FR2772764A1 - Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments - Google Patents

Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments Download PDF

Info

Publication number
FR2772764A1
FR2772764A1 FR9716335A FR9716335A FR2772764A1 FR 2772764 A1 FR2772764 A1 FR 2772764A1 FR 9716335 A FR9716335 A FR 9716335A FR 9716335 A FR9716335 A FR 9716335A FR 2772764 A1 FR2772764 A1 FR 2772764A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
general formula
radical
compounds
alkyl
optionally substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9716335A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2772764B1 (fr
Inventor
Norbert Dereu
Patrick Mailliet
Thompson Fabienne Sounigo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Rhone Poulenc Rorer SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9716335A priority Critical patent/FR2772764B1/fr
Application filed by Rhone Poulenc Rorer SA filed Critical Rhone Poulenc Rorer SA
Priority to AU17675/99A priority patent/AU1767599A/en
Priority to PCT/FR1998/002804 priority patent/WO1999033834A1/fr
Priority to JP2000526514A priority patent/JP2001527078A/ja
Priority to EP98962528A priority patent/EP1042329A1/fr
Priority to CA002315144A priority patent/CA2315144A1/fr
Priority to ZA9811787A priority patent/ZA9811787B/xx
Publication of FR2772764A1 publication Critical patent/FR2772764A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2772764B1 publication Critical patent/FR2772764B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/08—Bridged systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Nouveaux produits de formule générale (I), leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments. (CF DESSIN DANS BOPI) Dans la formule générale (I).Het représente un système mono- oupolycyclique, pour lequel au moins un des cycles contient 1 à 4 hétéroatomes. Ar représente un radical phényle éventuellement substitué, un radical phényle substitué à un hétérocycle, un radical aromatique polycyclique ou hétérocyclique;R représente un radical -COOH, -COOR4 , -CON (R5 ) (R6 ) où R4 = alcoyle, R5 = H, alcoyle, R6 = alcoyle, hydrogène, hydroxy, amino éventuellement substitué, alcoxy; R1 , R2 = hydrogène, halogène, alcoyle, alcoxy, alcoylthio, alcoxycarbonyle; R3 = hydrogène, alcoyle, alcoylthio;X = méthylène, alcèn-1, 1-diyle, cycloalcan-1, 1-diyle;sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I). Les produits de formule générale (I) sont des inhibiteurs de farnésyle transférase.

Description

NOUVEAUX INHIBITEURS DE FARNESYLE TRANSFERASE. LEUR
PREPARATION, LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
OUI LES CONTIENNENT ET LEUR UTILISATION POUR LA PREPARATION
DE MEDICAMENTS
La présente invention concerne de nouveaux dérivés deformule générale (I)
Figure img00010001

leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la préparation de médicaments.
La protéine farnésyle transférase est une enzyme qui catalyse le transfert du groupement farnésyle du pyrophosphate de farnésyle (FPP) au résidue cystéine terminal de la séquence tétrapeptidique CAAX d'un certain nombre de protéines et en particulier de la protéine p2 1 Ras, exprimant l'oncogène ras.
L'oncogène ras (H-, N- ou K-ras) est connu pour jouer un rôle clé dans les voies de signalisation cellulaire et les processus de division cellulaire. La mutation de l'oncogène ras ou sa surexpression est souvent associée au cancer humain: la protéine p21 Ras mutée se retrouve dans de nombreux cancers humains et notamment dans plus de 50% des cancers du colon et 90% des cancers du pancréas (Kohl et al.,
Science, 260, 1834-1837, 1993).
L'inhibition de la farnésyle transférase et par conséquent de la farnésylation de la protéine p21Ras bloque la capacité de la protéine p21 Ras mutée à induire une prolifération cellulaire et à transformer les cellules normales en cellules cancéreuses.
D'autre part, il a été démontré que les inhibiteurs de farnésyle transférase sont également actifs sur des lignées cellulaires tumorales n'exprimant pas de ras muté ou surexprimé, mais présentant la mutation d'un oncogène ou la surexpression d'une oncoprotéine dont la voie de signalisation utilise la farnésylation d'une protéine. telle qu'un ras normal (Nagasu et al., Cancer Research 55, 5310-5314, 1995 ; Sepp
Lorenzino et al., Cancer Research 55, 5302-5309, 1995).
Les inhibiteurs de la farnésyle transférase sont des inhibiteurs de la prolifération cellulaire et par conséquent des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques.
Le brevet FR 95/08296 décrit des inhibiteurs de farnésyle transférase dérivés benzoperhydroisoinsole, c'est-à-dire, des composés pour lesquels le noyau isoindole est condensé à un noyau phényle.
Selon la présente invention, les nouveaux composés de formule générale (I), possèdent entre autres modifications, un système hétérocyclique Het condensé à un noyau isoindole.
Il a maintenant été découvert, et c'est également l'objet de cette invention, que les nouveaux produits de formule générale (I) de structure originale, présentent de façon tout à fait surprenante et inattendue une forte activité inhibitrice de la farnésyle transférase et se révèlent être des agents anti-tumoraux et anti-leucémiques remarquables.
En particulier, I'activité biologique des composés selon l'invention est, entre autres, nettement améliorée, et ceci contre toute attente, du fait du remplacement du cycle benzo du squelette benzoperhydroisoindole par un système hétérocyclique condensé au squelette isoindole.
La présente invention concerne les nouveaux composés de formule générale I
Figure img00020001

dans laquelle: - Het représente un système monocyclique ou. bi-. ou tri-cyclique condensé. pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chainons. et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes. identiques ou différents. choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué peut etre condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents; Het pouvant etre choisi de façon non limitative parmi les radicaux suivants : thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle, indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso; préférentiellement, Het représente un radical thiényle, indolyle; avantageusement selon l'invention, Het représente thiényle; - Ar représente
- un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les
radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être
éventuellement perhalogénés, tel que tri fluorométhyle, alcényles, mercapto,
alcoylthio, cyano ou alcoxy, tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est
éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou
- un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant
un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et
de soufre, le système bicyclique ainsi formé pouvant être notamment choisi parmi les radicaux 2, 2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-
dihydrobenzofuran-5-yle ou le 2,3 -dihydrobenzopyran-6-yle ou
- un radical polycyclique, aromatique ou non aromatique tel que le 1 - ou 2
naphtyle ou le 5-indanyle, ou le 1 2,3,4-tétrahydronapht-6-yle
- un radical hétérocyclique aromatique ou non-aromatique de 5 à 12 chainons
incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes
d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison
carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou
plusieurs atomes ou radicaux identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles ! hydroxy alcoxy.
mercapto alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle préférentiellement, Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitue, le cas échéant substitué par un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle; encore plus préférentiellement méthyle ou trifluorométhyle , de préférence en position 4, ou
un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que
2, 3-dihydro- i ,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydrobenzofuran- 5-yle;
très avantageusement, Ar représente un radical phényle non substitué ou substitué par
un radical méthyle, préférentiellement en position 4.
-R représente
un radical de formule générale
-CO-Z
dans laquelle Z représente
- un radical hydroxy, ou
- un radical de formule -OR4 dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou - un radical de formule -N(R5)(R) dans lequel
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et
- représente
- un radical alcoyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par
un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy,
mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano un radical
aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chainons,
incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les
atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué
ledit radical aromatique pouvant être notamment le radical 2-, ou 3-,
ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle ou
le radical 2- ou 4-imidazolvle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le
N-oxyde de pyridine ou pouvant être également un radical phényle
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou
par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou
plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle. alcoxy. alcovlthio.
alcoylamino ou encore un radical naphtyle- I ou -2 ou
- un atome d'hydrogène,
- un radical hydroxy
- un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux
radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle,
- aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi
les radicaux alcoyle, alcoxy,
- hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou
plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote,
d'oxygène et de soufre,
- arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents,
choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy,
- un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, préférentiellement, R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical méthyle substitué par le radical phényle ou 3pyridyle de préférence, ou 4- pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle; très avantageusement, R représente un radical carboxy ou encore un radical CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical méthyle substitué par le radical phényle; - R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène. un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy. chacun eventuellement substitué par un radical dialcoylamino. un radical alcovlthio un radical alcoxycarbonyle. préférentiellement. l'un des symboles R. ou R2 représente un atome d'hydrogene et l'autre des symboles représente un radical méthoxy. et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique.
- R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio; préférentiellement, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; très avantageusement, R3 représente un atome d'hydrogène; - X représente un radical méthylène, ou alcèn- 1,1 -diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan- 1,1 -diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, préférentiellement, X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, de façon particulièrement avantageuse, X représente le groupement vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
Dans les définitions qui précédent et celles qui suivent, - les radicaux ou portions "alcoyle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures contenant 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, et représentent les radicaux ou portions méthyle, éthyle, propyle butyle, pentyle, hexyle et les isomères iso correspondants, de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, et les isomères iso correspondants - les radicaux ou portions "alcényle" définissent les radicaux ou portions d'hydrocarbures insaturés contenant 2 à 4 atomes de carbone et représente les radicaux ou portions vinyle, allyle, propène-2 yle, butene-l ou -2 ou-3 yle, et les isomères iso correspondants - les radicaux ou portions "alcoxy" définissent les radicaux ou portions contenant I à 4 atomes de carbone et représentent les radicaux méthoxy, e;thoxy, propoxy butoxy. et les isomères iso correspondants Préferentiellement. les composés selon l'invention présentent une formule générale (I) pour laquelle
Het représente un radical thiényle ou indolyle,
Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2, 2,3-dihydro-l ,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3 -dihydrobenzofuran-5-yle;
R représente un radical carboxy, ou un radical -COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical méthyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle;
I'un des symboles Rl ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénylique,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle,
X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels,
Dans ce qui précède et ce qui suit, I'expression "isomère optique" ou forme optiquement active définit la forme pure dudit isomère optique ou éventuellement le mélange des isomères optiques "enrichi", c'est-à-dire contenant majoritairement ledit isomère optique ou ladite forme.
Selon l'invention, les composés de formule générale (I) se présentent de préférence sous forme dextrogyre.
A titre illustratif et non limitatif des composés revendiqués on peut plus particulièrement citer tout composé choisi individuellement parmi les composés suivants: acide 4,8-éthano-2-[(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8ahexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl) 2,3 ,3a,4, 8, 8a-hexahydro- 1 H-thiéno [2,3-f]isoinodle-3 a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
N-benzyl-4, 8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl] -8-(4-tri fluorométhyl- phényl)-2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxamide (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
Plus préférentiellement selon l'invention, on peut notamment citer le produit suivant: acide 4, 8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl) propènoyl]-8-(4-méthylphényl)- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3,-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR.8SR,8aRS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de ses isomères optiques ainsi que ses sels.
A titre d'isomère optique des composés de formule générale (I) selon l'invention tout particulièrement avantageux, on peut citer notamment énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl].8- (4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro 1 H-thiéno[2 ,3 -f]isoindole-3 a- carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), ou le mélange d'isomères optiques contenant majoritairement ledit isomère optique.
La Demanderesse propose en outre ci-après à titre non limitatif de la présente invention, divers protocoles opératoires ainsi que des intermédiaires réactionnels susceptibles d'être mis en oeuvre pour préparer les composés de formule générale (1).
Bien entendu, il est à la portée de l'homme de l'art de s'inspirer de ces protocoles et ou produits intermédiaires pour mettre au point des procédé analogues en vue de conduire à ces mêmes composés.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) revendiqués peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (ll)
Figure img00090001

dans laquelle - R1, R2 sont définis selon la formule générale I et X défini comme précédemment, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III):
Figure img00090002

dans laquelle: - Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - G1 représente un atome d'hydrogène, qui peut être obtenu à partir d'un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur d'une fonction amino tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsque G1 représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsque G1 représente un radical tert-butoxycarbonyle, vinyloxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Dans ce qui suit, la définition pour laquelle G1 représente un radical benzyle n'est donnée qu'à titre illustratif, et il est évident à l'homme de l'art d'adapter les divers protocoles aux autres groupes protecteurs d'une fonction amines tel qu'un radical benzyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou vinyloxycarbonyle.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme acide sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le chlorhydrate de l-éthyl-3-[3- (diméthylamino)propyl]carbodiimide le 1, 3-dicyclohexylcarbodiimide ou l'hexa- fluorophosphate de benzotriazol-l -yloxytris (diméthylamino)phosphoni um et événtuellement d'un agent d'activation tel que l'hydroxybenzotriazole à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'ester méthylique sur un produit de formule générale (fil) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel que le dioxane ou un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (Il) sous forme d'halogénure sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire) à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Généralement, la réaction du produit de formule générale (II) sous forme d'anhydride sur le produit de formule générale (III) est effectuée en opérant dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'une base (amine aliphatique tertiaire, pyridine ou 4diméthylaminopyridine) à une température comprise entre 0 et 500C.
En outre , à l'issue de la réaction de II sur III, on peut éventuellement, lorsque R représente un radical -CO-OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle procéder à une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Généralement la saponification d'un produit de formule générale (1) dans laquelle R représente un ester de formule générale -CO-OR4 en produit de formule générale (I) dans laquelle R représente ou contient un radical carboxy est effectuée au moyen d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le carbonate de sodium dans un solvant organique tel qu'un alcool comme le méthanol ou l'éthanol ou tel qu'un éther comme le dioxane, à une température comprise entre 20"C et le reflux du solvant.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle: - R représente un radical de formule générale
-CO-Z avec Z représentant un radical -OR4 avec R4 représentant un radical alcoyle, peuvent être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (l) dans laquelle Z représente un radical hydroxy.
Généralement, l'estérification est effectuée au moyen d'un alcool de formule générale R-OH dans laquelle R4 est défini comme précédemment en opérant en milieu acide ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R4-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (iode) en opérant en milieu alcalin (carbonate de métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le carbonate de césium) en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre 0 et 500C.
Selon l'invention, les nouveaux produits de formule générale (I) dans laquelle:
R représente un radical de formule générale
-CO-Z dans laquelle:
Z représente un radical -N(R5)(R6) dans lequel R5 et R6 sont définis comme en revendication générale (1) peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale HN(R5)(R6) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
Il est particulièrement avantageux
- soit de faire réagir d'abord le chlorure d'oxalyle avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy en solution dans du dichlorométhane pour former intermédiairement le chlorure d'acide, puis de faire réagir le composé de formule générale HN(R5)(R6), éventuellement en présence d'une base telle que la triéthylamine,
- soit de faire réagir directement le composé de formule générale HN (RS) (Ró) avec un composé de formule générale (I) dans lequel R représente un radical carboxy dans un solvant organique tel qu'un alcool (éthanol) ou un solvant halogéné tel que le dichlorométhane en présence d'un agent de condensation tel que le N.N' carbonyldiimidazole, le 1,1-dicyclohexylcarbodiimide, le chlorhydrate de l-éthyl-3- [3 -( diméthylamino )propyl]carbodi imide. l'hexafluorophosphate de benzo-triazol- I - yloxytris(diméthylamino) phosphonium à une température comprise entre 0 et S0GC.
Lorsque l'un au moins des symboles Rs et R6 est substitué par un radical amino, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical tert-butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle ou benzyle préalablement à la condensation de l'amine de formule générale HN(R5)(R6) sur l'acide approprié puis à remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, lorsqu'il représente un radical benzyle ou benzyloxycarbonyle, ou par hydrolyse en milieu acide, lorsqu'il représente un radical tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle.
Lorsque l'un au moins des symboles R5 et R6 est substitué par un radical carboxy, il est particulièrement avantageux de le protéger par un groupement protecteur tel qu'un radical alcoyle éventuellement substitué par un radical phényle tel que le radical benzyle préalablement à la condensation de l'amine de formule générale HN(R5)(R6) sur l'acide approprié puis de remplacer le groupement protecteur par un atome d'hydrogène par exemple par hydrogénolyse au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou par saponification dans les conditions décrites ci-dessus.
Lorsque, dans le produit de formule générale (1), R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone et Rb représente un radical alcoxy substitué par un radical phényle, le remplacement du radical alcoxy substitué par un radical phényle, par un radical hydroxy, effectué
- soit par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon,
-soit par traitement avec du chlorure d'aluminium en présence d'anisole dans un solvant organique tel que le nitrométhane à une température comprise entre -20"C et l'ambiante lorsque le radical alcoyle substitué par un radical phényle est un radical benzyle, permet d'obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et Rh représente un radical hydroxy.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical alcoylcarbonyloxy peuvent être obtenus par acylation d'un produit de formule générale (I) dans laquelle l'un des symboles Rl ou
R2 représente un radical hydroxy au moyen d'un acide aliphatique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride dans les conditions habituelles d'estérification.
En ce qui concerne les produits intermédiaires décrits ci-dessus, nous proposons ci-après également des protocoles opératoires et des composés utiles pour les obtenir.
Les produits de formule générale (III):
Figure img00140001

dans laquelle: - Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et -Gl représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino tel que benzyle sont d'un intérêt tout particulier selon l'invention.
Classiquement, les produits de formule générale (III) dans laquelle R représente un radical carboxy ou un radical de formule générale COOR4 peuvent être obtenus par action de l'acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV) :
Figure img00140002

dans laquelle - Het, Ar, R3 sont définis comme précédemment, - G1 représente un groupe protecteur tel que le radical benzyle, - R4 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone suivie du remplacement du groupe G1 par un atome d'hydrogène
- soit par hydrogénolyse dans les conditions décrites ci-dessus puis éventuellement selon le cas du remplacement de l'atome d'hydrogène par un radical tert-butoxycarbonyle, par action de l'anhydride tert-butoxycarbonyle dans un solvant organique, ou par un radical benzyloxycarbonyle, par action du chlorure de benzyloxycarbonyle dans un solvant organique
- soit par action d'un chloroformiate d'alcoyle, tel que le chloroformiate de vinyle ou le chloroformiate d'éthyle ou le chloroformiate de 2-chloroéthyle ou le chloroformiate de 2,2,2-trichloroéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et l'ambiante, suivie de l'hydrolyse acide du carbamate intermédiairement formé, généralement à l'aide d'une solution aqueuse 1 à 6 M d'acide chlorhydrique, éventuellement dans un solvant organique tel qu'un alcool, comme le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofurane ou le dioxane.
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du produit de formule générale (IV) en produit de formule générale (III) peut être effectuée par l'action d'un excès, de 3 à 15 équivalents molaires, d'un acide fort tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, éventuellement en présence d'anhydride trifluorométhanesulfonique en quantité catalytique ou éventuellement ajouté en ajouts successifs, en opérant dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et le reflux de quelques minutes à plusieurs jours. Il est également possible d'effectuer la cyclisation intramoléculaire de type Friedel
Crafts par action d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium ou le tétrachlorure de titane ou le trifluorure de bore, éventuellement sous forme de complexe avec l'oxyde de diéthyle, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane ou le nitrométhane ou le nitrobenzène.
Cette réaction peut éventuellement être suivie de la saponification du produit obtenu, et suivie éventuellement selon le cas du remplacement du radical benzyle par un atome d'hydrogène.
Le produit de formule générale (IV) peut être obtenu quant à lui de manière classique par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment sur un produit de formule générale (V) :
Figure img00160001

dans laquelle Het, R3, R4 et G1 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles.
Généralement la réaction d'un arylmagnésien, obtenu classiquement et éventuellement en présence de chl trouvé particulièrement avantageux d'opérer dans le toluène, éventuellement en mélange avec de l'oxyde de diéthyle ou du tétrahydrofurane.
Avantageusement, il a été développé dans le cadre de la présente invention, un procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) à partir des composés de formule générale (V) via la formation d'un intermédiaire stable et caractérisable de formule générale (VI) caractérisé par la présence d'une fonction aryléthylénique en position 7.
Plus précisément, les composés de formule générale III
Figure img00170001

dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I et Gl représente un radical benzyle peuvent être obtenus à partir de composés de formule générale (V)
Figure img00170002

sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomeres optiques, ainsi que leurs sels, dans laquelle Het, R3, R4 et G1 sont tels que définis précédemment via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI)
Figure img00180001

dans laquelle R3, R4, Het, Ar et G1 sont tels que définis précédemment, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedl-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Le protocole opératoire mis au point, implique successivement
- soit la condensation, en position 7, d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'hydrazine, pour conduire à une hydrazone, suivie de l'action de l'iode pour conduire, selon la réaction de Barton (J. Chem. Soc. 1962 p.470), à un dérivé iodoéthylènique ; puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboronique, réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3437), de formule générale Ar-B(OH)2, ou éventuellement avec l'anhydride trimérique de l'acide arylboronique, dans laquelle Ar est défini comme précédemment, ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (V1) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu,
-soit la réaction d'un dérivé cétonique de formule générale (V) avec de l'anhydride trifluorométhanesulfonique. pour conduire à un triflate d'énol en position 7 (Org. Synth. 1990 p.l 16); puis d'une réaction de couplage au palladium avec un acide arylboroniquc réaction de Suzuki (Tetrahedron Lett. 1979 p.3477). de formule générale Ar-B(OH)2 dans laquelle Ar est défini comme précédemment ou avec un arylstannane, réaction de Stille (Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986 p.508), de formule générale Ar-SnMe3 dans laquelle Ar est défini comme précédemment, pour conduire à cet intermédiaire aryléthylénique de formule générale (VI) dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité par un excès d'hydrate d'hydrazine, de 3 à 20 équivalents molaires, au reflux dans un solvant, tel que l'éthanol, de quelques minutes à quelques heures. L'hydrazone ainsi obtenue est alors agitée avec un excès d'iode, en présence d'une amine tertiaire aliphatique telle que la triéthylamine, à une température voisine de 20"C pendant quelques heures pour conduire à un dérivé iodoéthylénique.
Généralement le dérivé cétonique de formule générale (V) est traité - soit par de l'anhydride trifluorométhanesulfonique en présence d'une base organique, telle que la 2,6-di-tert-butyl-4-méthylpyridine, dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante pendant quelques heures , selon Stang (Synthesis, 1980 p283), - soit par un bis (trifluorométhylsulfonyl) amide, comme la N,N bis(trifluorométhylsulfonyl)aniline selon Mac Murry (Tetrahedron Lett., 1983 p979) ou la 2- [N,N-bis(trifluorométhylsulfonyl)amino]pyridine selon Comins (Tetrahedron
Lett., 1992 p979), en présence d'une base comme le diisoprolylamidure de lithium dans un solvant organique comme le dichlorométhane ou le 1 ,2-diméthoxyéthane,
pour conduire à un triflate d'énol.
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment et un acide arylboronique, obtenu classiquement et éventuellement isolé sous forme d'anhydride trimérique, est effectué par agitation dans un système biphasique constitué d'un solvant organique. préférentiellement un mélange de toluène et de méthanol. et d'une solution aqueuse basique. préférentiellement une solution 2N de carbonate de sodium, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétrakis(triphénylphosphine)palladium, à une température voisine du reflux pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement le couplage entre le dérivé iodoéthylènique, ou le triflate d'énol, obtenu précédemment avec un arylstannane, obtenu classiquement, est effectué par agitation dans un solvant organique aprotique polaire, préférentiellement le diméthylformamide ou la N-méthyl-pyrrolidone, en présence d'une quantité catalytique de dérivé de palladium(0), préférentiellement du tétrakis (triphénylphosphine)palladium, à une température comprise entre 50 et 100 C pendant quelques heures pour conduire au composé aryléthylènique de formule générale (VI).
Généralement la cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts du composé de formule générale (VI) en produit de formule générale (III) est effectuée dans les conditions décrites précédemment pour la cyclisation intramoléculaire des produits de formule générale (IV).
Avantageusement, il a en outre été développé, dans le cadre de la présente invention, un second procédé de préparation permettant d'obtenir les composés de formule générale (III) tels que définis précédemment à partir des composés de formule générale (V) via la formation de l'intermédiaire de formule générale (VI) éventuellement isolable. Ce second procédé est tout particulièrement avantageux lorsque le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, ce second procédé consiste à faire réagir directement, selon des réactions tandem de cyclisations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H avec un composé de formule générale (V) dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort, tel que l acide trifluorométhanesulfonique. ou eventuellement d'un acide de Lewis. tel que le chlorure d'aluminium.
Le mode opératoire mis au point consiste à condenser le produit de formule générale (I) avec un excès d'acide trifluorométhanesulfonique (de 5 à 20 équivalents molaires) dans un solvant organique tel que le dichlorométhane à une température voisine de l'ambiante de quelques heures à plusieurs jours. Selon le nombre d'équivalents molaires et la concentration de l'acide trifluorométhanesulfonique ainsi que la nature du radical Ar et des substituants qu'il porte, cette réaction conduit soit directement aux composés de formule générale (III) soit intermédiairement aux composés de formule générale (VI) qui sont alors cyclisés comme décrit précédemment en composés de formule générale (III).
En outre, les composés de formule générale (I) ou (III) peuvent être obtenus par fonctionnalisation des substituants du cycle aromatique Ar des composés de formule générale (I) ou (III) correspondants, par application ou adaptation des méthodes connues de fonctionnalisations habituelles, telles que, et à titre non limitatif : les réactions de substitution fonctionnelle (par exemple le remplacement d'un atome d'halogène par un groupement cyano par un couplage au palladium), les réactions de déalkylation (par exemple par BBr3), les réactions d'alkylation (notamment les réactions d'alkylation-cyclisation par action de BBr2).
Un autre objet de la présente invention se rapporte également à ces composés de formule générale (VI)
Figure img00210001

dans laquelle R3 . Het et Ar sont tels que définis en formule générale IF G représente un radical benzyle et RX représente un radical alcoyle contenant I à 4 atomes de carbone sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques ainsi que leurs sels.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle R3, Et4, Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, G1 représente un radical benzyle peut être obtenu par action d'une N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction amine tel qu'un radical benzyle, comme la N triméthylsilylméthyl.N-n.butoxyméthyl-benzylamine qui peut être préparée dans les conditions décrites dans Chem. Pharm. Bull., 276 (1985), sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale:
Figure img00220001

dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme ci-dessus.
Généralement, la réaction est effectuée dans un solvant organique tel qu'un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichlorométhane en présence d'un acide fort tel que l'acide trifluoroacétique à une température comprise entre 0 C et le reflux du mélange réactionnel.
Les produits de formule générale (VII) peuvent etre obtenus par estérification des acides correspondants de formule générale (VIII)
Figure img00220002

dans laquelle R; et Het sont tels que définis en formule générale (I). au moyen d'un alcool aliphatique de formule générale 1ǑH contenant 1 à 4 atomes de carbone en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique à une température comprise entre 0 C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle (iodure), en présence d'une base organique telle que le 1, ,8-diazabicyclo[5.4.0]undêc.7-ène, ou minérale, telle que le carbonate de césium, en opérant dans un solvant choisi parmi le tétrahydrofurane, le diméthylformamide, l'acétone ou le dioxane.
Les acides cyclohex-l-ène-l -carboxyliques de formule générale (VIII) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus à partir des acides cyclohexane-l-ol-l -carboxyliques de formule générale (IX)
Figure img00230001

sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou leurs mélanges de leurs isomères optiques, dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, soit par deshydratation thermique, par chauffage à une température voisine de 190"C (selon J.
Org. Chem., 1971 p.3707) ou par chauffage au reflux du toluène en présence d'acide p.toluènesulfonique, soit par action d'une base minérale telle que la soude à une température comprise entre 0 et 50"C.
Les acides de formule générale (IX) dans laquelle Het et R3 sont définis comme ci-dessus, peuvent être obtenus par action des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X)
Figure img00230002

dans laquelle Het et R3 sont définis comme précédemment, ou éventuellement des esters correspondants, sur la méthylvinylcétone en opérant généralement en milieu hydro-alcoolique tel qu'un mélange méthanol-eau en présence d'une base minérale telle que la soude (selon J. Org. Chem., 1971, 3707).
Les acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus soit par hydrolyse des acides aacétamidovinyliques correspondants de formule générale (XI)
Figure img00240001

dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans l'acide chlorhydrique selon Org. Synth. 1943 p.5 19, soit par hydrolyse des hydantoines correspondantes de formule générale (XII)
Figure img00240002

dans laquelle Het est défini comme précédemment, par chauffage dans la soude à 20 % selon Org. Synth. Coll. Vol. V p.627.
Les acides a-acètamidovinyliques de formule générale (XI) peuvent être obtenus. à partir des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII)
Figure img00240003

dans laquelle Het est défini comme précédemment, selon Org. Synth. 1939 pl, par action de la N-acétylglycine au reflux de l'anhydride acétique en présence d'acétate de sodium. Les azlactones intermédiaires ainsi obtenues sont ensuite hydrolysées en acides a-acétamidovinyliques correspondants par chauffage au reflux dans l'acétone aqueux.
Les hydantoines de formule générale (XII) peuvent être obtenues par chauffage des aldéhydes correspondants de formule générale (XIII), selon Org. Synth.
Coll. Vol V p.267, avec de l'hydantoine en présence d'une base organique telle que la pipéridine à une température voisine de 130"C.
Les esters des acides hétéroarylpyruviques de formule générale (X) dans laquelle R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, peuvent être obtenus par action des acides carboxyliques correspondants de formule générale (XIV)
Figure img00250001

dans laquelle Het est défini comme précédemment et R3 représente un radical alcoyle ou alcoylthio, sur l'oxalate d'alcoyle, tel que l'oxalate d'éthyle, en présence d'une base organique telle que le n-butyllithium, à une température voisine de -70"C, suivie de décarboxylation, en opérant dans les conditions décrites dans Tetrahedron Lett. 1981, 2439-42.
Les produits de formule générale (III)
Figure img00250002

dans laquelle Het, Ar, R3 et G1 sont définis comme précédemment et R représente un radical
-CO-Z dans lequel:
Z représente un radical -OR4 ou -N(R5)(R6) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (IV) dans laquelle R représente un radical carboxy par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de l'acide trifluorométhanesulfonique dans les conditions décrites ci-dessus.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, X sont définis comme précédemment et R représente un radical COOR4 dans lequel R4 est défini comme précédemment peuvent être également obtenus à partir d'un produit de formule générale (V) dans laquelle Het, R3 R4 sont définis comme précédemment et G1 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le produit de formule générale (V)
Figure img00260001

dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est obtenu à partir du produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino; dans les conditions décrites précédemment pour la préparation d'un produit de formule générale (III) dans laquelle Gl représente un atome d'hydrogène à partir du produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino.
Le produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène est transformé en produit de formule générale (XV):
Figure img00270001

dans laquelle Het, Rl, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, en opérant, de la manière suivante - les produits de formule générale (XV) peuvent être obtenus par action d'un acide de formule générale (II), ou de son chlorure, ou de son anhydride sur un produit de formule générale (V) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (II) sur un produit de formule générale (III) dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène,
Le produit de formule générale (XV) est transformé en produit de formule générale (XVI):
Figure img00270002

dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laquelle X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un dérivé organo magnésien ou organo-lithien de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li sur un produit de formule générale (V).
Le produit de formule générale (XVI) est transformé en produit de formule générale (I) dans laquelle Het, Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis comme précédemment, par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de
Lewis, sur le produit de formule générale (XVI) en opérant dans les conditions décrites précédemment pour l'action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (IV).
L'action d'un hydrocarbure aromatique ou d'un hétérocycle aromatique
Ar-H, tel que défini précédemment, en présence d'acide trifluorométhanesulfonique ou d'un acide de Lewis, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle Het,
R1, R2, R3, R4, et X sont définis comme précédemment, conduit à un produit de formule générale (I) dans laquelle Ar est défini comme précédemment et R représente un radical -COOR4 dans lequel R4 représente un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone.
Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction distillation, chromatographie, cristallisation par exemple) ou chimiques (formation de sels par exemple).
Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention.
Les isomères optiques des produits de formule générale (I) peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles de séparation à partir du produit racémique correspondant. Il est particulièrement avantageux d'effectuer la séparation par chromatographie en phase liquide à haute performance en utilisant une phase stationnaire chirale de type Pirkle modifiée en éluant avec un solvant convenable.
Comme phase stationnaire chirale peut être utilisée de préférence une phase dont le sélecteur chiral, qui est de préférence la 3,5-dinitro-phénylalanine, est éloigné de la silice par un bras aminoalcoyle contenant 3 à 14 atomes de carbone fixé sur les fonctions amines d'une silice aminopropyle et dont les fonctions silanols libres sont bloquées par des radicaux trialcoylsilyles.
Cette phase chirale peut être définie par la structure suivante
Figure img00290001

dans laquelle les symboles R', identiques ou différents, et R", identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyles contenant 1 à 10 atomes de carbone, G3 représente un groupe électro-attracteur et n représente un nombre entier compris entre 3 et 13 inclusivement, dont la porosité est voisine de 100 Â
La phase chirale peut être préparée par action sur une silice aminopropyle de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque contenant 4 à 14 atomes de carbone dont la fonction amine est protégée par un groupement protecteur tel que le radical tertbutoxycarbonyle, suivie du blocage d'une partie des fonctions silanols par des radicaux Si(R')3 tels que définis précédemment, puis, après élimination des groupements protecteurs de la fonction amine, de l'amidification au moyen d'un aminoacide de formule générale
Figure img00290002

dans laquelle G3 est défini comme précédemment, et enfin blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux Si(R")3 tels que définis précédemment.
Généralement, l'action de l'anhydride d'un acide aminoalcanoïque protégé sur la silice aminopropyle est effectuée en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20"C.
Le blocage des fonctions silanols par des groupements -Si(R'3) tels que définis précédemment est effectuée par action d'un halogénotrialkylsilane sur la silice aminopropyle greffée par des restes aminoalcanoyles en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène en présence d'un agent basique tel que la pyridine.
L'élimination des groupements protecteurs des restes aminoalcanoyles s'effectue généralement, lorsque le groupement protecteur est un radical tertbutoxycarbonyle, par action de l'acide trifluoroacétique dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
L'amidification au moyen de phénylalanine dont la fonction amine est protégée est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que la
N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy- 1 ,2-dihydro-quinoléine en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le diméthylformamide.
Le blocage des fonctions silanols résiduelles par des radicaux -Si(R")3 tels que définis précédemment est généralement effectué au moyen de trialkylsilylimidazole en opérant dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène.
La silice aminopropyle peut être préparée par action de l'aminopropyltriéthoxysilane sur une silice dont la porosité est voisine de 100 À en opérant en présence d'imidazole dans un solvant organique anhydre tel qu'un hydrocarbure aromatique comme le toluène.
Comme le montrent les exemples ci-après, les nouveaux produits de formule générale (I), qui inhibent la farnésyle transférase et/ou la farnésylation de la protéine
Ras, présentent des propriétés antitumorales et antileucémiques remarquables.
La présente invention a également pour objet toute composition pharmaceutique contenant au moins un produit de formule générale en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent se présenter sous forme de sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables. Ces sels non toxiques comprennent les sels avec les acides minéraux (acides chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, nitrique) ou organiques (acétique, propionique, succinique, maléique, hydroxymaléique, benzoïque, fumarique, méthanesul fonique, trifluoroacétique ou oxalique) ou avec les bases minérales (soude, potasse, lithine, chaux) ou organiques (amines tertiaires comme la triéthylamine, la pipéridine, la benzylamine) selon la nature des composés de formule générale (I).
La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase, et plus particulièrement pour inhiber la farnésylation de l'oncogène ras.
Notamment, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase et en particulier pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, surexprimant l'une quelconque des oncoprotéines
H-Ras, N-Ras ou K-Ras, ou présentant une mutation de l'un quelconque des oncogènes ras correspondants.
L'invention concerne en particulier l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires, malignes ou bénignes, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymphatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, I'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales, et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la resténose, les tumeurs solides, le sarcome de Kaposi, les carcinomes, le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes, les myélomes multiples, les leucémies lymphocytaires chroniques, les lymphomes granulocytaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
L'invention concerne tout particulièrement l'utilisation des composés de formule générale (I) selon l'invention pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules, et plus avantageusement le cancer du colon et du pancréas, en particulier du colon.
Les composés selon l'invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires, associées à la farnésyle transférase ou à leurs conséquences ou symptômes.
Avantageusement, les composés selon la présente invention peuvent être utilisés pour pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention de maladies associées aux voies de signalisations cellulaires liées à Ras. Ainsi, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments dans le traitement et/ou la prévention des rejets de greffes (telles que les allogreffes) (O'Donnel et al 1995, Kidney International, vol.48 suppl.52, p.S.29-33).
Egalement, les composés selon l'invention peuvent être utiles pour la préparation de médicaments pour inhiber l'angiogénèse et agir sur la croissance tumorale (J.Rak et al., Cancer research, 55, 4575-4580, 1995), ces propriétés anti-angiogénèse pouvant être également utiles pour le traitement de certaines formes de cécité liées à la vascularisation rétinienne;
Les composés selon l'invention peuvent également être utiles pour la préparation de médicaments pour le traitement et/ou la prévention -de maladies liées à un dysfonctionnement (pro- ou anti-) apoptotique comprenant en particulier les cancers précédemment cités; -de l'hépatite delta et des virus associés (J.S.Glenn et al., Science, 256, 1331-1333, 1992), ainsi que, et de façon non limitative, les virus Herpès, Pox, Epstein-Barr,
Sindbis, et adeno); -des maladies inflammatoires et/ou auto-immunes, telles que à titre illustratif, les polyarthrites, les rhumatismes polyarticulaires, les inflammations intestinales, les oedémes pulmonaires, les infarctus du myocarde, les fibroses, les lupus érythemateux, tels que la maladie de Kaposi , les immuno-glomérulonéphrites, les diabètes autoimmuns; -des maladies cardiovasculaires (artériosclérose ou autres lésions artérielles), la resténose après angioplastie ou chirurgie vasculaire; -des maladies osseuses, d ainsi que les syndrômes myéliodysplastiques, I'anémie aplastique, les lésions ischémiques associées aux infarctus, les lésions associées aux accidents vasculaires cérébraux et , les arrhytmies, les athéroscléroses, les maladies du foie dues à des toxines ou l'alcool, les maladies hématologiques, incluant notamment l'anémie chronique ou aplastique, les maladies dégénératives du système muscle-squelette, incluant notamment l'ostéoporose et l'arthrite, les fibroses kystiques, les scléroses multiples, les maladies du foie, les douleurs liées au cancer et les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Le dit traitement peut être notamment effectué par inhibition de la croissance tumorale, notamment par inhibition de la farnésyle transférase, ou encore par inhibition de la croissance de tumeurs exprimant ltoncogène ras activé.
Le traitement thérapeutique peut aussi être effectué concuremment avec d'autres traitements thérapeutiques incluant des médicaments antinéoplastiques, des anticorps monoclonaux, des thérapies immunologiques ou des radiothérapies ou des modificateurs des réponses biologiques. Les modificateurs des réponses incluent, de manière non limitative, les lymphokines et les cytokines telles que les interleukines, les interférons (a, ss ou 6) et le TNF. D'autres agents chimiothérapeutiques utiles dans le traitement des désordres dus à la prolifération anormale des cellules incluent, de manière non limitative, les agents alkylants tels que les moutardes à l'azote comme la mechloretamine, le cyclophosphamide, le melphalan et le chlorambucil, des sulfonates d'alkyle comme le busulfan, les nitrosourées comme la carmustine, la lomustine, la sémustine et la streptozocine, les triazènes comme la dacarbazine, les antimétabolites comme les analogues de l'acide folique tel que le méthotrexate. les analogues de pyrimidine comme le fluorouracil et la cytarabine, des analogues de purines comme la mercaptopurine et la thioguanine des produits naturels tels que les alcaloïdes de vinca comme la vinblastine, la vincristine et la vendésine, des épipodophyllotoxines comme l'étoposide et le teniposide, des antibiotiques comme la dactinomycine, la daunorubicine, la doxorubicine, la bléomycine, la plicamycine et la mitomycine, des enzymes comme la L-asparaginase, des agents divers comme les complexes de coordination du platine tel que le cisplatine, les urées substituées telles que l'hydroxyurée, les dérivés de méthylhydrazine comme la procarbazine, les suppresseurs adrénocoticoïques comme le mitotane et l'aminoglutéthymide, les hormones et les antagonistes comme les adrénocorticostéroldes comme la prednisone, les progestines comme le caproate d'hydroxyprogestérone, I'acétate de méthoxyprogestérone et l'acétate de megestrol, les oestrogènes comme le diéthylstilbestrol et l'éthynylestradiol, les antioestrogènes comme le tamoxifène, les androgènes comme le propionate de testostérone et la fluoxymesterone.
Un autre objet de la présente invention est toute association d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou un traitement radiothérapique afin d'obtenir un effet thérapeutique synergique, lesdits composés étant préférentiellement des principes actifs connus pour leur activité inhibitrice de la prolifération cellulaire et particulièrement pour leur activité dans le traitement du cancer; ils peuvent être préférentiellement des composés antiprolifératifs agissant à l'un quelconque des stades de la voie de signalisation de l'oncogène ras comme un inhibiteur de tyrosine kinase, ou un autre inhibiteur de farnésyle transférase, ou un inhibiteur de HMG-Co-réductase, ou les composés cytotoxiques utilisés habituellement dans le traitement du cancer.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés pour prévenir ou retarder l'apparition ou la réapparition des conditions pathologiques ou pour traiter ces conditions pathologiques.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés par voie orale, parentérale ou ou intrapéritonéale ou rectale, de préférence par voie orale.
Les compositions pour administration orale comprennent des comprimés. des pilules des poudres ou des granulés. Dans ces compositions le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes tels que saccharose, lactose ou amidon.
Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale peuvent être utilisées des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops, des élixirs contenant des diluants inertes tel que l'eau ou l'huile de paraffine.
Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants.
Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao.
Les doses utilisées pour mettre en oeuvre les méthodes selon l'invention sont celles qui permettent un traitement prophylactique ou un maximum de réponse thérapeutique. Les doses varient selon la forme d'administration, le produit particulier sélectionné et les caractéristiques propres du sujet à traiter. En général, les doses sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour le traitement des désordres dus à une prolifération cellulaire anormale. et notamment un traitement cytostatique. Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi souvent et aussi longtemps que nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré.
Généralement, les doses sont comprises, chez l'homme, entre 0,1 et 10000 mg/kg par jour, préférentiellement comprises entre 100 et 2000 mg/kg par jour, de préférence par voie orale. I1 est entendu que, pour choisir le dosage le plus approprié, devront être pris en compte la voie d'administration, le poids du malade, son état de santé général, son âge et tous les facteurs qui peuvent influer sur l'efficacité du traitement.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
L'exemple 8 illustre des compositions selon l'invention.
Les exemples suivants sont présentés à titre illustratif et non limitatif de la présente invention.
EXEMPLE 1
Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-[2-( 2-méthoxvphényl )propènoyl]-8-phényl- 2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
Etape A
On chauffe, à 100 C pendant une heure, une solution de 45,77 g (0,4 mol) de thiophène-3-carboxaldéhyde et 33,43 g (0,28 mol) de N-acétylglycine dans 75 cm3 d'anhydride acétique contenant 16,8 g (0,28 mol) d'acétate de sodium sec, dans les conditions décrites par Org. Synth. II, 1-3, puis on laisse refroidir la nuit à une température voisine de 0 C. Les cristaux formés sont filtrés, on obtient alors 42,8 g de cristaux beiges qui sont portés au reflux pendant quatre heures dans 150 cm3 d'eau et 400 cm3 d'acétone. Après refroidissement, les solvants sont évaporés sous pression réduite, et le résidu est purifié par recristallisation dans 350 cm3 d'eau. On obtient ainsi 33.79 g (39 /o) d'acide 1-acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-oique. sous forme de fins cristaux jaunes dont la caractéristique est la suivante: - point de fusion = 2280C
Etape B
On chauffe, au reflux pendant quatre heures, 33,78 g (89 mmol) d'acide 1acétylamino-3-(3-thiényl)-propèn-2-oique dans 360 cm3 d'une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, dans les conditions décrites dans Org. Synth, II, 51920. Après trois heures de chauffage, des cristaux se forment et sont filtrés après refroidissement à 0 C. On obtient ainsi 22,4 g (99%) d'acide (3-thiényl)pyruvique, sous forme de fins cristaux blancs dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion = 203-4 C
- spectre de masse (IE) : M/Z = 170 (M+).
Etape C
A une solution, refroidie à 0 C, de 22,4 g (13 mmol) d'acide (3thiényl)pyruvique dans 150 cm3 de méthanol, on ajoute successivement 17,1 cm3 (21 mmol) de méthylvinylcétone et 7,2 g (18 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastille, puis on agite à une température voisine de 20 C pendant deux heures. Après neutralisation avec 60 cm3 d'une solution aqueuse 3N d'acide chlorhydrique, le précipité formé est essoré, lavé à l'eau, puis séché à 20 C On obtient ainsi 21,85 g (70%) d'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexan-1-ol-1-carboxylique, sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 204 C - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de
CD3COOD d4, d en ppm): de 2,20 à 2,80 (mt, 4H : CH2CH2) ; 2,34 et 3,00 (2 d J = 14 Hz, 1H chacun : COCH2) ; 366 3,66 (dd, J= 12,5 et 3 Hz,lH : ArCH) ; 7,06 (d, J = 5Hz, 1H : H en 4 du thiényle) ; 7,24 (d large, J = 3 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 7,36 (dd, J = Set 3 Hz. IH H enS du thiényle).
Etape D
21,84 g (9, 1 mmol) d'acide 6-(3 -thiényl)-3 -oxo-c yc lohexan- 1 -ol- 1 - carboxylique sont chauffés à reflux, pendant trois heures, dans 220 cm3 de toluène en présence de 2,2 g d'acide para toluène sulfonique. Le mélange réactionnel est ensuite refroidi à 5 et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther isopropylique puis séché à 50"C. On obtient ainsi 18,47 g (91%) d'un mélange contenant majoritairement de l'acide 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène- 1 -carboxylique-(RS), sous forme d'un solide brun, utilisé tel quel à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z = 222 (M+)
Etape E
A une solution de 18,45 g (8,3 mmol) d'acide 6-(3-íhiényl)-3-oxo- cyclohexène- l-carboxylique-(RS), dans 250 cm3 d'acétone sec, on ajoute successivement 7,5 cm3 (12 mmol) d'iodure de méthyle et 16,8 cm3 (11,2 mol) de
1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène goutte à goutte, puis on porte au reflux pendant deux heures trente minutes. Après filtration à chaud d'un insoluble et concentration des solvants sous pression réduite, le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant au dichlorométhane. On obtient ainsi 14,84 g (76 %) de 6-(2-thiényl)-3 -oxo-cyclohexène- 1 -carboxylate de méthyle-(RS), sous forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 69 C - spectre de masse (IE) : M/Z = 236 (M+) - spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, CDC13, d en ppm) : de 2,05 à 2,55 (mt, 4H
CH2CH2) ; 3,77 (s, 3H : COOCH3) ; 4,33 (mt, 1H : ArCH) ; 6,85 (s, 1H : =CH) 6,91 (dd, J = 2,5 et 2 Hz, 1H : H en 2 du thiényle) ; 6,99 (dd, J = 5 et 2 Hz, 1H : H en 4 du thiényle); 7,34 (dd, J = 5 et 2,5 Hz, 1H : H en 5 du thiényle).
Etape F
Une solution de 9,15 g (3,9 mmol) de 6-(3-thiényl)-3-oxo-cyclohexène-1- carboxylate de méthyle-(RS) et de 3,56 cm3 (4.6 mmol) d'acide trifluoroacétique dans 100 cm3 de dichlorométhane est portée au reflux. On ajoute alors, goutte à goutte, 16,9 g (6 mmol) de N-n.butoxyméthyl-N-triméthylsilylméthyl-benzylamine, qui peut être obtenue selon Chem. Pharm. Bull., 1985, 276, et on porte au reflux pendant une heure trente minutes. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant trois heures supplémentaires. Après agitation pendant une heure avec environ 25 g de carbonate de potassium, la phase organique est concentrée et l'huile jaune obtenue est purifiée par chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle (99-1 en volumes). On obtient ainsi 10,25 g (71%) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxooctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'un solide beige qui fond vers 35-40"C, dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 369 (M+) - spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, CDC13, d en ppm) ; 2,10 et de 2,45 à 2,705 (2 mts, respectivement 1H et 3H : CH2CH2); 2,70 et 2,90 (2 d, J = 9,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 2,85 et 3,08 (respectivement t et dd, J = 9.5 Hz et J = 9.5 et 5,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 1) ; 3,34 (dd, J = 9.5 et 5,5Hz, 1H: CH en 7a) ; de 3.30 à 3,40 (mt, 1H: CH en 4) ; 3,49 (s, 3H : COOCH3) 3,58 et 3,70 (2 d, J = 13,5 Hz, 1H chacun : NCHAr) ; 6,78 (dd, J = 5 et 1. 5 Hz, 1H : H en 4 du thiényle); 6,89 (dd, J = 3 et 1. 5 Hz, 1H: H en 2 du thiényle) ; 7,22 (dd, J = 5 et 3 Hz, 1H : H en 5 du thiényle) ; de 7,20 à 7,40 (mt, 5H : H aromatiques du benzyle).
Etape G
A 7 cm3 d'une solution 3M de bromure de phénylmagnésium dans l'oxyde de diéthyle, on ajoute 20 cm3 de toluène et on évapore l'oxyde de diéthyle sous pression réduite. Après refroidissement à 5 C, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 2,58 g (7 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxo-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de toluène et on agite vingt heures à température ambiante. Après refroidissement à 0 C, on hydrolyse par addition de 50 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée successivement par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis par deux fois 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient ainsi 1,28 g (52%) de 2-benzyl-7-hydroxy-7 phényl-4-(3 -thiényl)-oc tahydroi soindole- 3 a-c arboxylate de méthyle (3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'une poudre jaune, dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 1200C -spectre de masse (IE) : M/Z = 447 (M+)
Etape H
A une solution de 0,72 g (1,6 mmol) de 2-benzyl-7-hydroxy-7-phényl-4-(3thiényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS, 7aRS) dans 8 cm3 de dichlorométhane, on ajoute 0,8 cm3 (10,4 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Après quatre heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 50C , dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et on coule 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, puis agitée quinze minutes en présence de 10 g de gel de silice (230-400 Mesh). Après concentration du solvant sous pression réduite, on obtient ainsi 680 mg (94%) de 2-benzyl-4,8-éthano- 8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune-pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 80 C - spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, CDCl3, d en ppm) :1,38 - 1,62 - 2,43 et 2,57 (4 mts, 1H chacun : CH2CH2) ; 2,27 et 2,72 (respectivement t et d large, J = 9 Hz, 1H chacun : CH2 en 1) ; 2,27 et 3,14(2 d, J = 10 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,20 (d large, J = 9 Hz, 1H : CH en 8a) ; 3,38 et 3,67 (2 d, J = 13 Hz, 1H chacun : NCH2Ar) ;' 3,59 (s, 3H : COOCH3) ; 364 (mt, 1H : CH en 4) ; 6,88 (d, J = 5 Hz, 1H : H en 5) ; 6,94 (d. J = 5 Hz, 1H : H en 6) ; de 7,20 à 7,65 (mt, 10H : H aromatiques du benzyle et H aromatiques du phényle).
Etape I
On agite, pendant vingt heures à température ambiante, 645 mg (1,5 mmol) de 2-benzyl-4,8-éthano-8-phényl-2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1H-thiéno[2,3 -f]isoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et 0,2 cm3 (3 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane. Après évaporation du dichlorométhane, le résidu est agité, pendant deux heures au reflux dans 7 cm3 de méthanol et 3 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol. Après concentration du solvant sous pression réduite, on ajoute 20 cm3 d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et on extrait trois fois par 20 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite, on obtient alors 460 mg (90%) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3 -f] isoindole-3 a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile brune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 339 (M+)
Etape J
A une solution de 1,01 g (3 mmol) de 4,8-éthano-8-phényl-2,3,3a,4, 8,8a- hexahydro-l H-thiéno[2,3-f] isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 30 cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de l-éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbo et 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après une nuit d'agitation à température ambiante, on ajoute 15 cm3 de dichlorométhane, on lave avec deux fois 15 cm3 d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le solvant sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes), on obtient, après concentration du solvant sous pression réduite, 550 mg (40%) de 4, 8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl}-8-phényl-2, 3 ,3a,4, 8, 8a- hexahydro-l H-thiéno [2q3-f1isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes -point de fusion = 171"C -spectre de masse (IE) : M/Z = 499 (M3)
Etape K
380 mg (0,66 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl- 8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoinole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) sont chauffés à reflux, pendant quatre heures, dans 30 cm3 d'éthanol en présence de 30 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu dissout dans 25 cm3 d'eau distillée. La phase aqueuse est lavée par trois fois 10 cm3 d'oxyde de diéthyle puis acidifiée par une solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique jusqu'à un pH voisin de 2 en présence de 20 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par recristallisation dans 10 cm3 d'éthanol aqueux à 50%. On obtient ainsi 160 mg (50%) d'acide 4,8-éthano-2 [2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-phényl-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3f]isoinodle-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8S 8SR,8aRS), sous forme de solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 175 C - spectre de R.M.N. 1 H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,36 - 1,55 - et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CH2CH2) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,03 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,68 (s large, 1H
CH en 4) ; 3,74 (s, 3H : ArOCH3) 5,56 et 5,69 (2 s, 1H chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,55 (mt, Il H : H aromatiques du phényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).
EXEMPLE 2
Préparation de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8(4méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,m3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS)
Etape A
Une solution de 5,78 g (16 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7-oxooctahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenus à l'étape F de l'exemple 1, et de 3,13 g (63 mmol) d'hydrate d'hydrazine dans 50 cm3 de méthanol est portée au reflux pendant deux heures. Après concentration du méthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 200 cm3 de dichlorométhane, lavé avec quatre fois 10 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium et concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 5,72 g (93%) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3 thiényl )-octahydro-iso indole-3 a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), sous forme d'une huile jaune, impure utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 383 (M+)
Etape B
A une solution de 5,72 g (15 mmol) de 2-benzyl-7-hydrazono-4-(3-thiényl)octahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3 aRS,4SR,7aRS) dans 200 cm3 de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte une solution de 7,58 g (30 mmol) d'iode dans 100 cm3 de tétrahydrofurane et 6,27 cm3 (45 mmol) de triéthylamine, la température du milieu réactionnel atteint 28-30"C. On maintient l'agitation pendant deux heures en laissant la température revenir vers 20"C. Après addition de 200 cm3 d'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium, puis avec deux fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en thiosulfate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flashchromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant avec un gradient de mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle ( de 90-10 à 10-90 en volumes), on obtient 2,75 g (38%) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl)- 12,3,4,5 ,4,5,7a-hexahydro-isoindole-3a- carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante. sous forme d'une huile marron dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 480 (M')
Etape C
A une solution de 0,96 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-iodo-4-(3-thiényl) 1,2,3,4,5 7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS) et de 0, 1 g (0,086 mmol) de tétrakis (triphénylphosphine) palladium dans 9 cm3 de toluène, on ajoute successivement une solution de 0,27 g (2 mmol) d'acide 4 méthylphénylboronique dans 4 cm3 de méthanol et 21 cm3 d'une solution aqueuse 2
N de carbonate de sodium, puis on porte au reflux pendant deux heures. Après retour à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait avec 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé avec deux fois 50 cm3 d'eau distillée, séché sur sulfate de magnésium puis concentré sous pression réduite. On obtient ainsi 0,89 g (100%) de 2-benzyl-7 (4-méthylphényl)-4-(3-thienyl)- 1,2,3,4,5, 7a-hexahydro-isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), impur utilisé tel quel à l'étape suivante, sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes -spectre de masse (IE) : M/Z = 443 (M+)
Etape D
A une solution de 0,89 g (2 mmol) de 2-benzyl-7-(4-méthylphényl)-4-(3 thiényl)- 1,2,3,4,5 ,7a-hexahydro-isoindole-3 a-carboxylate de méthyle- (3aRS,4SR,7aRS) dans 10 cm3 de dichlorométhane, maintenue à une température voisine de 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,08 cm3 (14 mmol) d'acide trifluorométhanesulfonique. Le mélange réactionnel est agité pendant quatre heures à température ambiante puis refroidi à une température voisine de 0 C. On ajoute alors 6 cm3 d'une solution aqueuse saturée en carbonate de potassium. La phase organique est séparée par décantation, lavée successivement par trois fois 10 cm3 d'eau distillée et par deux fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85-15 en volumes), 510 mg (57%) de 2benzyl-4,9-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3 ,3,3a,4. 8, 8a-hexahydro-1 i H-thiéno[2 '3 f]isoindole- 3a-carboxylate de méthyle-( 3 aRS,4SR,8SR,8aRS) sous forme d'une poudre écrue, qui fond vers 35-40 C dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) :. MÂZ = 443 (N
Etape E
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 1,58 g (3,5 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-8(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1Hthiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,45 cm3 (6,9 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 20 cm3 de dichlorométhane pendant quatre heures à température ambiante, puis en reprenant pendant une heure au reflux dans 20 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution SN de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 1,3 g (92%) de 4,9éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante
-spectre de masse (IE) : M/Z = 353 (M+)
Etape F
En opérant comme à l'étape J de l'exemple 1, mais à partir de 1,3 g (3,7 mmol) de 4,8-éthano-8-(4-méthylphényl)-2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1H-thiéno[2,3- f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), de 710 mg (4 mmol) d'acide 2-(2-méthoxyphényl)propènoique, de 770 mg (4 mmol) de chlorhydrate de 1éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide et de 50 mg (0,4 mmol) d'hydrate de
N-hydroxybenzotriazole dans 30 cm3 de dichlorométhane, pendant vingt heures à température ambiante, on obtient, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (85
15 en volumes) puis recristallisation au pentane, 830 mg (40%) de 4, 8-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1Hthiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 104 C -spectre de masse (IE) : M/Z = 513 (Mt)
Etape G
En opérant comme à l'étape K de l'exemple 1 mais à partir de 620 mg (1,2 mmol) de 4, 8-ethano-2-C2-2-méthoxyphényl)propènoyl )2,3 ,3a, purification par cristallisation dans le pentane, 310 mg (52%) d'acide 4,8-éthano-2-[2- (2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1Hthiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune très pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 176 C - spectre de R.M.N. 1 H (400 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 393 K, d en ppm) : 1,34 - 1,53 - et de 1,95 à 2,10 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H
CH2CH2) ; 2,38 (s, 3H : ArCH3) ; de 3,20 à 3,50 (mt, 3H : CH2 en I et CH en 8a) 3,53 et 4,01 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,65 (s large, 1H : CH en 4) ; 3,73 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,54 et 5,68 (2 s larges, 1H chacun =CH2) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 10H : H aromatiques en ortho et méta du 4 méthylphényle - H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6).
EXEMPLE 3
Isolement de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-éthano-2-[2-(2méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1Hthiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
12,86 g d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propéno -8-(4-méthylphényl )- 2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS), obtenus à l'exemple 2, sont dédoublés sur une colonne de silice chirale porteuse de greffons N-(3,5-dinitrobenzoyl)phénylalanine-(R), en 5 injections successives et en éluant par un mélange de n-heptane-dichlorométhaneéthanol (50-50-1 en volumes) contenant 0,05% d'acide trifluoroacétique. En recueuillant les premières fractions éluées (temps de rétention 28 mn), on obtient. après concentration du solvant sous pression réduite, 5,83 g de l'énantiomère dextrogyre de l'acide 4,8-ethano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propèjoyl]-8-(4 méthylphényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - spectre de masse (IE) : M/Z= 499 (M+) - pouvoir rotatoire: [α]36520= + 106,3 +/ 1,5" (c = 0,5/ méthanol)
La silice chirale peut être préparée de la manière suivante
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 948 g de silice aminopropyle (100 Â - 10 llm-NH2 ; Macherey-Nagel) dans 3 dm3 de N,Ndiméthylformamide. On ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tert-butoxy carbonylamino-11-undécanoïque et on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20 C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane puis 2 fois 2500 cm3 de
N,N-diméthylformamide. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 3 litres de N,N-diméthylformamide et on ajoute 180 g d'anhydride de l'acide N-tert butoxycarbonylamino- ll-undécanoïque puis on agite le mélange réactionnel pendant 18 heures à une température voisine de 20 C. La silice est séparée par filtration, lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 971 g de silice désignée par l'appellation "BOC-C11-C3-silice" sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 9,85 ; H % = 2,05 ; N % = 1,05.
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 971 g de silice "BOC-C11- C3-silice" dans 2500 cm3 de dichlorométhane et 470 g d'imidazole. On ajoute goutte à goutte 850 cm3 de diméthyloctylchlorosilane et on agite le mélange réactionnel pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Le solide obtenu est séparé par filtration et lavé successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane. deux fois 2500 cm3 de méthanol, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, deux fois 2500 cm3 de dichlorométhane et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séché sous pression réduite à une température voisine de 20 C. On obtient ainsi 1179 g de silice désignée par l'appellation "BOC-C1 -silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3 II sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 13,9 ; H % = 2, 83 ; N % = 1,16.
Dans un tricol de 6 dm3, on met en suspension 1178 g de silice "BOC-C11-
C3-silice-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3" dans 2500 cm3 d'une solution à 5 % en volume d'acide trifluoroacétique dans le dichlorométhane. On agite à 20 C. La silice est séparée par filtration et lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 d'un mélange dichlorométhane-diisopropyléthylamine (70-30 en volumes), 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2000 cm3 de méthanol et 2 fois 2000 cm3 d'oxyde de diéthyle puis séchée sous pression réduite à une température voisine de 50 C. On obtient ainsi 1080,5 g de silice désignée par l'appellation''Cl 1-C3-silice-O- Sî(CH3)2(CH2)7CH31, sous forme de poudre blanche dont la structure est confirmée par le spectre infra-rouge et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 12,6
H% = 2,44 ; N % = 1,05.
Dans un ballon tricol de 6 dm3, on met en suspension 1080 g de silice ',C
C3- (silice)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3,, dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 . On ajoute 108 g de N-benzoyl- 3,5-dinitro- D-phénylalanine et 75 g de N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy- 1 ,2-dihydroquinoléine. On agite le mélange réactionnel pendant 1 nuit. La silice est séparée par filtration sur verre fritté puis est lavée par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide et 2500 cm3 de dichlorométhane. La silice ainsi lavée est remise en suspension dans 2500 cm3 de N,N-diméthylformamide. On ajoute successivement 108 g de N-benzoyl-3,5-dinitro-D-phénylalanine et 75 g de Néthoxycarbonyl-2-éthoxy-1 ,2-dihydro-quinoléine puis on agite pendant une nuit à 20 C. La silice est séparée par filtration sur verre fritté et est lavée successivement par 2 fois 2500 cm3 de dichlorométhane, 2 fois 2500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 2500 cm3 de méthanol et 2 fois 2500 cm3 d'oxyde de diéthyle. Après séchage à 60 C sous pression réduite (2.7 kPa), on obtient 1093,6 g de silice désignée par l'appellation "DNB-D-Phe-C 1-C3 (silice)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3". sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 14,5, H % = 2,4, N % = 1,68.
Dans un ballon tricol de 4 dm3, on met en suspension 519 g de silice "DNB D-Phe-C1 -C3 (siîice)-O-Si(CH3)2(CH2)7CH3,, dans 3000 cm3 de N,N diméthylformamide séché sur tamis moléculaire 4 A. On ajoute 450 cm3 de triméthylsilylimidazole en 15 minutes, puis on agite pendant une nuit. La silice est séparée par filtration et est lavée successivement par 2 fois 1500 cm3 de tétrahydrofurane, 2 fois 1500 cm3 de méthanol, 2 fois 1500 cm3 d'acétone et 2 fois 1500 cm3 de dichlorométhane. Après séchage à une température de 60 C sous pression réduite (2,7 kPa), on obtient 519 g de silice désignée par l'appellation "DNB- D-Phe-C1 1-C3 9silice)-[O-Si(CH3)2(CH2)7CH3]-[O-Si(CH3)3]" sous forme d'une poudre jaune pâle dont la structure est confirmée par son spectre infra-rouge, et dont l'analyse élémentaire (trouvée) est : C % = 15,3, H % = 1,8, N % = 2,6.
L'anhydride de l'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque peut être préparé de la manière suivante
On dissout 30,1 g d'acide N-tert-butoxycarbonyl-11-amino-undécanoïque dans 480 cm3 d'acétate d'éthyle. On refroidit cette solution à 5 C puis, en la maintenant à cette température, on ajoute en 10 minutes une solution de 10,63 g de
1 ,3-dicyclohexylcarbodiimide dans 120 cm3 d'acétate d'éthyle. On agite le mélange réactionnel pendant I heure à 5 C puis pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. On sépare le précipité formé par filtration et le lave par 30 cm3 d'acétate d'éthyle. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 30 C. Le solide obtenu est séché à 20 C sous pression réduite (2,7 kPa). On obtient ainsi, avec un rendement voisin de 100%, 31 g d'anhydride de l'acide N-îert-butoxycarbonyl- Il - amino-undécanoique.
L'acide N-tert-.butoxycarbonyl- 11-amino-undécanoïque peut être préparé de selon J. Org. Chem., 41, 1350(1976).
EXEMPLE 4 Preparation de acide 4,8-éthano-2-{2 -( 2-méthoxyphényl)propèoyl]-8-(4- trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]-isoindole-3acarboxylique-(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
Etape A
Sous atmosphère d'argon, on ajoute, par portions, 0,45 g de magnésium en tournures à une solution de 4,5 g (18,6 mmol) de 4-trifluorométhyl-bromobenzène dans 40 cm3 d'oxyde de diéthyle, le reflux est maintenu pendant une heure trente minutes puis la solution brun-rouge obtenue est refroidie à 5"C et on ajoute, goutte à goutte une solution de 3,45 g (9,3 mmol) de 2-benzyl-4-(3-thiényl)-7.oxo- octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7aRS), obtenu à l'étape F de l'exemple 1, dans 25 cm3 d'oxyde diéthyle. On agite alors à température ambiante pendant dix huit heures. Après hydrolyse avec 16 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraction à l'acétate d'éthyle, le résidu est purifié par cristallisation dans le pentane. On obtient ainsi 3,9 g (81%) de 2-benzyl-7-hydroxy-4 (3-thiényl)-7-(4-trifluorométhyl-phényl)-octahydroisoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), sous forme d'un solide jaune-orangé pâteux, dont la caractéristique est la suivante - spectre de masse (IE) : M/Z= 515 (M+).
Etape B
En opérant comme à l'étape H de l'exemple 1, mais à partir de 6,88 g (13 mmol) de 2-benzyl- 7-hydroxy-4-(3-thiényl)- 7-(4-trifluorométhyl-phényl )-octahydro- isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,7RS,7aRS), de 30 cm3 d'acide trifluorométhanesulfonique et de 3 cm3 d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 10 cm3 de dichlorométhane, pendant soixante douze heures à température ambiante.
On obtient ainsi, après purification par flash-chromatographie sur gel de silice (230400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (98-2 en volumes), 860 mg (13%) de 2-benzyl-4, 9-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2, 3a3a, 4, 8, 8a- hexahydro- I H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche, qui fond vers 40-45 C dont la caractéristique est la suivante -spectre de masse (IE) : M, Z = 497 (M')
Etape C
En opérant comme à l'étape I de l'exemple 1, mais à partir de 0,86 g (1,7 mmol) de 2-benzyl-4,9-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3 ,3 a,4, 8,8a-hexahydro- 1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 0,2 cm3 (3,05 mmol) de chloroformiate de vinyle dans 10 cm3 de dichlorométhane pendant dix huit heures à température ambiante, puis en reprenant pendant quatre heures au reflux dans 20 cm3 d'une solution 5N de gaz chlorhydrique dans l'isopropanol, on obtient, après neutralisation par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium et extraction au dichlorométhane, 0,5 g (66%) de 4,9-éthano8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]-isoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une huile brune, utilisée telle quelle à l'étape suivante, dont la caractéristique est la suivante
-spectre de masse (IE) : M/Z = 407 (M+)
Etape D
A une solution de 400 mg (1,5 mmol) d'acide 2-(2 méthoxyphényl)propènoique dans 15 cm3 de dichlorométhane contenant 3 gouttes de
N,N-diméthylformamide, on ajoute 0,2 cm3 (1,75 mmol) de chlorure d'oxalyle et on porte à 40 C pendant trente minutes. Après refroidissement, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 0,61 g (1, 5 mmol) de 4,9-éthano-8-(4-trifluorométhyl-phényl)2,3,3 a,4, 8, 8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle (3aRS,4SR,8SR,8aRS) et de 303 mg (3 mmol) de triéthylamine dans 20 cm3 de dichlorométhane et on agite pendant deux heures à température ambiante. Après hydrolyse par addition de 20 cm3 d'eau, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh) en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (80-20 en volumes). On obtient alors 500 mg (590/0) de 4,9-éthano-2-[2-(2- méthoxyphényl) propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2 '3 ,3a,4, 8, 8a-hexahydro- 1 H- thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 113"C -spectre de masse (IE) : M/Z = 567 (M+)
Etape E
En opérant comme à l'étape K de l'exemple 1, mais à partir de 300 mg (0,53 mmol) de 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propèno -8-(4- trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3acarboxylate de méthyle-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), au reflux, pendant quatre heures dans 40 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution aqueuse décinormale d'hydroxyde de sodium, on obtient, après purification par cristallisation dans le pentane, 243 mg (83%) d'acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propèno phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une meringue blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 155-60 C - spectre de R.M.N. I H (250 MHz, (CD3)2SO d6, à une température de 383 K, d en ppm) :1,38 - 1,61 et de 1,95 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) de 3,20 à 3,45 (mt, 3H : CH2 en 1 et CH en 8a) ; 3,53 et 4,04 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; de 3,65 à 3,80 (mt, 1H : CH en 4) ; 3,71 (s, 3H : ArOCH3) ; 5,58 et 5,70 (2 s, 1H chacun : =CH2) ; de 6,90 à 7,40 (mt, 6H : H aromatiques du 2-méthoxyphényle - H en 5 et H en 6) ; 7,70 et 7,83 (2 d larges. J = 8
Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4-trifluorométhylphényle).
EXEMPLE 5
Préaration du N-benzyl-4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4trifluorométhyl-phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,3-f]isoindole-3acarboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS)
A une solution de 442 mg (0,8 mmol) d'acide 4,8-éthano-2-[2,(2- méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl 3a, ,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique-( 3aRS,4SR,8SR,8aRS) dans 1 O cm3 de dichlorométhane, on ajoute successivement 154 mg (0,8 mmol) de chlorhydrate de 1 éthyl-3-[(3-diméthylamino)propyl]carbodiimide, 86 mg (0,8 mmol) de benzylamine et 11 mg (0,08 mmol) d'hydrate de N-hydroxybenzotriazole. Après vingt heures d'agitation à température ambiante, le solvant est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par flash-chromatographie sur gel de silice (230-400 Mesh), en éluant par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique (50-48-2 en volumes). On obtient ainsi 178 mg (35%) de N-benzyl-4,8-éthano-2-C2-(2- méthoxyphényl)propènoyl-8-(4-trifluorométhyl-phényl)-2,3 ,3 a,4,8,8a-hexahydro- 1 H thiéno[2 ,3 -f]isoîndole-3a-carboxamide-(3aRS,4SR,8SR,8aRS), sous forme d'une poudre blanche dont les caractéristiques sont les suivantes - point de fusion = 227"C -spectre de R.M.N. 1H (250 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de
CD3COOD, à une température de 383 K, d en ppm) :1,36 - 1,57 et de 2,00 à 2,20 (3 mts, respectivement 1H - 1H et 2H : CH2CH2) ; de 3,15 à 3,40 (mt, 2H : CH2 en 1) ; 3,38 et 4, 16 (respectivement d et d large, J = 12,5 Hz, 1H chacun : CH2 en 3) ; 3,57 (mt, 1H : CH en 8a) ; 3,68 (s, 3H : ArOCH3) ; 3,86 (s large, 1H : CH en 4) ; 4,24 (AB limite, 2H : NCH2Ar) ; 5,54 et 5,68(2 s, 1H chacun: =CH2) ; de 6,80 à 7,40 (mt, 11H : H en 5 - H en 6 - H aromatiques du 2-méthoxyphényle et H aromatiques du benzyle) ; 7,68 et 7,79 (2 d larges, J = 8 Hz, 2H chacun : H aromatiques du 4trifluorométhylphényle) ; 7,95 (mf résiduel : CONH).
EXEMPLE 6
Evaluation de l'activité farnésyle transférase de composés selon l'invention
L'activité farnésyle transférase est mesurée par la quantité farnésylée de substrat K-ras ou de substrat dérivé du peptide correspondant à sa partie C-terminale, le groupement farnésyl étant apporté par le pyrophosphate de farnésyle (FPP).
Précisément, le substrat biotinylé utilisé. représentatif de K-ras : BIOT- (PA); -S-K-D-G-(K)h -S-K-T-K-C-V-I-M, est [3H] farnésylé sur sa cystéine C, par la farnésyle transférase en présence de [3H]FPP. Il est ensuite mis en contact de billes
PVT*-streptavidine (AMERSHAMO, et est quantifié par scintillation de proximité (dosage SPA) entre le tritium et les billes PVT grâce à I'interaction streptavidine/biotine.
Expérimentalement, la farnésyle transférase purifiée selon le protocole cijoint, est diluée pour ce dosage à une concentration telle qu'on obtienne une consommation en substrats inférieure à 30 %. Les concentrations molaires finales de chaque substrat sont ajustées à leur Km respectif : 50 nM pour le peptide K ras biotinylé et 120 nM pour le FPP, amenés sous 20 Ill dans un volume final de 100 p1 du mélange réactionnel à base de tampon HEPES 50 mM pH 7.5, MgCl2 5 mM, KCI 40 mM, dithiothréitol 5 mM, Triton X100 0.01 %.
Les inhibiteurs à tester, dissous initialement à 1 mM dans un solvant adéquat (DMF ou DMSO) sont dilués dans le tampon de dosage et sont ajoutés sous forme de
10 p1, en triplicate, dans le mélange réactionnel à une concentration 10 fois supérieure à leur concentration finale.
La réaction, effectuée dans des plaques de microtitrations OPTIPLATES 96, est initiée par l'enzyme et dure soixante minutes à 37 C. Elle est stoppée par addition de 150 1ll de mélange d'un tampon d'arrêt à pH 4 constitué de H3PO4 0,2 M, MgCl2 1.5 mM, BSA 0.5 % (p/v), azoture de sodium 0,05 % (p/v) contenant 200 g de billes
PVT-streptavidine.
Après agitation lente de trente minutes (pour éliminer de la chemiluminescence), les plaques sont lues en [3H]CPM dans un compteur à scintillation pour microplaques TOP COUNT# (PACKARD) où elles sont transformées en [3H]DPM à partir d'une gamme d'agent coloré atténuant la scintillation ( quenching ).
Les pourcentages d'inhibition sont calculés par rapport à un témoin sans inhibiteur après soustraction de toutes les valeurs de celle d'un blanc ne contenant que les substrats et le tampon.
Les CIso sont calculées ou mesurées à partir des inhibitions obtenues à neuf concentrations différentes avec les logiciels Enzfitter# ou Grafit#.
Les composés selon l'invention testés présentent des CI50 compris entre 0.1nM et 10 M.
EXEMPLE 7
L'activité des composés selon l'invention peut également être évaluée par la capacité desdits composés à inhiber la croissance en agar de clones issus de lignées tumorales humaines. Par exemple des cellules de la lignée de carcinome colique humain
HCT116, fournies par 1'ATCC, sont mises à pousser en monocouche dans un milieu de culture, Dubelcco modifié Eagle, contenant 2 mM de L-glutamine, 200 U/ml de pénicilline, 200 pg/ml de streptomycine complémenté par 10% en volumes de sérum de veau foetal inactivé à la chaleur. Les cellules en croissance exponentielle sont trypsinisées, lavées au PBS et diluées à une concentration finale de 5000 cellules/ml dans du milieu de culture complet. Les inhibiteurs à tester, ou le solvant de contrôle sont alors ajoutés, sous un volume de 50 Cll, à 2,5 ml de suspension de cellules, préparée précédemment, on ajoute ensuite 0,4 ml d'une solution d'agar, Noble Difco, maintenue à 45 C puis on mélange. Le milieu ainsi obtenu est immédiatement jeté dans des boites de Pétri, maintenu cinq minutes à 4 C puis mis à incuber à 370C sous une atmosphère de 5% de CO2. Les nombre de clones cellulaires ( > 50 cellules) est compté après douze jours d'incubation à 37 C sous une atmosphère de 5% de CO.
Chaque inhibiteur est testé en duplicate aux concentrations finales en agar de 10, 1 0,1 0,01 et 0,001 llg/ml. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition de clonogénicité par rapport aux contrôles non traités. Les doses inhibitrices 1C50 sont déterminées graphiquement à partir des moyennes semi-logarithmiques des valeurs obtenues pour chaque concentration.
Les produits selon l'invention inhibent de 50% la farnésylation de la protéine Ras à des concentrations comprises entre 0,1 nM et 100 M.
EXEMPLE 8
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle. des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante
produit actif... 50 mg
- Cellulose.... 18 mg
-Lactose... 55 mg silice colloïdale.. . . I mg
- Carboxyméthylamidon sodique.... 10 mg
- Talc... . 10 mg
- Stéarate de magnésium... 1 mg
EXEMPLE B
On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
-Produit actif 50 mg
-Lactose 104 mg
- Cellulose.... 40 mg
- Polyvidone... 10 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 22 mg
-Talc.... 10 mg
- Stéarate de magnésium... 2 mg
- Silice colloïdale.... . . . . 2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
EXEMPLE C
On prépare une solution injectable contenant 50 mg de produit actif ayant la composition suivante:
- Produit actif.... 50 mg
- Acide benzoïque.... 80 mg
- Alcool benzylique.... 0,06 ml
- Benzoate de sodium.... 80 mg
- Ethanol à 95 %... 0,4 ml
- Hydroxyde de sodium... 24 mg
- Propylène glycol... 1,6 ml
-Eau... q.s.p 4 ml

Claims (27)

    REVENDICATIONS 1 - Nouveaux composés de formule générale I dans laquelle: - Het représente un système monocyclique ou, bi-, ou tri-cyclique condensé, pour lequel chaque cycle, saturé ou non, contient de 4 à 7 chaînons, et pour lequel au moins un des cycles contient de 1 à 4 hétéroatomes, identiques ou différents, choisis indépendamment parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre; ce système hétérocyclique, éventuellement substitué peut être condensé au noyau isoindole par 2 quelconques de ses atomes adjacents; - Ar représente - un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, tel que méthyle, les radicaux alcoyles pouvant être éventuellement perhalogénés, tel que trifluorométhyle, alcényles, hydroxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou alcoxy tel que méthoxy, dont la portion alcoyle est éventuellement perhalogénée, tel que trifluorométhoxy, ou - un radical phényle condensé à un hétérocycle de 4 à 7 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre; - un radical polycyclique aromatique ou non aromatique, - un radical hétérocyclique aromatique ou non aromatique de S à 12 chaînons incorporant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, lié au cycle condensé par une liaison carbone-carbone, ledit radical étant substitué le cas échéant par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alcoyles, alcényles, hydroxy, alcoxy, mercapto, alcoylthio, cyano ou trifluorométhyle, -R représente un radical de formule générale -CO-Z dans laquelle Z représente - un radical hydroxy, ou - un radical de formule -OR4 dans laquelle R4 représente un radical alcoyle, tel que méthyle, ou - un radical de formule -N(R5)() dans lequel - Rg représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et - R6 représente - un radical alcoyle, tel que méthyle, éventuellement substitué par un radical amino, alcoylamino, dialcoylamino, hydroxy, alcoxy mercapto, alcoylthio, alcoxycarbonyle, carboxy, cyano, un radical aromatique mono- ou polycyclique et ayant de 5 à 12 chaînons, incorporant ou non, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre éventuellement substitué, ou pouvant être également un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, ou par un ou plusieurs radicaux alcoyle ou alcényle. alcoxy, alcoylthio, alcoylamino. ou encore un radical naphtyle- I ou -2 ou, - un atome d'hydrogène. - un radical hydroxy - un radical amino éventuellement substitué, par un ou deux radicaux, identiques ou différents choisis parmi les radicaux - alcoyle, - aryle, tel que phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - hétérocyclyle de 5 à 7 chaînons et contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, - arylcarbonyle, tel que benzoyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les radicaux alcoyle, alcoxy, - un radical alcoxy éventuellement substitué par un radical phényle, - R et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical alcoyle, un radical alcoxy, tel que méthoxy, chacun éventuellement substitué par un radical dialcoylamino, un radical alcoylthio, un radical alcoxycarbonyle, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, un radical alcoylthio; - X représente un radical méthylène, ou alcèn- 1,1 -diyle tel que vinyldiyle ou cycloalcan- 1,1 -diyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que les sels du produit de formule générale (I).
  1. 2 - Composés de formule générale (I) selon la revendication I caractérisés en ce que
    Het peut être choisi parmi les radicaux suivants thiényle, furyle, pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle. pyridazinyle. benzofuranyle, benzothiényle, chromènyle. indolyle, ou quinolyle, ainsi que leurs isomères iso 3 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Het représente un radical thiényle ou indolyle.
    4 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar peut être choisi parmi les radicaux 2,3-dihydro-
    1, ,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3 -dihydrobenzofuran-5 -yle ou le 2,3 -dihydrobenzopyran 6-yle ou tel que le 1 - ou 2-naphtyle ou le 5-indanyle, ou le 1 ,2,3,4-tétrahydronapht-6- yle 5 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R6 peut être choisi parmi les radicaux 2-, ou 3-, ou 4- pyridyle, préférentiellement le 3-pyridyle ou le 4-pyridyle, ou le radical 2-, ou 4imidazolyle, ou le radical 2- ou 4-thiazolyle, ou le N-oxyde de pyridine 6 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que Ar représente ou un radical phényle éventuellement substitué, le cas échéant substitué par un radical méthyle, méthoxy ou trifluorométhyle; de préférence en position 4, ou un radical phényle condensé à un hétérocycle formant un système bicyclique tel que 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yle ou 2,3-dihydrobenzofuran-5-yle.
  2. 7 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que R représente un radical carboxy, ou un radical
    COOMe, ou encore un radical -CON(R5)(R6) pour lequel lorsque R5 représente un atome d'hydrogène, Rh représente un radical méthyle substitué par le radical phényle ou 3- ou 4-pyridyle ou 2- ou 4-imidazolyle ou 2- ou 4-thiazolyle.
  3. 8 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que l'un des symboles R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre des symboles représente un radical méthoxy, et plus avantageusement fixé en position ortho du cycle phénvlique.
  4. 9 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce quc R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.
  5. 10 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce que X représente un groupement méthylène ou vinyldiyle.
    I 1-Composé de formule générale (I) caractérisé en ce qu'il s'agit d'un composé choisi individuellement parmi: acide 4, 8-éthano-2-[2-(2-méthoxphényl) propènoyl]-8-phényl-2, 3, 3a, 4, 8, 8a- hexahydro- 1 H-thiéno[2,3 -f] isoindole-3a-carboxylique-(3aRS,4SR,8 SR, 8aRS) acide 4,8-éthano-2[2-(2-méthoxyphényl)propèoyl]-8-(4-méthylphényl)2,3,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS) acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-trifluorométhyl-phényl)2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- I H-thiéno[2,3-flisoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8aRS) N-benzyl-4,8-éthano-2- [2-(2-méthoxyphényl )propènoyl]-S-(4-tn fluorométhyl- phényl)-2,3,3a,4,8,8a-hexahydro-1H-thiéno[2,
  6. 3-f]isoindole-3a-carboxamide (3aRS,4SR,8SR,8RS)
    sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques, ainsi que leurs sels.
  7. 12 - Composé caractérisé en ce qu'il s'agit de acide 4,8-éthano-2-[2-(2-méthoxyphényl)propènoyl]-8-(4-méthylphényl) 2,3 ,3a,4,8,8a-hexahydro- 1 H-thiéno[2,3-f]isoindole-3a-carboxylique (3aRS,4SR,8SR,8RS) sous forme racémique ou ses isomères optiques ou les mélanges de ses isomères optiques, ainsi que leurs sels.
  8. 13 - Composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisés en ce qu'ils se présentent de préférence sous forme dextrogyre.
    14 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que on procède par action d'un acide de formule générale (II) :
    Figure img00630001
    dans laquelle: - R1, R2 , X sont définis selon la formule générale I, de son ester méthylique ou d'un dérivé de cet acide tel qu'un halogénure ou l'anhydride, sur un produit de formule générale (III)
    Figure img00630002
    dans laquelle: - Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et G1 représente un atome d'hydrogène, suivie éventuellement lorsque R représente un radical -CO-OR3 avec R4 représentant un radical alcoyle, par une saponification du produit obtenu pour obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
  9. 15 - Procédé de préparation des composés de formule générale (I) selon I'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:
    R représente un radical de formule générale
    -CO-Z avec Z représentant un radical -ORj avec R4 représentant un radical alcoyle, caractérisés en ce que on procède par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Z représente un radical hydroxy, au moyen d'un alcool de formule générale R4-OH dans laquelle R4 est défini comme précédemment ou au moyen d'un halogénure d'alcoyle de formule générale R4-Hal dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (iode).
  10. 16 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 dans laquelle:
    R représente un radical de formule générale
    -CO-Z dans laquelle:
    Z représente un radical -N(R5)(R6) dans lequel R5 et R6 sont définis tels que en formule générale (I) caractérisés en ce que l'on procède par action d'un produit de formule générale HN (Rs) (R6) dans laquelle R5 et R6 sont définis comme ci-dessus sur un produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un radical carboxy.
    - soit en faisant réagir d'abord le chlorure d'oxalyle, puis le composé de formule générale HN(Rs)(R6),
    - soit en faisant réagir directement le composé de formule générale HN(R5 )(R6).
  11. 17 - Composés de formule générale (III):
    Figure img00640001
    dans laquelle: - Het, Ar, R, R3 sont définis selon la formule générale I et - G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino, tel que benzyle.
  12. 18 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III)
    Figure img00650001
    dans laquelle Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I, G1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur d'une fonction amino tel que benzyle et R représente un radical COOR4 avec R4 défini selon la formule générale I caractérisé en ce que l'on procède par action de l'acide trifluorométhanesulfonique sur un produit de formule générale (IV)
    Figure img00650002
    dans laquelle - Het, Ar, R3 sont définis selon la formule générale I, - G1 représente un radical benzyle, - R4 représente un radical alcoyle suivie du remplacement du groupe G1 par un atome d'hydrogène.
  13. 19 - Procédé de préparation de composés de formule générale (IV) telle que défini en revendication 1 8 caractérisé on ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V)
    Figure img00660001
    dans laquelle R3, R4, Het sont tels que définis en formule générale (I)1 et G1 représente un radical benzyle, par action d'un dérivé organomagnésien de formule générale Ar-Mg-Hal dans laquelle Ar est tel que défini en formule générale (I) et Hal représente un atome d'halogène, ou d'un organolithien de formule générale Ar-Li dans laquelle Ar est défini comme précédemment.
  14. 20 - Procédé de préparation de composés de composés de formule générale III
    Figure img00660002
    dans laquelle R3, Het, Ar et R sont tels que définis en formule générale I et Gl représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V)
    Figure img00660003
    dans laquelle Het, R3, sont tels que tels que définis en formule générale (I), R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyl via la formation d'un intermédiaire de formule générale (VI)
    Figure img00670001
    dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que tels que définis en formule générale (I) et R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyle, dont la transformation par cyclisation intramoléculaire de type Friedel-Crafts conduit au produit (III) attendu.
  15. 21 - Composé caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (Vl)
    Figure img00670002
    dans laquelle R3, Het, Ar sont tels que définis en formule générale (I), R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyle , sous forme racémique ou leurs isomères optiques ou les mélanges de leurs isomères optiques. ainsi que leurs sels.
  16. 22 - Procédé de préparation de composés de formule générale (VI) tels que définis en revendication 21, caractérisé en ce que l'on procède sur un composé de formule générale (V)
    Figure img00680001
    dans laquelle Het, R3, sont tels que définis en formule générale (I), R4 représente un radical alcoyle et G1 représente un radical benzyle, à sa transformation, en position 7, soit en dérivé iodoéthylénique, par une réaction de Barton, soit en triflate d'énol, puis à une réaction de couplage au palladium, dite réaction de Suzuki avec un acide arylboronique ou dite réaction de Stille anec un arylstannane.
  17. 23 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III) tels que définis en revendication 17 pour laquelle le radical aryle Ar représente un noyau phényle éventuellement susbtitué, en positions para ou méta-para ou méta-para-méta' par des groupements donneurs d'électrons, ou un radical hétérocyclique naturellement riche en électrons ou un radical hétérocyclique convenablement substitué par des groupements donneurs d'électrons, caractérisé en ce que l'on fait réagir directement à partir des composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19, via la formation de l'intermédiaire éventuellement isolable de formule générale (VI) tels que définis selon la revendication 21, selon des réactions tandem de cyclisations intermoléculaire puis intramoléculaire de type Friedel-Crafts, un hydrocarbure aromatique ou hétérocyclique Ar-H avec un composé de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19, dans un solvant organique en présence d'un excès d'acide fort. tel que l'acide trifluorométhanesulfonique, ou éventuellement d'un acide de Lewis tel que le chlorure d'aluminium.
  18. 24 - Procédé de préparation de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laquelle dans laquelle R3, Het et Ar sont tels que définis en formule générale I, R4 représente un radical alcoyle et Gl représente un radical benzyle caractérisé en ce que l'on procède par action d'une
    N-trialcoylsilylméthyl-N-alcoxyméthyl-amine portant un groupement protecteur de la fonction amine tel qu'un radical benzyle, comme la N-triméthylsilylméthyl-N- n.butoxyméthyl-benzylamine sur un dérivé de cyclohexènone de formule générale:
    Figure img00690001
    dans laquelle Het, R3, R4 sont définis comme ci-dessus.
  19. 25 - Procédé de préparation de composés de formule générale (III)
    Figure img00690002
    dans laquelle Het, Ar, R3 sont définis comme en formule générale (I) et G1 représente un radical benzyle, R représente un radical
    -CO-Z dans lequel
    Z représente un radical-ORA ou -N(R5)(R6) avec R4, R5, Rh définis comme en formule générale (I), caractérisé en ce qu'on procede à partir d'un produit de formule générale (IV) tel que défini selon la revendication 18 dans laquelle R représente un radical carboxy, par estérification et amidification dans les conditions décrites ci-dessus, suivie d'une cyclisation par action de 1 'acide trifluorométhanesulfonique.
    26 - Procédé de préparation de composés de formule générale (I) dans laquelle Het,
    Ar, R1, R2, R3, R4 et X sont définis commeen formule générale (I), caractérisé en ce que l'on procède à partir de composés de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laquelle G1 représente un atome d'hydrogène, obtenu à partir du produit de formule générale (V) tels que définis selon la revendication 19 dans laquelle G1 représente un groupement protecteur de la fonction amino, par action d'un acide de formule générale (II) tels que définis selon la revendication 14, ou de son chlorure, ou de son anhydride sur ce produit de formule générale (V) dans laquelle G représente un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale (XV):
    Figure img00700001
    dans laquelle Het, R1, R2, R3, R4 et X sont définis commeen formule générale (I), puis, transforme le produit de formule générale (XV) en produit de formule générale (XVI):
    Figure img00700002
    dans laquelle Het. Ar, R1. R, R3. R4 et X sont définis commeen formule générale (I), par action d'un dérivé métallique de formule générale Ar-Mg-X ou Ar-Li dans laquelle X représente un atome d'halogène sur un produit de formule générale (XV), et on transforme le produit de formule générale (XVI) obtenu, en produit de formule générale (I), dans laquelle Het, Ar, Rl, R2, R3, R4 et X sont définis comme en formule générale (I), par action de l'acide trifluorométhanesulfonique, ou d'un acide de Lewis, sur le produit de formule générale (XVI).
  20. 27 - Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit de formule générale (I) en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables qu'ils soient inertes ou biologiquement actifs.
  21. 28 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour inhiber la farnésyle transférase.
  22. 29 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pourle traitement et/ ou la prévention des conditions pathologiques liées aux voies de signalisations cellulaires associées à la farnésyle transférase.
  23. 30 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires malignes ou bégnines, des cellules de divers tissus et/ou organes, comprenant les tissus musculaires, osseux ou conjonctifs, la peau, le cerveau, les poumons, les organes sexuels, les systèmes lymhatiques ou rénaux, les cellules mammaires ou sanguines, le foie, I'appareil digestif, le colon, le pancréas et les glandes thyroïdes ou adrénales et incluant les pathologies suivantes : le psoriasis, la résténose, les tumeurs solides le sarcome de Kaposi, les carcinomes. le cholangiocarcinome, le choriocarcinome, le neuroblastome, la tumeur de Wilms, la maladie de Hodgkin, les mélanomes, les tératocarcinomes, les gliomes. les myélomes multiples, les leucémies lymphocitaires chroniques, les lymphomes granulocitaires aigus ou chroniques, et les cancers tels que les cancers du pancréas, du colon, du poumon, de l'ovaire, du sein, du cerveau, de la prostate, du foie, de l'estomac, de la vessie ou des testicules.
  24. 31 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques utiles pour le traitement des maladies liées à des proliférations cellulaires par inhibition de la farnésyle transférase.
  25. 32 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement de cancers.
  26. 33 - Utilisation des composés de formule générale (I) pour la préparation de compositions pharmaceutiques pour le traitement du cancer du colon, et/ou du pancréas.
  27. 34 - Associations d'un produit de formule générale (I) avec un ou plusieurs composés compatibles et pharmacologiquement actifs et/ou avec un traitement radiothérapique afin d'obtenir un effet thérapeutique synergique.
FR9716335A 1997-12-23 1997-12-23 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments Expired - Fee Related FR2772764B1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9716335A FR2772764B1 (fr) 1997-12-23 1997-12-23 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
PCT/FR1998/002804 WO1999033834A1 (fr) 1997-12-23 1998-12-21 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
JP2000526514A JP2001527078A (ja) 1997-12-23 1998-12-21 新規なファルネシルトランスフェラーゼインヒビター、それらの製造、それらを含有する製薬学的組成物及び医薬品の製造のためのそれらの使用
EP98962528A EP1042329A1 (fr) 1997-12-23 1998-12-21 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
AU17675/99A AU1767599A (en) 1997-12-23 1998-12-21 Novel farnesyl transferase inhibitors, preparation, pharmaceutical compositions containing them and use for preparing medicines
CA002315144A CA2315144A1 (fr) 1997-12-23 1998-12-21 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
ZA9811787A ZA9811787B (en) 1997-12-23 1998-12-22 Novel farnesyl transferase inhibitors, their preparation, pharmaceutical compositions which contain them and their use for the preparation of medicaments.

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9716335A FR2772764B1 (fr) 1997-12-23 1997-12-23 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2772764A1 true FR2772764A1 (fr) 1999-06-25
FR2772764B1 FR2772764B1 (fr) 2000-01-14

Family

ID=9514982

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9716335A Expired - Fee Related FR2772764B1 (fr) 1997-12-23 1997-12-23 Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments

Country Status (2)

Country Link
FR (1) FR2772764B1 (fr)
ZA (1) ZA9811787B (fr)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001064217A2 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl proteine transferase et d'agents d'alkylation antitumoraux
WO2001064218A2 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl-proteine transferase
US6291679B1 (en) 1999-07-22 2001-09-18 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing benzoperhydroisoindole compounds

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736641A1 (fr) * 1995-07-10 1997-01-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2736641A1 (fr) * 1995-07-10 1997-01-17 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveaux inhibiteurs de farnesyl transferase, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291679B1 (en) 1999-07-22 2001-09-18 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Process for preparing benzoperhydroisoindole compounds
WO2001064217A2 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl proteine transferase et d'agents d'alkylation antitumoraux
WO2001064218A2 (fr) * 2000-02-29 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl-proteine transferase
WO2001064218A3 (fr) * 2000-02-29 2002-03-21 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl-proteine transferase
WO2001064217A3 (fr) * 2000-02-29 2002-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaisons d'inhibiteur de farnesyl proteine transferase et d'agents d'alkylation antitumoraux

Also Published As

Publication number Publication date
ZA9811787B (en) 1999-06-29
FR2772764B1 (fr) 2000-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6218406B1 (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
EP0946546B1 (fr) Derives de la pyridin-2-yl-methylamine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US6124465A (en) Farnesyl transferase inhibitors, their preparation, the pharmaceutical compositions which contain them and their use in the preparation of medicaments
EP0580502B1 (fr) 3-(hydroxybenzylidényl)-indoline-2-ones, et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2665159A1 (fr) Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2676446A1 (fr) Nouveaux derives du thiopyranopyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2654725A1 (fr) Nouveaux derives de l'isoindolone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP0833822A1 (fr) Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2601016A1 (fr) Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2601015A1 (fr) Nouveaux derives du 1h,3h-pyrrolo (1,2-c) thiazole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPH10508311A (ja) スピロ［複素環−イミダゾ［１，２−ａ］インデノ［１，２−ｅ］ピラジン］−４’−オン類、これらの調製、及びこれらを含んでいる医薬品
FR2644456A1 (fr) Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo(1,2-c)thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO1999033834A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
FR2772764A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
EP0948483B1 (fr) Inhibiteurs de farnesyle transferase
EP0238883B1 (fr) Dérivés d'oxabicycloheptane, composés pharmaceutiques et usage
WO2001009125A1 (fr) Nouveaux derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
JP2006248938A (ja) 含ホウ素キナゾリン誘導体
CH633010A5 (fr) Derives de l'isoquinoleine, leur preparation et medicament qui les contient.
WO2001009124A1 (fr) Derives 8-carbonyl chromanes, leur preparation et leur utilisation en therapique
FR2796640A1 (fr) Nouveaux inhibiteurs de farnesyle transferase, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur utilisation pour la preparation de medicaments
EP0027085B1 (fr) Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-c) benzoxazine-1,3, leur préparation et les médicaments qui les contiennent
FR2796948A1 (fr) Nouveaux derives 8-carbonyl chromannes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
WO1999041242A1 (fr) Derives de naphtyl disubstitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001009127A1 (fr) Derives de benzoxazines, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse