FR2761061A1

FR2761061A1 - BENZENESULFONAMIDE DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THERAPEUTIC USE THEREOF

Info

Publication number: FR2761061A1
Application number: FR9703394A
Authority: FR
Inventors: Christophe Philippo; Patrick Mougenot; Philippe Bovy
Original assignee: Synthelabo SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1997-03-20
Filing date: 1997-03-20
Publication date: 1998-09-25
Anticipated expiration: 2017-03-20
Also published as: EP0971900A1; FR2761061B1; WO1998042679A1; AU6924198A; ZA982358B; AR012109A1

Abstract

The invention concerns compounds of formula (I) in which: A represents a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano group, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group; R1 and R2 identical or different, represent each a hydrogen atom, a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, or R1 and R2 together form a C2-6 alkylene or C2-6 alkenylene chain; and R3 represents a hydrogen atom of a C1-4 alkyl group excluding 3-benzenesulphonamido-guanidine hydrochloride. The compounds are useful as medicine, in particular as smooth muscle agents, and more particularly for treating stress incontinence.

Description

La présente invention a pour objet des dérivés de benzènesulfonamide, leur préparation et leur application en thérapeutique.The present invention relates to benzenesulfonamide derivatives, their preparation and their therapeutic application.

Les composés répondent à la formule générale I

dans laquelle
A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C14 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy, Rl et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C16 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, et
R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cî.4 alkyle.The compounds correspond to the general formula I

in which
A represents either a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano group, a C14 alkyl group or a C1-4 alkoxy group, R1 and R2, which may be identical or different, each represent a hydrogen atom; hydrogen, a C16 alkyl group, a C2-6 alkenyl group or R1 and R2 together form a C2-6 alkylene or C2-6 alkenylene chain, and
R3 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group.

Dans le cadre de la présente invention, on entend par le terme alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 4 atomes de carbone.In the context of the present invention, the term alkyl is understood to mean a saturated, linear or branched aliphatic group comprising from 1 to 4 carbon atoms.

Le terme alkényle désigne un groupe aliphatique mono ou polyinsaturé, linéaire ou ramifié, comprenant de 2 à 4 atomes de carbone. Un groupe alkényle selon l'invention comprend, de préférence, 1 ou 2 insaturations éthyléniques.The term alkenyl designates a mono or polyunsaturated aliphatic group, linear or branched, comprising from 2 to 4 carbon atoms. An alkenyl group according to the invention preferably comprises 1 or 2 ethylenic unsaturations.

Dans le cas où R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C2.6 alkénylène, le cycle formé consiste en un hétérocycle azoté, saturé, insaturé ou aromatique, comprenant 3 à 5 atomes de carbone, et, en tant qu'hétéroatome, les atomes d'azote portant R1 et R2. Un tel cycle peut par exemple consister en un groupe imidazoline ou imidazole. In the case where R1 and R2 together form a C2-6 alkylene or C2-6 alkenylene chain, the ring formed consists of a nitrogenous, saturated, unsaturated or aromatic heterocycle, comprising 3 to 5 carbon atoms, and, as heteroatom, the nitrogen atoms carrying R1 and R2. Such a cycle may for example consist of an imidazoline or imidazole group.

Les composés de formule générale I peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.The compounds of general formula I may comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers.

Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges y compris les mélanges racémiques font partie de l'invention.These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including the racemic mixtures, form part of the invention.

Les composés de formule générale I peuvent se présenter sous forme de base libre ou de sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables, qui font également partie de 1' invention. The compounds of the general formula I may be in the form of a free base or an addition salt with pharmaceutically acceptable acids, which are also part of the invention.

Les composés dérivés de benzènesulfonamide de formule I selon l'invention, peuvent être préparés selon différents procédés.The compounds derived from benzenesulphonamide of formula I according to the invention can be prepared according to different processes.

Ces procédés sont décrits ci-après.These methods are described below.

Les composés de formule I peuvent être préparés selon le schéma (1).The compounds of formula I can be prepared according to scheme (1).

Schéma (1)

Diagram (1)

Selon ce procédé, les composés de formule I peuvent être obtenus par une réaction d'aminolyse d'un chlorure de sulfonyle de formule II qui provient d'une réaction de chlorosulfonation entre l'acide chlorosulfonique et un dérivé phénylguanidine de formule III. Les significations de A, R1,
R2 et R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I. According to this process, the compounds of formula I can be obtained by an aminolysis reaction of a sulfonyl chloride of formula II which results from a chlorosulfonation reaction between chlorosulfonic acid and a phenylguanidine derivative of formula III. The meanings of A, R1,
R2 and R3, compounds of formula II and III, are those indicated in formula I.

Les composés de formule III peuvent être obtenus à partir des anilines de formule IV par une réaction de couplage (ou guanydilation), par exemple, avec des dérivés d'imidazoline, tels que l'iodhydrate de 2-methylthio-2-imidazoline (commercial), le bisulfate de 2-chloro-2-imidazoline (préparé selon la procédure de J. Het. Chem. 1974, 11, 257), ou en prenant avantage d'un réactif de N-méthylguanydilation récemment décrit (Tetrahedron letters 1996, 37, 6815).The compounds of formula III can be obtained from the anilines of formula IV by a coupling reaction (or guanydilation), for example with imidazoline derivatives, such as 2-methylthio-2-imidazoline hydroiodide (commercial). ), 2-chloro-2-imidazoline bisulfate (prepared according to the procedure of J. Het Chem., 1974, 11, 257), or taking advantage of a recently described N-methylguanydilation reagent (Tetrahedron letters 1996, 37, 6815).

Outre le procédé décrit ci-dessus, les composés de formule
III peuvent également être préparés selon le schéma réactionnel (2)
Schéma (2)

In addition to the process described above, compounds of formula
III can also be prepared according to the reaction scheme (2)
Diagram (2)

Selon ce procédé, on fait réagir une aniline de formule IV en présence de thioisocyanate de benzoyle ou en présence de thiocyanate de potassium et de chlorure de benzoyle dans un solvant organique tel que l'acétone, pour donner une thiourée de benzoyle qui est ensuite hydrolysée par action d'une base comme la soude dans un solvant tel que l'éthanol. Les thiourées de formule V sont alors activées par un agent électrophile tel que l'iodure de méthyle dans le méthanol puis traitées par une amine pour conduire aux composés de formule III.According to this process, an aniline of formula IV is reacted in the presence of benzoyl thioisocyanate or in the presence of potassium thiocyanate and benzoyl chloride in an organic solvent such as acetone, to give a benzoyl thiourea which is then hydrolysed by action of a base such as sodium hydroxide in a solvent such as ethanol. The thioureas of formula V are then activated by an electrophilic agent such as methyl iodide in methanol and then treated with an amine to yield the compounds of formula III.

Par ailleurs, les composés de formule I peuvent être synthétisés selon le schéma 3. Cette méthode est utilisée lorsqu'il est préférable d'alterner certaines étapes réactionnelles, c'est à dire d'introduire en premier lieu le groupement sulfonamide puis de construire le motif guanidine cyclique ou acyclique.Furthermore, the compounds of formula I can be synthesized according to scheme 3. This method is used when it is preferable to alternate certain reaction stages, ie to introduce the sulfonamide group first and then to construct the cyclic or acyclic guanidine motif.

Schéma (3)

Scheme (3)

<tb> <SEP> A <SEP> A <SEP> C)
<tb> <SEP> [9 <SEP> N <SEP> o <SEP> - <SEP> 1 <SEP> ) <SEP> Cl503H <SEP> $ <SEP> N <SEP> o
<tb> 2) <SEP> H2NR3 <SEP> S02NHR3
<tb> <SEP> Vll <SEP> Vlil
<tb> <SEP> VIII
<tb> <SEP> Réduction
<tb> <SEP> v
<tb> t <SEP> HN <SEP> NH2
<tb> SO2NHR3 <SEP> SO2NHR3
<tb> <SEP> IX
<tb>
Selon ce procédé, on fait agir un composé nitro de formule
VII avec l'acide cholorosulfonique, suivi d'un traitement par une amine primaire (NH2R3), de sorte à former un para-nitro benzènesulfonamide de formule VIII. Le groupe nitro peut ensuite être réduit de manière connue de l'homme du métier, par exemple par hydrogénation catalytique ou action du chlorure d'étain, pour donner un composé de formule IX. Les significations de A et R3 des composés de formule VII, VIII et IX sont celles indiquées dans la formule I.<tb><SEP> A <SEP> A <SEP> C)
<tb><SEP> [9 <SEP> N <SEP> o <SEP> - <SEP> 1 <SEP>) <SEP> Cl503H <SEP> $ <SEP> N <SEP> o
<tb> 2) <SEP> H2NR3 <SEP> S02NHR3
<tb><SEP> Vll <SEP> Vlil
<tb><SEP> VIII
<tb><SEP> Reduction
<tb><SEP> v
<tb> t <SEP> HN <SEP> NH2
<tb> SO2NHR3 <SEP> SO2NHR3
<tb><SEP> IX
<Tb>
According to this process, a nitro compound of formula
VII with cholorosulfonic acid, followed by treatment with a primary amine (NH 2 R 3), so as to form a para-nitro benzenesulfonamide of formula VIII. The nitro group can then be reduced in a manner known to those skilled in the art, for example by catalytic hydrogenation or by the action of tin chloride, to give a compound of formula IX. The meanings of A and R 3 of the compounds of formula VII, VIII and IX are those indicated in formula I.

On prépare ensuite les composés de formule I, selon l'invention, par guanydilation des composés de formule IX par les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des composés de formule III. Les significations de Rl, R2, R3, des composés de formule II et III, sont celles indiquées dans la formule I.The compounds of formula I according to the invention are then prepared by guanydilation of the compounds of formula IX by the methods described above for the preparation of the compounds of formula III. The meanings of R 1, R 2, R 3, compounds of formulas II and III are those indicated in formula I.

Les exemples qui suivent illustrent les procédés et techniques appropriés pour la préparation de cette invention, sans toutefois limiter l'étendue de la revendication. Les analyses élémentaires et les spectres RMN et IR confirment les structures des composés.The following examples illustrate the methods and techniques suitable for the preparation of this invention without, however, limiting the scope of the claim. The elemental analyzes and the NMR and IR spectra confirm the structures of the compounds.

Exemple 1 :Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine (1) Iodhydrate de 2-méthoxyphénylaminoimidazoline
Une solution de 49,26 g (0,4 mole) d'o-anisidine et de 97,67 g (0,4 mole) d'iodhydrate de 2-méthylthioimidazoline dans 150 ml de pyridine est chauffée à reflux pendant 15 h. Le mélange réactionnel est concentré sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution: 2% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 19,26 g (Rendement 15%) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:142-1440C) (2) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
Dans un ballon de 250 ml, on introduit et refroidit à -100C, par un bain de carboglace et d'acétone, 82 ml d'acide chlorosulfonique. On ajoute, par portion, 18,5 g (58 mmoles) d'iodhydrate de 2-méthoxyphénylamino imidazoline et 20 ml de nitrométhane. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 15 h puis est versé, goutte à goutte et avec précaution, sur 2 kg de glace pilée. On procède à une extraction par le chloroforme (4 x 500 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 11,46 g (rendement 47%) d'iodhydrate de 2-méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'une cire.Example 1: 2-Methoxy-5-sulfonamidophenylaminoimidazoline hydroiodide (1) 2-methoxyphenylaminoimidazoline hydroiodide
A solution of 49.26 g (0.4 mole) of o-anisidine and 97.67 g (0.4 mole) of 2-methylthioimidazoline hydroiodide in 150 ml of pyridine is refluxed for 15 h. The reaction mixture is concentrated under vacuum and the residue is purified by chromatography on a silica column (elution solvent: 2% methanol in dichloromethane). 19.26 g (Yield 15%) of 2-methoxyphenylamino imidazoline hydroiodide are obtained in the form of a white solid (mp: 142-1440 ° C) (2) 2-methoxy-5-chlorosulphonylphenylamino imidazoline hydroiodide
In a 250 ml flask, 82 ml of chlorosulphonic acid are introduced and cooled to -100 ° C., with a dry ice and acetone bath. 18.5 g (58 mmol) of 2-methoxyphenylamino imidazoline hydroiodide and 20 ml of nitromethane are added portion-wise. The reaction mixture is stirred at room temperature for 15 h and then poured, drop by drop and with care, on 2 kg of crushed ice. Extraction is carried out with chloroform (4 × 500 ml). The organic phases are combined, dried over magnesium sulphate and concentrated to give 11.46 g (47% yield) of 2-methoxy-5-chlorosulfonylphenylamino imidazoline hydroiodide in the form of a wax.

(3) Iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl aminoimidazol ine
Dans une solution de 4,87 g (11,6 mmoles) d'iodhydrate de 2 méthoxy-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline dans 100 ml de chloroforme, refroidie à -300C par un bain de carboglace et d'acétone, on fait passer un courant d'ammoniaque gazeux pendant 45 min. Le mélange réactionnel est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 30 ml de méthanol. On ajoute 2 spatules de noir animal en poudre, on laisse agiter pendant 2 h et on filtre. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution : 15% de méthanol dans le dichlorométhane en présence de 1,5 % d'une solution d'hydroxyde d'ammonium à 25%). On obtient 1,42 g (Rendement 31%) d' iodhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophénylamino imidazoline sous forme d'un solide jaune. (PF:197-2010C)
Exemple 2 :Iodhvdrate de 2-méthyl-5-sulfonamidophényl aminoimidazoline (1) Iodhydrate de 2-méthylphénylaminoimidazoline
Une suspension de 47,87 g (0,30 mmole) d'o-toluylthiourée et de 37,35 ml (0,6 mole) d'iodure de méthyle dans 300 ml de méthanol est chauffée à reflux pendant 2 h. La solution obtenue est concentrée sous vide et le résidu est dissous dans 300 ml d'éthanol. On ajoute 60,2 ml (0,90 mole) d'éthylène diamine et on chauffe à reflux pendant 5 h.La solution est concentrée sous vide, on ajoute 30 ml d'une solution saturée de carbonate de sodium et on procède à une extraction par le dichlorométhane (3 x 200 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées pour donner 45,6 g (rendement 50%) d'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:123-1240C) (2) Iodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline
En reproduisant le procédé de l'étape (2) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2-méthyl phénylaminoimidazoline , on obtient 1'iodhydrate de 2-méthyl 5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline sous forme d'un solide blanc. (PF:107-1080C) (3) Iodhydrate de 2-méthyl-5 sul fonamidophénylaminoimidazol ine
En reproduisant le procédé de l'étape (3) de l'exemple 1, et en utilisant comme produit de départ l'iodhydrate de 2 méthyl-5-chlorosulfonylphénylaminoimidazoline , on obtient ltiodhydrate de 2-méthyl-5-chlorosulfonylphénylamino imidazoline sous forme d'un solide blanc (PF:153-1540C)
Exemple 3 : Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine (1) 2-Méthoxy-5-sulfonamidoaniline
Une solution de 5 g (21,55 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido-nitrobenzène et de 1,13 g de palladium (10%) sur charbon dans 43 ml d'éthanol est agitée à température ambiante sous 1 atm (101 kPa) d'hydrogène pendant 24 h. Le mélange réactionnel est filtré puis concentré sous vide pour donner 4,29 g (rendement 98%) de 2-méthoxy-5sulfonamidoaniline sous forme d'un solide blanc.(3) 2-Methoxy-5-sulfonamidophenylaminoimidazoline hydroiodide
In a solution of 4.87 g (11.6 mmol) of 2-methoxy-5-chlorosulfonylphenylamino imidazoline hydroiodide in 100 ml of chloroform, cooled to -300 ° C. with a dry ice and acetone bath, a current is passed through ammonia gas for 45 minutes. The reaction mixture is concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 30 ml of methanol. 2 spatulas of powdered animal black are added, the mixture is stirred for 2 h and filtered. The solution obtained is concentrated under vacuum and the residue is purified by chromatography on a silica column (elution solvent: 15% of methanol in dichloromethane in the presence of 1.5% of a 25% ammonium hydroxide solution. %). 1.42 g (yield 31%) of 2-methoxy-5-sulfonamidophenylamino imidazoline hydroiodide are obtained in the form of a yellow solid. (Mp 197-2010C)
Example 2: 2-methyl-5-sulfonamidophenylaminoimidazoline iodhydrate (1) 2-methylphenylaminoimidazoline hydroiodide
A suspension of 47.87 g (0.30 mmol) of o-tolylthiourea and 37.35 ml (0.6 mole) of methyl iodide in 300 ml of methanol is refluxed for 2 h. The solution obtained is concentrated under vacuum and the residue is dissolved in 300 ml of ethanol. 60.2 ml (0.90 mol) of ethylene diamine are added and the mixture is refluxed for 5 hours. The solution is concentrated in vacuo, 30 ml of saturated sodium carbonate solution are added and the reaction mixture is stirred for 30 minutes. extraction with dichloromethane (3 x 200 ml). The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated to give 45.6 g (50% yield) of 2-methyl phenylaminoimidazoline hydroiodide as a pale yellow solid. (PF: 123-1240C) (2) 2-Methyl-5-chlorosulfonylphenylamino imidazoline hydroiodide
By reproducing the process of step (2) of Example 1, and using as starting material 2-methyl phenylaminoimidazoline hydroiodide, 2-methyl-5-chlorosulfonylphenylaminoimidazoline hydroiodide is obtained in the form of a white solid. (PF: 107-1080C) (3) 2-Methyl-5-sulfonamidophenylaminoimidazoline hydroiodide
By reproducing the process of step (3) of Example 1, and using as starting material 2-methyl-5-chlorosulfonylphenylaminoimidazoline hydroiodide, 2-methyl-5-chlorosulfonylphenylamino imidazoline hydroiodide is obtained in the form of a white solid (mp 153-1540 ° C)
Example 3: 2-Methoxy-5-sulfonamidophenyl methylguanidine hydrochloride (1) 2-Methoxy-5-sulfonamidoaniline
A solution of 5 g (21.55 mmol) of 2-methoxy-5-sulfonamido-nitrobenzene and 1.13 g of palladium (10%) on charcoal in 43 ml of ethanol is stirred at room temperature under 1 atm (101 kPa). ) of hydrogen for 24 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated in vacuo to give 2.29 g (98% yield) of 2-methoxy-5-sulfonamidoaniline as a white solid.

(PF:142-1430C) (2) 2-Méthoxy-5-sulfonamidophényl-[bis-(carboxylate de 1,1diméthyléthyl)méthylguanidine]
A une solution de 1,16 g (5 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido aniline et de 4,56 g (10 mmoles) de réactif de Nméthylguanydilation (préparé à partir de thiourée et du 2,4dinitrofluorobenzène (réactif de Sanger) selon le procédé de
Tetrahedron letters 1996, 37, 6815)dans 50 ml de tétrahydrofurane, on ajoute 0,7 ml (5 mmoles) de triéthylamine. La solution est agitée à température ambiante pendant 120 h, puis on ajoute 100 ml de saumure et on procède à une extraction par l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de magnésium, concentrées et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (solvant d'élution 10% de méthanol dans le dichlorométhane). On obtient 1,39 g (Rendement 61%) de 2-méthoxy-5-sulfonamido phényl- [bis- (carboxylate de l,l-diméthyléthyl)méthylguanidine] sous forme d'un solide jaune pâle. (PF:214-2160C) (3) Chlorhydrate de 2-méthoxy-5-sulfonamidophényl méthylguanidine
Une solution de 0,77 g (1,68 mmoles) de 2-méthoxy-5sulfonamido phényl-[bis-(carboxylate de l,l-diméthyléthyl) méthylguanidine] dans 20 ml d'une solution 6M d'acide chlorhydrique dans l'iso-propanol et 10 ml de méthanol est agité à température ambiante pendant 16 h. On réduit le volume du solvant de moitié sous vide, un solide précipite et on le filtre. Les eaux-mères sont concentrées sous vide, le résidu est solubilisé dans un minimum d'iso-propanol et est laissé au repos pendant 3 jours. Un solide jaune (474 mg) cristallise, est filtré et recristallisé dans l'iso-propanol pour donner 276 mg de chlorhydrate de 2-méthoxy-5sulfonamidophényl méthylguanidine sous forme d'un solide blanc.(PF:169-1700C)
Exemple 4
En reproduisant essentiellement les mêmes procédés des exemples 1, 2, et 3 avec les produits de départ adéquats, on a préparé d'autres composés de formule I conformes à l'invention. Ces composés sont ceux du tableau ci-après.

(Mp: 142-1430C) (2) 2-Methoxy-5-sulfonamidophenyl- [bis (1,1-dimethylethyl) carboxylate methylguanidine]
To a solution of 1.16 g (5 mmol) of 2-methoxy-5sulfonamidoaniline and 4.56 g (10 mmol) of N methylguanydilation reagent (prepared from thiourea and 2,4-dinitrofluorobenzene (Sanger reagent) according to the process of
Tetrahedron letters 1996, 37, 6815) in 50 ml of tetrahydrofuran is added 0.7 ml (5 mmol) of triethylamine. The solution is stirred at room temperature for 120 h, then 100 ml brine is added and extracted with ethyl acetate (2 x 100 ml). The organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, concentrated and the residue is purified by chromatography on a silica column (elution solvent 10% of methanol in dichloromethane). 1.39 g (61% yield) of 2-methoxy-5-sulfonamido phenyl- [bis (1,1-dimethylethyl) carboxylate methylguanidine] was obtained as a pale yellow solid. (PF: 214-2160C) (3) 2-Methoxy-5-sulfonamidophenyl methylguanidine hydrochloride
A solution of 0.77 g (1.68 mmol) of 2-methoxy-5sulfonamido phenyl- [bis (1,1-dimethylethyl) carboxylate methylguanidine] in 20 ml of a 6M solution of hydrochloric acid in iso-propanol and 10 ml of methanol is stirred at ambient temperature for 16 hours. The volume of the solvent is reduced by half in vacuo, a solid precipitates and is filtered. The mother liquors are concentrated under vacuum, the residue is solubilized in a minimum of isopropanol and is left standing for 3 days. A yellow solid (474 mg) crystallizes, is filtered and recrystallized from isopropanol to give 276 mg of 2-methoxy-5-sulfonamidophenyl methylguanidine hydrochloride as a white solid (mp 169-1700 ° C).
Example 4
By essentially reproducing the same methods of Examples 1, 2, and 3 with the appropriate starting materials, other compounds of formula I according to the invention were prepared. These compounds are those of the table below.

TABLEAU

BOARD

<tb> n <SEP> A <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> F C <SEP>
<tb> 1 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 197-201
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> acétate <SEP> 228-229
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> CH3 <SEP> fumarate <SEP> 228-229
<tb> 4 <SEP> F <SEP> -(CH2)2- <SEP> <SEP> H <SEP> HI <SEP> 145-150
<tb> <SEP> (déc)
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 123-124
<tb> 6 <SEP> OCH3 <SEP> -(CH2)3- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 217
<tb> 7 <SEP> H <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> H2SO4 <SEP> 246-248
<tb> 8 <SEP> OCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 169-170
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> -(CH2)2- <SEP> H <SEP> HI
<tb>
Dans ce tableau - HI représente un iodhydrate - HCl représente un chlorhydrate - H2SO4 représente un sulfate
Les composés de l'invention ont été soumis à des tests biologiques destinés à mettre en évidence leur activité contractile sur les muscles lisses urétraux et artériels.<tb> n <SEP> A <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Sel <SEP> FC <SEP>
<tb> 1 <SEP> OCH3 <SEP> - (CH2) 2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 197-201
<tb> 2 <SEP> OCH3 <SEP> - (CH2) 2- <SEP><SEP> H <SEP> acetate <SEP> 228-229
<tb> 3 <SEP> OCH3 <SEP> - (CH2) 2- <SEP><SEP> CH3 <SEP> fumarate <SEP> 228-229
<tb> 4 <SEP> F <SEP> - (CH2) 2- <SEP><SEP> H <SEP> HI <SEP> 145-150
<tb><SEP> (Dec)
<tb> 5 <SEP> CH3 <SEP> - (CH2) 2- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 123-124
<tb> 6 <SEP> OCH3 <SEP> - (CH2) 3- <SEP> H <SEP> HI <SEP> 217
<tb> 7 <SEP> H <SEP> - (CH2) 2- <SEP> H <SEP> H2SO4 <SEP> 246-248
<tb> 8 <SEP> OCH, <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> HCl <SEP> 169-170
<tb> 9 <SEP> Cl <SEP> - (CH2) 2- <SEP> H <SEP> HI
<Tb>
In this table - HI represents an iodhydrate - HCl represents a hydrochloride - H2SO4 represents a sulfate
The compounds of the invention have been subjected to biological tests intended to demonstrate their contractile activity on the urethral and arterial smooth muscles.

1. L'activité in vitro des composés de l'invention a été étudiée sur les muscles lisses urétraux et artériels. Ces essais ont été réalisés sur des lapins femelles néo-zélandais pesant de 3 à 3,5 kg. Les animaux ont été tués par dislocation vertébrale, puis on a prélevé des anneaux de tissu d'artères mésentériques et d'urètre. Ces anneaux de tissu ont été immergés dans une solution de Krebs modifiée, oxygénée par un mélange de 95 % de O2 et 5 % de CO2. Chaque échantillon de tissu a été soumis à une tension de 1 g puis on a introduit de la phényléphrine à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. Après rinçage des échantillons, on a introduit le composé à étudier à des doses cumulatives et établi la courbe dose/réponse. L'effet contractile de chaque composé est évalué par le calcul du pD2 (logarithme négatif de la concentration d'agoniste qui induit 50% de la contraction maximale) ainsi que par l'effet maximum représentant le pourcentage de la contraction maximum obtenue avec la phényléphrine (% E,). 1. The in vitro activity of the compounds of the invention has been studied on the urethral and arterial smooth muscles. These tests were carried out on New Zealand female rabbits weighing from 3 to 3.5 kg. The animals were killed by vertebral dislocation, then rings of mesenteric artery and ureter tissue were removed. These rings of tissue were immersed in a modified Krebs solution, oxygenated with a mixture of 95% O2 and 5% CO2. Each tissue sample was tensioned at 1 g and then phenylephrine was added at cumulative doses and the dose / response curve was established. After rinsing the samples, the test compound was introduced at cumulative doses and the dose / response curve was established. The contractile effect of each compound is evaluated by the calculation of pD2 (negative logarithm of the agonist concentration that induces 50% of maximal contraction) as well as by the maximum effect representing the percentage of maximum contraction obtained with phenylephrine. (% E,).

Les résultats obtenus montrent que les composés conformes à l'invention, présentent * un pD2 urètre, habituellement compris entre 4 et 6 * un pD2 artère habituellement inférieur à 3, * un %EmaX urètre supérieur à 30, habituellement compris entre 40 et 90, * un %eux artère habituellement égal à zéro.The results obtained show that the compounds in accordance with the invention have a pD2 urethra, usually between 4 and 6, a pD2 artery usually less than 3, a% EmaX urethra greater than 30, usually between 40 and 90, * a% them arteries usually equal to zero.

2. L'activité in vivo des composés de l'invention sur la pression sanguine et urétrale a été étudiée chez le lapin conscient, selon le protocole suivant * Lapins vigiles
Les expériences sont réalisées sur des lapins femelles néozélandais pesant entre 3 et 4 kg, anesthésiés au pentobarbital. Les cathéters sont introduits pour l'aorte descendante dans l'artère fémorale, dans une veine jugulaire et dans l'urètre (1,5 cm sous le col de la vessie).2. The in vivo activity of the compounds of the invention on blood and urethral pressure has been studied in the conscious rabbit, according to the following protocol.
The experiments are carried out on female New Zealand rabbits weighing between 3 and 4 kg, anesthetized with pentobarbital. The catheters are introduced for the descending aorta into the femoral artery, into a jugular vein and into the urethra (1.5 cm below the bladder neck).

Les composés à tester sont administrés 5 à 15 jours suivant l'opération, par administration orale (per os) à (10 mg/kg).The compounds to be tested are administered 5 to 15 days after the operation, by oral (oral) administration at (10 mg / kg).

On a mesuré ici l'augmentation de la pression urétrale (PU) et de la pression artérielle (PA), par rapport à la pression basale, respectivement urétrale et artérielle.The increase in urethral pressure (PU) and arterial pressure (BP) compared with basal, urethral and arterial pressure was measured here.

Les résultats obtenus sont exprimés en pourcentage de valeurs prémédicamenteuses à 5 minutes après dosage.The results obtained are expressed as a percentage of premedicamentous values at 5 minutes after the assay.

Les composés de l'invention ainsi testés, ont permis une augmentation de la PU supérieure à 80%, habituellement comprise entre 90 et 25 %. L'augmentation de la PA était toujours inférieure à 10%, habituellement elle était de 0%. The compounds of the invention thus tested, allowed an increase of the PU higher than 80%, usually between 90 and 25%. The increase in BP was always less than 10%, usually 0%.

L'ensemble des résultats ci-dessus, montrent que les composés de l'invention ont une forte action contractile urétrale et une faible action contractile artérielle.All the above results show that the compounds of the invention have a strong urethral contractile action and a low arterial contractile action.

Il a pu être déterminé que les composés de l'invention sont des ligands des récepteurs a-adrénergiques.It has been determined that the compounds of the invention are α-adrenergic receptor ligands.

Ils peuvent être utilisés comme médicament, en particulier en tant qu'agent contractant des muscles lisses, et plus particulièrement encore, dans le traitement de l'incontinence urinaire d'effort. Dans cette indication, les composés selon l'invention présentent une bonne efficacité et, habituellement, des effets secondaires moindres que les médicaments conventionnellement utilisés pour un tel traitement, notamment pour ce qui concerne les effets secondaires affectant le système cardio-vasculaire. They can be used as a medicament, particularly as a contracting agent for smooth muscle, and even more particularly, in the treatment of stress urinary incontinence. In this indication, the compounds according to the invention have good efficacy and, usually, lesser side effects than the drugs conventionally used for such treatment, in particular with regard to the side effects affecting the cardiovascular system.

Les composés selon l'invention peuvent être présentés sous différentes formes pharmaceutiques appropriées à l'administration par voie digestive ou parentérale, le cas échéant en associant avec au moins un excipient pharmaceutique. Les formes pharmaceutiques appropriées sont par exemple les comprimés, les gélules, les dragées, les capsules, les solutions buvables ou injectables, les sirops, les suppositoires.The compounds according to the invention may be presented in different pharmaceutical forms suitable for administration by the digestive or parenteral route, where appropriate by combining with at least one pharmaceutical excipient. Suitable dosage forms are, for example, tablets, capsules, dragees, capsules, oral or injectable solutions, syrups, suppositories.

Ces formes pharmaceutiques peuvent être dosées pour permettre une dose journalière de 1 yg/kg à 30 mg/kg. These dosage forms can be assayed to allow a daily dose of 1 μg / kg to 30 mg / kg.

Claims

REVENDICATIONS

1. Composé de formule I1. Compound of formula I

dans laquelle in which

A représente soit un atome d'hydrogène, un halogène tel que le fluor, le chlore ou le brome, un groupe cyano, un groupe C1.4 alkyle ou un groupe C1.4 alcoxy,A represents either a hydrogen atom, a halogen such as fluorine, chlorine or bromine, a cyano group, a C1-4 alkyl group or a C1-4 alkoxy group,

R1 et R2 identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe C1.6 alkyle, un groupe C2.6 alkényle ou R1 et R2 ensembles forment une chaîne C2.6 alkylène ou C26 alkénylène, etR 1 and R 2, which are identical or different, each represent a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, or R 1 and R 2 together form a C 2-6 alkylene or C 26 alkenylene chain, and

R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1.4 alkyîe, sous forme d'énantiomère, de diastéréoisomère, ou de mélange de ces différentes formes, y compris de mélange racémique ainsi que de leur sel d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables.R3 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, in the enantiomeric form, of a diastereoisomer, or a mixture of these different forms, including racemic mixture and their addition salt with pharmaceutically acceptable acids; .

2. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un chlorure de sulfonyle de formule II 2. Process for the preparation of a compound of formula I according to claim 1, characterized in that a sulphonyl chloride of formula II is reacted.

dans laquelle les significations de A, R1 et R2 sont telles que définies dans la revendication 1, avec une amine de formule H2NR3 dans laquelle la signification de R3 est telle que définie dans la revendication 1 ou bien, on réalise une réaction de guanydilation avec un composé de formule IX wherein the meanings of A, R 1 and R 2 are as defined in claim 1, with an amine of formula H 2 NR 3 in which the meaning of R 3 is as defined in claim 1 or a guanydilation reaction is carried out with a compound of formula IX

dans laquelle les significations de A et R3 sont telles que définies dans la revendication 1. wherein the meanings of A and R3 are as defined in claim 1.

3. Médicament caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé de la revendication 1.3. Medicinal product characterized in that it consists of a compound of claim 1.

4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé selon la revendications 1 et un ou plusieurs excipients appropriés. 4. Pharmaceutical composition characterized in that it comprises at least one compound according to claim 1 and one or more suitable excipients.