FR2799128A1 - Fil electrique medical temporaire comportant un bloc e montage pour electrodes, biodegradables - Google Patents

Abstract

Ce fil (1) comporte au moins un conducteur électrique pourvu d'une gaine isolante recouvrant des parties des conducteurs sans être disposée au moins sur l'extrémité la plus distale des conducteurs, un connecteur électrique (4) fixé au (x) conducteur (s) pour sa fixation à un dispositif (2) de stimulation ou de défibrillation, et un bloc de montage pour électrodes près de l'extrémité distale du corps du fil, au moins une extrémité distale du ou des conducteurs et un élément formant électrode fixé à cette extrémité étant reliés au bloc de montage biodégradable, biocompatible et soluble dans des fluides du corps humain. Application notamment aux stimulateurs cardiaques implantables.

Description

présente invention concerne le domaine de la stimulation cardiaque, plus spécifiquement le domaine de la stimulation du tissu cardiaque moyennant l'utilisation d'un fil électrique médical.

arythmies auriculaires et les tachycardies supra-ventriculaires, telles que fibrillation auriculaire, les palpitations auriculaires et une réentree auriculo-ventriculaire sont des complications postopératoires usuelles chez patients subissant une opération chirurgicale du coeur. On estime que pendant les sept à premiers jours suivant une opération chirurgicale du coeur, tachycardie supra-ventriculaire postopératoire apparaît chez un nombre de patients atteignant jusqu'à 63 pour cent des patients. Aranki et al. ont indiqué que des patients présentant une fibrillation auriculaire postopératoire peuvent séjourner ' l'hôpital pendant une durée moyenne d'environ quinze jours, alors que les patients ne présentant aucune fibrillation auriculaire postopératoire restent à l'hôpital pendant un séjour d'une durée moyenne d'environ dix jours. On ne sait pas si de tels séjours prolongés d'hospitalisation sont principalement à des arythmies. On se référera à Cardiac Surg. Kirklin Barrat-Boyes BC (Eds.): NY 1003, page 210, "The Importance of Age as a Predicator of Atrial Fibrillation and Flutter alter Coronary Artery By-pass Grafting", Leitch et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg., 1990:100:338-42; "Atrial Activity During Cardioplegia and Postoperative Arrhytmias", Mullen et al., Thorac. Cardiovasc. Surg. 1987:94:558-65.

présence de telles arythmies, qui chez des patients par ailleurs bonne santé ne peuvent pas être excessivement graves, peuvent être particulièrement nuisibles pour des patients ayant subi une opération chirurgicale du coeur, L'opération chirurgicale elle-même, les effets d'une anesthésie prolongée ou ces deux facteurs ont déjà fréquemment compromis l'état hémodynamique de tels patients. Des médicaments, que l'on peut utiliser pour empêcher une fibrillation auriculaire postopératoire, ne sont fréquemment que partiellement efficaces et peuvent avoir des effets nuisibles sur fonctionnement de la pompe cardiaque.

Des tachycardies supra-ventriculaires peuvent en outre conduire à rythme ventriculaire très irrégulier, ce qui à son tour peut conduire à des conditions hémodynamiques qui s'altèrent même plus encore. Une telle altération est particulièrement grave chez des patients ayant une fonction du ventricule gauche altérée. De telles complications peuvent également présenter obstacle grave au rétablissement du patient. On se référera par exemple "Maintenance of Exercise Stroke Volume During ventricular Versus Arical Synchronous Pacing: Role of Contractility", Ausubel et al., Circ 985:72(5):1037-43; "Basic Physiological Studies on Cardiac Pacing with Special Reference to the Optimal Mode and Rate After Cardiac Surgery", Baller et al., Thorac. Cardiovasc. Surg., 1981:29:168-73.

En raison de la nature grave et pouvant potentiellement nuire à la vie des conditions précédentes, un traitement postopératoire vise fréquemment à empêcher des arythmies, comme par exemple au moyen de l'utilisation de médicaments. Cependant on a trouvé que les médicaments ne sont pas toujours efficaces pour empêcher des arythmies. Ainsi, il est fréquemment nécessaire de fournir des moyens pour arrêter des arythmies, qui peuvent apparaître. Un tel moyen usuel est une surstimulation, au sujet de laquelle on donnera plus loin de plus amples détails.

Si une fibrillation auriculaire postopératoire s'avère avoir conséquences hémodynamiques inacceptables ou entraîne des symptômes graves et si elle ne s'arrête pas spontanément ou si des médicaments anti arythmie sont inefficaces pour la traiter, une cardioversion externe ou une défibrillation auriculaire peut être requise. Mais la défibrillation auriculaire externe, bien qu'en général efficace comme traitement, peut avoir des effets secondaires graves. Tout d'abord et contrairement à la défibrillation ventriculaire, lors de laquelle une conversion à rythme sinusal normal peut se produire après le premier choc, la défibrillation auriculaire ne peut pas être obtenue avant que plusieurs chocs aient été appliqués au patient. C'est pourquoi la contraction ventriculaire se poursuit pendant une tachycardie supra ventriculaire. En raison des grandes quantités d'énergie, qui doivent être délivrées lors d'une défibrillation externe (par exemple 40 à 360 joules), chocs ne sont pas bien tolérés par des patients conscients. C'est pourquoi défibrillation externe est exécutée de préférence sous anesthésie générale au moins lorsqu'on a administré un sédatif au patient. L'utilisation de l'anesthésie est un autre facteur de risque pour le patient.

Une défibrillation externe requiert une énergie relativement élevée étant donné que source électrique n'est pas positionnée directement le tissu cardiaque et, lieu de cela, doit passer par la poitrine, qui tend à dissiper l'énergie. Au contraire, une défibrillation auriculaire appliquée de façon interne, comme celle pouvant être produite pendant une opération chirurgicale au moyen de tiges défibrillation placées directement sur le coeur, requiert énergie nettement plus faible étant donné que l'énergie électrique de défibrillation est appliquée uniquement au tissu qui requiert d'être défibrillé. En réalité la défibrillation auriculaire directe peut être réalisée avec des impulsions de seulement 1 joule contrairement aux impulsions de 40 joules et plus requises pour une défibrillation externe. On se référera par exemple à Kean D. NASPE abs. 246, PACE Avril 1992, partie II, page 570.

Les taux de succès de défibrillation dépendent en général de la quantité d'énergie délivrée. Plus la quantité d'énergie est faible, plus le taux de succès de défibrillation est faible et plus le nombre de chocs, qui doivent être appliqués pour obtenir une défibrillation réussie, est élevé. Au contraire, dans le cas de la défibrillation auriculaire directe, lors de laquelle une énergie est appliquée directement au coeur, le niveau d'énergie peut être choisi de telle sorte que le patient peut tolérer plus aisément à la fois la quantité d'énergie délivrée et le nombre de chocs requis.

Waldo et al. dans "Use of Temporarily Place Epicardial Atrial Wire Electrodes For The Diagnosis and Treatment of Cardiac Arrhythmias Following Open-Heart Surgery", J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1978, vol. 76, N 4, pages 558-65 décrit l'utilisation d'un couple de fils cardiaques temporaires placés sur l'oreillette pour diagnostiquer et traiter des arythmies au moyen d'une stimulation à commande prioritaire anti-tachycardie. De façon spécifique, les fils cardiaques temporaires étaient suturés sur les parois auriculaires au moment de l'opération chirurgicale appliquée au coeur. Une fois@que le patient était prêt à sortir de l'hôpital, les fils étaient retirés par traction ou tirage.

II s'est avéré que la stimulation postopératoire temporaire auriculaire et ventriculaire avec des fils cardiaques temporaires traite avec succès de nombreuses arythmies postopératoires. En tant que tel, la procédure est devenue très répandue - au moins 100 000 procédures de ce type sont mises en oeuvre chaque année. Cependant plusieurs problèmes se sont posés dans le système décrit par Waldo et al. mentionné précédemment. Un problème rencontré était l'instabilité des fils cardiaques montés à l'intérieur de paroi de l'oreillette. Etant donné que cette paroi est le siège d'un deplacement permanent, il s'est avéré que les fils cardiaques temporaires se déplaçaient plus fréquemment que cela n'était souhaitable. En second lieu, parois relativement minces de l'oreillette, en particulier chez des patients âgés étaient quelquefois déchirées lorsque les fils étaient retirés à l'aide de moyens de traction.

On a obtenu un procédé perfectionné pour fixer temporairement des fils cardiaques sur l'oreillette, avec l'introduction du système de fil temporaire de stimulation myocardique modèle 6500 de la société dite Medtronic. système de fils se caractérisait par un disque de fixation auriculaire en silicone servant à fixer le fil à l'oreillette, le disque de fixation auriculaire en silicone etant fixé à demeure suture à l'oreillette. Le fil était positionné de telle sorte qu'il était logé entre disque et le tissu auriculaire. Le fil pouvait alors être retiré par simple tirage à partir d'une zone située entre le disque et le tissu. disque en caoutchouc restait dans le corps après le retrait des électrodes. avantages fournis par tel système de fixation incluent une fixation plus fiable du fil conjointement avec une protection des parois auriculaires relativement mince vis-à-vis d'un arrachement pendant le retrait du fil. Ainsi le fil temporaire de stimulation myocardique modèle 6500 de Medtronic permettait d'exécuter d'une manière plus sûre une stimulation prioritaire d'anti-tâchycardie post chirurgicale temporaire.

Cependant la stimulation prioritaire d'anti-tachycardie temporaire n'est pas toujours efficace pour interrompre des arythmies auriculaires post opératoires ou des tachycardies supra-ventriculaires postopératoires.

Lorsque des médicaments et une stimulation prioritaire n'empêchent pas ou n'arrêtent pas de telles arythmies et tachycardies ou bien lorsque des effets secondaires de médicaments inotropes sont contre-indiqués il peut avérer nécessaire d'exécuter une défibrillation auriculaire, synchronisé sur l'onde R de l'électrocardio-gramme, pour arrêter des arythmies présentant un risque potentiel pour la vie. Cependant en raison des énergies importantes requises lors de la défibrillation, de nombreux fils cardiaques temporaires de antérieur ne conviennent pas pour de telles applications.

En réponse aux objectifs et problèmes mentionnés précédemment de l'art antérieur, la société dite Medtronic Inc. a développé un modèle de de première génération à électrode de tampon auriculaire temporaire (TAPE) modèle N 13004 comme cela est décrit de façon plus détaillée dans le brevet US N 5 527 358 ayant pour titre "Temporary Médical Electrical Lead" au nom de Mehmanesh et al. Le fil modèle N 13004 a été développé en tant que dispositif de recherche clinique pour étudier la faisabilité d'une réduction la défibrillation auriculaire postopératoire chez des patients qui subissaient opération de chirurgie cardiaque et qui présentaient un risque de développement d'une fibrillation auriculaire postopératoire. Les électrodes TAPE étaient placées sur les parois libres de l'oreillette de gauche et de l'oreillette de droite. Le fil TAPE comprenait un fil de défibrillation comprenant un tampon de feutre de polytétrafluoroéthylène (PTFE ou TEFLON), sur lequel trois électrodes parallèles pour fil de défibrillation en acier inoxydable étaient installées. Le but principal du bloc de montage pour électrodes en Téflon était de fixer de façon fiable le fil de défibrillation à l'oreillette et de protéger la paroi de l'oreillette vis-à-vis d'un endommagement électrique permanent. Dans une installation clinique, le fil TAPE modèle N 13004 a présenté un seuil de défibrillation moyen (DFT) de 1,5 joule à 160 volts chez 23 patients. La durée d'implantation moyenne pour chaque dispositif était comprise seulement entre environ 3 mn et environ 15 mn. Le fil TAPE modèle N 13004 s'est avéré permettre d'arrêter avec succès une fibrillation auriculaire postopératoire.

Un problème, que l'on a découvert lors de l'utilisation du fil TAPE modèle N 13004 était qu'à la suite du retrait de l'électrode de défibrillation et du fil à partir de la paroi de l'oreillette, le bloc de montage pour électrode en Téflon est resté implanté en permanence dans le patient, ce qui conduisait éventuellement à un accroissement du risque d'infection. En outre, on a découvert que chez certains patients, le bloc de montage pour électrodes implanté de façon permanente pouvait être enveloppé par un tissu fibreux dense, qui à son tour pouvait conduire à une rigidification de la paroi de l'oreillette.

La présente invention a certains objectifs. C'est-à-dire que différentes formes de réalisation de la présente invention apportent des solutions à un ou plusieurs problèmes existant dans l'art antérieur en ce qui concerne les fils implantables stimulation et/ou de défibrillation, qui incluent un ou plusieurs des problèmes suivants: (a) des conducteurs de fils sont difficiles à extraire ou retirer de patients; (b) des blocs de montage, qui restent implantés de façon permanence dans des patients à la suite de l'extraction des électrodes; (c) des électrodes sont en contact direct avec le tissu cardiaque du patient et qui provoquent combustion ou une brûlure de ce tissu lors de l'application d'impulsions de défibrillation, et (d) des électrodes présentant une étendue en surface insuffisante pour délivrer des impulsions de défibrillation efficaces.

Différentes formes de réalisation de la présente invention présentent certains avantages, incluant un ou plusieurs des avantages suivants: elles permettent d'utiliser des niveaux plus faibles d'énergie de défibrillation; elles fournissent aire de surface d'électrodes accrue pour la défibrillation; (c) elles ne permettent pas la venue en contact direct d'électrodes de défibrillation avec le tissu cardiaque; (d) elles fournissent un bloc de montage pour électrodes, ne reste pas implanté de façon permanente dans corps humain; (e) elles fournissent un bloc de montage pour électrodes, qui se dégrade et se dissout dans le corps du patient après avoir assumé sa fonction de défibrillation; (f) une force de traction réduite est requise pour retirer le fil d'électrode du corps d'un patient; (g) elles permettent à un patient de subir des chocs de défibrillation sans qu'une anesthésie ou qu'une sédation soit requise; (h) elles permettent la fixation fiable d'un fil de défibrillation auriculaire temporaire à l'oreillette; (i) elles fournissent un fil de défibrillation auriculaire temporaire peut être retiré d'une manière fiable et sûre de l'oreillette; (j) elles fournissent fil de défibrillation auriculaire temporaire qui peut être retiré d'une manière sûre et fiable de l'oreillette sans intervention chirurgicale; et (k) elles permettent d'appliquer de façon efficace des impulsions de défibrillation au coeur d'un patient en utilisant un seul fil toronné, tressé ou autre.

Différentes formes de réalisation de la présente invention présentent certaines caractéristiques incluant une ou plusieurs des suivantes: (a) une électrode forme sinudoïdale ou semi-sinusoïdale; (b) un seul fil d'électrode rattaché a un bloc de montage pour électrodes; (c) une pluralité de fils d'électrodes fixés ou montés sur un bloc de montage pour électrodes; un bloc de montage pour électrode formé d'un matériau qui est biodégradable et soluble dans des fluides corporels du corps humain, dans le temps; (e) bloc de montage pour électrodes formé de collagène; (f) un procédé pour fabriquer un bloc montage pour électrodes en collagène et une électrode associée, incluant étapes consistant à congeler et faire sécher un ensemble à électrodes contenant du collagène et une électrode; (g) un procédé pour former un bloc de montage pour électrodes biodégradable et la ou les électrodes y sont associées; (h) des procédés pour utiliser, implanter et/ou retirer l'électrode de défibrillation et le bloc de montage biodégradable selon la présente, et bloc de montage pour électrodes biodégradables qui se dissous et disparaît à l'intérieur du corps d'un patient lorsqu'il est en contact avec les fluides corporels du corps humain, mais seulement après l'écoulement d'un intervalle de temps postopératoire, qui permet l'exécution de la fonction de défibrillation du bloc.

De façon plus précise l'invention concerne un fil électrique médical temporaire pour la stimulation ou la défibrillation d'un coeur d'un patient, ce fil possédant des extrémités distale et proximale, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) un corps de fil possédant des extrémités proximale et distale et comprenant: (i) au moins un conducteur électrique possédant des extrémités proximale et distale; (ii) une gaine isolante formée d'un matériau biocompatible et électriquement isolant, la gaine s'étendant sur et recouvrant au moins des parties du ou des conducteurs électriques, la gaine n'étant pas disposée sur au moins l'extrémité la plus distale du ou des conducteurs électriques; (b) un ensemble formant connecteur électrique fixé à l'extrémité proximale du ou des conducteurs électriques pour la connexion à un dispositif apte à délivrer, par l'intermédiaire de cet ensemble, des impulsions de stimulation ou défibrillation; (c) bloc de montage pour électrodes disposé à proximité de l'extrémité distale du corps de fil, l'électrode distale ou des conducteurs électriques et/ou un élément formant électrode fixé à extrémité distale du ou des conducteurs électriques étant rattachés au bloc de montage pour électrode ou y étant intégré, le bloc de montage pour électrode comprenant un matériau biodégradable et biocompatible soluble dans fluides corporels du corps humain Selon une autre caractéristique de l'invention, le matériau biodégradable biocompatible comprend du collagène.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le matériau biodégradable et biocompatible comprend du collagène réticulé.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le matériau biodégradable et biocompatible est choisi dans le groupe comprenant l'albumine, la soie, la poly(L)lysine, la fibrine, l'élastine, l'acide hyaluronique, des sels de l'acide hyaluronique, des glycos-amino-glycanes, des polysaccharides, le polyacide lactique), le polyhydroxybutyrate, les poly eslen amides, la kératine, les sulfates de chondroïtine, le sulfate de dermatane, le sulfate de karatane, l'héparane, le sulfate d'héparane, des substituts de l'héparane, la cellulose, des dérivés de la cellulose, l'amidon, la gélatine, des dextrines, des dérivés de dextrines, l'héparine, des substituts de l'héparine, la chitine, le chitosan, un polyester aliphatique, un polyamide, un polyesteramide, un polyorthoester, un polyanhydride, du polyphosphazène, du polyacide glycolique), le polyacide L-lactique), le polyacide lactique), la poly(p- dioxanone), la poly(s-caprolactone), le polyacide 3-hydroxypropionique), le polyacide 3-hydroxybutyrique), un polyacide a-malique), le polyacide P malique), le polyester de sérine), des équivalents synthétiques ou des dérivés des substances précédentes, et des combinaisons et des mélanges des substances précédentes.

Selon une autre caractéristique de l'invention, l'extrémité distale ou des conducteurs électriques forme une électrode de forme sinusoïdale disposée sur ou dans le bloc de montage pour électrodes.

Selon une autre caractéristique de l'invention, l'extrémité distale des conducteurs électriques forme une électrode de forme semi-sinusoïdale disposée sur ou dans le bloc de montage pour électrode.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le ou les conducteurs électriques comprennent une pluralité de fils d'acier inoxydable toronnés ou tressés.

Selon une autre caractéristique de l'invention, l'extrémité distale du des conducteurs électriques forme une électrode en forme de S disposée sur dans le bloc de montage pour électrodes.

Selon une autre caractéristique de l'invention, la gaine isolante est formée par l'un des matériaux : polymère d'éthylène fluoré (FPE), polytétrafluoroéthylène (PTFE), uréthane, polyuréthane, caoutchouc silicone, matériau dit PEBAX, le fluorure de polyvinylidène (PVDF), le matériau TEFZEL, le polyamide et des combinaisons ou des mélanges de ces matériaux.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le bloc de montage pour électrodes possède un ou plusieurs trous qui le traversent.

Selon une autre caractéristique de l'invention, le bloc de montage pour électrodes possède une épaisseur comprise entre environ 2 mm et environ entre environ 1 mm et environ 4 mm, et entre environ 0,5 mm et environ Selon une autre caractéristique de l'invention, l'ensemble formant connecteur électrique comprend une aiguille de perforation pouvant être rompue.

D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée ci-après prise en référence aux dessins annexés, sur lesquels: - la figure 1 représente une vue en plan d'une forme de réalisation fil selon la présente invention, connecté à un générateur externe d'impulsions et au coeur d'un patient; - la figure 2 représente une vue en plan d'une forme de réalisation d'un fil selon la présente invention; - la figure 3 représente des vues en plan de différentes formes réalisation de l'extrémité distale du fil selon la présente invention; - la figure 4 représente une vue en coupe du bloc de montage et de l'électrode associée de la figure 2; - la figure 5 représente des données comparatives de variation de l'impédance en fonction de l'énergie pour un fil selon la présente invention et pour deux fils de l'art antérieur; - la figure 6 représente le résultat d'une analyse calorimétrique d'un type de matériau formé de collagène appliqué dans la présente invention; - la figure 7 représente la température au début de la dénaturation, qui apparait dans un matériau formé de collagène réticulé selon la présente invention; la figure 8 montre des profils comparatifs de digestion pour matériaux formés de collagène réticulé et non réticulé; - la figure 9 illustre un procédé de fabrication d'un fil selon la présente invention; la figure 10 représente un procédé d'implantation et de retrait d'un selon la présente invention; et dessins ne sont pas nécessairement à l'échelle. Des chiffres de référence identiques désignent des parties identiques ou des pas identiques l'ensemble des dessins.

La figure 1 représente une vue en plan d'une forme de réalisation d'un fil 1 selon la présente invention. Un générateur externe d'impulsions 2 connecté coeur 3 d'un patient par le fil 1. Le fil 1 comprend trois sections: ensemble formant connecteur 4, un corps de fil 5 et un ensemble d'électrodes 6. De façon typique on fixe deux fils au coeur: on fixe un fil à la paroi auriculaire gauche l'autre à la paroi auriculaire droite. Puis des impulsions défibrillation sont appliquées entre les deux électrodes à travers les oreillettes de gauche et de droite. L'ensemble formant connecteur 4 raccorde le fil 1 au générateur externe d'impulsions 2, qui peut par exemple être un stimulateur cardiaque externe, un stimulateur externe pour un nerf ou un muscle ou un défibrillateur externe. L'ensemble formant connecteur 4 peut être similaire à n'importe lequel des types bien connus de connecteurs décrits dans l'art antérieur, comme exemple les connecteurs à aiguille pouvant être rompue décrits dans le brevet US N 5 527 358, le brevet US N 5 871 528 et le brevet US N 5 792 217.

L'ensemble formant connecteur 4 peut comporter par exemple une aiguille en acier inoxydable détachable, qui comporte un renfoncement qui est adapté pour un doigt dans un ensemble de broche. L'aiguille détachable prévue sur l'ensemble broche permet le passage de l'ensemble formant connecteur 4 depuis l'intérieur du corps à travers la peau du patient en direction de l'extérieur du corps.

On peut ensuite casser l'aiguille détachable en un point de rupture pour permettre le raccordement de l'ensemble de broche au générateur externe d'impulsions 2.

Sinon, l'ensemble formant connecteur 4 peut être l'un de plusieurs types bien connus dans la technique et approprié pour connecter électriquement l'extrémité proximale du fil 1 et l'extrémité proximale du conducteur électrique 21 à des générateurs implantables d'impulsions (IPG) tels que des défibrillateurs implantables, des défibrillateurs-stimulateurs cardiaques implantables (PCD), des défibrillateurs cardiaques implantables (ICD), des stimulateurs nerveux implantables, des stimulateurs musculaires implantables, des stimulateurs implantables du système gastrique, etc. C'est-à-dire que le fil selon la présente invention n'est pas limité à une utilisation uniquement avec des générateurs externes d'impulsions, mais au lieu de cela, est utilisé également en liaison avec de nombreux types de générateurs implantables d'impulsions.

En se référant maintenant à la figure 2, le corps 5 du fil comprend de préférence un manchon extérieur isolant ou gaine extérieure isolante 20 comportant une lumière centrale, qui loge un ou plusieurs conducteurs électriques 21. Des parties de la lumière formant des interstices non remplis, tels que des interstices entre un ou plusieurs conducteurs intérieurs 21, peuvent être remplis par un adhésif médical. Le manchon extérieur peut être réalisé avec n'importe quel matériau biocompatible (et de préférence biostable) approprié, tel que du FEP (polymère formé d'éthylène fluoré), du PTFE (polytétrafluoro éthylène), un matériau désigné sous le terme PEBAX, un matériau désigné sous le terme TEFZEL, du polyimide, PVDF (fluorure de polyvinylidène), du polyuréthane, du caoutchouc silicone d'autres matériaux appropriés.

Le conducteur intérieur ou les différents conducteurs intérieurs 21 sont agencés de façon similaire. Par conséquent suffit de décrire l'agencement seul conducteur. Le conducteur intérieur 21 comporte de préférence pluralité de fils toronnés, qui forment le fil à électrode. Dans une forme de réalisation préférée de la présente invention, le conducteur intérieur 21 un fil toronné en acier inoxydable à filaments multiples. On comprendra naturellement que l'on peut utiliser n'importe quel matériau ou fil approprié pour former le conducteur 21, y compris un fil bobiné ou n'importe quel autre forme de fil formé d'un matériau biocompatible ou d'un métal acceptable, compris, sans qu'il n'y ait là aucune limitation des matériaux tels que le platine, le palladium, le titane, le tantale, le rhodium, l'iridium, le carbone, le carbone vitreux et des alliages, mélanges, combinaisons, oxydes et/ou nitrures matériaux précédents. Naturellement certains matériaux sont incompatibles avec d'autres et ne peuvent en réalité pas être utilisés ensemble. Les limitations des matériaux électriquement conducteurs spécifiques destinés à être utilisés avec d'autres matériaux électriquement conducteurs dans le contexte de l'implantation dans le corps humain sont bien connus dans la technique.

Comme cela est mieux visible sur la figure 2, le manchon extérieur ou l'isolant 20 se termine en un emplacement 32 à proximité de l'extrémité distale du fil 1. Au moins un conducteur électrique 21 s'étend entre l'extrémité proximale 7 du fil 1 et l'extrémité distale 9 du fil 1, et s'étend sur le côté distal à partir de l'extrémité distale de l'isolant 20 pour s'achever à proximité ou au niveau de l'extrémité distale 9 de l'ensemble à électrode 6. Sinon, un élément d'électrode discret peut être serti ou fixé d'une autre manière sur l'extrémité distale du ou conducteurs électriques 21 et s'étendent sur le côté distal pour être fixé positionnés dans ou sur un bloc 33 de montage pour électrodes. Quelle que soit la forme de réalisation de la présente invention, au moins un conducteur électrique 21 ou l'élément d'électrode discret constitue une électrode ou électrodes servant à appliquer une stimulation électrique au tissu cardiaque d'un patient.

Bien que la figure 2 représente un seul conducteur électrique fixé au bloc de montage 33, plusieurs conducteurs électriques de ce type peuvent être montés ou fixés ' ce bloc. On notera la forme semi-sinusoïdale de l'extrémité distale du conducteur électrique 21 sur la figure 2. On a découvert qu'une telle forme peut rendre maximale l'étendue en surface du coeur qui peut être défibrillée par l'electrode 30 tout en conservant la possibilité de retrait l'électrode 30 du bloc 33 au moyen de l'application d'une force de traction excessive appliquée à l'extrémité proximale du fil 1 par un médecin (de amples détails seront données plus loin à ce sujet).

Des modèles sur ordinateur et des expériences sur des animaux confirmé l'efficacité de la configuration d'électrode en serpentin représentée les figures 1 et 2. Deux expériences précises sur les animaux ont révélé que les seuils de défibrillation (DFT) obtenus avec une seule électrode formée d'un fil en serpentin type représenté sur les figues 1 et 2 étaient identiques à ceux obtenus avec fil de défibrillation temporaire de l'art antérieur comportant trois fils ou électrodes correspondant d'une manière générale au fil décrit dans le brevet US N 5 527 358 décrit précédemment. L'électrode â serpentin formée d'un seul fil selon la présente invention présente les avantages de fournir coûts réduits en matériau et des coûts réduits de fabrication et d'être moins invasif compte tenu du diamètre plus petit de l'aiguille de perforation, qui permet cela.

La figure 3 représente plusieurs formes de réalisation différentes ensemble pour électrode qui peut être utilisé en liaison avec la présente invention, incluant plusieurs formes de réalisation, dans lesquelles plus d'un conducteur ou fil électrique 21 est utilisé et fixé au bloc de montage 33. La figure 3 représente des conducteurs électriques 21, 22 et 23 disposés selon différents types de configurations sinusoïdale, courbe ou arquée, le long du bloc de montage 33.

notera cependant que la présente invention n'est pas limitée des formes de réalisation ne comportant pas plus de trois conducteurs électriques disposés sur le bloc de montage 33, et inclut de façon spécifique, dans ses formes de réalisation, le fait de présenter plus de trois conducteurs électriques ce type. En outre la présente invention n'est pas limitée, dans portée, formes de réalisation dans lesquelles un ou plusieurs conducteurs électriques fixés au bloc de montage 33 fournissent une configuration de forme sinusoïdale, de forme arquée ou courbe, mais inclut spécifiquement, dans formes réalisation, le fait de comporter des configurations rectiligne, triangulaire, rectangulaire, linéaire, non courbe ou non arquée.

Comme indiqué précédemment, l'ensemble à électrodes 6 comporte de façon plus préférentielle un ou plusieurs conducteurs électriques 21 et bloc de montage biocompatible et biostable 33. La partie la plus distale de chaque conducteur électrique 21, 22 ou 23 possède de façon plus préférentielle un conducteur électrique métallique toronné 30 qui est exposé sur l'étendue de longueur du bloc de montage 33. L'extrémité distale du conducteur électrique 21 est disposée de façon plus préférentielle entre des côtés opposés 32 et 34 du bloc de montage 33, comme représenté sur la figure 4. Dans une forme de réalisation préférée de la présente invention, le conducteur électrique 21 est constitué d'environ 49 fils en acier inoxydable individuels de qualité médicale, qui sont réunis par toronnage de manière à former le conducteur 21 ayant un diamètre nominal D d'environ 0,4 mm (voir figure 3). Dans des formes de réalisation moins préférées de la présente invention, des fils peuvent etre tressés ou torsadés conjointement pour former le conducteur 21.

En continuant à se référer aux figures 2 et 4, l'épaisseur X du bloc de montage 33 se situe de façon plus préférentielle entre environ 2 mm et environ 3 mm, mais peut également être comprise entre environ 1 mm et environ 4 ou entre 0,5 mm et environ 5 mm. D'autres épaisseurs X et des gammes d'épaisseurs correspondantes du bloc de montage 30 sont également envisagées dans la présente invention. La longueur Z du bloc de montage est préférence et de façon plus préférentielle égale à environ 50 mm, mais peut etre n'importe quelle autre longueur appropriée. De façon analogue la largeur Y bloc de montage est de façon plus préférentielle égale à environ 30 mm, mais peut avoir n'importe quelle autre largeur appropriée.

Dans la forme de réalisation préférée de la présente invention représentée sur les dessins de cette dernière, un ou plusieurs conducteurs intérieurs 21 sont représentés comme étant montés dans le bloc de montage On comprendra que de tels conducteurs intérieurs peuvent être montés sur bloc de montage 33 d'une manière admissible incluant, sans limitation, la suture ou le collage de la totalité ou d'une partie du conducteur interieur 21 sur des surfaces extérieures 32 ou 34 du bloc de montage 33. Des trous peuvent en outre être prévus dans le plot de montage 33, soit pour exposer certaines parties du conducteurs 21 au tissu cardiaque, soit pour réduire la masse du bloc 33. Par conséquent, lorsque l'ensemble à électrode 3 est fixé au tissu cardiaque, des sections intermittentes du conducteur ou de la pluralité de conducteurs sont exposés directement au tissu cardiaque par l'intermédiaire de tels trous. Le bloc de montage 33 peut en outre comporter des zones ou parties sutures disposés à proximité des coins du bloc 33, qui permettent de suturer bloc de montage 33 directement sur le coeur 3, comme cela est mieux visible sur la figure 1.

Dans une forme de réalisation de la présente invention, le bloc de montage 33 est agencé et formé de collagène, et peut sinon être formé à partir importe quel matériau pliant, biodégradable et biostable tel que PTFE ou feutre de PTFE. Un avantage particulier de la forme de réalisation bloc de montage selon la présente invention avec du collagène est que, lorsque le bloc de montage 33 est formé par un matériau type collagène approprié, bloc de montage 33 se dissous ou sinon se dissocie pendant la durée s'écoulant à la suite de l'implantation dans le coeur humain. Par conséquent, même après le retrait ou l'extraction d'une électrode 30/d'un conducteur intérieur 21 à partir du corps du patient, le bloc de montage 33 reste implanté dans le patient, mais disparaît ensuite dans le temps, étant donné qu'il se dissout dans les fluides corporels du corps humain avec lesquels il vient en contact après avoir été implanté.

Le bloc de montage 33 est formé de façon plus préférentielle par un matériau type collagène qui conserve son intégrité structurelle suffisamment longtemps pour permettre l'exécution de la fonction de défibrillation post opératoire du fil 1. Une fois que l'électrode et le fil ont été détachés et retirés patient qui se produit de façon typique à n'importe quel moment entre durée jour à deux semaines à la suite de l'opération, lors de laquelle le fil a été initialement implanté), le bloc de montage 33 commence de façon plus préférentielle à se dissoudre et à se rompre ou se dissocier d'une autre manière, ce qui a pour effet qu'il perd son intégrité structurelle.

Le collagène est un matériau biopolymère naturel convenant bien pour être utilisé pour la formation du bloc de montage pour électrodes, biodégradable et biocompatible, selon la présente invention. Le collagène la protéine structurelle principale chez les mammifères et constitue environ tiers des protéines totales du corps. En tant que la protéine structurelle principale du corps, le collagène peut transmettre des forces de traction et de compression d'une grande intensité. Compte tenu de l'application de la présente invention, de telles propriétés sont hautement souhaitables. Après l'implanta-tion, bloc de montage à électrode en collagène selon la présente invention se dégrade par effet enzymatique sous l'effet du clivage de liaisons peptide par la collagénase humaine. Dans une forme de réalisation préférée de la présente invention, la vitesse de dégradation du collagène est réglée au moyen d'une réticulation. La réticulation peut être également utilisée pour améliorer les propriétés mécaniques du bloc de montage pour électrode (de plus amples détails seront donnés plus loin), et en outre réduit avantageusement le caractère antigène du bloc de montage pour électrode.

D'autres matériaux biodégradables et biocompatibles convenant pour être utilisés pour la formation du bloc de montage pour électrodes selon la présente invention inclut des matériaux naturels et leurs équivalents ou dérivés synthétiques correspondant, tels que l'albumine, la soie, la poly(L)lysine, la fibrine, l'élastine, des préparations à base d'acide hyaluronique et des sels et dérivés ces substances, tels que ceux décrits dans le brevet N 5 128 326, glycos-amino-glycanes, des polysacharides, la kératine, des sulfates de chondroïtine, sulfate de dermatane, sulfate de karatane, l'héparane, sulfate d'héparane, des substituts d'héparane, l'héparine, substituts de l'héparine, la cellulose et ses dérivés, l'amidon, la gélatine, dextrines et leurs dérivés, la chitine, le chitosan et des combinaisons ou mélanges des produits précédents ou les produits de réactions mettant en oeuvre les produits précédents.

D'autres matériaux naturels et synthétiques, biodégradables et biocompatibles, convenant pour être utilisés pour la formation bloc de montage pour électrode selon la présente invention incluent, sans n'y ait là aucune limitation, des polyesters aliphatiques, des polyamides, des polyesteramides, des polyorthoesters, des polyanhydrides, des polyphosphazènes, le polyacide glycolique), le polyacide lactique), le polyacide DL-lactique), la poly(p-dioxanone), le poly(s-caprolactone), le polyacide 3-hydroxypropionique), le polyacide 3-hydroxybutyrique), le polyacide cc-malique), le polyacide P-malique), le polyester de sérine).

Enfin il est juste de dire que d'autres matériaux naturels ou synthetiques, biodégradables et biocompatibles, qu'ils existent actuellement ou dans futur, seront appliqués et seront appropriés pour la formation d'un bloc de montage pour électrode biodégradable et biocompatible selon la présente invention.

Un bloc de montage pour électrodes comprenant du collagène a été construit utilisant des blocs de collagène obtenus auprès de société dite Coletica société basée à Lyon, France. Ces blocs étaient similaires à une éponge hémostatique fabriquée par Coletica en France, en Espagne et en Italie sous la marque dite "HEMOSTAGENE" et distribués aux Etats Unis d'Amérique par MedChem Products Inc., sous les marques "AVIFOAM" et "ACTIFOAM".

Lors d'une expérimentation préclinique, on a effectué des mesures d'impédance pour déterminer la conductivité du bloc de collagène. On a comparé trois dispositifs différents: (1) le fil modèle Medtronic N 13004 comportant un bloc de montage pour électrodes en PTFE; (2) un fil Medtronic modèle N 13004, mais comportant des conducteurs nus et ne comportant aucun bloc de montage pour électrodes, et (3) fil Medtronic modèle N 13004 comportant un bloc de montage pour électrodes formé de collagène. On a placé les électrodes testées dans un bain d'eau contenant une solution saline de 0,9 à la température ambiante. On a appliqué chocs électriques entre les électrodes de test et une électrode de tampon épicardique Medtronic modèle N 6721M. La distance entre les électrodes était réglée à 49 cm. Pour l'application des chocs électriques, on a utilisé un programmateur Medtronic DISD Modèle N 5358 et un programmateur modèle Medtronic 9790. On a exécuté trois cycles d'expérimentation pour chaque dispositif testé. Les résultats des tests sont représentés sur la figure 5. Au bout de trois heures, on a répété les tests effectués avec le bloc du collagène. On n'a observé aucune différence importante par rapport aux premiers résultats test obtenus (ce qui indique que le bloc de collagène était hydraté essentiellement instantanément).

La figure 5 montre qu'un dispositif comportant le bloc de montage pour électrode en collagène selon la présente invention possède une impédance inférieure 'à celle d'un dispositif contenant un bloc de montage pour électrodes en PTFE, et présente une caractéristique d'impédance comparable à celle d'un fil nu pour électrode. En d'autres termes le bloc de montage pour électrodes en collagène selon la présente invention fournit une faible impédance pour le système de fil, ce qui est caractéristique hautement souhaitable dans un film de défibrillation auriculaire ou ventriculaire temporaire.

Après obtention des résultats précédents, on a effectué plusieurs implantations précises chez des moutons pour tester la faisabilité du nouveau concept in vivo. L'objectif à l'étude était de déterminer la valeur DFT d'un fil fabriqué conformément à la présente invention et de déterminer si le bloc d'électrode en collagène selon la présente invention était à même d'empêcher un endommagement électrique de la paroi auriculaire. Au cours d'une petite expérience mettant en oeuvre seulement deux implants dans un mouton, on a mesuré une valeur DFT moyenne de 120 volts (c'est-à-dire 0,8 joule). On n'a observé aucun endommagement accusé des parois de l'oreillette après avoir appliqué un choc 10 fois à 288 volts (c'est-à-dire 5 joules). On a constaté que la fixation du bloc de montage â électrode aux parois de l'oreillette etait bonne. Cependant aussitôt après l'implantation, les blocs de collagène présenté une contraction principale avec des réductions de longueur et largeur d'environ 50 %, ce qui a entraîné une exposition partielle des électrodes à fil nu. Une telle perte d'intégrité dimensionnelle n'était pas admissible, et on étudié la cause sous-jacente de la contraction par calorimétrie pour l'obtention d'informations détaillées concernant la stabilité à la chaleur du matériau formé par le collagène utilisé pour former des blocs de montage pour électrodes.

Lorsqu'on chauffe le collagène dans un état hydraté, il se dénature à une température spécifique, qui conduit à une contraction du matériau. Cette contraction apparaît en tant que résultat de la manifestation macroscopique de la transformation de la structure native à triple hélice du collagène en une configuration bobinée aléatoire. On utilise fréquemment la calorimétrie différentielle à balayage (DSC) pour déterminer la température de dénaturation matériaux formés de collagène. La calorimétrie DSC détermine la différence d'energie nécessaire pour maintenir un bac à échantillon et un bac référence à même température.

Le collagène obtenu auprès de Coletica pour former les blocs de montage pour électrode selon la présente invention a été caractérisé en utilisant appareil Perkin Elmer DSC. On a placé un échantillon de collagène de 5-10 dans une cuvette à échantillon DSC en aluminium de 50 ml et présentant une pression interne maximale de 2 bars, à la suite de quoi on a ajouté 5 ml/mg d'un tampon de phosphate de 0,1M (pH = 6,88; 0,05M de Na2HP04, 0,05M de NaHZP04) pour hydrater le collagène. On a recouvert la cuvette à échantillon avec un couvercle approprié et on a serti l'ensemble sous pression. On a utilisé la cuvette à échantillon vide en tant que référence. De façon typique, on a démarré un cycle à 20 C (température de charge); au bout de 2 minutes, on a chauffé les échantillons jusqu'à 80 C en appliquant une vitesse de chauffage de 2'C/mn. On a utilisé le logiciel du dispositif pour optimiser la collecte de données et calculer les propriétés typiques.

Le thermogramme résultant de la figure 6 présente un pic large avec une queue importante. Une telle queue désigne le caractère hétérogène du matériau test étant donné que des segments courts à triple hélice peuvent aisément dérouler (ou se dénaturer) plus facilement que des segments de triple hélices longs.

II existe seulement quelques processus qui soient appropriés pour la stérilisation produits à base de collagène. On ne peut pas utiliser une chaleur humide (ou passage en autoclave) pour stériliser le collagène étant donné que la proteine hydratée est susceptible de se dénaturer thermiquement. On peut utiliser une stérilisation à base de l'oxyde d'éthylène gazeux (ETO) pour stériliser le collagène dans des conditions humidifiées, à des températures et des pressions élevées. Si des températures utilisées dans la stérilisation ne sont accessibles, une faible dénaturation en hélice se produit. L'oxyde d'éthylène réagi avec le collagène. Des pertes des aminoacides que sont la lysine et l'hydroxylysine, en particulier, suggèrent que des groupes amino libres participent la réaction avec l'oxyde d'éthylène. II existe simplement un léger doute qu'une telle réaction puisse affecter les propriétés physiques et biologiques du collagène. C'est pourquoi l'uniformité du traitement et de la stérilisation matériaux formés de collagène est importante.

On peut également utiliser un faisceau d'électrons ou une irradiation alpha pour stériliser le produit formé par le collagène. Cependant il s'est avéré finalement que de tels procédés de stérilisation du collagène ont un impact important la stabilité du collagène. C'est pourquoi en fonction de l'application par un produit particulier, l'irradiation/la stérilisation du collagène peut ne pas être appropriée.

a ensuite utilisé des techniques d'essai pour déterminer des efficacités relatives des trois procédés précédents de stérilisation (c'est-à-dire ETO, faisceau d'électrons et stérilisation par irradiation alpha). Les résultats obtenus sont reproduits dans le tableau 1 ci-dessous, dans lequel est évident que la stérilisation réduit en soi la température de dénaturation du matériau formé du collagène. Toutes les températures indiquées dans le tableau 1 sont données en degrés Celsius.

<U>Tableau <SEP> 1: <SEP> Ef</U>f<U>et</U> <SEP> de <SEP> l<U>a <SEP> s</U>térilisati<U>o</U>n <SEP> <U>s</U>ur <SEP> la <SEP> stabilité <SEP> du <SEP> collagène <SEP> à <SEP> la <SEP> chale<U>u</U>r
<tb> Type <SEP> de <SEP> matériau <SEP> Temp. <SEP> au <SEP> Temp. <SEP> à <SEP> la <SEP> Temp. <SEP> de <SEP> pic <SEP> Temp.
<tb> début <SEP> du <SEP> pic <SEP> fin <SEP> du <SEP> pic <SEP> d'apparition*
<tb> Référence <SEP> (non <SEP> 36,4 <SEP> 59,9 <SEP> 44,2 <SEP> 39,6
<tb> stérilisé)
<tb> Stérilisé <SEP> par
<tb> 28
<tb> rayonnement <SEP> gamma <SEP> ,3 <SEP> 52,1 <SEP> 38,7 <SEP> 33,0
<tb> Stérilisé <SEP> par
<tb> <B>31,3</B> <SEP> 50,0 <SEP> 39,4 <SEP> 35,4
<tb> faisceau <SEP> d'électrons
<tb> <U>Stérilisé <SEP> par <SEP> 35,0 <SEP> 5</U>7,1 <SEP> 40,9 <SEP> <U>37,2</U> température de départ est la température, au niveau de laquelle la tangente point d'inflexion intersecte la ligne de base.

Comme le montre le tableau 1 et comparativement au matériau référence, la stérilisation ETO s'est avérée ne pas modifier le caractère hétérogène du matériau à base de collagène, tandis qu'à la fois l'irradiation par faisceau E et les radiations alpha semblent réduire le caractère hétérogène du matériau formant collagène (par le fait qu'il présente une couche de DSC moins grande). Les observations précédentes en combinaison avec la réduction des températures début de pic confirment qu'une scission de chaîne se produit dans les molécules de collagène, ce qui a pour effet que des segments en triple hélice plus courts sont introduits dans les fibres de collagène. Ces segments plus courts se deroulent plus facilement pendant le chauffage.

Comme indiqué précédemment, la stérilisation ETO modifie de façon chimique le collagène. La modification chimique résultante de la stérilisation ETO, peut réduire la stabilité des segments à triple hélice de sorte que la dénaturation du collagène s'en trouve facilité. Le thermogramme de la figure 6 montre que la dénaturation du collagène stérilisé au moyen de la stérilisation ETO commence à une température, qui est inférieure à la température normale du corps d'un sujet humain. Les données calorimétriques obtenues permettent mieux d'expliquer des découvertes de la première étude d'implantation précise, dans laquelle le bloc de collagène a présenté une contraction principale lors de son contact avec la paroi auriculaire. Ainsi la stérilisation du collagène par de VETO est le procédé le plus préférable parmi les trois procédés de stérilisation étudiés.

Le tableau 2 ci-dessous fournit des résultats obtenus en utilisant un matériau formé de collagène réticulé, dans lequel toutes les températures sont données en degrés Celsius. Ce tableau 2 montre qu'une réticulation du collagène augmente sa dénaturation. structure en triple hélice du collagène est stabilisée par des liaisons hydrogène, qui sont instables à la chaleur. L'introduction de réticulation covalente augmente la stabilité de l'hélice triple et par conséquent augmente la température de dénaturation. Dans la présente forme de réalisation, des procédés réticulation physiques ou chimiques peuvent être utilisés pour réticuler les matériaux à base de collagène. En plus de l'accroissement de la température de dénaturation, la réticulation améliore également la résistance à la biodégradation du matériau, supprime le caractère antigénique et améliore ses propriétés mécaniques.

Comme décrit précédemment, on a observé qu'une contraction principale de blocs de montage pour électrodes en collagène non réticulé apparaissait après que les blocs aient été positionnés in vivo contre la paroi auriculaire. De telles pertes de l'intégrité dimensionnelle ont été considérées comme inacceptables. La réticulation avec du carbodiimide soluble dans l'eau a ainsi été effectuée en tant que moyen pour accroître la température de dénaturation et améliorer la stabilité in vivo du bloc de montage pour l'électrode en collagène. Le procédé de réticulation carbodiimide a été sélectionné pour sa commodité de fonctionnement et parce que les matériaux formés de collagène réticulé avec du carbodiimide présentent en général des propriétés appropriées de biocompatibilité. Le était d'obtenir une température de démarrage de dénaturation légèrement supérieure à la température du corps, entre environ 40 C et environ 45 C. Les spécifications de réticulation étaient réglées de manière à limiter l'impact que la réticulation aurait sur la caractéristique de biodégradation des matériaux à base de collagène.

On a ensuite utilisé des techniques calorimétriques pour permettre une optimisation du processus de réticulation. Après avoir exposé le matériau formé de collagène à différentes concentrations de réactifs de réticulation sélectionnés, on a établi qu'il se produisait une variation conséquente de la température de dénaturation (voir tableau ci-dessous). Les matériaux réticulés étaient également stérilisés moyen d'une stérilisation ETO pour la détermination et la prise en compte de la réduction de la température de dénaturation qu'entraîne la stérilisation ETO.

Dans le processus de réticulation utilisé pour acquérir les données représentées dans le tableau 2 ci-dessous, on a tout d'abord hydraté un bloc de collagène mesurant environ 50 x 30 mm et possédant une masse d'environ 0,5 gramme dans un bécher PP contenant 50 ml d'une solution tampon à 0,25M de MES (réglée sur un pH=5,0 par addition goutte-à-goutte de 1 N NaOH). Au bout de 30 minutes, on a retiré le bloc de collagène de la solution et on l'a disposé soigneusement sur des torchons exempts de peluches de manière à permettre l'évacuation de la solution tampon en excès. Ensuite on a préparé 50 ml d'une solution tamponnée à 0,25M de MES (pH=5,0) contenant des agents de réticulation EDC (3-éthyl-1-(diaminopropyl)carbodiimide HCI) et du NHS (N- hydroxy-succinimide), et moins de 5 minutes après l'addition de EDC et de NHS à la solution tamponnée, on a immergé le bloc de collagène dans cette solution. On a laissé la réticulation se dérouler pendant 2 heures tout en secouant doucement la solution tamponnée. La suite de la réticulation, on a tout d'abord lavé le bloc de montage pour électrode dans de l'eau distillée trois fois pendant trois fois 15 minutes, puis on l'a rincé dans une solution contenant du 0,1M NaH2p04 pendant 2 heures, puis on l'a rincé trois fois dans de l'eau distillée pendant 15 minutes. Enfin on a évacué l'eau en excès du bloc de montage pour électrode formé de collagène réticulé et on l'a placé dans un congélateur à une température inférieure à -70 C. Une fois a été complètement congelé, on a lyophilisé le bloc de collagène pendant nuit.

<U>Tableau <SEP> 2 <SEP> : <SEP> Effe</U>t <SEP> <U>d</U>e <SEP> <U>la <SEP> réticulation <SEP> sur <SEP> l</U>a <SEP> s<U>tab</U>ilité <SEP> du <SEP> collagène <SEP> à <SEP> <U>la <SEP> chaleur</U>
<tb> Niveau <SEP> de <SEP> réticulation <SEP> Temp. <SEP> Temp. <SEP> à <SEP> Temp. <SEP> Temp.
<tb> début <SEP> la <SEP> fin <SEP> du <SEP> de <SEP> pic <SEP> d'apparition
<tb> pic <SEP> pic
<tb> Echantillon <SEP> EDC <SEP> NHS
<tb> [:M] <SEP> [:M]
<tb> A <SEP> 60000 <SEP> 24000 <SEP> 2 <SEP> 82,2 <SEP> 77,7 <SEP> 68,4
<tb> B <SEP> 12000 <SEP> 12000 <SEP> 53,8 <SEP> 74,2 <SEP> 65,8 <SEP> 60,5
<tb> C <SEP> 6000 <SEP> 6000 <SEP> 57,4 <SEP> 67,9 <SEP> 64,0 <SEP> 60,6
<tb> D <SEP> 3000 <SEP> 3000 <SEP> 56,6 <SEP> 65,4 <SEP> 61,4 <SEP> 58,7
<tb> E <SEP> 1000 <SEP> 1000 <SEP> 49,2 <SEP> 65,2 <SEP> 54,7 <SEP> 50,3
<tb> F <SEP> 100 <SEP> 100 <SEP> 39,9 <SEP> 65,9 <SEP> 49,9 <SEP> 44,3
<tb> G <SEP> 10 <SEP> 10 <SEP> 38,6 <SEP> 65,2 <SEP> 47,6 <SEP> 42,8
<tb> <U>Référence <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 3</U>6<U>,4</U> <SEP> 59,9 <SEP> 44,2 <SEP> <U>39,6</U> Les données correspondant au tableau 2 .indiqué ci-dessus sont représentées sur la figure 7, sur laquelle on voit qu'un accroissement immédiat lors de l'apparition de la température d'apparition de la dénaturation apparaît dans des matériaux à base de collagène réticulé selon la présente invention, même pour de faibles concentrations du réactif. Comme décrit précédemment, un accroissement de la température de dénaturation est associé directement à une résistance accrue vis-à-vis d'une biodégradation. Par conséquent, une température initiale s'étageant entre environ 43 C et environ 45 C, pour laquelle la dénaturation commence à se produire, a été déterminée pour l'obtention de résultats satisfaisants dans au moins certaines formes de réalisation de la présente invention. Sur la base de considérations de ce type, on a effectué d'autres expériences en utilisant matériaux fôrmés de collagène agencés conformément aux conditions et specifications correspondant à l'échantillon F dans le tableau 2. Des matériaux correspondant aux conditions et spécifications de l'échantillon F ont été choisis de préférence à ceux correspondant à l'échantillon C étant donné que la stérilisation ETO réduit la température à laquelle se produit le début de la dénaturation.

Ensuite on a déterminé par des moyens calorimétriques les effets de la stérilisation ETO sur des blocs de montage pour électrodes, formés collagène réticulé. Le tableau 3 indiqué ci-dessous indique les résultats obtenus, toutes les températures étant indiquées en degrés Celsius.

<U>Tablea</U>u <SEP> 3<U>: <SEP> E</U>ff<U>e</U>t <SEP> de <SEP> la <SEP> st<U>é</U>rili<U>satio</U>n <SEP> <U>sur</U> <SEP> la <SEP> stabilité <SEP> du <SEP> collagène <SEP> vis-<U>à-</U>v<U>is <SEP> d</U>e <SEP> la <SEP> <U>cha</U>leur
<tb> Type <SEP> de <SEP> matériau <SEP> Temp. <SEP> au <SEP> Temp. <SEP> à <SEP> la <SEP> Temp. <SEP> de <SEP> pic <SEP> Temp. <SEP> d'apparition
<tb> début <SEP> du <SEP> pic <SEP> fin <SEP> du <SEP> pic
<tb> F <SEP> réticulé <SEP> (non <SEP> 39,4 <SEP> 61,7 <SEP> 49,2 <SEP> 43,7
<tb> stérilisé)
<tb> F <SEP> réticulé <SEP> (stérilisé
<tb> avec <SEP> stérilisation <SEP> 38,6 <SEP> <B>61,7</B> <SEP> 48,3 <SEP> 41,6
<tb> <U>ETO)</U> Le tableau 3 montre, en liaison avec les résultats indiqués dans le tableau 2 donné précédemment, que la réticulation de blocs de montage pour électrodes en collagène, effectuée en utilisant les conditions et spécifications correspondant à l'échantillon F, conduisent à des températures de dénaturation du collagène, qui empêchent ou au moins garantissent d'une manière très substantielle un rétrécissement in vivo du bloc de montage pour électrodes selon présente invention.

Ensuite, on a déterminé par des moyens de digestion du collagène in vitro ' le matériau formé de collagène réticulé selon la présente invention et fabriqué conformément aux techniques optimales de réticulation et aux paramètres optimum décrits précédemment a affecté fortement des profils dégradation enzymatique par rapport à des matériaux formés de collagène référence non réticulé. A cet effet on a obtenu des profils de dégradation enzymatique pour des matériaux formés de collagène de référence non réticulé ainsi que pour des matériaux formés de collagène réalisés conformément aux spécifications et procédés correspondant à l'échantillon de collagène réticulé F décrit plus haut.

Les procédures expérimentales pour la digestion de collagène in vitro étaient les suivantes. Tout d'abord, on a enregistré le poids de bandes individuelles de collagène. On a préparé une solution de collagénase, à la suite de quoi on a immédiatement congelé des quantités de 5 ml à une température inférieure à -18 C. La solution concentrée de collagénase était une solution tamponnée de 0,1N tris-HCI (Sigma Chemie, Bornem, Belgique), possédant un pH 7,4 et contenant 5 mM de CaC12 (Acros Chimica, Gell, Belgique), 0,05 mg/ml de NaN, (Merck-Schuchrdt, Darmstadt, Allemande), et 10 Ulml de collagénase (EC 3.4.24.3; obtenu à partir de Clostridium histolyticum; type IA, 550 unités/mg de substance solides; Sigma Chemie, Bornem, Belgique. Avant d'utiliser ces quantités, on les a décongelées. On a soumis des bandes de collagène (n=3; environ 0,05 g) à une digestion de collagénase par immersion des bandes individuelles dans 5 ml de solution de collagénase à 37 C (collagénase:collagène = 1 Ulmg). Au bout d'une heure la digestion du collagène a été arrêtée par addition de 0,5 ml de 0,25M EDTA (99 %; Acros Chemica, Geel, Belgique). Ensuite, on a rincé les bandes trois fois pendant 5 minutes dans du 0,1 M tris-HCI ayant un pH égal à 7,4, à la suite de quoi on a rincé bandes à nouveau trois fois pendant 5 minutes dans de l'eau distillée. Enfin a congelé les bandes pendant 2 heures à environ 80 C et on les a lyophilisées pendant une nuit. Ensuite, on a déterminé le poids de chaque bande et on a enregistré la perte de poids de chacune d'elle. digestion s'est poursuivie comme indiqué précédemment jusqu'à dissolution complète des bandes de collagène.

La figure 8 représente des profils de dégradation obtenus pour les échantillons de collagène de référence (c'est-à-dire non reticulé), et les échantillons de collagène réticulé fabriqués dans les conditions et les spécifications de l'échantillon F. La figure 7 montre qu'il faut un peu plus de temps aux échantillons de collagène réticulé selon la présente invention pour se dégrader, que pour les échantillons de collagène non réticulés. L'augmentation de la durée de dégradation est cependant très faible. Un tel léger accroissement de la durée de dégradation est compatible avec l'objectif initial consistant à produire un niveau de réticulation dans le collagène, qui n'ait pas d'effet notable sur les caractéristiques de biodégradation du collagène.

Une autre caractéristique observée des échantillons de collagène réticulé par rapport à des échantillons non réticulés était que la dégradation semblait être modifiée dans un processus d'érosion de surface des échantillons réticulés (contrairement aux processus d'érosion massive notée dans les échantillons non réticulés). Contrairement à la fragmentation précoce observée dans les échantillons de commande non réticulés, les échantillons réticules conservaient leur charge initiale jusqu'à la fin de chaque expérience. De telles caractéristiques de dégradation de matériaux formés de collagène réticulé peuvent être très avantageuses en rapport avec le maintien de l'intégrité dimensionnelle d'un bloc de collagène pendant la durée de vie fonctionnement d'un fil de défibrillation temporaire implanté.

Conformément aux observations et aux enseignements précédents, des blocs de montage pour électrodes, formés de collagène semblent être beaucoup plus appropriés pour être utilisés dans des fils de défibrillation implantables temporaires que les blocs de montage pour électrodes en feutre de PTFE de l'art antérieur. Un avantage essentiel du bloc de montage pour électrodes formé de collagène selon la présente invention réside dans le fait qu'un bloc de collagène se résorbe dans le corps au fur et à mesure l'ecoulement du temps de sorte qu'éventuellement aucune substance étrangère reste dans le corps. En outre, on peut utiliser une modification du degré ou la quantité de réticulation, qui peut apparaître dans le collagène, en tant que technique pour régler la vitesse à laquelle la dégradation du bloc de montage à électrode selon la présente invention se déroule lorsque le bloc est implanté dans le corps humain.

Un autre avantage du bloc de montage pour électrodes formé de collagène selon la présente invention est l'amélioration établie d'une conductivité accrue (ou d'une impédance réduite) obtenue avec un bloc de montage pour électrode en collagène par rapport à un bloc de montage pour électrodes en feutre de PTFE. En outre, bien que la conductivité du bloc de montage pour électrodes formé de collagène soit similaire à celle d'un fil nu, forme de réalisation préférée du bloc pour électrodes formé de collagène selon présente invention contribue à réduire un endommagement du tissu étant donné que la paroi auriculaire ne peut pas venir directement en contact avec l'électrode de défibrillation (qui est disposée à l'intérieur d'une matrice collagène enveloppant -- voir figure 4).

La figure 9 illustre un procédé selon la présente invention pour fabriquer un fil de défibrillation temporaire. Après que le bloc montage pour électrode en collagène a été réticulé, lyophilisé et découpé dimensions correctes, on réalise de façon plus préférentielle un tissage fil/conducteur 30/21 d'électrode à travers une matrice de collagène en utilisant une aiguille. Une fois le fil 30/conducteur 21 d'électrode a été disposé de façon appropriée dans le bloc de montage 33 pour électrodes, on fixe par sertissage l'ensemble formant connecteur détachable 4 et son aiguille perforation correspondante sur l'extrémité proximale 4 du corps du fil.

se référant maintenant à la figure 2, on voit que lorsqu'un fil 30 d'électrode/au moins un conducteur électrique 21 de l'électrode est enfilé au moyen d'un élément en forme d'aiguille par la matrice de collagène du bloc de montage 33 pour électrodes, on découpe le bloc de montage pour électrodes formé de collagène 33 dans des régions A et B pour permettre la réinsertion manuelle du fil/conducteur 21 d'électrode dans la matrice de collagène avec une direction ou une orientation différente.

Dans un autre mode de mise en oeuvre et un autre procédé selon la présente invention, on place et on oriente de façon appropriée le fil 30 de l'électrode/au moins un conducteur électrique 21 de l'électrode dans une boîte de montage pour électrode et on introduit dans cette boîte une solution contenant le collagène, qui entoure ou enserre au moins partiellement, si ce n'est en totalité, le fil 30 d'électrode/le ou les conducteurs électriques 21 de l'électrode. Après avoir été soumis à des processus appropries de réticulation, de déshydratation et/ou de lyophilisation, on retire de la boîte le bloc de montage pour électrode en collagène contenant l'électrode 30/1e connecteur 21 et on soumet fil à un autre traitement qui peut s'avérer nécessaire.

En référant maintenant aux figures 1 et 10, dans procédé selon la présente invention, l'implantation du fil 1 se déroule comme indiqué ci-après. On suture le bloc de montage 33 pour électrodes sur l'oreillette 8 en utilisant des zones de suture 35. Ensuite on fait ressortir l'ensemble formant connecteur 4 en un point éloigné de l'incision, moyennant l'utilisation d'un ensemble à aiguille pouvant être rompu et à broche connu dans la technique (voir par exemple le brevet US N 5 527 358 ayant pour titre "Temporary Medical Electrical Lead" au nom de Mehmanesh et al.). On utilise l'aiguille pour percer la peau de l'intérieur vers l'extérieur pour faire passer l'ensemble à broche. Une fois que le 1 est suturé de façon satisfaisante sur l'oreillette, on dégage l'ensemble ' broche et on raccorde le fil au générateur externe d'impulsions 2. On peut ensuite fermer l'incision pratiquée sur le patient. A cet instant, le fil 1 peut délivrer des impulsions électriques thérapeutiques incluant des impulsions de défibrillation, de cardioversion ou de stimulation, à l'oreillette 8. notera que, dans la présente invention, un générateur implantable d'impulsions peut remplacer le générateur externe d'impulsions 2.

Un aspect important d'une forme de réalisation du fil selon la présente invention est la commodité avec laquelle il peut être retiré patient dans lequel il a été implanté. Le conducteur 2111'électrode 30 est monté dans le bloc de montage 33 de sorte qu'on peut l'en retirer, même une fois implanté, grâce à l'application de forces de tirage ou de traction en douceur. C'est-à-dire que l'on peut retirer en douceur l'extrémité distale du conducteur fixée au bloc de montage 33, à partir de ce bloc, moyennant l'application d'une force de traction à l'extrémité proximale 5 du fil 1. Sinon et en fonction de différents facteurs tels que la durée pendant laquelle le bloc de montage a été implanté chez le patient et le degré de réticulation qui a pu se produire dans le bloc de montage 33 pendant le processus de fabrication, l'extraction du conducteur à partir du patient peut requérir l'application d'une légère force de traction compte tenu du fait que le bloc 33 pour électrode a été résorbé s'est dissous dans le corps du patient, au moment où le conducteur 21 est retiré du corps du patient.

formes de réalisation spécifiques précédentes sont illustratives de la mise en oeuvre pratique de l'invention. C'est pourquoi on comprendra que d'autres solutions connues des spécialistes de la technique ou décrites ici peuvent être utilisées sans sortir du cadre de l'invention. Par exemple la présente invention n'est pas limitée à l'utilisation en une quelconque configuration spécifique particulière d'un fil temporaire de défibrillation ou de stimulation ou d'une électrode temporaire de défibrillation ou de stimulation représentée explicitement sur les dessins. II n'est pas nécessaire que le bloc montage de l'électrode selon la présente invention soit formé de collagène, au contraire il peut être réalisé en n'importe quel autre matériau biodégradable biocompatible approprié, qui assume essentiellement la même fonction que blocs de montage pour électrode en collagène décrits explicitement ici. Bien des collagènes réticulés soient préférables pour le bloc de montage pour électrodes selon la présente invention, on peut également utiliser des matériaux formés de collagène non réticulé. En outre, il n'est pas nécessaire qu' électrode de stimulation utilisée en liaison avec la présente invention soit seul fil ou une seule électrode fixé à un seul conducteur électrique. spécialistes de la technique comprendront immédiatement que l'on peut utiliser avec succès, dans la présente invention, différentes variantes et permutations de configurations connues de conducteurs électriques/électrodes de stimulation.

La présente invention n'est également pas limitée à une utilisation liaison avec des fils temporaires de défibrillation ou de cardioversion, mais peuvent être également utilisés en tant que fils temporaires de stimulation dans applications à la bradycardie, uniquement en tant que fils de détection cardiaque, en tant que fil de contrôle et/ou de détection foetal, en tant que fil fluoré, en tant que fil à ballonnet ou en tant que fil destinés à être utilisé dans une implantation d'élargisseur ou dans une autre procédure chirurgicale, dans laquelle une assistance cardiaque, une assistance de stimulation ou une défibrillation est requise.

Claims (1)

<U>REVENDICATIONS</U> Fil électrique médical temporaire pour la stimulation ou la défibrillation d'un coeur d'un patient, ce fil (1) possédant des extremités distale et proximale, caractérisé en ce qu'il comprend: un corps de fil (5) possédant des extrémités proximale et distale et comprenant: (i) au moins un conducteur électrique (21, 22, 23) possédant extrémités proximale et distale; (ii) une gaine isolante (20) formée d'un matériau biocompatible et électriquement isolant, la gaine s'étendant sur et recouvrant au moins des parties du ou des conducteurs électriques, la gaine n'étant pas disposée sur au moins l'extrémité la plus distale du ou des conducteurs électriques; (b) un ensemble formant connecteur électrique (4) fixé à l'extrémité proximale du ou des conducteurs électriques pour la connexion ' un dispositif apte à délivrer, par l'intermédiaire de cet ensemble, des impulsions de stimulation ou de défibrillation; (c) un bloc (33) de montage pour électrodes disposé a proximité de l'extrémité distale du corps de fil (5), l'électrode distale du ou des conducteurs électriques et/ou un élément formant électrode fixé à une extrémité distale du ou des conducteurs électriques étant rattachés au bloc de montage pour électrode y étant intégré, le bloc de montage pour électrode comprenant un matériau biodégradable et biocompatible soluble dans les fluides corporels du corps humain Fil électrique médical temporaire selon la revendication 1, caractérisé ce que le matériau biodégradable et biocompatible comprend du collagène. Fil électrique médical temporaire selon la revendication 2, caractérisé ce que le matériau biodégradable et biocompatible comprend du collagène réticulé. 4. Fil électrique médical temporaire selon la revendication 1, caractérisé en ce que le matériau biodégradable et biocompatible est choisi dans le groupe comprenant l'albumine, la soie, la poly(L)lysine, la fibrine, l'élastine, l'acide hyaluronique, des sels de l'acide hyaluronique, des glycos- amino-glycanes, des polysaccharides, le polyacide lactique), le polyhydroxybutyrate, les poly eslen amides, la kératine, les sulfates de chondroïtine, le sulfate de dermatane, le sulfate de karatan, l'héparane, le sulfate d'héparane, des substituts de l'héparane, la cellulose, des dérivés de la cellulose, l'amidon, la gélatine, des dextrines, des dérivés de dextrines, l'héparine, substituts de l'héparine, la chitine, le chitosan, un polyester aliphatique, polyaimde, un polyesteramide, un polyorthoester, un polyanhydride, du polyphosphazène, du polyacide glycolique), le polyacide L- lactique), le polyacide DL-lactique), la poly(p-dioxanone), la poly(s- caprolactone), le polyacide 3-hydroxypropionique), le polyacide 3- hydroxybutyrique), un polyacide a-malique), le polyacide P-malique), le polyester de sérine), des équivalents synthétiques ou des dérivés des substances précédentes, et des combinaisons et des mélanges des substances précédentes. 5. électrique médical temporaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'extrémité distale du des conducteurs électriques forme une électrode de forme sinusoïdale disposée sur ou dans le bloc (33) de montage pour électrodes. 6. électrique médical temporaire selon l'une revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'extrémité distale ou des conducteurs électriques (21, 22, 23) forme une électrode de forme semi-sinusoïdale disposée sur ou dans le bloc de montage pour électrode. 7. Fil électrique médical temporaire selon l'une revendications précédentes, caractérisé en ce que le ou les conducteurs électriques (21, 22, 23) comprennent une pluralité de fils d'acier inoxydable toronnés ou tressés. Fil électrique médical temporaire selon l'une des revendications 1 à 4 et 7, caractérisé en ce que l'extrémité distale du ou des conducteurs électriques (21, 22, 23) forme une électrode en forme de S disposée sur ou dans le bloc (33) de montage pour électrodes. Fil électrique médical temporaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la gaine isolante (20) est formée par des matériaux : polymère d'éthylène fluoré (FPE), polytétrafluoroéthylène (PTFE), uréthane, polyuréthane, caoutchouc silicone, le matériau dit PEBAX, fluorure de polyvinylidène (PVDF), le matériau dit TEFZEL, le polyimide et des combinaisons ou des mélanges de ces matériaux. Fil électrique médical temporaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le bloc (33) de montage pour électrodes possède un plusieurs trous qui le traversent.

1. Fil électrique médical temporaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que le bloc (33) de montage pour électrodes possède épaisseur comprise entre environ 2 mm et environ 3 mm, entre environ 1 et environ 4 mm, et entre environ 0,5 mm et environ 5 mm. 12. Fil électrique médical temporaire selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'ensemble formant connecteur électrique (4) comprend une aiguille de perforation pouvant être rompue.