FR2809401A1 - Produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage selectif des lymphocytes et leur preparation - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne des produits radiopharmaceutiques utiles pour le marquage sélectif des lymphones comprenant un complexe d'un métal de formule : M(R1 CS2 ) (R1 CS3 )2 dans laquelle M est choisi parmi 99m Tc, 186 Re et 188 Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, éventuellement substitué, obtenus par réaction d'un pertechnétate ou d'un perrhénate avec un réducteur tel que SnCl2 ZP2 O en présence d'un dithiocarboxylate de formule : (R1 CS2 ) -Z2 + .
Description
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PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES UTILES POUR LE MARQUAGE
SELECTIF DES LYMPHOCYTES ET LEUR PREPARATION.
SELECTIF DES LYMPHOCYTES ET LEUR PREPARATION.
DESCRIPTION Domaine technique
La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique utilisant des complexes de métal radioactif pour le marquage sélectif des lymphocytes.
La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique utilisant des complexes de métal radioactif pour le marquage sélectif des lymphocytes.
De tels produits radioactifs sont utiles en particulier pour le diagnostic de processus inflammatoire et de lymphomes malins ainsi que pour la radiothérapie des lymphomes malins.
État de la technique antérieure
Des produits radiomarqués utilisés pour ces diagnostics et thérapies sont en particulier décrits dans l'ouvrage : Radiolabeled Blood Elements, édité par J. Martin-Conin, Plénum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265 [1] et pages 267 à 271 [2].
Des produits radiomarqués utilisés pour ces diagnostics et thérapies sont en particulier décrits dans l'ouvrage : Radiolabeled Blood Elements, édité par J. Martin-Conin, Plénum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265 [1] et pages 267 à 271 [2].
Dans ces documents, on utilise des lymphocytes marqués par In-oxinetropolone, des lymphocytes marqués par 99mTc-HMPAO, des nanocolloïdes marqués par 99m Tc-HSA, des immunoglobulines humaines polyclonales ou des anticorps monoclonaux.
Ces techniques ne donnent pas de résultats satisfaisants car il est nécessaire de séparer tout
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d'abord les lymphocytes du sang total pour les marquer par les produits appropriés.
Plus récemment, on a trouvé que des produits radiopharmaceutiques à base de bis (dithiocarboxylato) - nitrurotechnétium-99m permettaient de réaliser un marquage sélectif des leucocytes, et on a étudié l'influence de la chaîne hydrocarbonée du ligand sur les résultats obtenus, comme il est décrit dans Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445 [3] et 1999, volume 26, pages 225-231, [4]. Des produits radiopharmaceutiques de ce type sont très intéressants car lorsqu'ils sont mis en présence des cellules du sang (hématies, leucocytes, plaquettes) ces complexes radioactifs présentent une affinité sélective pour les leucocytes. Par ailleurs, le document [4] a montré que le complexe [99mTcN(CH3) (CH2)8CS2)2] présentait de plus une sélectivité pour les lymphocytes.
A la différence de granulocytes radiomarqués, qui sont utilisé en routine clinique pour la détection de foyers infectieux et/ou inflammatoires, les lymphocytes radiomarqués ont été peu employés que ce soit dans un but diagnostique ou thérapeutique.
Ceci est dû à la conjonction de plusieurs difficultés d'ordre technique ou fondamental. Parmi les difficultés opératoires, il faut considérer la nécessité d'opérer, avant le radiomarquage, une séparation préalable des lymphocytes des autres cellules sanguines et notamment des granulocytes à partir de sang total.
Malgré les difficultés évoquées, l'utilisation chez l'homme de lymphocytes radiomarqués
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pourrait servir à un meilleur diagnostic et à.une meilleure prise en charge thérapeutique des maladies caractérisées par une inflammation chronique.
D'autre part, des résultats récemment publiés ont montré que les lymphomes malins, en particulier les lymphomes non-Hodgkinien, pouvaient être traités avec succès par radioimmunothérapie, technique qui consiste à utiliser un anticorps monoclonal radiomarqué avec des émetteurs ss- ayant une grande affinité pour les lymphocytes malins. Les lymphocytes sont ainsi irradiés par l'émission ss- du radioélément vectorisé par l'anticorps qui se lie à la surface des cellules. La radioimmunothérapie des lymphomes se heurte cependant à différents problèmes, parmi lesquels celui d'utiliser des grandes quantités d'anticorps non marqué pour saturer le nombre élevé de sites antigéniques présents sur les cellules. Le coût du traitement en est ainsi fortement augmenté. En outre, il y a un risque de provoquer par l'injection de la première dose thérapeutique une réaction immunitaire qui crée des anticorps humains dirigés contre les anticorps utilisés en thérapie (des anti-anticorps). Si une deuxième dose thérapeutique était nécessaire chez le même patient, elle serait beaucoup moins efficace car l'anticorps marqué serait inhibé par la présence d'anticorps anti-anticorps. L'utilisation d'un composé de structure chimique simple se fixant sélectivement sur les lymphocytes éviterait ce type de problèmes.
La présente invention a précisément pour objet des produits radiopharmaceutiques utilisant des
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complexes de structure chimique simple ne donnant. pas lieu aux inconvénients décrits ci-dessus.
Exposé de l'invention
La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à la formule : [M(R1CS2) (R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
La présente invention a pour objet un produit radiopharmaceutique caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à la formule : [M(R1CS2) (R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Dans ce produit radiopharmaceutique, le métal radioactif M qui peut être 99mTc pour le diagnostic, ou 186 Re ou 188 Re pour la thérapie, est coordonné par un ensemble de ligands soufrés non homogènes, soit un ligand dithiocarboxylate (R1CS2)- et deux ligands trithioperoxycarboxylate (R1CS3)-. Dans cette structure, le métal radioactif se trouve sous la forme M3+.
Les documents : Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pages 6144-6145 [5] et Inorganic Chemistry Communications 2,1999, pages 230-233 [6] décrivent un complexe de rhénium ayant une structure du même type, mais qui n'est pas obtenu à partir du Re ou 188Re. Il ne s'agit donc pas d'un produit radiopharmaceutique.
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Dans la structure des complexes ' de l'invention, les groupes R1 des ligands soufrés peuvent être des groupes aliphatiques, alkyle, cyclocloalkyle, aralkyle ou aryle. Ces groupes peuvent être nonsubstitués ou substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, par exemple le fluor, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
Les groupes alkyle utilisés pour R1peuvent être des groupes linéaires ou ramifiés en Ci à C15, de préférence des groupes ayant 3 à 13 atomes de carbone.
Les groupes cycloalkyles utilisés pour R ont de préférence 3 à 7 atomes de carbone, par exemple 6 atomes de carbone.
Les groupes aryle utilisés pour R peuvent être du type phényle ou naphtyle.
Les groupes aralkyles utilisés pour R1 peuvent être du type C6H5(CH2)n avec n allant de 1 à 3 , de préférence n est égal à 1 ou 2.
De préférence, selon l'invention, le groupe R est un groupe aryle, aralkyle ou cyclohexyle, éventuellement substitué.
Avantageusement, lorsque R est un groupe aryle, il est choisi parmi les groupes phényle, phényle substitué par un groupe méthyle, éthyle, butyle, éthoxy, méthoxy ou hydroxyle, phényle substitué par un atome de fluor, phényle substitué par trois groupes méthyle, naphtyle et naphtyle substitué par un groupe méthyle.
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Dans le cas où R est un groupe aralkyle, celui-ci est avantageusement le groupe benzyle ou phénéthyle.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule : [M(R1CS2) (R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186 Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste à faire réagir un sel de formule (MO4)-Z1+ dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Z1 est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule (R1CS2)-Z2+ dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2+ représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z1 peuvent être des ions de métal alcalin ou alcalino-terreux, par exemple Na.
Les cations pharmaceutiquement acceptables utilisés pour Z2 peuvent être choisis parmi MgX+ où X est un atome d'halogène tel que Br ou Cl, les cations ammonium quaternaire, ainsi que les ions de métal alcalin tel que Na.
Les cations ammonium quaternaires peuvent être par exemple du type NR4 où R est un groupe alkyle,
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par exemple méthyle. On peut aussi utiliser des cat-ions ammonium quaternaire du type pipéridinium de formule C5H10NH2+.
Dans le procédé de l'invention, l'agent réducteur utilisé peut être de divers types. On peut utiliser en particulier, un agent réducteur constitué par un sel d'étain associé à un complexant ayant un pouvoir complexant pour l'étain plus élevé que celui du dithiocarboxylate. Ce complexant peut être du type phosphonate, polyphosphate et acide polyaminocarboxylique. A titre d'exemple de tels complexants, on peut citer les pyrophosphates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les glucoheptonates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les diéthylènes triaminopentacétates d'ammonium ou de métal alcalin, les éthylènes diaminotétracétates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les 1,2-diamino-propane-N,N,N',N'- tétracétate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino- terreux, les gluconates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les méthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, les hydroxyméthylène diphosphonate d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux, et les citrates d'ammonium ou de métal alcalin ou alcalino-terreux.
A titre d'exemple, on peut utiliser dans le procédé de l'invention un sel d'étain constitué par du chlorure d'étain associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et l'acide 1,2-diaminopropane- N,N,N',N'-tétracétique.
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On peut aussi utiliser selon l'invention des agents réducteurs constitués par la triphénylphosphine ou l'un de ses dérivés associé à de l'acide chlorhydrique.
A titre d'exemple de dérivés de triphénylphosphine, on peut citer la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium P(C6H4SO3)3Na3.
Dans le procédé de l'invention, le métal M qui était initialement au degré d'oxdation 7 est réduit au degré d'oxydation 3, tandis qu'une partie du ligand dithiocarboxylate est oxydé en trithioperoxycarboxylate.
Les quantités de réducteur utilisées dans ce procédé sont choisies en fonction de la quantité de pertechnétate ou de perrhénate introduite initialement.
Dans le cas du pertechnétate Tc99m,pour des activités de 30 MBq à 4 GBq, on peut utiliser des quantités de réducteur allant de 0,01 à 1 mg dans le cas de SnCl2,2H2O, en présence d'un excès de complexant par rapport au chlorure d'étain.
Lorsqu'on utilise comme réducteur une triphénylphosphine, les quantités utilisées sont de l'ordre de 0,1 à 5 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et de 0,2 à 10 mg, dans le cas de la triphénylphosphine trisulfonate de sodium. Avec ces réducteurs, on ajoute une solution aqueuse de HCl pour obtenir 1.10 2 à 1.10-1 mol/L de HCl dans le milieu réactionnel. ,
Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il
Malgré la similitude des propriétés chimiques entre le pertechnétate et le perrhénate, il
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est connu que pour la réaction de réduction, ce dernier ion nécessite des quantités plus importantes de réducteur que celles employées pour l'ion pertechnétate.
De plus, dans le cas où le métal radioactif est le rhénium-186, isotope ayant une faible activité spécifique, la quantité de perrhénate utilisée est plus importante pour obtenir la même activité ; aussi, pour réduire cette espèce, on utilisera des quantités plus importantes de réducteur que dans le cas de l'isotope rhénium-188.
Ainsi, on peut utiliser 0,1 à 5 mg de réducteur, dans le cas de SnCl2, 2H20, 0, 1 à 10 mg dans le cas de la triphénylphosphine pure, et 0,2 à 20 mg dans le cas de triphénylphosphine trisulfonate de sodium.
On ajoute ensuite au milieu réactionnel une quantité suffisante de dithiocarboxylate, de préférence dissous dans du sérum physiologique. La réaction du ligand avec le pertechnétate ou perrhénate est effectuée à chaud, par exemple à une température de 100 C.
L'invention a encore pour objet une trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule : [M(R1CS2) (R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes
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d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend : - un premier flacon contenant a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et - un deuxième flacon contenant le dithiocarbo- xylate de formule (R1CS2)-Z2+ dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 est un cation pharmaceutiquement acceptable.
Selon un premier mode de réalisation de la trousse, le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H20 associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et l'acide 1,2-diaminopropaneN,N,N',N'-tétracétique.
Selon un second mode de réalisation de la trousse, le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
Les produits radiopharmaceutiques décrits ci-dessus qui se fixent sélectivement sur les lymphocytes, peuvent être utilisés dans des compositions de diagnostics de processus inflammatoires, lorsque M est 99mTc, ou dans des compositions pour la radiothérapie de lymphomes malins dans le cas où M est 186Re ou 188Re.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront mieux à la lecture des
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exemples suivants donnés bien entendu à titre illustratif et non limitatif.
Exposé détaillé des modes de réalisation Exemple 1 : Préparation de 99mTc[S2CPh) (S3CPh) 2] où ph représente le groupe phényle.
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain et comme complexant l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique (PDTA) et on part de pertechnétate [99mTC04] sous forme de sel de sodium, en solution physiologique, qui est élue d'un générateur 99 Mo / 99m Tc.
On ajoute à un flacon stérile contenant 0,1 mg de SnCl2, 2H20 et 5 ou 10 mg d'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique dissous dans 1 mL de sérum physiologique, 0,4 à 0,8 GBq du pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100 C pendant 15 minutes. On ajoute alors à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2-Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique et on chauffe la solution à 100 C pendant 45 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique que l'on analyse par radiochromatographie sur couche mince ou par chromatographie liquide à haute performance.
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Exemple 2 : Préparation du [99mTc(S2CPh) (S3CPh)2] .
Dans cet exemple, on réalise la réduction du pertechnétate au moyen de triphénylphosphine et de HCl.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL d'une solution éthanolique de triphénylphosphine à 2.10' mol/L, 0,2 mL d'une solution aqueuse de HCl à 0,1 mol/L et 0,6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le chauffe à 100 C pendant 15 minutes.
On ajoute alors à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na, dissous dans 1,0 ml de sérum physiologique, puis on poursuit le chauffage de la solution à 100 C pendant 30 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 71 %.
Exemple 3 : Préparation du 99mTc(S2CPh) (S3CPh)2].
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur la triphénylphosphine-tri-méta-sulfonate de sodium TPPTS de formule : [P(C6H4SO3)3]Na en présence d'acide chlorhydrique.
Dans un flacon stérile contenant 0,2 mL d'une solution aqueuse de TPPTS à 2.10-2 mol. L-1, 0,2 mL d'une solution aqueuse d'HCl à 0,1 mol. L-1 et 0,6 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate de sodium provenant du générateur. On homogénéise le mélange à l'aide d'un vortex, puis on le
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chauffe à 100 C pendant 15 minutes. On ajoute à chaud 20,0 mg de dithiobenzoate de sodium, PhCS2Na4, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique, puis on poursuit le chauffage de la solution à 100 C pendant 30 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique de 94 %.
Exemple 4 : Préparation du [99mTc(PhCS3)2 (PhCS2)].
Dans cet exemple, on utilise comme réducteur du chlorure d'étain associé à du gluconate de calcium servant de complexant.
A un flacon contenant 75,0 mg de gluconate de calcium, 0,75 mg de SnCl2-.2H20 et 25,0 mg de chlorure de sodium dissous dans 10 mL de sérum physiologique, on ajoute 0,4 à 0,8 GBq de pertechnétate provenant du générateur. On agite le mélange à température ambiante pendant 10 minutes, puis on ajoute 20 mg de dithiobenzoate de sodium PhCS2Na+, dissous dans 1,0 mL de sérum physiologique à chaud, et on chauffe la solution à 100 C pendant 15 minutes supplémentaires.
On obtient ainsi un produit radiopharmaceutique présentant une pureté radiochimique supérieure à 95 %.
Les conditions opératoires, la pureté radiochimique PCR et les Rf obtenus par chromatographie sur couche mince CCM de Si02 en utilisant un mélange éther de pétrole/CH2Cl2 (7b/30) comme éluant sont données dans le tableau 2.
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Exemples 5 à 31 :
En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on prépare les produits radiopharmaceutiques
comportant les complexe de [ 99m Tc (R 1 CS3) ( R 1 CS2)] du tableau 1 en utilisant les dithiocarboxylates mentionnés également dans le tableau 1.
En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, on prépare les produits radiopharmaceutiques
comportant les complexe de [ 99m Tc (R 1 CS3) ( R 1 CS2)] du tableau 1 en utilisant les dithiocarboxylates mentionnés également dans le tableau 1.
On obtient ainsi des produits radiopharmaceutiques contenant des complexes de technétium. La pureté radiochimique et les Rf des produits obtenus sont donnés dans le tableau 1.
On prépare de la même façon les complexes de rhénium similaires aux complexes de Tc-99m des exemples 1 à 4,9, 11,13, 15,17, 19,23 et 25 en partant de perrhénate de potassium ou de sodium.
Exemple 32 : Marquage des cellules sanguines.
Les radiopharmaceutiques du tableau 1 (2 mCi ; 74 MBq) sont incubés dans 3 mL de sang humain fraîchement prélevé, pendant 10 minutes sous agitation lente. La composition sanguine dépend de chaque prélèvement effectué sur des volontaires sains [composition moyenne : 1,6 0,3.10 Globules Rouges (GR) et 2,2 0,3.10 Globules Blancs (GB) avec 1,2 0,3.10 Polynucléaires (57 9 %) et 0,7 0,3.10 Lymphocytes (35 4%)]. La radioactivité non liée est éliminée par lavages successifs (2 x 10 mL de milieu de culture RPMI 1640) de 10 minutes à 600 g. Le rendement de marquage cellulaire est déterminé dans un activimètre CAPINTEC CRC 120. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
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Les résultats obtenus, soit le rendement de marquage (Rdt) et les pourcentages d'activité dans les fractions séparées sont donnés dans les tableaux 3 à 5.
Si l'on compare ces résultats à ceux que l'on obtient dans les mêmes conditions avec le complexe nitrurobis(N-éthoxy-N-éthyldithiocarbamato) technétium-99m dénommé [99mTcN(NOET)2] décrit dans FR-A-2 698 272 [7] qui est connu pour réaliser un marquage des leucocytes, en particulier des granulocytes, la reproductibilité est bonne.
Exemple 33 : Marquage des lymphocytes.
Dans cet exemple, on vérifie la sélectivité des complexes de l'invention pour les lymphocytes.
Dans une première expérience, on réalise une séparation des constituants sanguins sur gradient double densité Polymorphprep@.
Du sang total de volontaires sains est marqué avec 2 mCi de [99mTc(ArCS3)2(ArCS2)] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont alors séparés grâce au gradient double densité Polymorphprep# en deux fractions distinctes : les lymphocytes et les polynucléaires/ les érythrocytes.
Le sang total dilué avec 2-3 mL de RPMI est dans un premier temps déposé délicatement sur le gradient Polymorphprep# puis centrifugé (300 g, 20 min, 37 C).
Après séparation, la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du radiopharmaceutique. Une numération est effectuée pour
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chaque fraction à l'aide un compteur MAXM Y07 00. 367 afin de confirmer la constitution cellulaire.
Dans une autre expérience, on sépare les leucocytes marqués sur gradient double densité PERCOLL, ce qui permet de séparer les lymphocytes des polynucléaires et des érythrocytes.
On opère de la façon suivante.
Du sang total de volontaires sains (10 mL) est marqué avec 10 mCi de [99mTc(ArCS3)2(ArCS2)] suivant la méthode décrite ci-dessus. Les constituants sanguins sont séparés, après deux lavages RPMI, grâce au gradient double densité PERCOLL en trois fractions distinctes : les lymphocytes/ les polynucléaires/ les érythrocytes (sédimentation). La sédimentation de l'échantillon sanguin marqué est réalisée à 37 C pendant 20 minutes. Le surnageant est récupéré puis centrifugé pendant 10 min à 1250 tr.min-1. Le culot cellulaire dilué dans 2,5 mL de RPMI est déposé délicatement sur le gradient PERCOLL puis centrifugé une nouvelle fois (1300 tr.min , 15 min, 37 C). Après séparation et 2 lavages RPMI (900 tr.min' , 2 min), la radioactivité comptée dans chaque fraction révèle le profil de distribution du produit radiopharmaceutique.
Une numération est effectuée pour chaque fraction à l'aide un compteur MAXM Y07 00 367 afin de confirmer la constitution cellulaire. La viabilité cellulaire est contrôlée par le test d'exclusion au bleu Trypan.
Les résultats obtenus montrent que plus de 95 % des leucocytes marqués, qui ont été identifiés par la séparation sur gradient Polymorphprep@, sont des lymphocytes.
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Les produits radiopharmaceutiques de l'invention présentent donc une forte sélectivité pour les lymphocytes par rapport aux autres leucocytes, en utilisant le marquage sur du sang total.
Références citées [1] : J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elements,
Plenum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265.
Plenum Press, New-york, 1994, pages 261 à 265.
[2] : J. Martin-Conin, Radiolabeled Blood Elements,
Plénum Press, New-york, 1994, pages 267 à 271.
Plénum Press, New-york, 1994, pages 267 à 271.
[3] : Nuclear Medicine & Biology, 1997, volume 24, pages 439-445.
[4] : Nuclear Medicine & Biology, 1999, volume 26, pages 225-231.
[5] : Inorganic Chemistry, 1997, vol 36, pp. 6144-6145. [6] : Inorganic Chemistry Communications 2,1999, pages 230-233 [6] [7] : FR-A-2 698 272.
<Desc/Clms Page number 18>
Tableau #
Ex. Complexe Dithiocarboxylate Rf PCR (%) 1 [99mTc[PhCS3)2 (PhCS2)] PhCS2 Na 0,62 <20 2 PhCS2 Na 0,62 71 3 PhCS2 Na 0,62 94 4 " PhCS2 Na 0;62 > 95 5 [99mTc(4-MePhCS3)2 (4-MePhCS2)] 4-MePhCS2 (C5HioNH2) 0,68 85 6 " 4-MePhCS2Na 0,68 83 7 [99mTc(4-EtPhCS3)2 (4-EtPhCS2)] 4-EtPhCS2 (C5HloNH2) 0,76 91 8 " 4-EtPhCS2 Na 0,76 90 9 (99mTc(2-EtPhCS3)2 (2-EtPhCS2)] 2-EtPhCS2 (CSH10NH2) 0,79 89 10 " 2-EtPhCS2 Na 0,79 88 11 [99mTc(4-nBuPhCS3)2 (4-nBuPhCS2)] 4-nBu-PhCS2 (C5HloNH2) 0,88 88 12 " 4-nBu-PhCS2 Na 0,88 90 13 (ssmTc(4-EtOPhCS3)2 (4-EtOPhCS2)] (4-EtOPhCS2 (C5H1oNH2) 0,43 82 14 " 4-EtOPhCS2 Na 0,43 89 15 [99mTc(3-MeOPhCS3)2 (3-MeOPhCS2)]3-MeOPhCS2 (C5HioNH2) 0,34 48 16 " 3-MeOPhCS2 Na 0,34 55 17 [99mTc(4-OHPhCS3)2 (4-OHPhCS2)] 4-OHPhCS2 (C5HloNH2) 0 98 18 " 4-OHPhCS2 Na 0 97 19 [99mTc(4-FPhCS3)2 (4-FPhCS2)] 4-FPhCS2(C5HioNH2) 0,73 95 20 " 4-FPhCS2 Na 0,75 95 21 [99mTc(2,4,5-Me3PhCS3)2 (2,4,5-Me3PhCS2)] 2,4,5-Me3PhCS2(C5HloNH2) 0,83 91 22 " 2,4,5-Me3PhCS2 Na 0,84 97 23 (ssmTc(1-naphCSs)2 (1-naphCS2)] 1-naphCS2 (CSH10NH2) 0,58 97 24 " 1-naphCS2 Na 0,58 95 25 [99mTc(2-Me-naphCS3)2 (2-Me-naphCS2)] 2-Me-naph CS2 (C5HloNH2) 0,65 91 26 " 2-Me-naphCS2 MgBr 0,65 75 27 [99mTc(PhCH2CS3)2 (PhCH2CS2)] PhCH2CS2 Mgcl 0,80 63 28 [99mTc(PhCH2CH2CS3)2 (Ph CH2-CH2CS2)] PhCH2CH2CS2 C5H10NH2) 0,80 69 29 " PhCH2CH2CS2 MgBr 0,55 21 30 [99mTC(C6Hl CS3)2CS2(C6Hl2CS2)] C6H12CS2 (CsH1oNH2) 0,68 61 31 " C6H12CS2 MgBr 0,66 36 Phi Me = CH3Et = CH3CH2n-Bu = CH3-(CH2)3naph OÓ ::::,... #
Ex. Complexe Dithiocarboxylate Rf PCR (%) 1 [99mTc[PhCS3)2 (PhCS2)] PhCS2 Na 0,62 <20 2 PhCS2 Na 0,62 71 3 PhCS2 Na 0,62 94 4 " PhCS2 Na 0;62 > 95 5 [99mTc(4-MePhCS3)2 (4-MePhCS2)] 4-MePhCS2 (C5HioNH2) 0,68 85 6 " 4-MePhCS2Na 0,68 83 7 [99mTc(4-EtPhCS3)2 (4-EtPhCS2)] 4-EtPhCS2 (C5HloNH2) 0,76 91 8 " 4-EtPhCS2 Na 0,76 90 9 (99mTc(2-EtPhCS3)2 (2-EtPhCS2)] 2-EtPhCS2 (CSH10NH2) 0,79 89 10 " 2-EtPhCS2 Na 0,79 88 11 [99mTc(4-nBuPhCS3)2 (4-nBuPhCS2)] 4-nBu-PhCS2 (C5HloNH2) 0,88 88 12 " 4-nBu-PhCS2 Na 0,88 90 13 (ssmTc(4-EtOPhCS3)2 (4-EtOPhCS2)] (4-EtOPhCS2 (C5H1oNH2) 0,43 82 14 " 4-EtOPhCS2 Na 0,43 89 15 [99mTc(3-MeOPhCS3)2 (3-MeOPhCS2)]3-MeOPhCS2 (C5HioNH2) 0,34 48 16 " 3-MeOPhCS2 Na 0,34 55 17 [99mTc(4-OHPhCS3)2 (4-OHPhCS2)] 4-OHPhCS2 (C5HloNH2) 0 98 18 " 4-OHPhCS2 Na 0 97 19 [99mTc(4-FPhCS3)2 (4-FPhCS2)] 4-FPhCS2(C5HioNH2) 0,73 95 20 " 4-FPhCS2 Na 0,75 95 21 [99mTc(2,4,5-Me3PhCS3)2 (2,4,5-Me3PhCS2)] 2,4,5-Me3PhCS2(C5HloNH2) 0,83 91 22 " 2,4,5-Me3PhCS2 Na 0,84 97 23 (ssmTc(1-naphCSs)2 (1-naphCS2)] 1-naphCS2 (CSH10NH2) 0,58 97 24 " 1-naphCS2 Na 0,58 95 25 [99mTc(2-Me-naphCS3)2 (2-Me-naphCS2)] 2-Me-naph CS2 (C5HloNH2) 0,65 91 26 " 2-Me-naphCS2 MgBr 0,65 75 27 [99mTc(PhCH2CS3)2 (PhCH2CS2)] PhCH2CS2 Mgcl 0,80 63 28 [99mTc(PhCH2CH2CS3)2 (Ph CH2-CH2CS2)] PhCH2CH2CS2 C5H10NH2) 0,80 69 29 " PhCH2CH2CS2 MgBr 0,55 21 30 [99mTC(C6Hl CS3)2CS2(C6Hl2CS2)] C6H12CS2 (CsH1oNH2) 0,68 61 31 " C6H12CS2 MgBr 0,66 36 Phi Me = CH3Et = CH3CH2n-Bu = CH3-(CH2)3naph OÓ ::::,... #
<Desc/Clms Page number 19>
Tableau 2
<tb>
<tb> Ex <SEP> Réducteur <SEP> T( C) <SEP> T <SEP> (min) <SEP> Rf <SEP> PCR <SEP> (%) <SEP>
<tb> Ex <SEP> SnCl2/PDTA <SEP> 100 <SEP> 45 <SEP> 0,62 <SEP> < <SEP> 20 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 2 <SEP> HCI/PPH3 <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 0,62 <SEP> 71
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> HCl/TPPTS <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 0,62 <SEP> 94 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 4 <SEP> SnCb/Guconate <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> 0,62 <SEP> > <SEP> 95 <SEP>
<tb>
<tb> Ex <SEP> Réducteur <SEP> T( C) <SEP> T <SEP> (min) <SEP> Rf <SEP> PCR <SEP> (%) <SEP>
<tb> Ex <SEP> SnCl2/PDTA <SEP> 100 <SEP> 45 <SEP> 0,62 <SEP> < <SEP> 20 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 2 <SEP> HCI/PPH3 <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 0,62 <SEP> 71
<tb> Ex <SEP> 3 <SEP> HCl/TPPTS <SEP> 100 <SEP> 30 <SEP> 0,62 <SEP> 94 <SEP>
<tb> Ex <SEP> 4 <SEP> SnCb/Guconate <SEP> 100 <SEP> 15 <SEP> 0,62 <SEP> > <SEP> 95 <SEP>
<tb>
Tableau 3 : Influence de la lipophilie des ligands ArCS2NH2C5H10 sur le marquage sur sang total.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemples <SEP> 5 <SEP> 7 <SEP> 9 <SEP> 11 <SEP> 13 <SEP> 15 <SEP> 17 <SEP> 19 <SEP> 21
<tb> Rdt <SEP> ( <SEP> 3 <SEP> %) <SEP> 98 <SEP> 93 <SEP> 72 <SEP> 97 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 93 <SEP> 99 <SEP> 90
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Leucocytes <SEP> 80 <SEP> 83 <SEP> 72 <SEP> 46 <SEP> 70 <SEP> 73 <SEP> 85 <SEP> 80 <SEP> 82
<tb> Polymorphprep <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> Erythrocytes <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> 24 <SEP> 53 <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb>
<tb> Rdt <SEP> ( <SEP> 3 <SEP> %) <SEP> 98 <SEP> 93 <SEP> 72 <SEP> 97 <SEP> 99 <SEP> 99 <SEP> 93 <SEP> 99 <SEP> 90
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> 0 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1
<tb> Leucocytes <SEP> 80 <SEP> 83 <SEP> 72 <SEP> 46 <SEP> 70 <SEP> 73 <SEP> 85 <SEP> 80 <SEP> 82
<tb> Polymorphprep <SEP> 3 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> Erythrocytes <SEP> 17 <SEP> 12 <SEP> 24 <SEP> 53 <SEP> 29 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 15 <SEP> 15
<tb>
<Desc/Clms Page number 20>
Tableau 4
<tb>
<tb> Exemples <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 22
<tb> Rdt <SEP> ( <SEP> 3 <SEP> %) <SEP> b <SEP> 95 <SEP> 99 <SEP> 92 <SEP> 100 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 93 <SEP> 91 <SEP> 95
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 3 <SEP> 1- <SEP> Leucocytes <SEP> 78 <SEP> 85 <SEP> 76 <SEP> 66 <SEP> 75 <SEP> 79 <SEP> 89 <SEP> 84 <SEP> 78
<tb> Polymorphprep <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> Erythrocytes <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 22 <SEP> 29 <SEP> 22 <SEP> 16 <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 20
<tb>
<tb> Exemples <SEP> 6 <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 12 <SEP> 14 <SEP> 16 <SEP> 18 <SEP> 20 <SEP> 22
<tb> Rdt <SEP> ( <SEP> 3 <SEP> %) <SEP> b <SEP> 95 <SEP> 99 <SEP> 92 <SEP> 100 <SEP> 97 <SEP> 98 <SEP> 93 <SEP> 91 <SEP> 95
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> - <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1- <SEP> 3 <SEP> 1- <SEP> Leucocytes <SEP> 78 <SEP> 85 <SEP> 76 <SEP> 66 <SEP> 75 <SEP> 79 <SEP> 89 <SEP> 84 <SEP> 78
<tb> Polymorphprep <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 4 <SEP> 3 <SEP> 2 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 2
<tb> Erythrocytes <SEP> 20 <SEP> 14 <SEP> 22 <SEP> 29 <SEP> 22 <SEP> 16 <SEP> 7 <SEP> 12 <SEP> 20
<tb>
Tableau 5 Influence de l'aromaticité des ligands ArCS2X( X = Na ou NH2C5H10) sur le marquage du sang total.
<tb>
<tb>
<tb>
Exemples <SEP> 23 <SEP> 25 <SEP> 27 <SEP> 29 <SEP> 30 <SEP> 24 <SEP> 26 <SEP> 28 <SEP> 31
<tb> Rdt(~3%)b <SEP> 71 <SEP> 96 <SEP> 88 <SEP> 43 <SEP> 97 <SEP> 74 <SEP> 85 <SEP> 91 <SEP> 63
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> Leucocytes <SEP> 43 <SEP> 85 <SEP> 77 <SEP> 35 <SEP> 75 <SEP> 53 <SEP> 79 <SEP> 80 <SEP> 68
<tb> Polymorphprep <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 10- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Erythrocytes <SEP> 46 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 58 <SEP> 13 <SEP> 46 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 29
<tb>
<tb> Rdt(~3%)b <SEP> 71 <SEP> 96 <SEP> 88 <SEP> 43 <SEP> 97 <SEP> 74 <SEP> 85 <SEP> 91 <SEP> 63
<tb> Séparation <SEP> cellulaire <SEP> sur <SEP> sang <SEP> total <SEP> (activité <SEP> %)
<tb> Milieu <SEP> 6 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 4 <SEP> 2 <SEP> Leucocytes <SEP> 43 <SEP> 85 <SEP> 77 <SEP> 35 <SEP> 75 <SEP> 53 <SEP> 79 <SEP> 80 <SEP> 68
<tb> Polymorphprep <SEP> 5 <SEP> 4 <SEP> 10 <SEP> 6 <SEP> 10- <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> Erythrocytes <SEP> 46 <SEP> 10 <SEP> 11 <SEP> 58 <SEP> 13 <SEP> 46 <SEP> 15 <SEP> 16 <SEP> 29
<tb>
Claims (16)
1. Produit radiopharmaceutique utile pour le marquage sélectif des lymphocytes dans du sang total, caractérisé en ce qu'il comprend un complexe d'un métal radioactif répondant à la formule : [M(R1CS2) R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy.
2. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel le groupe aryle est le groupe phényle ou le groupe napthyle.
3. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel Rest le groupe phényle.
4. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel R est choisi parmi les groupes phényle substitué par un groupe méthyle, éthyle, butyle, éthoxy, méthoxy ou hydroxyle, phényle substitué par un atome de fluor et phényle substitué par trois groupes méthyle.
5. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 2, dans lequel R est le groupe naphtyle ou le groupe naphtyle substitué par un groupe méthyle.
6. Produit radiopharmaceutique selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupe cyclohexyle, benzyle ou phénéthyle.
<Desc/Clms Page number 22>
7. Procédé de préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule
dans laquelle M est choisi parmi 99mTc, 186Re et 188Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, qui consiste : - à faire réagir un sel de formule :
dans laquelle M est tel que défini ci-dessus et Zi est un cation pharmaceutiquement acceptable, avec un réducteur, et à ajouter au mélange réactionnel un dithiocarboxylate de formule :
dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel Z2 représente un cation choisi parmi MgX+ où X est un atome d'halogène, un ion de métal alcalin, un cation ammonium quaternaire ou le cation pipéridinium.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent réducteur est un sel d'étain associé à un complexant.
10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel le sel d'étain est du chlorure d'étain et le
<Desc/Clms Page number 23>
complexant est du gluconate de calcium ou l'acide 1,2-diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique.
11. Procédé selon la revendication 7, dans lequel l'agent réducteur est la triphénylphosphine ou la triphénylphosphine trimétasulfonate de sodium associée à de l'acide chlorhydrique.
12. Composition pour le diagnostic de processus inflammatoires comprenant un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel M est 99mTC.
13. Composition pour la radiothérapie des lymphomes malins comprenant un produit radiopharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel M est 186 Re ou 188 Re.
14. Trousse pour la préparation d'un produit radiopharmaceutique comprenant un complexe de métal radioactif de formule : [M(R1CS2) (R1CS3)2] dans laquelle M est choisi parmi 99mTC, 186 Re et 188 Re, et R1 représente un groupe alkyle, cycloalkyle, aralkyle ou aryle, non substitué ou substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, les groupes alkyle et les groupes alcoxy, caractérisé en ce qu'elle comprend : un premier flacon contenant a) un sel d'étain associé à un complexant, ou b) une triphénylphosphine et de l'acide chlorhydrique, et
<Desc/Clms Page number 24>
undeuxième flacon contenant un dithiocarboxylate de formule : (R1CS2)-Z2+ dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus et Z2 représente un cation pharmaceutiquement acceptable.
15. Trousse selon la revendication 14, caractérisée en ce que le premier flacon comprend du chlorure d'étain SnCl2, 2H20 associé à un complexant choisi parmi le gluconate de calcium et l'acide 1,2diaminopropane-N,N,N',N'-tétracétique.
16. Trousse selon la revendication 14, dans laquelle le premier flacon contient de la triphénylphosphine ou de la triphénylphosphinetrisulfonate de sodium, et de l'acide chlorhydrique.
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