FR2811990A1 - New 1-piperazinocarbonyl-pyridazino (4,5-b) indole derivatives, useful for treating peripheral neuropathy, cardiac insufficiency, cancer, skin diseases or inflammation - Google Patents

Abstract

1-(Piperazin-1-yl-carbonyl)-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino (4,5-b) indoles (I) or their acid addition salts, are new. 1-(Piperazin-1-yl-carbonyl)-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino (4,5-b) indoles of formula (I) or their acid addition salts, are new. X = H or halo (preferably halo); Y = H or one or more of halo, OH, Me and OMe; R1 = H or 1-4C alkyl; and R2 = H, 1-6C alkyl (including cycloalkyl), (3-7C) cycloalkyl-(1-6C) alkyl, phenyl, pyridinyl or phenylmethyl.

Description

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Dérivés de 1-(4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1- carbonyl)pipérazine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Derivatives of 1- (4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carbonyl) piperazine, their preparation and their therapeutic application.

La présente invention a pour objet des composés de formule générale (I)

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe

(C1-C7)cycloalkyl(Cj-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle. The subject of the present invention is compounds of general formula (I)

in which X represents a hydrogen or halogen atom, Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and methyl, hydroxy and methoxy groups, R1 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, R2 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic (C1-C6) alkyl group, a group

(C1-C7) cyclo (C1-C6) alkyl, phenyl, pyridinyl or phenylmethyl.

Les composés de formule générale (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. The compounds of general formula (I) may exist in the form of bases or addition salts with acids.

Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par des procédés illustrés par le schéma qui suit. The compounds of general formula (I) can be prepared by methods illustrated by the following scheme.

Selon ce schéma, on transforme un ester de formule générale (II) dans laquelle X, Y, R1 sont tels que définis ci-dessus et R' représente un groupe méthyle ou éthyle, en amide de formule générale (la) par action d'une pipérazine de formule générale (III) où R, représente un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe (C3-C7)cycloalkyl- (C1-C6)alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle According to this scheme, an ester of general formula (II) in which X, Y, R 1 are as defined above and R 'represents a methyl or ethyl group, is converted into an amide of general formula (Ia) by the action of a piperazine of the general formula (III) in which R represents a linear, branched or cyclic (C1-C6) alkyl group, a (C3-C7) cycloalkyl (C1-C6) alkyl group, a phenyl group or a pyridinyl group

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ou un groupe phénylméthyle, ou encore un groupement protecteur, en présence d'un dérivé de trialkylaluminium, dans un solvant aprotique tel que le toluène.

or a phenylmethyl group, or a protective group, in the presence of a trialkylaluminium derivative, in an aprotic solvent such as toluene.

Selon une autre voie de synthèse, on traite l'ester de formule générale(II) au moyen d'une base telle que l'hydroxyde de lithium, dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'eau, pour obtenir l'acide de formule générale (IV), où X, Y et R1 sont tels que définis précédemment. According to another synthetic route, the ester of general formula (II) is treated using a base such as lithium hydroxide, in a protic solvent such as methanol or water, to obtain the acid. of general formula (IV), wherein X, Y and R1 are as defined above.

On condense ensuite l'acide de formule générale (IV) avec une pipérazine de formule générale (III) telle que définie précédemment, en présence d'un agent de couplage tel que le 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole ou tout autre agent connu de l'homme du métier, dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofurane, pour obtenir l'amide de formule générale (la) . The acid of general formula (IV) is then condensed with a piperazine of general formula (III) as defined above, in the presence of a coupling agent such as 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole or any other agent known to those skilled in the art, in an aprotic solvent such as tetrahydrofuran, to obtain the amide of general formula (Ia).

On prépare les composé de formule générale (Ib), dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, à partir des composé de formule générale (la), dans laquelle R2 est un groupement The compounds of general formula (Ib), in which R2 is a hydrogen atom, are prepared from the compounds of general formula (Ia), in which R2 is a grouping

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protecteur tel que le groupe phénylméthyle, le groupe 1,1-diméthyléthoxycarbonyle ou tout autre groupement protecteur d'amine secondaire, par une réaction de déprotectior. (Protoctive Groups in Organic Synthesis, T.W Greene et P. G. M. Wuts, édité par John Wiley & Sons, Inc.).  protector such as phenylmethyl group, 1,1-dimethylethoxycarbonyl group or any other secondary amine protecting group, by a deprotectior reaction. (Protoctive Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, edited by John Wiley & Sons, Inc.).

Les esters de formule générale (II) ou les acides de formule générale (IV) sont connus. A titre indicatif on mentionnera le 5-éthyl-8-fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyrida- zino[4,5-b]indole-1-carboxylate de méthyle (demande internationale WO-9906406), le 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-

4-OXO-3, 5-dihydro-4fl-pyridazino [4 , 5-jb] indole-1-carboxylate d'éthyle (demande internationale WO-9906406) et l'acide 3phényl-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole- 1-carboxylique (Ali M. I et al. Indian J. Chem. Sect. B (1977) , 15 (1) , 64-66) . The esters of general formula (II) or the acids of general formula (IV) are known. As an indication, mention may be made of methyl 5-ethyl-8-fluoro-3-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxylate (international application WO-9906406), 7-chloro-3- (3-chlorophenyl) -5-methyl-

Ethyl 4-OXO-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxylate (International Application WO-9906406) and 3-phenyl-5-methyl-4-oxo-3-acid 5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxylic acid (Ali M. I et al., Indian J. Chem Sect B (1977), 15 (1), 64-66).

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres I. R. et R.M.N. confirment les structures des composés obtenus. The examples which follow illustrate the preparation of some compounds according to the invention. Elemental microanalyses and I.R. and R.M.N. spectra confirm the structures of the compounds obtained.

Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau donné plus loin. The numbers indicated in parentheses in the titles of the examples correspond to those in the 1st column of the table given below.

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "~" ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace. In the compound names, the dash "-" is part of the word, and the dash "~" is only used for the cut at the end of the line; it must be deleted in the absence of a cut, and must not be replaced by a normal dash or a space.

Exemple 1 (Composé N 11). Example 1 (Compound N 11).

Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-

méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1: 1). 4-methyl-1 - [[7-chloro-3- (3-chlorophenyl) -hydrochloride)

methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-yl] carbonyl] piperazine (1: 1).

On introduit sous argon 3 ml (6 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium 2M dans le toluène dans 40 ml de toluène. 3 ml (6 mmol) of a solution of 2M trimethylaluminium in toluene in 40 ml of toluene are introduced under argon.

On refroidit la solution à 0 C, puis on ajoute 0,67 ml (6 mmoles) de 1-méthylpipérazine. Après 30 min d'agitation à The solution was cooled to 0.degree. C. and then 0.67 ml (6 mmol) of 1-methylpiperazine was added. After 30 minutes of agitation at

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température ambiante, on ajoute 0,68 g (1,6 mmole) de 7-chloro-3-(3-chlorophényl)-5-méthyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-

pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 2 h. at room temperature, 0.68 g (1.6 mmol) of 7-chloro-3- (3-chlorophenyl) -5-methyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-

ethyl pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxylate and refluxed for 2 hours.

On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 250 ml de dichlorométhane et on l'acidifie par addition d'une solution aqueuse 1M d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH de 2-3. On décante la phase organique, on la lave avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on la filtre et on la concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 98/2 à 80/20). The solution is cooled to 0 ° C. and the metal complex is hydrolyzed slowly with water. The mixture is diluted with 250 ml of dichloromethane and acidified by the addition of a 1M aqueous solution of hydrochloric acid to a pH of 2-3. The organic phase is decanted, washed with water, dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 98/2 to 80/20).

On isole 0,91 g de composé sous forme d'un solide. 0.91 g of compound is isolated in the form of a solid.

On dissout le solide obtenu dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol. On ajoute environ 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique gazeux 2,7 M dans l'éthanol, on agite le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu solide dans un mélange de méthanol et d'éthanol, on concentre partiellement la solution sous pression réduite et on collecte le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite. The solid obtained is dissolved in a mixture of dichloromethane and ethanol. About 2 ml of a 2.7 M hydrochloric acid solution in ethanol is added, the mixture is stirred and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The solid residue is dissolved in a mixture of methanol and ethanol, the solution is partially concentrated under reduced pressure and the white precipitate is collected by filtration and dried under reduced pressure.

On isole 0,70 g de chlorhydrate. 0.70 g of hydrochloride is isolated.

Point de fusion : 272-278 C. Melting point: 272-278 ° C.

Exemple 2 (Composé N 13) . Example 2 (Compound N 13).

Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[5-éthyl-8-fluoro-3-(3-

chlorophényl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-.h]indol-1- yl]carbonyl]pipérazine (1:1). 4-methyl-1 - [[5-ethyl-8-fluoro-3- (3-) -hydrochloride

chlorophenyl) -4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-h] indol-1-yl] carbonyl] piperazine (1: 1).

2. 1. Acide 5-éthyl-8-fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylique. 2. 1. 5-Ethyl-8-fluoro-3-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1-carboxylic acid.

A une solution de 2,0 g (5,5 mmoles) de 5-éthyl-8-fluoro-3- phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1- carboxylate de méthyle dans un mélange de 40 ml de méthanol, 40 ml de tétrahydrofurane et 40 ml d'eau, on ajoute 0,24 g (6,0 mmoles) d'hydroxyde de lithium monohydrate. On agite la solution 2 h 30 min à température ambiante, puis on acidifie le milieu réactionnel par addition d'acide chlorhydrique To a solution of 2.0 g (5.5 mmol) of 5-ethyl-8-fluoro-3-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indole-1 - Methyl carboxylate in a mixture of 40 ml of methanol, 40 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of water is added 0.24 g (6.0 mmol) of lithium hydroxide monohydrate. The solution is stirred for 2 h 30 min at room temperature, and then the reaction medium is acidified by the addition of hydrochloric acid.

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aqueux jusqu'à pH 3. On recueille le précipité formé par filtration, on le lave avec de l'eau puis avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 1,7g de solide blanc.  The precipitate formed is collected by filtration, washed with water and then with diethyl ether and dried under reduced pressure. 1.7 g of white solid are isolated.

Point de fusion : 240 C. Melting point: 240 C.

2. 2. Chlorhydrate de 4-méthyl-1-[[5-éthyl-8-fluoro-3-(3- chlorophényl)-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-

b]indol-1-yl]carbonyl)pipérazine (1:1). 2. 2. 4-Methyl-1 - [[5-ethyl-8-fluoro-3- (3-chlorophenyl) -4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino hydrochloride [4,5-

b] indol-1-yl] carbonyl) piperazine (1: 1).

A une solution de 0,25 g (0,71 mmole) d'acide 5-éthyl-8fluoro-3-phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5b]indole-1-carboxylique dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,17 g (1,0 mmole) de 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole. To a solution of 0.25 g (0.71 mmol) of 5-ethyl-8-fluoro-3-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5b] indole-1-carboxylic acid in 50 ml of tetrahydrofuran is added 0.17 g (1.0 mmol) of 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole.

On agite le mélange pendant 2 h à 70 C puis on la refroidit à 0 C. On ajoute alors 0,11 ml (0,99 mmole) de 1méthylpipérazine, goutte à goutte, et on laisse à la température ambiante durant 18 h. The mixture is stirred for 2 hours at 70 ° C. and then cooled to 0 ° C. 0.11 ml (0.99 mmol) of methylpiperazine are then added dropwise and the mixture is left at ambient temperature for 18 hours.

On évapore le solvant sous pression réduite et on reprend le résidu avec 80 ml d'eau et 20 ml de dichlorométhane. On extrait la phase aqueuse deux fois avec du dichlorométhane, on rassemble les phases organiques, on les lave avec de l'eau puis et on les sèche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/1). On isole 0,35 g de produit solide. The solvent is evaporated under reduced pressure and the residue is taken up with 80 ml of water and 20 ml of dichloromethane. The aqueous phase is extracted twice with dichloromethane, the organic phases are combined, washed with water and then dried over sodium sulphate. The solvent is evaporated off under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 100/0 to 99/1). 0.35 g of solid product is isolated.

On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol puis on ajoute 10,5 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol. On évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite. On recueille le précipité blanc par filtration et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,29 g de chlorhydrate. This product is dissolved in a mixture of propan-2-ol and methanol and then 10.5 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol are added. The solvent is evaporated under reduced pressure, the solid residue is dissolved in a mixture of ethyl acetate and methanol and the solution is concentrated partially under reduced pressure. The white precipitate is collected by filtration and dried under reduced pressure. 0.29 g of hydrochloride is isolated.

Point de fusion : 218-220 C. Melting point: 218-220C.

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Exemple 3 (Composé N 16). Example 3 (Compound N 16).

Chlorhydrate de 4-méthyl-l-[[5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-

dihydro-4H-pyridazino[4,5-b)indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1). 4-Methyl-1 - [[5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-hydrochloride

dihydro-4H-pyridazino [4,5-b) indol-1-yl] carbonyl] piperazine (1: 1).

A une solution de 0,20 g (0,65 mmole) d'acide 5-méthyl-3phényl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indole-1carboxylique dans 6 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,16 g (0,98 mmole) de 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole et on agite le mélange pendant 2 h à 60 C. To a solution of 0.20 g (0.65 mmol) of 5-methyl-3-phenyl-4-oxo-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-carboxylic acid in 6 ml of tetrahydrofuran, 0.16 g (0.98 mmol) of 1,1'-carbonylbis-1H-imidazole is added and the mixture is stirred for 2 hours at 60 ° C.

On le refroidit à température ambiante, on ajoute 0,12 g (1,0 mmole) de 1-méthylpipérazine et on laisse à la température ambiante durant 18 h. It is cooled to room temperature, 0.12 g (1.0 mmol) of 1-methylpiperazine is added and left at room temperature for 18 hours.

On filtre le milieu réactionnel sous vide sur terre de diatomées, on concentre le filtrat sous pression réduite, on reprend le résidu avec 3 ml d'eau et 3 ml de dichlorométhane, on agite le mélange, on le passe sur terre de diatomées et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol : 100/0 à 99/2). On isole 0,23 g de produit solide. The reaction medium is filtered under vacuum on diatomaceous earth, the filtrate is concentrated under reduced pressure, the residue is taken up with 3 ml of water and 3 ml of dichloromethane, the mixture is stirred, it is placed on diatomaceous earth and evaporates the solvent under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / methanol: 100/0 to 99/2). 0.23 g of solid product is isolated.

On dissout ce produit dans un mélange de propan-2-ol et de méthanol, on ajoute 10 ml d'une solution 0,1 N d'acide chlorhydrique dans le propan-2-ol, on évapore le solvant sous pression réduite, on dissout le résidu solide à chaud dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol, on concentre la solution partiellement sous pression réduite, on collecte le précipité blanc par filtration, on le lave avec de l'éther diéthylique et on le sèche sous pression réduite. On isole 0,17 g de chlorhydrate. This product is dissolved in a mixture of propan-2-ol and methanol, 10 ml of a 0.1 N solution of hydrochloric acid in propan-2-ol are added, the solvent is evaporated off under reduced pressure, dissolves the solid residue while hot in a mixture of ethyl acetate and methanol, the solution is concentrated partially under reduced pressure, the white precipitate is collected by filtration, washed with diethyl ether and dried under reduced pressure. 0.17 g of hydrochloride is isolated.

Point de fusion : 253-255 C. Melting point: 253-255C.

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Exemple 4 (Composé N l) . Example 4 (Compound N1).

Chlorhydrate de 1-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-

dihydro-4H-pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine (1:1). 1 - [[7-Chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-hydrochloride

dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-yl] carbonyl] piperazine (1: 1).

4. 1. 4-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. 4. 1. 4 - [[7-Chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-yl] carbonyl] piperazine 1- 1,1-Dimethylethyl carboxylate.

A une solution de 1,12 g (6,0 mmoles) de pipérazine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 40 ml de toluène, on ajoute en 10 min 3,0 ml (6,0 mmoles) d'une solution de triméthylaluminium (2M dans le toluène). Après 30 min d'agitation à température ambiante, on ajoute 0,90 g (2,45 mmoles) de 7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4Hpyridazino[4,5-b]indole-1-carboxylate d'éthyle et on chauffe à reflux durant 3 h. To a solution of 1.12 g (6.0 mmol) of 1,1-dimethylethyl piperazine-1-carboxylate in 40 ml of toluene, 3.0 ml (6.0 mmol) of trimethylaluminum solution (2M in toluene). After stirring for 30 minutes at room temperature, 0.90 g (2.45 mmol) of 7-chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5] are added. ethyl b-indole-1-carboxylate and refluxed for 3 h.

On refroidit la solution vers 0 C et on hydrolyse le complexe métallique lentement avec de l'eau. On dilue le mélange avec 200 ml de dichlorométhane et on le lave avec de l'eau. On décante la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 9/1 à 5/5) . The solution is cooled to 0 ° C. and the metal complex is hydrolyzed slowly with water. The mixture is diluted with 200 ml of dichloromethane and washed with water. The organic phase is decanted, dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure and the residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate: 9/1 to 5/5).

On isole 0,78 g de composé sous forme de solide. 0.78 g of compound is isolated as a solid.

4. 2. Chlorhydrate de 1-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-

3, 5-dihydro-4H-pyridazino [4, 5-b] indol-1-yl] carbonyl] - pipérazine (1:1). 4. 2. 1 - [[7-Chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl] hydrochloride

3,5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-yl] carbonyl] piperazine (1: 1).

On fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 5 min dans une solution de 0,78 g (1,5 mmole) de 4-[[7-chloro-5-méthyl-4-oxo-3-phényl-3,5-dihydro-4H- pyridazino[4,5-b]indol-1-yl]carbonyl]pipérazine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 120 ml de méthanol puis on porte la solution à reflux pendant 18 h. A stream of gaseous hydrochloric acid is passed for 5 minutes in a solution of 0.78 g (1.5 mmol) of 4 - [[7-chloro-5-methyl-4-oxo-3-phenyl-3, 1,1-Dimethylethyl 5-dihydro-4H-pyridazino [4,5-b] indol-1-yl] carbonyl] piperazine-1-carboxylate in 120 ml of methanol and the solution is refluxed for 18 h.

On évapore le solvant sous pression réduite, on reprend le résidu avec de l'eau et du dichlorométhane, on ajoute une solution aqueuse de soude à 30% jusqu'à un pH de 10. The solvent is evaporated off under reduced pressure, the residue is taken up with water and dichloromethane, 30% aqueous sodium hydroxide solution is added to a pH of 10.

On sépare la phase organique, on la lave avec de l'eau, on The organic phase is separated, washed with water,

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la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite.  dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.

On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant . dichlorométhane/acétate d'éthyle : 10/0 à 5/5). On isole 0,62 g de composé sous forme de solide blanc. The residue is purified by chromatography on a silica column (eluent: dichloromethane / ethyl acetate: 10/0 to 5/5). 0.62 g of compound is isolated in the form of a white solid.

On dissout ce solide dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol puis on ajoute 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 0,8 M dans l'éthanol. On concentre le solvant partiellement sous pression réduite et on collecte le précipité blanc formé par filtration sous pression réduite. This solid is dissolved in a mixture of dichloromethane and methanol and then 5 ml of a 0.8 M hydrochloric acid solution in ethanol are added. The solvent is partially concentrated under reduced pressure and the white precipitate formed is collected by filtration under reduced pressure.

Après séchage on isole 0,22 g de chlorhydrate. After drying, 0.22 g of hydrochloride is isolated.

Point de fusion : 318-323 C Le tableau qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Melting point: 318-323 ° C. The following table illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.

Dans la colonne "R2". "C6H" désigne un groupe phényle, "cC6H11" désigne un groupe cyclohexyle et "C5H4N" désigne un groupe pyridin-2-yle. In the column "R2". "C6H" refers to phenyl, "cC6H11" refers to cyclohexyl and "C5H4N" refers to pyridin-2-yl.

Dans la colonne "Sel", "-" désigne un composé à l'état de base et "HC1" désigne un chlorhydrate ; le rapport molaire acide:base est indiqué en regard. In the "Salt" column, "-" denotes a compound in the base state and "HCl" denotes a hydrochloride; the molar ratio acid: base is indicated opposite.

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Tableau

Board

<tb>
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> ( C)
<tb> 1 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 318-323
<tb> 2 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CHj <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 215-216
<tb> 3 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH2CH4 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 292-295
<tb> 4 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> HC1 <SEP> 1: <SEP> 1 <SEP> 299-304
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 310-314
<tb> 6 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 281-285
<tb> 7 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> C6H5 <SEP> 265-266
<tb> 8 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH2C6H5 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 269-273
<tb> 9 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2-C <SEP> H,N <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 232-238
<tb> 10 <SEP> 7-C1 <SEP> 4-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 275-279
<tb> 11 <SEP> 7-C1 <SEP> 3-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 272-278
<tb> 12 <SEP> 7-C1 <SEP> 2-C1 <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1 <SEP> :1 <SEP> 289-293
<tb> 13 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> CH, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 218-220
<tb> 14 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH,CH, <SEP> CH(CH,), <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 278-280
<tb> 15 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 258-260
<tb> 16 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH-, <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 253-255
<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> cC6H1 <SEP> HC1 <SEP> 1:1 <SEP> 286-288
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH, <SEP> CH <SEP> (CH,) <SEP> HCl <SEP> 1:1 <SEP> 284-286
<tb> <Tb>
<tb> N <SEP> X <SEP> Y <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> Sel <SEP> F <SEP> (C)
<tb> 1 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> HC1 <SEP> 1: 1 <SEP> 318-323
<tb> 2 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH1 <SEP> HC1 <SEP> 1: 1 <SEP> 215-216
<tb> 3 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH2CH4 <SEP> HC1 <SEP> 1: 1 <SEP> 292-295
<tb> 4 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> (CH2) 2CH3 <SEP> HC1 <SEP> 1: <SEP> 1 <SEP> 299-304
<tb> 5 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> CH (CH3) 2 <SEP> HCl <SEP> 1: 1 <SEP> 310-314
<tb> 6 <SEP> 7-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> cC6H11 <SEP> HCl <SEP> 1: 1 <SEP> 281-285
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<tb> 9 <SEP> 7-C1 <SEP> H <SEP> CH, <SEP> 2-C <SEP> H, N <SEP> HCl <SEP> 1: 1 <SEP> 232-238
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<tb> 15 <SEP> 8-F <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH, <SEP> cC6H11 <SEP> HC1 <SEP> 1: 1 <SEP> 258-260
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<tb> 17 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> cC6H1 <SEP> HC1 <SEP> 1: 1 <SEP> 286-288
<tb> 18 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> CH <SEP> (CH) <SEP> HCl <SEP> 1: 1 <SEP> 284-286
<Tb>

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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.  The compounds of the invention have been subjected to pharmacological tests which have demonstrated their interest as substances with therapeutic activities.

Etude de la liaison [2H]Ro5-4864 aux sites benzodiazépiniques périphériques (sites p ou PBR). Study of the [2H] Ro5-4864 bond at peripheral benzodiazepine sites (p or PBR sites).

L'affinité des composés de l'invention pour les sites p ou PBR (sites de liaison type périphérique pour les benzodiazépines) a été déterminée. The affinity of the compounds of the invention for p or PBR sites (peripheral type binding sites for benzodiazepines) was determined.

Les récepteurs sites p peuvent être marqués sélectivement dans des membranes de rein de rat incubées en présence de [3H]Ro5-4864. Les composés ont fait l'objet d'une étude in vitro quant à leur affinité pour ces récepteurs. The p site receptors can be selectively labeled in rat kidney membranes incubated in the presence of [3H] Ro5-4864. The compounds have been studied in vitro for their affinity for these receptors.

Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley (Iffa Credo) de 180 à 300 mg. Après décapitation, on prélève le rein et le tissu est homogénéisé à 4 C au moyen d'un homogénéiseur PolytronTM pendant 2 min à 6/10 de la vitesse maximale dans 35 volumes de tampon phosphate Na2HP04 50 mM à un pH ajusté à 7,5 avec du NaH2PO4. L'homogénat membranaire est filtré sur gaze et dilué 10 fois avec du tampon. The animals used are male Sprague Dawley rats (Iffa Credo) of 180 to 300 mg. After decapitation, the kidney is removed and the tissue is homogenized at 4 C using a Polytron ™ homogenizer for 2 min at 6/10 of the maximum speed in 35 volumes of 50 mM Na2HPO4 phosphate buffer at a pH adjusted to 7.5. with NaH2PO4. The membrane homogenate is filtered on gauze and diluted 10 times with buffer.

Le [3H]Ro5-4864 (Activité spécifique : 70-90 Ci/mmole ; England Nuclear), à une concentration de 0,5 nM, est incubé en présence de 100 ml de l'homogénat membranaire dans un volume final de 1 ml de tampon contenant le composé à tester. [3H] Ro5-4864 (specific activity: 70-90 Ci / mmole; England Nuclear), at a concentration of 0.5 nM, is incubated in the presence of 100 ml of the membrane homogenate in a final volume of 1 ml buffer containing the test compound.

Après une incubation de 3 h à 0 C, on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/BTM qu'on lave avec 2 fois 4,5 ml de tampon d'incubation froid (0 C). On mesure la quantité de radioactivité retenue par le filtre par scintigraphie liquide. After incubation for 3 h at 0 ° C., the membranes are recovered by filtration on Whatman GF / BTM filters which are washed twice with 4.5 ml of cold incubation buffer (0 C). The amount of radioactivity retained by the filter by liquid scintigraphy is measured.

Pour chaque concentration de composé étudié, on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison du ['H]Ro5-4864, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison spécifique. For each concentration of compound studied, the percentage inhibition of the binding of ['H] Ro5-4864 is determined, followed by the IC50 concentration, which concentration inhibits 50% of the specific binding.

Les CI50 des composés les plus actifs vont de 5 nM à 20 nM. The IC 50's of the most active compounds range from 5 nM to 20 nM.

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Etude de l'activité neurotrophe. Study of neurotrophic activity.

L'activité neurotrophe est évaluée chez le rat dans le test de régénération du nerf facial lésé par mesure de la récupération fonctionnelle du réflexe palpébral selon une modification de la méthode de K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85. The neurotrophic activity is evaluated in the rat in the regeneration test of the injured facial nerve by measuring the functional recovery of the palpebral reflex according to a modification of the method of K. Kujawa et al., Experimental Neurology (1989) 105 80-85 .

La lésion du nerf facial par congélation locale entraîne une dégénérescence de la partie distale du nerf facial et une perte de la fonction du clignement de la paupière. Facial nerve injury by local freezing causes degeneration of the distal part of the facial nerve and loss of blink function of the eyelid.

Les produits à étudier sont administrés par voie intrapéritonéale ou orale 2 fois par jour avec un décalage de 6 à 8 h, tous les jours pendant 10 jours (durée de l'expérience). Le premier traitement est administré 30 min avant la lésion. The products to be studied are administered intraperitoneally or orally twice a day with a shift of 6 to 8 hours, every day for 10 days (duration of the experiment). The first treatment is given 30 minutes before the injury.

Observation des animaux La récupération de la fonction des paupières chez les animaux lésés est observée tous les jours, une fois le matin de JO à J5 et 2 fois (matin et soir avec 6 à 8 h de décalage) de J6 à J10, avant chaque traitement, selon un score théorique allant de 0 jusqu'à 4. Observation of the animals The recovery of the function of the eyelids in the injured animals is observed every day, once the morning of OJ to D5 and 2 times (morning and evening with 6 to 8 h of shift) from J6 to J10, before each treatment, according to a theoretical score ranging from 0 to 4.

Score 0 : oeil ouvert, score 1 : oeil fermé avec un degré inférieur à la moitié de l'oeil ; score 2 : degré de fermeture compris entre 1/2 et 3/4 ; score 3 : degré de fermeture supérieur à 3/4 ; score4 : oeil complètement fermé. Score 0: open eye, score 1: closed eye with a degree less than half of the eye; score 2: degree of closure between 1/2 and 3/4; score 3: degree of closure greater than 3/4; score4: eye completely closed.

Les résultats sont exprimés par le rapport des AUC (Area under the curve) du groupe traité et du groupe témoin. The results are expressed as the AUC (Area under the curve) ratio of the treated group and the control group.

Les rapports d'AUC des composés les plus actifs se situent entre 1,10 et 1,20. The AUC ratios of the most active compounds are between 1.10 and 1.20.

Ces composés augmentent donc de 10 à 20% la récupération du réflexe palpébral après lésion du nerf facial. These compounds therefore increase by 10 to 20% the recovery of the palpebral reflex after lesion of the facial nerve.

Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) favorisent la régénération nerveuse. The results of the tests show that the compounds of general formula (I) promote nerve regeneration.

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Ils peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments destinés à la prévention et au traitement des neuropathies périphériques de différent types, comme les neuropathies traumatiques ou ischémiques, neuropathies infectieuses, alcooliques, médicamenteuses ou génétiques, ainsi que des affections du motoneurone, telle que les amyotrophies spinales et la sclérose latérale amyotrophique. They can therefore be used for the preparation of drugs intended for the prevention and treatment of peripheral neuropathies of different types, such as traumatic or ischemic neuropathies, infectious neuropathies, alcoholic, drug or genetic neuropathies, as well as motor neuron diseases, such as spinal amyotrophy and amyotrophic lateral sclerosis.

Ces médicaments trouveront également une application dans le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central, soit de type aigu comme les accidents vasculaires cérébraux et les traumatismes crâniens et médullaires, soit de type chronique comme les maladies autoimmunes (sclérose en plaques), la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et toute autre maladie dans laquelle l'administration de facteurs neurotrophes est censée avoir un effet thérapeutique. These drugs will also find application in the treatment of neurodegenerative diseases of the central nervous system, either acute type such as strokes and traumatic brain and spinal cord, or chronic type such as autoimmune diseases (multiple sclerosis), dementia. Alzheimer's, Parkinson's disease and any other disease in which the administration of neurotrophic factors is thought to have a therapeutic effect.

Les composés utilisables selon l'invention peuvent aussi être utilisés dans les traitements de l'insuffisance rénale aiguë ou chronique, de la glomérulonéphrite, de la néphropathie diabétique, de l'ischémie et de l'insuffisance cardiaques, de l'infarctus du myocarde, de l'ischémie des membres inférieurs, du vasospasme coronaire, de l'angine de poitrine, des pathologies associées aux valves cardiaques, des maladies cardiaques inflammatoires, des effets secondaires dus à des médicaments cardiotoxiques ou aux suites d'une chirurgie cardiaque, de l'athérosclérose et de ses complications thrombo-emboliques, de la resténose, des rejets de greffes, des conditions liées à une prolifération ou une migration incorrectes des cellules musculaires lisses. The compounds that can be used according to the invention can also be used in the treatment of acute or chronic renal insufficiency, glomerulonephritis, diabetic nephropathy, cardiac ischemia and insufficiency, myocardial infarction, limb ischemia, coronary vasospasm, angina pectoris, heart valve disease, inflammatory cardiac disease, cardiotoxic drug side effects or cardiac surgery, cardiac atherosclerosis and its thromboembolic complications, restenosis, rejection of grafts, conditions associated with improper proliferation or migration of smooth muscle cells.

Par ailleurs, des données récentes de la littérature indiquent que le récepteur de type périphérique aux benzodiazépines pourrait jouer un rôle fondamental dans la régulation de la prolifération cellulaire et les processus de cancérisation. D'une manière générale, et par comparaison avec des tissus normaux, une densité accrue de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est observée dans In addition, recent data from the literature indicate that the peripheral benzodiazepine receptor may play a fundamental role in the regulation of cell proliferation and cancer processes. In general, and in comparison with normal tissues, an increased density of peripheral benzodiazepine receptors is observed in

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différents types de tumeurs et cancers.  different types of tumors and cancers.

Dans les astocytomes humains, le niveau d'expression du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines est corrélé avec le degré de malignité de la tumeur, l'index de prolifération et la survie des patients. Dans les tumeurs cérébrales humaines, l'augmentation du nombre de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est utilisée comme une indication diagnostique en imagerie médicale et comme cible thérapeutique pour des conjugués formés d'un ligand du récepteur de type périphériques aux benzodiazépines et d'une drogue cytostatique. Une densité élevée de récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est également observée dans les carcinomes ovariens et les cancers du sein. In human astocytomas, the level of expression of the peripheral benzodiazepine receptor is correlated with the degree of malignancy of the tumor, the proliferation index, and the survival of the patients. In human brain tumors, the increase in the number of benzodiazepine peripheral-type receptors is used as a diagnostic indication in medical imaging and as a therapeutic target for benzodiazepine peripheral-type receptor ligand conjugates. cytostatic drug. A high density of peripheral benzodiazepine receptors is also observed in ovarian carcinomas and breast cancers.

Concernant ces derniers, il a été démontré que le niveau d'expression des récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines est relié au potentiel agressif de la tumeur ; de plus la présence d'un agoniste du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines stimule la croissance d'une lignée de cancer mammaire. Regarding the latter, it has been shown that the level of expression of benzodiazepine peripheral-type receptors is related to the aggressive potential of the tumor; in addition, the presence of a benzodiazepine peripheral-type receptor agonist stimulates the growth of a breast cancer line.

L'ensemble de ces résultats, qui suggère une fonction délétère du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines dans les processus de cancérisation, constitue une base pertinente pour la recherche de ligands synthétiques spécifiques du récepteur de type périphérique aux benzodiazépines capables d'en bloquer les effets. All these results, which suggest a deleterious function of the benzodiazepine peripheral-type receptor in the cancerization processes, constitute a relevant basis for the search for specific ligands specific for the benzodiazepine peripheral-type receptor capable of blocking its effects. .

Les composés peuvent donc être utilisés pour le traitement des tumeurs et cancers. The compounds can therefore be used for the treatment of tumors and cancers.

Les récepteurs de type périphérique aux benzodiazépines sont également présents au niveau de la peau et, à ce titre, les composés utilisables selon l'invention peuvent être utilisés pour la prophylaxie ou le traitement des stress cutanés. Benzodiazepine peripheral-type receptors are also present in the skin and, as such, the compounds that can be used according to the invention can be used for the prophylaxis or the treatment of cutaneous stress.

Par stress cutané, on entend les différentes situations qui pourraient provoquer des dommages en particulier au niveau de l'épiderme, quel que soit l'agent qui provoque ce stress. By skin stress, we mean the different situations that could cause damage especially to the epidermis, whatever the agent that causes this stress.

Cet agent peut être interne et/ou externe à l'organisme, This agent may be internal and / or external to the body,

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comme un agent chimique ou radicalaire, ou bien externe, comme un rayonnement ultraviolet.  as a chemical or radical agent, or external, such as ultraviolet radiation.

Ainsi les composés utilisables selon l'invention sont destinés à prévenir et à lutter contre les maladies de la peau, telles que les irritations cutanées, les dartres, les érythèmes, les sensations dysesthésiques, les sensations d'échauffement, les prurits de la peau et/ou des muqueuses, le vieillissement et peuvent aussi être utilisés dans les désordres cutanés tels que, par exemple, le psoriasis, les maladies prurigineuses, l'herpès, les photodermatoses, les dermatites atopiques, les dermatites de contact, les lichens, les prurigos, les prurits, les piqûres d'insectes, dans les fibroses et autres troubles de la maturation des collagènes, dans les désordres immunologiques ou encore dans des affections dermatologiques comme l'eczéma. Thus, the compounds which can be used according to the invention are intended to prevent and fight against skin diseases, such as skin irritations, scabs, erythema, dysaesthetic sensations, warming sensations, skin pruritus and / or mucous membranes, aging and can also be used in skin disorders such as, for example, psoriasis, pruritic diseases, herpes, photodermatoses, atopic dermatitis, contact dermatitis, lichens, pruritus , pruritus, insect bites, in fibroses and other disorders of the maturation of collagens, in immunological disorders or in dermatological conditions such as eczema.

Les composés de formule générale (I) peuvent aussi être utilisés comme anti-inflammatoires. The compounds of general formula (I) can also be used as anti-inflammatories.

Ainsi la présente invention a pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé de formule générale (I), à l'état de base ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables. Thus, the subject of the present invention is the use of the compounds of general formula (I) for the preparation of pharmaceutical compositions containing an effective dose of at least one compound of general formula (I), in the form of base or of salt or a pharmaceutically acceptable solvate, and in admixture, where appropriate, with suitable excipients.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire. The pharmaceutical compositions according to the invention can thus be intended for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal, rectal, intraocular administration.

Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. The unit dosage forms may be, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral or injectable solutions or suspensions, transdermal patches, suppositories.

Pour l'administration topique on peut envisager des pommades, lotions et collyres. For topical administration we can consider ointments, lotions and eye drops.

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Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,001 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique. Said unit forms are dosed to allow a daily administration of 0.001 to 20 mg of active ingredient per kg of body weight, according to the dosage form.

Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéarylfumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés. In order to prepare tablets, a pharmaceutical carrier which may be composed of diluents, for example lactose, microcrystalline cellulose or starch, and formulation adjuvants such as binders, polyvinylpyrrolidone, is added to the active ingredient, which may or may not be micronized. hydroxypropyl methylcellulose, etc.), flow agents such as silica, lubricants such as magnesium stearate, stearic acid, glycerol tribehenate, sodium stearyl fumarate. Wetting agents or surfactants such as sodium lauryl sulphate may also be added.

Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud. The production techniques can be direct compression, dry granulation, wet granulation or hot melt.

Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Il peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage. The tablets may be bare, sugar-coated, for example with sucrose, or coated with various polymers or other suitable materials. It can be designed to allow rapid, delayed or sustained release of the active ingredient through polymer matrices or specific polymers used in the coating.

Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à chaud), liquides ou semi-solides. To prepare capsules the active ingredient is mixed with dry pharmaceutical vehicles (simple mixing, dry or wet granulation, or hot melting), liquid or semi-solid.

Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique). The capsules may be hard or soft, film-coated or not, so as to have a rapid, prolonged or delayed activity (for example for an enteric form).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant. A composition in the form of syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably acaloric, methylparaben or propylparaben as antiseptic, a flavoring agent and a dye.

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Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de mêmes qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût. Water-dispersible powders and granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or dispersing agents such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners and taste-correcting agents.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, suppositories prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols, are used.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions containing pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à libération prolongée). The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives, or with a polymer matrix or with a cyclodextrin (transdermal patches, sustained-release forms).

Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés. The topical compositions according to the invention comprise a medium compatible with the skin. They may be in the form of aqueous, alcoholic or aqueous-alcoholic solutions, gels, water-in-oil or oil-in-water emulsions having the appearance of a cream or gel, microemulsions, aerosols, or in the form of vesicular dispersions containing ionic and / or nonionic lipids. These galenic forms are prepared according to the usual methods of the fields considered.

Enfin, les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent contenir, à côté d'un composé de formule générale (I), d'autres principes actifs qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.Finally, the pharmaceutical compositions according to the invention may contain, besides a compound of general formula (I), other active ingredients which may be useful in the treatment of the disorders and diseases indicated above.

Claims (4)

(C-C) cycloalkyl (C1-C6) alkyle, un groupe phényle, un groupe pyridinyle ou un groupe phénylméthyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.  (C -C) cyclo (C1-C6) alkyl, phenyl, pyridinyl or phenylmethyl, base or acid addition salt.

dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, Y représente un ou ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi l'hydrogène, les halogènes et les groupes méthyle, hydroxy et méthoxy, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, un groupe  in which X represents a hydrogen or halogen atom, Y represents one or more atoms or groups chosen from hydrogen, halogens and methyl, hydroxy and methoxy groups, R1 represents a hydrogen atom or a group (C1-C4) alkyl, R2 represents a hydrogen atom, a linear, branched or cyclic (C1-C6) alkyl group, a group

Revendications. 1. Composé répondant à la formule générale (I)  Claims. 1. Compound corresponding to general formula (I) 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X représente un atome d'halogène. 2. Compound according to claim 1, characterized in that X represents a halogen atom. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 3. Medicinal product characterized in that it consists of a compound according to one of claims 1 and 2. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendication 1 et 2, associé à un excipient.4. Pharmaceutical composition characterized in that it contains a compound according to one of claims 1 and 2, associated with an excipient.