipophiles dans leur coeur aqueux.

Ainsi, la demande internationale WO-95/15746 décrit des liposomes comprenant dans leur coeur aqueux au moins un complexe formé d'au moins une molécule lipophile et d'au moins un récepteur lié de manière non covalente à cette molécule. Les récepteurs décrits dans cette demande sont toutes substances capables de former un complexe avec la molécule lipophile, pour en modifier la solubilité. Les molécules lipophiles décrites dans cette demande peuvent être notamment choisies parmi l'acide

rétinoïque, la DHEA, le rétinol, les vitamines D et E, le-tocophérol, le chlorambucil, la dexamethasone et l'indométhacine. Cette demande décrit en particulier des liposomes encapsulant dans leur coeur aqueux des complexes cyclodextrine (ou dérivé de cyclodextrine)/DHEA. Ces complexes présentent l'inconvénient d'être labiles et difficiles à maîtriser.

La présente invention a donc pour objet une composition comprenant : - une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches hydrophiles et encapsulant un coeur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et - au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le coeur hydrophile, et - au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA.

L'incorporation sous une forme solubilisée dudit composé à base de DHEA dans les couches hydrophiles et/ou dans le coeur hydrophile permet d'éviter, de manière efficace, sa cristallisation dans la phase aqueuse. En outre, la forme solubilisée est la forme la plus adaptée pour obtenir une bonne biodisponibilité dans les éléments vivants de la peau dudit composé à base de DHEA.

Un aspect particulier de l'invention concerne des compositions pour lesquelles le rapport pondéral entre la phase hydrophile contenant ledit composé à base de DHEA et les lipides constituant les vésicules est compris entre 1/100 et 500/100 et de préférence entre 10/100 et 250/100.

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On est ainsi en présence d'une dispersion aqueuse de composé à base de DHEA qui ne recristallise pas dans le temps (au moins trois jours à 25 C), car il se trouve parfaitement encapsulé dans le coeur et entre les feuillets lamellaires des vésicules.

Les solubilisants des composés à base de DHEA utilisables selon l'invention sont généralement choisis parmi les glycols, et les mélanges eau-glycol, glycérine-glycol et eau-glycérine-glycol, car ils présentent de bonnes propriétés de solubilisation des composés à base de DHEA, et permettent de favoriser la pénétration de l'actif dans l'épiderme vivant tout en limitant tout problème éventuel d'innocuité.

De manière avantageuse, les glycols utilisables selon l'invention sont choisis parmi le dipropylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol et les polyéthylènes glycol de 4 à 50 motifs ethoxy.

Lorsque le glycol est associé à de l'eau et/ou à de la glycérine pour former des mélanges eau-glycol (solution hydroglycolique), glycérine-glycol (solution glycolique) et eau-glycérine-glycol, il faut cependant veiller à ce que le (ou les) composé (s) à base de DHEA, ne cristallise (nt) pas à température ambiante après 24 heures.

D'une façon générale, l'activité en eau aw de la phase hydrophile encapsulée dans les vésicules est de préférence inférieure à 0,90 et de manière davantage préférée inférieure à 0,85.

L'activité en eau aw d'un milieu contenant de l'eau est le rapport de la pression de

vapeur d'eau du produit ? H20 produit et de la pression de vapeur de l'eau pure PH20 pur à à la même température. Elle peut être exprimée aussi comme le rapport du nombre de molécules d'eau NH20 sur le nombre de molécules totales NH20 + Ncorps dissous , qui tient compte de celles des corps dissous NCorps dissous

Elle est donnée par les formules suivantes :

PH20 produit NH20 w PH20 pur NH20 + Ncorpsddissous

On peut utiliser différentes méthodes pour mesurer l'activité en eau aw. La plus courante est la méthode manométrique par laquelle on mesure directement la pression

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de vapeur.

De manière classique, une composition cosmétique ou dermatologique a une activité en eau située autour de 0,95 à 0,99. Une activité en eau inférieure à 0,90 représente une diminution notable.

Les composés à base de DHEA utilisables selon l'invention sont choisis parmi la DHEA elle-même, les précurseurs de DHEA et les dérivés de DHEA.

Comme précurseurs de DHEA utilisables selon l'invention, on peut citer ses précurseurs biologiques qui sont susceptibles de se transformer en DHEA au cours du métabolisme, ainsi que ses précurseurs chimiques qui peuvent se transformer en DHEA par réaction chimique exogène. Des exemples de précurseurs biologiques sont la A5prégnénolone, la 17a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17a-hydroxy prégnénolone, sans que cette liste soit limitative. Des exemples de précurseurs chimiques sont les sapogénines et leurs dérivés, tels que la diosgénine (ou spirost-5-èn-3-beta-ol),

l'hécogénine, l'acétate d'hécogénine, le smilagénine et la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine, et la yuccagénine, ainsi que les extraits naturels en contenant, en particulier le fenugrec et les extraits de Dioscorées telles que la racine d'igname sauvage ou Wild Yam, sans que cette liste soit limitative.

Comme dérivé de la DHEA utilisable selon l'invention, on peut citer aussi bien ses dérivés métaboliques que ses dérivés chimiques. Comme dérivés métaboliques, on

peut citer notamment le A5-androstène-3, 17-diol et la A4-androstène-3, 17-done, ainsi que la 7a-OH DHEA, la 7ss-OH DHEA, la 11a-OH DHEA, et la 7-céto-DHEA, sans que cette liste soit limitative. La 7a-OH DHEA est préférée pour une utilisation dans la présente invention. Un procédé de préparation de ce composé est notamment décrit dans les demandes de brevet FR-2 771 105 et WO 94/08588.

Comme dérivés chimiques, on peut citer notamment les sels de DHEA, en particulier les sels hydrosolubles, tels que le sulfate de DHEA. On peut citer également les esters, tels que les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA décrits notamment dans US-5,736, 537 ou les autres esters tels que le salicylate, l'acétate, le valérate (ou n-heptanoate) et l'énanthate de DHEA. On peut également citer les dérivés de DHEA (carbamates de DHEA, esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et esters d'amino-acides de DHEA) décrits dans la demande FR 00/03846 au nom de la Demanderesse. On peut citer enfin les 3-alkylesters de 7-céto-DHEA, par exemple la 3-acétoxy-7-céto-DHEA, en particulier la 3ss-acétoxy-7-céto-DHEA. Cette liste n'est évidemment pas limitative.

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Le ou les composés à base de DHEA peuvent représenter de 0,001 à 10% en poids par rapport au poids total de la composition.

Les vésicules selon l'invention sont formées par, ou comprennent, de un à vingt cinq feuillets de phases lamellaires sensiblement concentriques de type bimoléculaires.

Ces feuillets sont obtenus à partir de lipides qui ont à la fois la propriété de former des phases mésomorphes, dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide, et de gonfler en présence d'une solution aqueuse pour former lesdites phases lamellaires qui donneront, sous agitation, les vésicules dispersées dans la phase aqueuse.

Les vésicules selon l'invention sont des vésicules lamellaires lipidiques à coeur aqueux, c'est-à-dire encapsulant une phase hydrophile, qui est la phase hydrophile interne. Ces vésicules peuvent être soit des niosomes du type de ceux décrits dans la demande EP 0 582 503, dont l'enseignement est incorporé ici par référence, ou similaires, soit des liposomes de type classique.

Dans le cas des niosomes, les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, choisi parmi les alkyl-ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les alkyl-ou polyalkyléthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40 C.

Des lipides amphiphiles non ioniques convenant à une mise en oeuvre dans la présente invention sont notamment les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique (par exemple les cérébrosides), ou les mélanges d'esters de polyol et d'au moins un acide à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone, ainsi que les éthers de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.

Par"mélange d'esters", on entend non seulement les mélanges d'esters purs de familles chimiques différentes, mais également tout produit contenant plusieurs esters de polyol chimiquement purs de la même famille dans des proportions variables, tels que les esters de polyglycérol comprenant un nombre statistique de motifs glycérol.

Le lipide amphiphile non ionique peut ainsi être constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le sorbitane portant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol portant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les

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polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses portant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne

hydrocarbonée en C-Co, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.

Comme éthers de polyol utilisables selon l'invention, on peut citer : - les éthers de poiygiycéro) linéaires ou ramifiés de formules respectives R- [OCH2-CH (OH)-CH-OH (1) et R- [0-CHz-CH (CH20H)],-OH (II) où n est un entier compris entre 1 et 6, de préférence égal à 2, et R est un radical choisi parmi : (a) une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 14 à 30 atomes de carbone, telle qu'un radical tétradécyle, hexadécyle ou le radical alkyle de l'alcool oléique ou de l'alcool isostéarylique ; (b) un radical hydrocarboné d'alcool de lanoline ; (c) un reste hydroxy-2-alkyle d'un a-diol dont la chaîne hydrocarbonée comprend au moins 14 atomes de carbone ; et les alcools gras polyoxyéthylénés, tels que l'alcool oléique oxyéthyléné à 10 moles (produit "Brij 96" commercialisé par la société ICI Atlas).

Par ailleurs, dans le but d'améliorer la stabilité des niosomes, les phases lamellaires peuvent également comprendre un lipide amphiphile ionique. Ce dernier peut être choisi parmi les lipides anioniques et les lipides cationiques.

Les lipides amphiphiles anioniques convenant à la mise en oeuvre de l'invention peuvent être :

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des lipides anioniques neutralisés, de préférence, choisis parmi les sels alcalins du dicétylphosphate, et du dimyristylphosphate, en particulier les sels de sodium et potassium, les sels alcalins de l'acide phosphatidique, en particulier le sel de sodium, les sels alcalins du cholestérol-sulfate, en particulier le sel de sodium, les sels alcalins du cholestérol-phosphate, en particulier le sel de sodium, les sels de lipoaminoacides tels que les acylglutamates mono-et disodiques, plus particulièrement le sel disodique de l'acide N-stéaroyl L-glutamique commercialisé sous la dénomination Acylglutamate
HS21 par la société AJINOMOTO ; 1 des lipides amphotères, de préférence, des phospholipides, en particulier la phosphatidyléthanolamine de soja pure ; 1 des dérivés alkylsulfoniques, en particulier les composés de formule :

dans laquelle R représente un radical hydrocarbonné en C12 à C22, en particulier les

radicaux CgHgs et Cghg ?, et M est un métal alcalin, de préférence le sodium.

Les lipides amphiphiles cationiques pouvant être utilisés dans les vésicules de l'invention comme lipides amphiphiles ioniques peuvent être plus particulièrement choisis dans le groupe formé par les sels d'ammonium quaternaire, les amines grasses et leurs sels.

Parmi les sels d'ammonium convenant particulièrement bien à une mise en oeuvre de l'invention, on citera : # ceux représentés par la formule (II) suivante :

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dans laquelle les radicaux R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryle. Les radicaux aliphatiques peuvent comporter des hétéroatomes tels que notamment l'oxygène, l'azote, le soufre, les halogènes. Les radicaux aliphatiques sont par exemple choisis parmi les radicaux

alkyle, alkoxy, polyoxyalkylène (C-Cg), alkylamide, atkyCurCamidoatkyte-Cg), alkyl (C, 2-C22) acétate, hydroxyalkyl comportant environ de 1 à 30 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, a ! ky ! (C2-Cg) su ! fates, aiky)-ou-aiky) aryisu) fonates. Comme sels d'ammonium quaternaire de formule (II), on préfère, d'une part, les chlorures de tétraalkylammonium comme par exemple les chlorures de dialkyldiméthylammonium ou d'alkyltriméthylammonium, dans lesquels le radical alkyle comporte environ de 12 à 22 atomes de carbone, en particulier les chlorures de béhényltriméthylammonium, de distéaryldiméthyl-ammonium, de cétyltriméthylammonium, de benzyl diméthyl stéaryl-ammonium ou encore, le chlorure de stéaramidopropyldiméthyl (myristyl acetate) ammonium vendu sous la dénomination CERAPHYL 70 par la société VAN DYK. . les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par exemple représentés par la formule (III) suivante :

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dans laquelle Rs représente un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone, par exemple dérivé des acides gras du suif ; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkenyle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone ; R7 représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, alkyl-ou- alkylarylsulfonates. De préférence, Rg et R6 désignent un mélange de radicaux alkényle ou alkyle comportant de 12 à 21 atomes de carbone, par exemple dérivés des acides gras du suif, R7 désigne un radical méthyle, Ra désigne l'hydrogène. Un tel produit est par exemple vendu sous la dénomination REWOQUAT VV 75x par la société REWO. les sels de diammonium quaternaire représenté par la formule (IV) suivante :

dans laquelle R6 désigne un radical aliphatique comportant environ de 16 à 30 atomes de carbone ; R7, R8, R9, R10, et R11, identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; et X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates. De tels sels de diammonium quaternaire comprennent notamment le dichlorure de propanesuif diammonium.

Outre les lipides amphiphiles non ioniques et ioniques, les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent également contenir au moins un additif choisi parmi les stérols, les alcools et diols à chaîne grasse, les amines à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.

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On préfère utiliser le cholestérol qui, outre son activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique liée à sa capacité à reconstituer les lipides de la peau, permet d'améliorer la stabilité des vésicules en évitant la cristallisation des tensioactifs auxquels il est associé. En améliorant l'imperméabilité des phases lamellaires des vésicules, le cholestérol permet également d'augmenter le pouvoir de rétention des actifs hydrosolubles éventuellement contenus dans la phase hydrophile encapsulée par les niosomes.

Les phases lamellaires des vésicules de type niosomes peuvent par exemple renfermer de 35 à 90% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique, de 5 à 50% en poids cholestérol par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

Comme indiqué précédemment, les vésicules lamellaires lipidiques selon l'invention peuvent comprendre non seulement les vésicules de type non ionique tels que les niosomes, mais également les liposomes classiques, comprenant au moins un lipide amphiphile tel qu'un phospholipide, naturel ou synthétique, en particulier de la lécithine, de préférence hydrogénée, associé soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, soit à un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylène.

Dans cette variante d'exécution de l'invention, les vésicules peuvent comprendre : de 50 à 100% en poids de lécithine de 0 à 40% en poids de cholestérol, et de 0 à 20% en poids de tensioactif ionique par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire. En variante, elles peuvent comprendre de 40 à 100% en poids de lécithine, et de 0 à 60% en poids de mélange de phytostérols oxyéthylénés par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

Les méthodes de fabrication des vésicules selon l'invention sont connues de l'homme de l'art, mais les méthodes préférées sont les suivantes : Méthode dite de Bangham
Les lipides vésiculaires sont solubilisés dans un mélange de solvants organiques. Ce mélange est ensuite placé dans un ballon puis les solvants sont évaporés dans un évaporateur rotatif sous pression réduite. Un film lipidique se forme alors. Après

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évaporation complète des solvants, le film est hydraté avec la solution hydrophile, glycolique ou hydro-glycolique dans laquelle la DHEA et/ou ses dérivés et/ou ses précurseurs est solubilisée, sous agitation vive. La température est adaptée à la température de fusion des lipides. Une suspension de liposomes est alors obtenue. Il est ensuite possible de l'homogénéiser en utilisant des Ultra Sons.

Méthode par hydratation directe des lipides Les lipides peuvent avoir été préassociés ou non (par fusion ou par solvant). Le mélange lipidique est alors introduit sous vive agitation (rotor stator par exemple) dans une solution hydrophile, glycolique ou hydro-glycolique, dans laquelle le (ou les) composé (s) à base de DHEA utilisables selon l'invention est (ou sont) solubilisé (s) à une température adaptée. Après quelques minutes (généralement de 5 à 90 minutes), on obtient une suspension de liposomes.

Dans la composition selon l'invention, les vésicules à coeur hydrophile décrites précédemment (niosomes ou liposomes) sont dispersées dans une phase aqueuse de dispersion, ou phase aqueuse externe, comprenant un milieu physiologiquement acceptable, c'est-à-dire compatible avec la peau ou ses phanères, et éventuellement avec les muqueuses et/ou semi-muqueuses.

La phase aqueuse de dispersion peut être gélifiée. Des gélifiants utilisables selon l'invention sont par exemple les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides tel que l'acide polyacrylamidomethyl propane sulfonique neutralisé partiellement et hautement réticulé, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles En variante, la phase aqueuse de dispersion peut comprendre une phase huileuse dispersée dans ladite phase aqueuse (émulsion huile-dans-eau).

Comme huiles utilisables selon l'invention, on peut citer les huiles animales ou végétales, les huiles essentielles naturelles ou synthétiques, les hydrocarbures tels que l'isohexadécane et l'huile de paraffine, les carbures halogénées et les huiles siliconées.

Comme huiles animales ou végétales utilisables selon l'invention, on peut notamment citer les huiles animales ou végétales formées par des esters d'acide gras et

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de polyols, en particulier les triglycérides liquides, par exemple les huiles de tournesol, de maïs, de soja, de courge, de pépins de raisin, de jojoba, de sésame, de noisette, les huiles de poisson, le tricaprocaprylate de glycérol, ou les huiles végétales ou animales

de formule RiCOOR, formute dans) aque) ! e Ri représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R2 représente une chaîne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, par exemple l'huile de Purcellin.

Comme huiles essentielles utilisables selon l'invention, on peut citer les huiles essentielles naturelles ou synthétiques telles que, par exemple, les huiles d'eucalyptus, de lavandin, de lavande, de vétiver, de litsea cubeba, de citron, de santal, de romarin, de camomille, de sarriette de noix de muscade, de cannelle d'hysope, de carvi, d'orange, de géraniol, de cade et de bergamote.

Comme carbures halogénés utilisables selon l'invention, on peut citer les fluorocarbures tels que les fluoroamines, par exemple la perfluorotributylamine, les hydrocarbures fluorés, par exemple le perfluorodécahydronaphtalène, les fluoroesters et les fluoroéthers.

Dans le cas où les vésicules selon l'invention sont dispersées dans la phase aqueuse d'une émulsion huile-dans-eau, ladite émulsion peut comprendre des tensioactifs autres que ceux constituant les vésicules, pour autant que ces tensioactifs ne solubilisent pas les vésicules en formant des micelles.

Selon une autre possibilité, toutefois, la composition selon l'invention, lorsqu'elle est sous la forme d'émulsion huile-dans-eau, peut ne pas renfermer d'autre tensioactif que ceux formant les vésicules lamellaires lipidiques. Les vésicules selon l'invention peuvent en effet être aptes à stabiliser une dispersion de gouttelettes d'huile dans la phase aqueuse de dispersion, sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un tensioactif à ladite phase aqueuse.

Les vésicules des compositions selon l'invention peuvent contenir, de façon connue, un ou plusieurs composé (s) actif (s) ayant une activité cosmétique et/ou dermopharmaceutique, qui, selon leurs caractéristiques de solubilité, peuvent avoir différentes localisations.

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Si les actifs sont hydrosolubles, on les introduit dans la phase hydrophile encapsulée des vésicules.

Si les actifs sont liposolubles, on les introduit dans la phase lipidique constituant la membrane.

Si les actifs sont amphiphiies, ils se répartissent entre la phase lipidique et la phase hydrophile encapsulée avec un coefficient de partage, qui varie selon la nature de l'actif amphiphile et les compositions respectives de la phase lipidique et de la phase hydrophile encapsulée.

Comme actifs, on peut utiliser notamment les dépigmentants, les émollients, les hydratants, les anti-séborrhéiques, les anti-acnéiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents kératolytiques et/ou desquamants, les agents antirides et tenseurs, les agents anti-irritants, les agents apaisants, les vitamines et leurs mélanges.

De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir également des adjuvants habituels dans le domaine cosmétique, tels que les conservateurs, les antioxydants, les actifs, les solvants, les parfums, les absorbeurs d'odeur, les neutralisants, les filtres solaires, les polymères, les émulsionnants et les coémulsionnants, et les matières colorantes.

Les compositions selon l'invention peuvent contenir ainsi au moins un filtre UV (ou filtre solaire) qui peut être un filtre chimique ou un filtre physique ou un mélange de tels filtres.

Les quantités des différents constituants de la composition selon l'invention sont celles classiquement utilisées en cosmétique.

Bien entendu l'homme du métier veillera à choisir les éventuels additifs complémentaires et/ou leur quantité de telle manière que les propriétés avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. En particulier, ces composés ne devront pas nuire aux propriétés avantageuses du ou des composés à base de DHEA, ni favoriser leur recristallisation.

La composition selon l'invention peut constituer notamment des produits de protection/soin/maquillage pour le visage/le corps
L'invention concerne également l'utilisation cosmétique de la composition selon l'invention mentionnée ci-dessus, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit.

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Elle se rapporte enfin à l'utilisation de la composition décrite précédemment pour fabriquer une préparation destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.

L'invention sera maintenant illustrée à l'aide des exemples non limitatifs suivants.

EXEMPLES EXEMPLE 1 : Niosomes à base de DHEA

<tb>
<tb> Phase <SEP> a
<tb> Hexadecyl <SEP> ether <SEP> de <SEP> triglycéryl <SEP> 4.5%
<tb> Cholesterol <SEP> 4.5%
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> Vit <SEP> E <SEP> 0.5%
<tb> Dicétyl <SEP> phosphate <SEP> 0.5%
<tb> Phase <SEP> b
<tb> DHEA <SEP> 0. <SEP> 5%
<tb> Dipropylène <SEP> Glycol <SEP> 10%
<tb> Phase <SEP> c
<tb> Eau <SEP> Distillée <SEP> QSP <SEP> 100%
<tb>
Mode opératoire
La phase a est portée à 90 C, homogénéisée, puis ramenée à 60oC. Elle est hydratée, sous agitation vive par la phase b, elle même à 60 C. On obtient une phase vésiculaire concentrée, aisément détectable par l'homme du métier, en microscopie optique en lumière polarisée. Les vésicules ont alors une structure multi-feuillet de type oignons. Cette phase vésiculaire est ensuite ramenée à température ambiante et est dispersée dans la phase c. Enfin, on obtient une suspension aqueuse de liposomes encapsulant dans leur globule aqueux de la DHEA, et également dans les couches hydrophiles entre les feuillets lipidiques

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EXEMPLE 2 : Niosomes à base de DHEA

<tb>
<tb> Phase <SEP> a
<tb> Palmitat <SEP> de <SEP> sorbitan <SEP> 4.5%
<tb> Cholesterol <SEP> 4. <SEP> 5 <SEP> %
<tb> Acylglutamate <SEP> mono <SEP> sodique <SEP> 1%
<tb> Phase <SEP> b
<tb> DHEA <SEP> 0. <SEP> 5%
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> 7. <SEP> 5%
<tb> Glycerol <SEP> 12.5%
<tb> Dipropylène <SEP> glycol <SEP> 17%
<tb> Phase <SEP> c
<tb> Carbomer <SEP> 0. <SEP> 3%
<tb> Conservateurs <SEP> 1%
<tb> Eau <SEP> distillée <SEP> QSP <SEP> 100
<tb> Triéthanolamine <SEP> 0.3%
<tb>

Le mode opératoire est le même que pour l'exemple 1, à la différence près que la suspension vésiculaire est introduite dans un gel de carbomer. On obtient alors une composition à usage topique contenant 0.5% de DHEA solubilisée.

Claims (28)

REVENDICATIONS

1. Composition comprenant : - une dispersion, dans une phase aqueuse externe, de vésicules formées par des phases lamellaires lipidiques séparées les unes des autres par des couches hydrophiles et encapsulant un coeur hydrophile, lesdites phases lamellaires comprenant au moins un lipide amphiphile, et - au moins un composé à base de DHEA contenu, sous forme solubilisée à l'état moléculaire libre, en particulier non complexé, dans les couches hydrophiles et/ou dans le coeur hydrophile, et - au moins un solubilisant dudit composé à base de DHEA.

2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le solubilisant dudit composé à base de DHEA est un glycol, un mélange eau-glycol, un mélange glycérine-glycol, ou un mélange eau-glycérine-glycol.

3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que le solubilisant de la DHEA et/ou du précurseur de DHEA, et/ou du dérivé de DHEA est choisi parmi le dipropylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, et les polyéthylènes glycol de 4 à 50 motifs éthoxy.

4. Composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce que l'activité en eau aw de la phase hydrophile encapsulée dans les vésicules est inférieure à 0.90 et de préférence inférieure à 0. 85.

5. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que ledit composé à base de DHEA est choisi parmi la DHEA, les précurseurs de DHEA, et les dérivés de DHEA.

6. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le précurseur de DHEA est un précurseur biologique choisi parmi la A5-prégnénofone, la 17 a-hydroxy prégnénolone et le sulfate de 17 a-hydroxy prégnénolone.

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7. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le précurseur de DHEA est un précurseur chimique choisi parmi les sapogénines, et de préférence parmi

la diosgénine, l'hécogénine, la smilagénine, la sarsapogénine, la tigogénine, la yamogénine et la yuccagénine, les extraits naturels de fenugrec et les extraits de Dioscorées.

8. Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce que le dérivé de DHEA est choisi parmi le A5-androstène-3, 17-diol et la A4-androstène-3, 17-dione, la 7aOH DHEA, la 7p-OH DHEA,) a Ha-OH DHEA, la 7-céto-DHEA, la 3-acétoxy-7-céto- DHEA, le sulfate de DHEA, les esters d'acides hydroxycarboxyliques et de DHEA, le salicylate de DHEA, l'acétate de DHEA, le valérate de DHEA, l'énanthate de DHEA, les carbamates de DHEA, les esters de 2-hydroxy malonate de DHEA et les esters d'aminoacides de DHEA.

9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le composé à base de DHEA représente de 0,001 à 10% en poids du poids total de la composition.

10. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le rapport pondérai entre la phase hydrophile contenant le composé à base de DHEA et les lipides constituant les vésicules est compris entre 1/100 et 500/100, et de préférence entre 10/100 et 250/100.

11. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile non ionique, choisi parmi les mélanges d'alkyl-ou polyalkylesters de polyol, éventuellement oxyéthylénés, et les alkyl-ou polyalkyléthers de polyol, éventuellement oxyéthylénés, ayant un point de fusion d'au moins 40 C.

12. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un mélange d'esters de polyol et d'au moins un acide à

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chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.

13. Composition selon la revendication 11, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est un éther de polyol et d'au moins un alcool à chaîne hydrocarbonée saturée comprenant au moins 14 atomes de carbone.

14. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 13, caractérisée en ce que ledit lipide amphiphile non ionique est constitué par un mélange d'esters ou d'éthers d'au moins un polyol choisi dans le groupe formé par le polyéthylèneglycol comportant de 1 à 60 unités oxyde d'éthylène, le sorbitane, le sorbitane comportant 2 à 60 unités oxyde d'éthylène, le glycérol comportant 2 à 30 unités oxyde d'éthylène, les polyglycérols comportant 2 à 15 unités de glycérol, les sucroses, les glucoses comportant 2 à 30 unités d'oxyde d'éthylène, et d'au moins un acide gras comportant une chaîne hydrocarbonée en C, 4-C20, saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée.

15. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que les phases lamellaires comprennent en outre au moins un lipide amphiphile ionique.

16. Composition selon la revendication 15, caractérisée en ce que le lipide amphiphile ionique est choisi dans le groupe formé par les sels alcalins du dicétyl et du dimyristylphosphate ; les sels alcalins du cholestérol sulfate ; les sels alcalins du cholestérol phosphate ; acylglutamates mono-et disodiques ; le sel de sodium de l'acide phosphatidique ; les phospholipides ; et les dérivés alkylsulfoniques ; les sels d'ammonium représentés par la formule (II) suivante :

dans laquelle les radicaux R1 à R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent un radical aliphatique, linéaire ou ramifié, comportant de 1 à 30 atomes de

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dans laquelle R6 désigne un radical aliphatique comportant environ de 16 à 30 atomes de carbone ; R7, R8, R9, R10, et R11, identiques ou différents sont choisis parmi l'hydrogène ou un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; et X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, acétates, phosphates, nitrates et méthylsulfates.

dans laquelle R5 représente un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone, Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkényle ou alkyle comportant de 8 à 30 atomes de carbone ; R ? représente un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; Rg représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkylsulfates, alkyl-ou-alkylarylsulfonates, et les sels de diammonium quaternaire représenté par la formule (IV) suivante :

carbone, ou un radical aromatique tel que aryle ou alkylaryl. ; X est un anion choisi dans le groupe des halogénures, phosphates, acétates, lactates, alkyl (C2-Cg) sulfates, alkyl- ou-alkylarylsulfonates, les sels d'ammonium quaternaire de l'imidazolinium, par exemple représentés par la formule (III) suivante :

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17. Composition selon l'une quelconque des revendications 11 à 16, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires contiennent au moins un additif choisi parmi les stérols, les alcools et diols à chaîne grasse, les amines à chaîne grasse et leurs dérivés ammonium quaternaire.

18. Composition selon la revendication 17, caractérisée en ce que ledit additif est le cholestérol.

19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que lesdites phases lamellaires comprennent de 35 à 90% en poids de lipide amphiphile non ionique, de 2 à 20% en poids de lipide amphiphile ionique, et de 5 à 50% en poids de cholestérol par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

20. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que les phases lamellaires comprennent au moins un lipide amphiphile choisi parmi les phospholipides, naturels ou synthétiques, associé soit à du cholestérol et éventuellement à un tensioactif ionique, soit à un phytostérol oxyéthyléné comprenant de 2 à 50 motifs oxyde d'éthylène.

21. Composition selon la revendication 20, caractérisée en ce que le lipide ionique est la lécithine, de préférence hydrogénée.

22. Composition selon l'une des revendications 20 ou 21, caractérisée en ce que les vésicules lipidiques comprennent de 50 à 100% en poids de lécithine, de 40 à 0% en poids de cholestérol, et de 0 à 20% en poids de tensioactif ionique par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

23. Composition selon l'une des revendications 20 ou 21, caractérisée en ce que les vésicules lipidiques comprennent de 40 à 100% en poids de lécithine et de 0 à 60% en poids de mélange de phytostérol oxyéthyléné par rapport au poids total des lipides constitutifs de la phase lamellaire.

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24. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de gel.

25. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 23, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre une phase huileuse dispersée dans la phase aqueuse externe.

26. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un actif hydrosoluble, liposoluble, ou amphiphile.

27. Utilisation cosmétique d'une composition telle que définie selon l'une quelconque des revendications 1 à 26, pour prévenir ou traiter les signes du vieillissement cutané intrinsèque ou photo-induit.

28. Utilisation de la composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 26 pour fabriquer une préparation destinée à prévenir ou traiter l'atrophie de la peau ou des muqueuses.