FR2757158A1 - Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques - Google Patents

Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques Download PDF

Info

Publication number
FR2757158A1
FR2757158A1 FR9615588A FR9615588A FR2757158A1 FR 2757158 A1 FR2757158 A1 FR 2757158A1 FR 9615588 A FR9615588 A FR 9615588A FR 9615588 A FR9615588 A FR 9615588A FR 2757158 A1 FR2757158 A1 FR 2757158A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
sep
alkyl
aryl
cycloalkyl
alkoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9615588A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2757158B1 (fr
Inventor
Gerard Moinet
Gerard Botton
Lilianne Doare
Micheline Kergoat
Didier Mesangeau
Donald D Bierer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sante SAS
Original Assignee
LIPHA SAS
LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to FR9615588A priority Critical patent/FR2757158B1/fr
Application filed by LIPHA SAS, LIPHA Liyonnaise Industrielle Pharmaceutique filed Critical LIPHA SAS
Priority to AT97953824T priority patent/ATE218558T1/de
Priority to AU57582/98A priority patent/AU726640B2/en
Priority to PL97334187A priority patent/PL334187A1/xx
Priority to UA99074128A priority patent/UA56206C2/uk
Priority to PT97953824T priority patent/PT937054E/pt
Priority to ES97953824T priority patent/ES2178039T3/es
Priority to DE69713128T priority patent/DE69713128T2/de
Priority to KR1019997005478A priority patent/KR20000069544A/ko
Priority to RU99115481/04A priority patent/RU2178786C2/ru
Priority to SK785-99A priority patent/SK282841B6/sk
Priority to HU0000586A priority patent/HUP0000586A3/hu
Priority to DK97953824T priority patent/DK0937054T3/da
Priority to CA002275346A priority patent/CA2275346A1/fr
Priority to CN97181700A priority patent/CN1073102C/zh
Priority to JP52730398A priority patent/JP2001506645A/ja
Priority to EP97953824A priority patent/EP0937054B1/fr
Priority to PCT/EP1997/007046 priority patent/WO1998027078A1/fr
Priority to IDW990539A priority patent/ID23671A/id
Priority to SI9730383T priority patent/SI0937054T1/xx
Priority to BR9713587-9A priority patent/BR9713587A/pt
Priority to CZ992189A priority patent/CZ218999A3/cs
Priority to TR1999/01367T priority patent/TR199901367T2/xx
Priority to US09/331,155 priority patent/US6281215B1/en
Priority to ZA9711329A priority patent/ZA9711329B/xx
Priority to ARP970105971A priority patent/AR013889A1/es
Publication of FR2757158A1 publication Critical patent/FR2757158A1/fr
Publication of FR2757158B1 publication Critical patent/FR2757158B1/fr
Application granted granted Critical
Priority to NO19992968A priority patent/NO312896B1/no
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/08—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

La présente invention concerne des composés de formule I: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Ar, R1 , R2 , R3 , R4 , R5 et R6 ont les significations données dans la revendication 1. Ces composés sont utiles dans le traitement du diabète.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'acide 4-(1-pipérazinyl)benzoïque qui sont utiles dans le traitement du diabète.
La présente invention a ainsi pour objet des composés de formule générale (I)
Figure img00010001
dans laquelle:
Arest choisi parmi
- un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone,
- un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle,
le groupe Ar pouvant porter I à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl.(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en
C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - C6)alcoyle(C,-C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), alcoxy (C,-C6)alcoyle (C1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6-C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(Cs-C1 s)alcoyle(Çl-Cs) aryl(C6-
C14)alcoyl(C1-C6)aryle(CrC14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1
Ce), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(Ci-
C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl < C1-C8)thio, alcoyl < C1-C6)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1
C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylénedioxy.
R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi:
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6),
- un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - C6)alcoyle(C1-C6),
- un groupe aryle en C6-C,4, hétéroaryle en C6-C,4, hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6
C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(C1-C6),
ou encore R1 forme avec l'atome d'azote sur lequel R1 est fixé et le groupe Ar un noyau choisi parmi indolinyle, quinolyle, indolyle et tétrahydroquinolyle
RA, Rs, R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi:
- un atome d'hydrogène,
- un groupe alcoyle en C1-Ce; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-
C6), alcoxy en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3 Cs)oxy, cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1 - Ce)alcoyle(c1-ce)l alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C8), aryle en C6-C14, aryl(C6 C14)alcoyle(C1 -C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C,4)oxy, aryl(C6-C14)oxyalcoyle(C1-C6), aryl(C1-C14)alcoxy(C1-C6) aryl(C6
C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1 -C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1 -C6)thio, alcoyl(C1 -
C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)- sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C8)carbonylamino; deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylènedioxy, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, alcoxy en C1-C8, un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Comme exemple de groupe aryle on peut citer les groupes phényle, a-naphtyle, ss-naphtyle, fluorényle.
Les groupes alcoyle en C1-C8 peuvent être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle.
Les groupes alcoxy en Ci-Ce peuvent de même être linéaires ou ramifiés. Comme exemples on peut citer les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy.
Les halogènes peuvent être choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
L'invention se rapporte également aux formes tautomères, aux énantiomères, diastéréoisomères et épi mètres des composés de formule générale (I).
Les composés de formule générale (I) possèdent une fonction acide carboxylique et peuvent être salifiés, se présentant alors sous la forme de sels avec des bases.
Des exemples de sels avec des bases des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmacologiquement acceptables tels que les sels de sodium, sels de potassium, sels de calcium et autres sels du même type.
Les composés de formule générale (I) peuvent également être salifiés avec des amines afin de former des sels pharmaceutiquement acceptables. A titre d'exemple, les composés de formule générale (I) pourront être salifiés avec la glucamine, la N-méthylglucamine, la N,Ndiméthylglucamine, I'éthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine ou la lysine.
Les composés de formule générale (I) possèdent des atomes d'azote basiques et peuvent être monosalifiés ou disalifiés par des acides minéraux ou organiques. Des exemples de sels avec des acides, des composés de formule générale (I) incluent les sels pharmaceutiquement acceptables tels que, et ceci de façon non exhaustive, le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le succinate, maléate, fumarate, malate, tartrate et les sulfonates comme le méthane sulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate.
Parmi les composés de formule générale (I) selon l'invention, on citera plus particulièrement, à titre de composé préféré,
I'acide 44-(2(N-isoprnpyl-N-phényl-amino)-2-oxoéthyl]-I -pipérnzinyl}- benzoïque, I'acide 44-!2-(N-[2,6-diméthylphényl]amino)-2-oxoéthyli-I - pipérazinyl)benzoïque et l'acide 4-(4-[2-( N-[2,6-diisopropylphényl]amino)- 2-oxoéthyl]-1 -pi pérazi nylbenzoïque.
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule générale (I). Un procédé de préparation selon l'invention comprend la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il):
Figure img00040001
dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (III):
Figure img00040002
dans laquelle Ha représente un atome de chlore ou de brome,
R2 et R3 sont tels que définis précédemment, pour former un composé de formule générale (IV);
Figure img00050001

dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et Hal sont tels que définis précédemment,et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V):
Figure img00050002
dans laquelle RA, Rs et R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C6, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl):
Figure img00050003

dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment.
Dans le cas où R7 est un groupe alcoyle, le composé de formule générale (Vl) peut être hydrolysé par les moyens conventionnels, acide ou basique, pour donner le composé de formule générale (1):
Figure img00060001

dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment.
Les composés de formule (V) sont des composés connus. Ils peuvent être synthétisés selon la procédure décrite par V. PRELOG and
Z. BLAZEK dans Collection Czechloslov. Chem. Communications 6, 21124 (1934) pour le 4-(1 -pipérazinyl)benzoate d'éthyle.
A titre d'exemple le composé (VI), dans lequel R7 est un groupe alcoyle, peut être hydrolyse en présence d'un agent basique tel que la soude diluée.
La séparation des énantiomères des composés de formule (I) peut être effectuée par recristallisation successive du sel de l'acide (I) avec une base optiquement active dans des solvants tels que l'acétone,
I'acétate d'éthyle, I'isopropanol, puis déplacement du sel en acide optiquement actif par un acide minéral ou organique, selon une méthode classique.
Les composés selon la présente invention peuvent être utilisés dans le traitement du diabète, notamment du diabète non insulinodépendant en raison de leur effet hypoglycémiant et de leur absence de toxicité aux doses actives.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon l'invention.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale, orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour l'usage percutané dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, I'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique, les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du poids du sujet.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I.
EXEMPLE 1
Préparation de l'acide 4 < 4[2-(4-chlorophénylamino)-2 oxoéthyl]-1-pipérazinyl}benzoNque (composé n" 5).
A - Préparation du 2-chloro-N-(4-chlorophényl) acétamide
A 50 g de 4-chloroaniline et 108 g de carbonate de potassium dans 400 ml de chloroforme on ajoute, goutte à goutte, 34,5 ml de chlorure de chloroacétyle.
On filtre ensuite le milieu réactionnel et on reprend le solide obtenu dans 1500 ml d'eau. Après 1h d'agitation, on filtre le solide en suspension et on lave abondamment à l'eau.
On obtient ainsi 70,5 g de 2-chloro-N-(4-chlorophényl)acétamide sous forme d'un solide blanc dont le point de fusion est 1691700 C.
IR (Kbr):1669 cm1 (C = O amide)
RMN 'H: (DMSO/d6 200 MHz) #ppm 4,25 (2H, s, CH2), 7,30
(2H, d, protons phényle), 7,60 (2H, d, protons phényle),
10,40 (1H, s, NH).
B - Préparation de l'ester éthylique de l'acide 444-f2-(4- chlorophénylamino)-2oxoéthyl]-1 -DiDérazinylbenzoTQue
On fait réagir pendant une nuit à température ambiante sous agitation 25 g de 2-chloro-N-(4-chlorophényl)acétamide, 35,2 g de 4-(1pipérazinyl)benzoate d'éthyle et 80 g de carbonate de potassium dans 300 ml de DMF.
On filtre le milieu réactionnel afin de séparer les insolubles et on coule le filtrat ainsi obtenu sur 1000 ml d'eau. Un solide cristallise.
Ce solide est filtré et lavé à l'eau pour donner 39 g de l'ester éthylique de l'acide 4-(4-[2-chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-1-pipérazinyl)benzoïque sous forme d'un solide dont le point de fusion est 172-174 C.
IR: (KBr)1686 cm1 (C = O ester)
RMN 'H : (DMSO/de 200 MHz) #ppm 1,20 (3H, t, CH3), 2,50
(4H, s, 2CH2), 3,05 (2H, s, CH2), 3,20 6 54H, s, 2CH2), 4,05
(2H, q, CH2), 6,80 (2H, d, protons phényle), 7,20 (2H, d,
protons phényle), 7,60 (4H, m, protons phényle), 9,80 (1H, s,
NH).
C - Préparation de l'acide 4-{4-12-(4-chlarophénvlamino)- 2-oxoéthvll-1 -pipérazinyl}benzoïque
On porte au reflux, sous agitation pendant 1 h, 20 g de l'ester éthylique de l'acide 4{4-[2-(4-chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-1 - pipérazinyl}benzoïque, 165 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 150 ml d'éthanol.
On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 5. Un solide cristallise. Ce solide est filtré et lavé à l'méthanol pour donner 16,4 g du produit désiré brut. Une recristallisation, dans un mélange DMF/acétonitrile (111) donne 13,6 g d'acide 444-[2-(4- chlorophénylamino)-2-oxoéthyl]-l -pipérazinyl)benzoïque sous forme d'un solide blanc qui fond à 263-265 C.
IR (Kbr):1676 cm-1 (C = O acide)
RMN 'H: (DMSOId6 200 MHz) #ppm 2,7 (4H, s, 2CH2), 3,20
(2H, s, CH2), 3,40 (4H, s, 2CH2), 7,0 (2H, d, protons
phényle), 7,40 (2H, d, protons phényle), 7,75 (4H, m,
protons phényle), 9,90 (1H, s, NH), 12,40 (1H, s large, OH
acide).
On a rassemblé dans le tableau I ci-après les formules et caractéristiques des composés selon l'invention.
TABLEAU I
Figure img00100001
<tb> <SEP> RMN <SEP> 1H
<tb> Compost <SEP> Structure <SEP> < K5fior? <SEP> Pf <SEP> en <SEP> OC <SEP> RMN <SEP> & <SEP> ppm
<tb> <SEP> N <SEP> (K er) <SEP> (200 <SEP> MHz) <SEP> ô <SEP> ppm
<tb> <SEP> DMSO-d6
<tb> <SEP> 2.1 <SEP> 6(s.CH
<tb> <SEP> COOH <SEP> 2.181r.8H)
<tb> <SEP> 1' <SEP> - <SEP> =:=Ol::W1
<tb> <SEP> 3.46(e,4H?
<tb> <SEP> 130N <SEP> 199-201 <SEP> 7,O+7.lW+e,6Hi
<tb> <SEP> I7.93(d,2Si
<tb> <SEP> v
<tb> <SEP> HJC <SEP> 9 <SEP> 321 <SEP> 1H
<tb> <SEP> DMSOd6
<tb> <SEP> DMSO-dss
<tb> <SEP> -e <SEP> 3.05 < e,2H
<tb> <SEP> II <SEP> 3.P61.4H1
<tb> <SEP> 2 <SEP> 4.871r.W)
<tb> <SEP> 2 <SEP> I <SEP> 188-190 <SEP> 7.261m{,d102H}
<tb> <SEP> 7 <SEP> .771d,2H)
<tb> <SEP> 12.32(r.lH)
<tb> <SEP> I <SEP> II
<tb> <SEP> DMSO-d6
<tb> <SEP> 1.0(d.8H)
<tb> <SEP> -eCOOH <SEP> 2.40k.4H)
<tb> <SEP> I <SEP> 2.75(..ZHl
<tb> <SEP> 3.25(.,4H1
<tb> <SEP> 4.82(m. <SEP> I <SEP> H)
<tb> <SEP> 7.2B(d,2H)
<tb> <SEP> 1 <SEP> ?.601s,3HI
<tb> <SEP> ,L <SEP> CH <SEP> 1.80(d.2H)
<tb> <SEP> 12.36(r,H)
<tb> <SEP> DM80a6
<tb> <SEP> FH <SEP> /-COOH <SEP> 2.7(.4H)
<tb> <SEP> 3.06(m.2H)
<tb> <SEP> I <SEP> II <SEP> o <SEP> 3.40(r.4H)
<tb> <SEP> o <SEP> 239-241 <SEP> B.gg(d.W)
<tb> <SEP> 4 <SEP> ANH4NJ <SEP> 239-241 <SEP> ss7.92611m <SEP> 3H}
<tb> <SEP> 7.2(m.3H
<tb> <SEP> 7.81d <SEP> 8.3(r.lHI
<tb> <SEP> 9.3(a.1 <SEP> Hi
<tb> <SEP> 12.4(s,lHi
<tb>
TABLEAU I (suite)
Figure img00110001
<tb> <SEP> Composé <SEP> Structure <SEP> Pt
<tb> <SEP> N0 <SEP> Structure <SEP> (Kaflen <SEP> (200 <SEP> MH) <SEP> & <SEP> ppm
<tb> <SEP> DMS0d6
<tb> I <SEP> I
<tb> <SEP> DMSO-d6
<tb> <SEP> 2701s,4HI
<tb> <SEP> g+COOH <SEP> J <SEP> 20{ <SEP> 2HI
<tb> <SEP> l <SEP> 7 <SEP> .OOld,2Hl
<tb> <SEP> 5
<tb> <SEP> CI <SEP> N <SEP> 263-265 <SEP> 7.75(m.4H >
<tb> <SEP> 99O < a. <SEP> 1H >
<tb> <SEP> -eN1N <SEP> J <SEP> 9.901g, <SEP> 1 <SEP> H >
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> CF8COOD
<tb> <SEP> 4.20(e,DH?
<tb> <SEP> 3.S6lr,3HI
<tb> <SEP> Ci <SEP> l <SEP> COOH <SEP> OJ0w.lH >
<tb> <SEP> -e <SEP> > 265 <SEP> 7(d.lH >
<tb> <SEP> 6 <SEP> î-e <SEP> Nv'N <SEP> B.BO(d.lH)
<tb> <SEP> ;1.601d.3H)
<tb> <SEP> I <SEP> 8.36(d.2H)
<tb> <SEP> OCH, <SEP> H
<tb> <SEP> 3201s,3H}
<tb> <SEP> O.9O(e.2H >
<tb> <SEP> II <SEP> 8.901r.2H)
<tb> <SEP> 8.101c1.2HI
<tb> <SEP> 7 <SEP> S <SEP> N) < N\) <SEP> 206-207 <SEP> 8.101d.2HI
<tb> <SEP> CH,
<tb> <SEP> cFscooo;
<tb> <SEP> 4.1 <SEP> 61s,8H}
<tb> <SEP> CF3 <SEP> 0 <SEP> COOH <SEP> i <SEP> 7.601m.3HI
<tb> <SEP> I-e <SEP> 7.32(a.3H1
<tb> <SEP> 8 <SEP> o <SEP> N <SEP> 4.46(..ZH >
<tb> <SEP> I-e <SEP> 7.50(m.3H >
<tb> <SEP> ii <SEP> N <SEP> 259-261 <SEP> 8.1O(d.2HI
<tb> <SEP> H
<tb>
TABLEAU I (suite)
Figure img00120001
<tb> composé <SEP> Structure <SEP> Pf <SEP> en <SEP> C <SEP> RAISIN <SEP> 1H
<tb> <SEP> N <SEP> Structure <SEP> (Köflar} <SEP> (20Q <SEP> MHz) <SEP> 6 <SEP> ppm
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> 9.26(e.BH1
<tb> <SEP> COOH <SEP> COOH <SEP> 4.661s,2H}
<tb> <SEP> 1~ <SEP> 7,0018.2H}
<tb> <SEP> F <SEP> -e <SEP> 7.25(e.2H >
<tb> <SEP> 9 <SEP> 7.70(d.2H)
<tb> <SEP> 9 <SEP> v <SEP> N)4N <SEP> J <SEP> 2B3-26S <SEP> 8.30(d.2H)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> cF3COOD
<tb> <SEP> 1.12 < t.3H1
<tb> <SEP> > COOH <SEP> 3.761q.2HI
<tb> <SEP> l <SEP> 4.381m.10H}
<tb> <SEP> ON <SEP> -e <SEP> 7.1 <SEP> 7.3(d.2HI
<tb> <SEP> I <SEP> Ir <SEP> 7 <SEP> 7.461r.3H)
<tb> <SEP> 10 <SEP> 13s <SEP> 201-203 <SEP> 7.67(d.2H)
<tb> <SEP> N <SEP> S.28(d.2H >
<tb> <SEP> HÉ
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> COOH <SEP> 1 <SEP> .941s.2HI
<tb> <SEP> 2.84(r.2H)
<tb> <SEP> o <SEP> 4.g(m.lW)
<tb> <SEP> 4.19(m.1ZH >
<tb> <SEP> 7.1 <SEP> 2(rn.4H >
<tb> <SEP> Il <SEP> 1-e)LvN <SEP> 226-228 <SEP> 7.70(d.2H)
<tb> <SEP> 8.28b.2H)
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> COOH <SEP> 1.11(s,6H1
<tb> <SEP> 4.03+4.20(0+ <SEP> s,8H1
<tb> <SEP> CI <SEP> 4A9(s.2H1
<tb> <SEP> 4.BBlr.lH1
<tb> <SEP> 12 <SEP> > <SEP> N)NJ <SEP> 262-264
<tb> <SEP> 1.481r.2H)
<tb> <SEP> H3C <SEP> 8 <SEP> 341 <SEP> CH3 <SEP> 8.341r.2H)
<tb>
TABLEAU I (suite)
Figure img00130001
<tb> Composé <SEP> Structure <SEP> oc <SEP> en <SEP> OC <SEP> RMN <SEP> 1H
<tb> <SEP> NO <SEP> ruc <SEP> (Kofl6r) <SEP> (200 <SEP> MHZ > <SEP> 6 <SEP> ppm
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> COOH <SEP> 1.0U <SEP> ôH}
<tb> <SEP> F
<tb> <SEP> < <SEP> O <SEP> I & Nw <SEP> 4.7613.1HI
<tb> <SEP> 13 <SEP> NN3' <SEP> 233-236 <SEP> 7 <SEP> 061 <SEP> 4H)
<tb> <SEP> 4.75(e,1 <SEP> H >
<tb> <SEP> 7.o6(..4H >
<tb> <SEP> 7.OO(s.2H >
<tb> <SEP> a.25(s.2H >
<tb> <SEP> H3C <SEP> CH3
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> 4.26ze.8HI
<tb> <SEP> COOH <SEP> 4.6(s.2H >
<tb> <SEP> íl <SEP> T <SEP> 7.26(s <SEP> + <SEP> m.6H1
<tb> <SEP> 14 <SEP> 0 <SEP> 7.8B(d.2HI
<tb> <SEP> c.clk, <SEP> 267-259 <SEP> 8.20(d.W)
<tb> <SEP> H
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> 2.28b.4HA
<tb> <SEP> 2.2S(s.4H
<tb> <SEP> 2.72(s.2H >
<tb> <SEP> COOH <SEP> 2.97(r.4H)
<tb> <SEP> GE <SEP> o <SEP> N <SEP> 9 <SEP> 6.941s.1HI
<tb> <SEP> 15NJ <SEP> I-e <SEP> 163-165
<tb> <SEP> 183-165 <SEP> 8.70(d.WI
<tb> <SEP> .70(d.2H1
<tb> <SEP> O.95(d.2H >
<tb> <SEP> 7.1 <SEP> 3 < d,3H1
<tb> <SEP> tO <SEP> 7.661d.2HI
<tb> <SEP> 12.101s.1H}
<tb> <SEP> 12.1O(i.lH >
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> 2.29(,3H}
<tb> <SEP> A <SEP> COOH <SEP> 4.34(s,8H >
<tb> <SEP> 3 <SEP> i <SEP> 4.ssOIs,2H)
<tb> <SEP> H,C <SEP> O <SEP> 7.181. <SEP> +m,4H1
<tb> <SEP> 6 <SEP> '-eNNÔ' <SEP> 259-261
<tb> <SEP> H
<tb>
TABLEAU 1 (suite)
Figure img00140001
<tb> <SEP> Composé <SEP> St <SEP> ture <SEP> Pf <SEP> en <SEP> C <SEP> RMN <SEP> 1H
<tb> Composé <SEP> Structure <SEP> on0C <SEP> RMN <SEP> <SEP> ppm
<tb> <SEP> N0 <SEP> Structure <SEP> (Kofler) <SEP> (200 <SEP> MHZ > <SEP> 8 <SEP> ppm
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> - <SEP> - <SEP> 3.88(c.3H)
<tb> <SEP> COOH <SEP> 4.29(s.8111
<tb> <SEP> I <SEP> 4.57(s,2H >
<tb> <SEP> 17 <SEP> > <SEP> N <SEP> je <SEP> N <SEP> s) <SEP> 6.98(d.2H >
<tb> <SEP> 17 <SEP> '---NN <SEP> 246-247
<tb> <SEP> H <SEP> 8.33td2H1
<tb> <SEP> 1
<tb> <SEP> COOH <SEP> 1.1 <SEP> 6(m,611?
<tb> <SEP> II <SEP> l <SEP> 1.7Blt,4HI
<tb> <SEP> -e <SEP> 3.971e,4H >
<tb> <SEP> 4.1 <SEP> 4.'111d.4H)
<tb> <SEP> 18 <SEP> -eNN <SEP> 208-210 <SEP> 4.4B/d.3H)
<tb> <SEP> 7.471d,3H)
<tb> <SEP> 7.701d.2H)
<tb> <SEP> 8.30(d.2HI
<tb> <SEP> CF3COOD
<tb> <SEP> < COOH <SEP> 3.48l.3H}
<tb> <SEP> l <SEP> 4.27fm <SEP> F <SEP> s.t0H}
<tb> <SEP> 7.261d.H)
<tb> <SEP> 19 <SEP> g <SEP> N1-e <SEP> 7.26(d.2H >
<tb> <SEP> 19 <SEP> 8.431d.2HI
<tb> <SEP> CH3
<tb>
On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques.
Etude de l'activité antidiabétipue chez le rat NOSTZ
On a déterminé l'activité antidiabétique des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine.
Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par une injection néonatale (le jour de la naissance) de
Streptozotozine.
Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22
C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 h à 19 h) et d'obscurité (de 19 h à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies ad libitum , à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests où la nourriture est retirée (état postabsorptif).
Les rats sont traités par voie orale pendant le jour avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal), un prélèvement sanguin de 300 ,ul est effectué à l'extrémité de la queue.
Le tableau Il rassemble les principaux résultats obtenus.
Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule I pour faire diminuer la glycémie chez les animaux diabétiques.
Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie à J4 (4 jours de traitement) par rapport à JO (avant traitement).
TABLEAU 2
Figure img00160001
<tb> Composé <SEP> 20 <SEP> mg/kglj <SEP> 200 <SEP> mg/k/i <SEP>
<tb> <SEP> Glycémie <SEP> à <SEP> J4 <SEP> Glycémie <SEP> à <SEP> J4
<tb> <SEP> 1 <SEP> -6 <SEP> -16
<tb> <SEP> 2 <SEP> -2 <SEP> -10
<tb> <SEP> 3 <SEP> -13 <SEP> -22
<tb> <SEP> 4 <SEP> -8 <SEP> -16
<tb> <SEP> 5 <SEP> -9 <SEP> -12
<tb>

Claims (4)

  1. Figure img00170001
    REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I):
    C8)sulfinyle, alcoyl(C1 -C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1 -Ca)- sulfonylamino, sulfamoyle, alcoyl(C1-C8)carbonylamino; deux de ces groupes pouvant former un groupe méthylénedioxy, les différents groupes aryle pouvant eux-mêmes être substitués par 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en Ci-Ce, alcoxy en C1-C8; un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, hydroxy, nitro et amino, leurs solvates et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
    C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1-C6), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, carboxy, hydroxy, nitro, amino, alcoxy(C1-C6)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C6)thio, alcoyl(C1
    C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(Cs-C14)oxyalcoyle(Ci-Cs), aryl(C1-C14)alcoxy(C1-C6), aryl(C6
    C6)alcoyle(C1-C6), alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryle en C6-C,4, aryl(C6
    C6), alcoxy en C1 -Ce; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3 C8)oxy, cycloalcoyl(C3-C6)alcoxy(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C,-
    - un groupe alcoyle en C1-C8; cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-
    - un atome d'hydrogène,
    R4, R5, R6 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi:
    ou encore R1, forme avec l'atome d'azote sur lequel R1, est fixé et le groupe Ar un noyau choisi parmi indolinyle, quinolyle, indolyle et tétrahydroquinolyle
    C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)oxy-alcoyle(C1-C6),
    - un groupe aryle en C6-C14, hétéroaryle en C6-C14, hétéroaryl(C6-C,4)alcoyle(C,-C6), aryl(C6-C 14)alcoyle(C1 -C6), aryl(C6
    - un groupe cycloalcoyle comportant de 3 à 8 atomes de carbone, un groupe cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6), ou un groupe cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6) ou cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C1- C6)alcoyle(C1-C6),
    - un groupe alcoyle en C1-C8;, alcoxy(C1-C6)alcoyle(C1-C6),
    - un atome d'hydrogène,
    R1, R2 et R3 sont choisis indépendamment les uns des autres parmi:
    C8)carbonylamino, ou deux de ces substituants formant un groupe méthylènedioxy,
    C6), aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy, aryl(C6-C14)alcoyl(C1-C6)oxy-alcoyle(C1- Ce), un halogène, un groupe trifluorométhyle, trifluorométhoxy, cyano, hydroxy, nitro, amino, carboxy, alcoxy(C1 -C8)carbonyle, carbamoyle, alcoyl(C1-C8)thio, alcoyl(C1-C8)sulfinyle, alcoyl(C1-C8)sulfonyle, sulfoamino, alcoyl(C1-C8)sulfonyiamino, sulfamoyle, alcoyl(C1 -
    C14)alcoyl(C1-C6)aryle(C6-C14), aryl(C6-C14)oxy, aryl(C6-C1 4)oxyalcoyle(C1 -
    le groupe Ar pouvant porter 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alcoyle en C1-C8, cycloalcoyl(C3-C8)alcoyle(C1-C6) alcoxy en C1 -C8; cycloalcoyl(C3-C8)oxyalcoyle(C1-C6), cycloalcoyl(C3-C8)alcoxy(C,- C6)alcoyle(C1 -C6), cycloalcoyl(C3-C8)oxy, cycloalcoyi(C3-C8)alcoxy(C,-C6), alcoxy (C1-C6)alcoyle (C 1-C6), aryle en C6-C14; hétéroaryle en C6-C14; hétéroaryl(C6-C14)alcoyle(C1-C6), aryl(C6-C14)alcoyle(Cj-C6) aryl(C6
    - un groupe hétéroaromatique choisi parmi les groupes pyridyle, pyrimidyle, pyrrolyle, furyle, thiényle, quinolyle, indolyle, benzothiényle, benzofuryle, benzopyrranyle, benzothiopyrannyle, dibenzofuryle, carbazolyle et benzothiazinyle,
    - un groupe aryle mono, bi ou tricyclique ayant de 6 à 14 atomes de carbone,
    Ar est choisi parmi
    dans laquelle:
  2. 2. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4-(4- [2(N-isopropyl-N-phényl amino)-2-oxoéthyl]-1 -pipérnzinyl}benzoïque,
    I'acide 4-{4-[2-(N-[2,6-diméthylphényl]amino)-2-oxoéthyl]-1-pipérnzinyl}- benzoïque et l'acide 4{4-[2-(N-[2,6-diisopropylphényl]amino)-2-oxoéthyl]- -pipérazinyl)benzoïque.
  3. 3. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, comprenant la réaction d'une amine aromatique de formule générale (Il):
    Figure img00190001
    Figure img00190002
    dans laquelle Ar et R1 sont tels que définis précédemment, avec un halogénure d'halogénoacyle de formule générale (III):
    Figure img00200001
    dans laquelle Ar, R1, R2, R3 et Hal sont tels que définis précédemment,et la réaction du composé de formule générale (IV) avec un composé de formule générale (V):
    Figure img00190003
    R2 et R3 sont tels que définis précédemment, pour former un composé de formule générale (IV):
    dans laquelle Hal représente un atome de chlore ou de brome,
    dans laquelle Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 sont tels que définis précédemment, et dans le cas où R7 est un groupe alcoyle, I'hydrolyse de ce composé pour former un composé de formule générale (I).
    Figure img00200002
    dans laquelle R4, R5 et R6 sont tels que définis précédemment et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C1-C6, en présence d'un agent basique comme la triéthylamine pour former le composé de formule générale (Vl):
  4. 4. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un composé selon la revendication 1 ou la revendication 2.
FR9615588A 1996-12-18 1996-12-18 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques Expired - Fee Related FR2757158B1 (fr)

Priority Applications (27)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615588A FR2757158B1 (fr) 1996-12-18 1996-12-18 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
PCT/EP1997/007046 WO1998027078A1 (fr) 1996-12-18 1997-12-15 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl)benzoique, leur procede de production et leurs applications therapeutiques
JP52730398A JP2001506645A (ja) 1996-12-18 1997-12-15 新規４−（１−ピペラジニル）安息香酸誘導体、それらの調整方法およびそれらの治療上の利用
UA99074128A UA56206C2 (uk) 1996-12-18 1997-12-15 Похідні 4-(1-піперазиніл)бензойної кислоти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
PT97953824T PT937054E (pt) 1996-12-18 1997-12-15 Derivados novos do acido 4-(1-piperazinil)benzoico processo para prepara-los e suas aplicacoes terapeuticas
ES97953824T ES2178039T3 (es) 1996-12-18 1997-12-15 Nuevos derivados de acido 4-(1-piperazinil) benzoico, procedimiento para la preparacion de los mismos y sus aplicaciones terapeuticas.
DE69713128T DE69713128T2 (de) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
KR1019997005478A KR20000069544A (ko) 1996-12-18 1997-12-15 신규 4-(1-피페라진일)벤조산 유도체, 이의 제조방법 및 이를이용한 치료
RU99115481/04A RU2178786C2 (ru) 1996-12-18 1997-12-15 Производные 4-(1-пиперазинил)бензойной кислоты, способ их получения и фармацевтическая композиция
SK785-99A SK282841B6 (sk) 1996-12-18 1997-12-15 Derivát 4-(1-piperazinyl)benzoovej kyseliny, spôsob jeho prípravy a jeho farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
HU0000586A HUP0000586A3 (en) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DK97953824T DK0937054T3 (da) 1996-12-18 1997-12-15 Hidtil ukendte 4-(1-piperazinyl)benzoesyre-derivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf og deres terapeutiske anvendelse deraf
CA002275346A CA2275346A1 (fr) 1996-12-18 1997-12-15 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl)benzoique, leur procede de production et leurs applications therapeutiques
CN97181700A CN1073102C (zh) 1996-12-18 1997-12-15 新的4－(1－哌嗪基)苯甲酸衍生物,其制备方法及其治疗用途
AT97953824T ATE218558T1 (de) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinyl)benzosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutischen verwendungen
PL97334187A PL334187A1 (en) 1996-12-18 1997-12-15 Novel derivatives of 4-(1-piperazinyl) benzoic acid, methods of obtaining them and their therapeutic applications
US09/331,155 US6281215B1 (en) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinyl) benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
IDW990539A ID23671A (id) 1996-12-18 1997-12-15 Turunan-turunan asam 4-(1-piperazinil) benzoat baru, proses untuk pembuatannya dan aplikasi terapetiknya
SI9730383T SI0937054T1 (en) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
BR9713587-9A BR9713587A (pt) 1996-12-18 1997-12-15 Derivados de ácido 4-(1-piperazinil) benzóico, processo para preparação dos mesmos e suas aplicações terapêuticas
CZ992189A CZ218999A3 (cs) 1996-12-18 1997-12-15 Derivát 4-(1-pierazinyl)benzoové kyseliny, způsob jeho přípravy a jeho farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
TR1999/01367T TR199901367T2 (xx) 1996-12-18 1997-12-15 4-(1-piperazinil)benzoik asit t�revleri, haz�rlanma i�lemleri ve terap�tik uygulamalar�.
AU57582/98A AU726640B2 (en) 1996-12-18 1997-12-15 New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications
EP97953824A EP0937054B1 (fr) 1996-12-18 1997-12-15 Derives d'acide 4-(1-piperazinyl)benzoique, leur procede de production et leurs applications therapeutiques
ZA9711329A ZA9711329B (en) 1996-12-18 1997-12-17 New 4-(1-piperazinyl)benzoic acid derivatives, process for preparing them and their therapeutic applications.
ARP970105971A AR013889A1 (es) 1996-12-18 1997-12-18 Nuevos derivados del acido 4-(1-piperazinil)-benzoico, procedimiento para obtenerlos y composiciones farmaceuticas que lo contienen.
NO19992968A NO312896B1 (no) 1996-12-18 1999-06-17 Nye 4-(1-piperazinyl)benzosyrederivater, fremgangsmåte for fremstilling derav, samt farmasöytiske preparater som omfatter dem

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9615588A FR2757158B1 (fr) 1996-12-18 1996-12-18 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2757158A1 true FR2757158A1 (fr) 1998-06-19
FR2757158B1 FR2757158B1 (fr) 1999-04-02

Family

ID=9498818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR9615588A Expired - Fee Related FR2757158B1 (fr) 1996-12-18 1996-12-18 Nouveaux derives d'acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6281215B1 (fr)
EP (1) EP0937054B1 (fr)
JP (1) JP2001506645A (fr)
KR (1) KR20000069544A (fr)
CN (1) CN1073102C (fr)
AR (1) AR013889A1 (fr)
AT (1) ATE218558T1 (fr)
AU (1) AU726640B2 (fr)
BR (1) BR9713587A (fr)
CA (1) CA2275346A1 (fr)
CZ (1) CZ218999A3 (fr)
DE (1) DE69713128T2 (fr)
DK (1) DK0937054T3 (fr)
ES (1) ES2178039T3 (fr)
FR (1) FR2757158B1 (fr)
HU (1) HUP0000586A3 (fr)
ID (1) ID23671A (fr)
NO (1) NO312896B1 (fr)
PL (1) PL334187A1 (fr)
PT (1) PT937054E (fr)
RU (1) RU2178786C2 (fr)
SK (1) SK282841B6 (fr)
TR (1) TR199901367T2 (fr)
UA (1) UA56206C2 (fr)
WO (1) WO1998027078A1 (fr)
ZA (1) ZA9711329B (fr)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2763334A1 (fr) * 1997-05-13 1998-11-20 Lipha Derives anthraniliques
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives
US6476046B1 (en) 2000-12-04 2002-11-05 Sepracor, Inc. Diazabicyclo[4.3.0]nonanes, and methods of use thereof
CN101417988B (zh) * 2007-10-24 2011-04-27 山东轩竹医药科技有限公司 双胍哌嗪类二肽酰肽酶ⅳ抑制剂
CN101781273B (zh) * 2009-01-21 2012-07-04 山东轩竹医药科技有限公司 含有胍基的二肽酰肽酶ⅳ抑制剂

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE850709A (fr) * 1976-02-02 1977-05-16 Lafon Labor Acetanilido-piperazines
FR2693722A1 (fr) * 1992-07-16 1994-01-21 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0638568A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-15 Adir Et Compagnie Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996026294A1 (fr) * 1995-02-24 1996-08-29 Elitas S.N.C. Di Belluzzi Lino & C. Machine d'impregnation pour l'impregnation superficielle des peaux ou analogue
EP0757986A1 (fr) * 1995-02-28 1997-02-12 Suntory Limited Derives d'arylpiperidine et d'arylpiperazine et medicaments contenant lesdits derives

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3139970A1 (de) * 1981-10-08 1983-04-28 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5364849A (en) * 1989-04-22 1994-11-15 John Wyeth & Brother, Limited 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives
GB9221931D0 (en) * 1992-10-17 1992-12-02 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE850709A (fr) * 1976-02-02 1977-05-16 Lafon Labor Acetanilido-piperazines
FR2693722A1 (fr) * 1992-07-16 1994-01-21 Meram Lab Dérivés de la N-cycloalkylpipérazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0638568A1 (fr) * 1993-07-23 1995-02-15 Adir Et Compagnie Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
WO1996026294A1 (fr) * 1995-02-24 1996-08-29 Elitas S.N.C. Di Belluzzi Lino & C. Machine d'impregnation pour l'impregnation superficielle des peaux ou analogue
EP0757986A1 (fr) * 1995-02-28 1997-02-12 Suntory Limited Derives d'arylpiperidine et d'arylpiperazine et medicaments contenant lesdits derives

Also Published As

Publication number Publication date
PL334187A1 (en) 2000-02-14
EP0937054B1 (fr) 2002-06-05
NO312896B1 (no) 2002-07-15
SK78599A3 (en) 2000-03-13
RU2178786C2 (ru) 2002-01-27
DE69713128T2 (de) 2003-03-20
ATE218558T1 (de) 2002-06-15
ES2178039T3 (es) 2002-12-16
HUP0000586A2 (hu) 2001-04-28
TR199901367T2 (xx) 1999-10-21
HUP0000586A3 (en) 2002-10-28
PT937054E (pt) 2002-11-29
WO1998027078A1 (fr) 1998-06-25
CN1245494A (zh) 2000-02-23
CA2275346A1 (fr) 1998-06-25
SK282841B6 (sk) 2002-12-03
AU726640B2 (en) 2000-11-16
ID23671A (id) 2000-05-11
BR9713587A (pt) 2000-04-04
EP0937054A1 (fr) 1999-08-25
AU5758298A (en) 1998-07-15
US6281215B1 (en) 2001-08-28
UA56206C2 (uk) 2003-05-15
AR013889A1 (es) 2001-01-31
DE69713128D1 (de) 2002-07-11
CZ218999A3 (cs) 1999-09-15
NO992968D0 (no) 1999-06-17
FR2757158B1 (fr) 1999-04-02
JP2001506645A (ja) 2001-05-22
DK0937054T3 (da) 2002-09-16
KR20000069544A (ko) 2000-11-25
CN1073102C (zh) 2001-10-17
ZA9711329B (en) 1998-06-24
NO992968L (no) 1999-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0373998B1 (fr) Ethers d&#39;oxime de propénone, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0486386B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-benzoyl proline, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0213984B1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indole carboxamide, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant
FR2531950A1 (fr) Derives d&#39;amides d&#39;acide o-amines, leur preparation, leur utilisation dans le traitement des affections du systeme nerveux central et des troubles cardiovasculaires, et compositions les contenant
FR2763334A1 (fr) Derives anthraniliques
CH639078A5 (fr) Amides derives d&#39;acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant.
EP0925273A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des acides 4-oxo-butanoiques
CA2030732C (fr) Nouveaux derives du thiophene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2757158A1 (fr) Nouveaux derives d&#39;acide 4-(1-piperazinyl) benzoique, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
EP0077427B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
EP0021940A1 (fr) Nouveaux dérivés aminés du benzothiazole, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique
WO2004035552A1 (fr) Derives d’alpha-phenil acetanilides presentant une activite inhibitrice de l’acat et leur application en therapeutique
CH630606A5 (en) Phenylamidine derivatives useful especially in therapeutics
EP0571243A1 (fr) Nouveaux composés thiochromaniques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2822463A1 (fr) Derives bicycliques de guanidines et leurs applications en therapeutique
FR2539415A1 (fr) Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0275762B1 (fr) Dérivés de l&#39;indole carboxamide ainsi que leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments de ces dérivés et compositions les renfermant
CA1076117A (fr) Procede d&#39;obtention de nouveaux ethers aryliques et les produits en resultant
CA2359103A1 (fr) 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2617842A1 (fr) Derives de thiophene, leur procede de fabrication et medicaments les contenant
EP0394101B1 (fr) Dérivés de la benzothiazépine, leur procédé de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant
EP0106860B1 (fr) Nouvelles carboxamidoguanidines, leur procede d&#39;obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant
EP0230179A2 (fr) Nouveaux dérivés du 4-morpholinyl 1H-indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments, compositions les renfermant
EP0236151A1 (fr) Dioximes O-substituées symétriques de beta-dicéto-cycloalkylènes benzo-condensés, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments
FR2481278A1 (fr) Nouveaux derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
TP Transmission of property
ST Notification of lapse