FR2746395A1

FR2746395A1 - Nouveaux derives d'arylethanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Info

Publication number: FR2746395A1
Application number: FR9603572A
Authority: FR
Inventors: Gerald Guillaumet; Sophie Boye; Marie Claude Viaud; Pierre Renard; Bruno Pfeirrer; Dominique Manechez; Lemaitre Beatrice Guardiola
Original assignee: ADIR SARL
Current assignee: ADIR SARL
Priority date: 1996-03-22
Filing date: 1996-03-22
Publication date: 1997-09-26
Anticipated expiration: 2016-03-22
Also published as: FR2746395B1

Abstract

Composés de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 est choisi parmi les radicaux ( alpha), (bêta), et ( gamma): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , X, Y, Z, Alk et n sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

La présente invention conceme de nouveaux dérivés d'aryléthanolamine et d'aryloxypropanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

La littérature foumit de très nombreux exemples d'aryléthanolamines et d'aryloxypropanolamines.

Parmi ceux-ci, afin d'illustrer l'art antérieur de notre demande, on peut citer: - les brevets DE-A-3010752, DE-A-2651572 et US-A-4638070, qui présentent des composés à activité anti-hypertensive.

- le brevet EP-A-288077 décrit des aminohydroxyalkoxyflavonoïdes, inhibiteurs de leucotriènes et de 5-lipoxygénase.

- le brevet EP-571243 présente des aminohydroxyalkoxythiochromanes à activité psychotropique.

- le brevet JP-A-60258174 indique des dérivés de dihydrobenzofuranyloxypropanol possédant une affinité pour le récepteur fradrénergique cardiaque.

II est également maintenant bien connu que le récepteur ss3-adrénergique pue un rôle important en tant que médiateur de lipolyse.

Le but de cette demande est de présenter de nouvelles aryléthanolamines et aryloxypropanolamines entièrement originales quant à leur structure et qui se caractérisent de façon tout à fait surprenante par une très forte affinité pour les récepteurs ss3-adrénergiques humains, ainsi que par une très grande sélectivité,
De part cette affinité et cette sélectivité pour les récepteurs ss3-adrénergiques humains, les composés de la présente invention possèdent un potentiel et un intérêt thérapeutique particulièrement adapté au traitement de pathologies telles que le diabète, l'hyperglycémie, l'obésité.

Plus particulièrement, les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I):

dans laquelle: e R1 est choisi parmi les radicaux (a), (ss), (y) suivants:

e R2 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle et un radical phénylalkyle,
R3 et R5, identiques ou différents, représentent chacun simultanément un radical
choisi parmi l'hydrogène, -(CH2)m-COORg et -(CH2)m-CONR9R10, au moins
l'un des deux radicaux R3 et R5 étant différents de l'hydrogène, et R4 et R6
représentent chacun simultanément l'hydrogène ou bien forment ensemble une
liaison,
ou bien
R3 et R4, identiques, représentent chacun simultanément un radical choisi parmi
-(CH2)m-COORg et -(CH2)mCONR9R10 et R5 et R6 représentent chacun
simultanément l'hydrogène,
ou bien,
R5 et R6, identiques, représentent chacun simultanément un radical choisi parmi -(CH2)m-COOR8 et -(CH2)mCONR9R10 et R3 et R4 représentent chacun
simultanément l'hydrogène,
R7 est choisi parmi le radical hydroxy, le radical -(O)p-(CH2)m-COOR9 et le
radical -(O)p-(CH2)m-CONR9R10,
Rg, Rg et R10, identiques ou différents sont choisis chacun indépendamment l'un
de l'autre parmi:
- hydrogène,
- alkyle éventuellement substitué,
- phényle éventuellement substitué, et
- phénylalkyle éventuellement substitué,
ou bien Rg et R10 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un
système cyclique saturé, éventuellement substitué possédant de 5 à 8 sommets,
et R8 est tel que défini précédemment,
n prend la valeur 0 ou la valeur 1,
m prend les valeurs 0, 1 ou 2,
p prend la valeur 0 ou la valeur 1, e X et Y, lorqu'ils sont portés par deux atomes de carbone vicinaux, forment
ensemble avec le cycle aromatique auquel ils sont reliés, un système bicyclique
hétérocyclique éventuellement substitué et contenant éventuellement un ou
plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre et azote,
ou bien, et seulement dans le cas où R1 représente le radical (a) ou le radical (ss),
X et Y, identiques ou différents, peuvent également être choisis
indépendamment l'un de l'autre parmi:
- hydrogène,
- halogène,
- hydroxy,
- alkyle éventuellement substitué,
- alkoxy, éventuellement substitué, et - trifluorométhyle,
Z représente un atome d'oxygène ou une liaison ,
Alk représente un radical alkylène linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes
de carbone, avec la restriction que lorsque R1 représente le radical (ss), n est égal à 1, R2 représente l'hydrogène et R7 représente le radical hydroxy, alors X et Y ne peuvent former ensemble avec le cycle aromatique auquel ils sont reliés, un système benzothiopyrane, étant entendu que:
dans les termes 'alkyle', 'phénylalkyle' et "alkoxy", la chaine alkyle est linéaire ou
ramifiée et contient de 1 à 6 atomes de carbone, et que
le terme "éventuellement substitue", signifie que les systèmes ainsi qualifiés
peuvent être substitués ou non substitués par un ou plusieurs halogène, hydroxy,
alkyle, alkoxy et trifluorométhyle, leurs isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que leurs éventuels sel d'addition, à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les acides que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemple et de façon non limitative, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, maléique, succinique, fumarique, oxalique, méthanesulfonique, éthanesulfonique, camphorique et citrique.

Parmi les bases que l'on peut utiliser pour former un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable avec les composés de l'invention, on peut citer, à titre d'exemple et de façon non limitative, les hydroxydes de sodium, de potassium, de calcium ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux, et les bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert-butylamine, la dicyclohexylamine, et l'arginine.

La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule générale (I), caractérisé en ce qu'ils sont obtenus par une réaction de couplage entre: - a) soit un composé de formule (lla) et un composé de formule (villa) :

dans lesquelles X, Y, R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, en présence de triéthylamine et d'iodure de potassium en solvant polaire aprotique, tel que le diméthylformamide, à une température appropriée, par exemple 60 C, - b) soit un composé de formule (lob) et un composé de formule (Illb):

dans lesquelles X, Y, R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, dans un solvant polaire aprotique > tel que le tétrahydrofurane, à température appropriée, par exemple à reflux de solvant, - c) soit, et seulement dans le cas des composés de formule (I) pour lesquels le radical R1 ne représente pas le radical (ss) précédemment défini, un composé de formule (lla) précédemment défini et un composé de formule (Illc):
OHC-Alk'-Z-R'1 (Illc)
dans laquelle Alk' est tel que Alk = -CH2-Alk' et R'1 est choisi parmi les
radicaux (α') et W):

dans lesquelles R3, R4, R5, R6, R7 sont tels que définis
précédemment, en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'iodure de zinc, en solvant polaire protique, tel que le méthanol, à température appropriée, à température ambiante par exemple, suivie le cas échéant d'une purification, réalisée selon des méthodes classiques, puis le cas échéant et si on le souhaite, d'une séparation en leurs isomères optiques et/ou d'une transformation en sels pharmaceutiquement acceptables, avec un acide ou une base.

Les composés de formule (I) contenant au moins une fonction acide carboxylique peuvent avantageusement être obtenus à partir des esters correspondants que l'on soumet à une saponification en présence d'une base, I'hydroxyde de sodium par exemple, en milieu alcoolique, par exemple dans l'éthanol, ou bien par passage des esters correspondants sur résine, par exemple DOWEX 50X8 -400.

Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente l'hydrogène peuvent avantageusement être obtenus à partir des composés pour lesquels R2 représente le radical benzyle, qui sont soumis à débenzylation par hydrogénation catalytique.

De façon générale, les composés de formule (I) ainsi que les intermédiaires de synthèse utilisés dans les procédés précédemment décrits peuvent si nécessaire être purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cristallisation, la chromatographie sur colonne de silice, la HPLC sur phase chirale ou non, l'extraction, la filtration et le passage sur charbon et/ou résine.

Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés décrits dans la littérature ou explicités dans les préparations décrites ci-après.

Les composés de formule générale (I), ainsi que les intermédiaires de synthèse utilisés dans le procédé précédemment décrit peuvent si nécessaires être purifiés suivant une ou plusieurs méthodes de purification choisies parmi la cnstallisation, la chromatographie sur colonne de silice, le HPLC sur phase chirale ou non,
I'extraction, la filtration et le passage sur charbon et/ou résine.

Les matières premières utilisées dans les procédés précédemment décrits sont soit commerciales, soit aisément accessibles à l'homme du métier selon des procédés décrits dans la littérature ou explicitées dans les préparations décrites ci-après.

Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques tout à fait intéressantes. Les composés de la présente invention se caractérisent par leur haute affinité pour les récepteurs ss3-adrénergiques humains ce qui leur confère de remarquables potentialités pour le traitement de l'obésité, mais aussi du diabète, ainsi que de l'hyperglycémie.

II est désormais bien établi que l'activation des récepteurs ss3-adrénergiques se traduit par une forte stimulation de la lipolyse (hydrolyse des triglycérides en glycérol et acides gras) au sein des tissus adipeux, accompagnée d'un dégagement de chaleur élevé (thermogenèse) (L. Emorine et D. Strosberg, Medecine/Sciences, 9, (1993), 1228-1235 ; Y.L. Liu et al., Irtemational Joumal of Obesity, 19, 19, < 1995), 678- 685). Ceci se traduit en chronique par une diminution de la masse des tissus adipeux. D'autre part, il a également été établi que des agonistes ss3-adrénergiques montrent en administration chronique des propriétés anti-diabétiques et hypoglycémiantes (R. Howe, Dwgs of the Future, 18 (6), (1993), 529-549).

Récemment, des études épidémiologiques ont montré des corrélations entre l'apparition du diabète et/ou de l'insulinorésistance et des mutations au niveau des récepteurs ss3. (E. Widen et al., The New En gland Joumal of Medecine, 333 (6), (1995), 34S351; J. Waltson et al., The New En gland Joumal of Medecine, (1995), 333 (6), 343-347). Les composés selon la présente invention trouvent par conséquent une application thérapeutique tout à fait intéressante dans le traitement du diabète et/ou de l'obésité et/ou de l'hyperglycémie.

La présente invention s'étend également aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des composés de formule (I) sous forme pure ou sous forme d'un mélange d'isomères ou un de leurs sels d'addition avec acide ou une base, pharmaceutiquement acceptables, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et pharmaceutiquement acceptables.

Parmi les compositions selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, oculaire, per- ou trans-cutanée, nasale, rectale, perlinguale ou respiratoire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, glossettes, suppositoires, les crèmes, les pommades et les gels.

Les préparations ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée et peuvent contenir selon les affections traitées, le poids, l'âge et le sexe du malade de 0,01 à 100 mg de principe actif en prises de une à trois fois par jour, de préférence de 0,01 à 5 mg de principe actif, particulièrement de 0,1 à 5 mg, par exemple 1 mg.

Les exemples qui suivent, illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon.

Préparation A : 8-(2,3-époxypropoxy)thiochromane

A une suspension de 320 mg (13,3 mmol) d'hydrure de sodium, préalablement lavé dans un minimum de tétrahydrofurane, dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, est ajouté 1 g (6 mmol) de 8-thiochromanol en solution dans 10 ml de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est porté à 60 C sous atmosphère inerte pendant 15 minutes. Ensuite, 3,8 ml (48,1 mmol) d'épichlorhydrine sont additionnés et la température est maintenue à 60 C pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash sur gel de silice (éluant : éther de pétroleldichlorométhane : 50/50) pour conduire à l'époxyde attendu (1,14 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 86 %.

Point de fusion : 38 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1230 (C-O-C)
RMN 1H (CDCl3) : 8 (ppm) : 2,04 à 2,13 (m, 2H, H3); 2,79 à 2,85 (m, 3H, H4 et H3') ; 2,89 (ft, 1H, H3", J = 4,4 Hz) ; 2,99 (t, 2H, H2); 3,34 à 3,40 (m, 1H, H2'); 4,08 (dd, 1H,H1'@ Jvic=5,1 Hz et Jgem=11,0 Hz); 4,22 (dd, 1H, H1", Jvic=3,7 Hz et Jgem = 11,0 Hz) ; 6,67 et 6,69 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,4 Hz) ; 6,92 (t, 1H, H6, Jvic = 7,4
Hz).

Préparation B : 8-[(2-hydroxy-3-propylamino)propoxy]thiochromane

4, 82 g (21,7 mmol) d'époxyde obtenu à la préparation A sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane puis 36 ml (430 mmol) de propylamine en excès sont ajoutés ; le mélange réactionnel est porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 24 heures.

Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (préalablement traité par la triéthylamine, éluant : dichlorométhane/méthanol : 95/5) pour conduire à l'aminoalcool attendu sous la forme d'un solide (5,2 g) avec un rendement de 85 %.

Point de fusion : 110 C l.R. (KBr) : v cm-1 1250 (C-O-C), 3280 (N-H), 3000-3400 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D2O) : 8 (ppm) : 0,94 (t, 3H, -NH-CH2-CH2-CH3, Jvic = 7,4 Hz); 1,45 à 1,59 (m, 2H, -NH-CH2-CH2-CH3); 2,04 à 2,14 (m, 2H, H3); 2,62 (t, 2H, -NH
CH2-CH2-CH3, JVic = 7,2 Hz) ; 2,77 à 2,90 (m, 4H, H4 et -CH2-NHPr) ; 3,00 (t, 2H,
H2, Jvic= 5,8 Hz); 3,98 à 4,10 (m, 3H, -O-CH2-CH(OH)-) ; 6,67 et 6,69 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,8 Hz) ; 6,93 (t, 1H, H6, Jvic = 7,8 Hz).

Préparation C : 8-[(2-hydroxy-3-benzylamino)propoxy]thiochromane

En procédant comme décrit dans la préparation B mais en remplaçant la propylamine par la benzylamine, le produit attendu est obtenu sous la forme d'un solide avec un rendement de 86 %.

Point de fusion : 125 C l.R. (KBri : v cm-1 1250 (C-O-C), 3280 (N-H), 3000-3440 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D2O): 8 (ppm) : 2,03 à 2,13 (m, 2H, H3); 2,81 à 2,94 (m, 4H, H4 et -CH2-NHBn); 2,97 (t, 2H, H2, Jvic=5,8 Hz); 3,81 (d, 1H, -NH-CH(H)-Ph, Jgem= 13,2 Hz) ; 3,86 (d, 1H, -NH-CH(H)-Ph, Jgem = 13,2 Hz) ; 3,97 à 4,13 (m, 3H, -O-CH2-CH(OH)-); 6,65 et 6,68 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,9 Hz); 6,92 (t, 1 H, H6, Jyic =7,9 Hz) ; 7,21 à 7,36 (m, 5H, -NH-CH2-Ph).

Préparation D : 5-[(2-hydroxy-3-benzylamino)propoxy]-2,3-dihydro-1,4-benzo
dioxine

Etape a : 5-méthoxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine
Un mélange de 14,4 g (35,7 mmol) de dibromoéthane et 260 mg (0,71 mmol) de bromure de cétyltriméthylammonium dans 5 ml d'eau est porté à reflux. Puis une solution de 5 g (35,7 mmol) de 3-méthoxycatéchol dans 20 ml d'une solution aqueuse de soude à 20N y est additionnée lentement. Le mélange réactionnel est porté à reflux pendant 12 heures. Après refroidissement, extraction à l'éther et purification par chromatographie sur gel de silice (éluant . éther de pétrole/dichlorométhane, 50:50) le composé attendu est obtenu sous la forme d'une huile (2,72 9) avec un rendement de 46 %.

I.R. (film) : v cm-1 1260 (C-O-C)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm) : 3,87 (s, 3H, -O-CH3); 4,23 à 4,34 (m, 4H, H2 et H3); 6,49 et 6,53 (2d, 2H, H6 et Hg, JVic = 8,3 Hz) ; 6,77 (t, 1H, H7, JVic =8,3 Hz)
Etape b : 5-hydroxy-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine
Sous atmosphère inerte, 2,7 g (16,2 mmol) du composé obtenu à l'étape a sont dissous dans 50 ml de dichlorométhane à 0-5 C puis 3,1 ml (32,5 mmol) de tribromure de bore sont ajoutés goutte-à-goutte. L'agitation est maintenue à 0 C pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé lentement puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur suffate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour conduire au phénol attendu (2,32 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 94 %.

I.R. (film) : v cm-1 1260 (C-OC), 3000-3500 (O-H)
RMN 1H (CDCl3) : & (ppm) :4,26 à 4,34 (m, 4H, H2 et H3); 5,31 (s, 1H, -OH); 6,46 et 6,53 (2d, 2H, H6 et Hg, Jvic = 8,3 Hz) ; 6,77 (t, 1H, H7, JVic = 8,3 Hz).

EtaDe c : 5-(2,3-époxypropoxy)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine
Sous atmosphère inerte, 2,2 g (14,5 mmol) du phénol obtenu à l'étape b, dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, sont ajoutés lentement à une solution de 767 mg (31,9 mmol) d'hydrure de sodium, préalablement lavé dans un minimum de tétrahydrofurane, dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. L'agitation est maintenue à 60 C pendant 15 minutes, 9,1 ml (116 mmol) dépichlomydrine sont ajoutés et le mélange réactionnel est laissé sous agitation à 60 C pendant 1 heure. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant dichlorométhane) pour conduire à l'époxyde attendu (2,47 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 83 %.

Point de fusion : 71 C l.R. (KBr' : v cm-1 1210-1290 (C-O-C)
RMN 1H (COCl3) : # (ppm) : 2,74 (dd, 1H, H3', Jvic=2,6 Hz, Jgem = 5.0 Hz); 2,89 (ft, 1H, H3", Jgem = 5,0 Hz) ; 3,36 à 3,42 (m, 1H, H2'); 4,04 (dd, 1H, H1', Jvic= 5,6
Hz, Jgem = 11,4 Hz) ; 4,22 (dd, 1H, H1", Jvic = 3,7 Hz, Jgem = 11,4 Hz) ; 4,23 à 4,34 (m, 4H, H2 et H3); 6,53 et 6,56 (2d, 2H, H6 et H8, Jvic = 8,2 Hz) ; 6,74 (t, 1 H,
H7, Jvic = 8,2 Hz).

Etape d : 5-[(2-hydroxy-3-benzylamino)propoxy]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine,
Sous atmosphère inerte, 2,46 g (11,8 mmol) d'époxyde obtenu à l'étape c sont dissous dans 20 ml de tétrahydrofurane puis 6,50 ml (59 mmol) de benzylamine sont ajoutés. L'agitation est maintenue à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 95:5) pour conduire au composé attendu (3,27 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 88 %.

Point de fusion : 60 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1210-1290 (C-O-C), 3280 (N-H), 2500-3600 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D2O) : # (ppm) : 2,81 (dd, 1H, -CH(H)-NHBn, Jvic=6,6 Hz, Jgem = 12,1 Hz) ; 2,88 (dd, 1H, -CH(H)-NHBn, Jvic = 4,4 Hz, Jgem = 12,1 Hz) ; 3,81 (d, 1H, -N-CH(H)-Ph, Jgem = 13,2 Hz) ; 3,86 (d, 1H, -N-CH(H)-Ph, Jgem = 13,2 Hz) 3,96 à 4,15 (m, 3H, -O-CH2-CH(OH)-CH2-); 4,23 (s, 4H, H2 et H3); 6,50 et 6,53 (2d, 2H, H8 et H6, Jvic = 8,2 Hz) ; 6,73 (1H, H7, Jvic =8,2 Hz) ; 7,21 à 7,36 (m, 5H,
N-CH2-Ph).

Préparation E : 4-(2-bromoéthoxy)phénol

Etape a : 1-bromo-2-[(4-benzyloxy)phénoxy]éthane
A 16,8 g (300 mmol) d'hydroxyde de potassium en solution dans 80 ml de méthanol, 20 g (100 mmol) de 4-benzyloxyphénol sont ajoutés ainsi que 17,3 ml (200 mmol) de dibromoéthane. Le mélange réactionnel est porté à reflux sous atmosphère inerte pendant 24 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au composé attendu (12 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 40 %.

Point de fusion = 82 C l.R. (KBr) : v cm-1 1230 (C4C)
RMN 1H (CDCl3); : # (ppm):: 3,60 (t, 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic = 6,3 Hz) ; 4,23 (t, 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic =6,3 Hz); 5,00 (s, 2H, -O-CH2-Ph) ; 6,85 et 6,90 (2d, 4H, -O-C6H4-OBn, Jvic = 9,2 Hz) ; 7,30 à 7,43 (m, 5H, -O-CH2-Ph).

Etape b : 4-(2-bromoéthoxy)phénol
A 5,2 9 (16,9 mmol) du composé obtenu à l'étape a en solution dans 20 ml de méthanol, 1,56 g (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont ajoutés puis le mélange réactionnel est hydrogéné à l'appareil de Parr à température ambiante sous une pression de 379,2 kPa pendant 15 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant @ dichlorométhane/méthanol 95/5) pour conduire au composé attendu (3,57 g) sous forme d'un solide avec un rendement de 97%.

Point de fusion = 1 040C l.R. (KBr): v cm-1 1230 (C-O-C), 3100-3600 (O-H)
RMN 1H (CDC13) : 5 (ppm): :3,54 (t, 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic = 6,2 Hz) ; 4,17 (t 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic= 6,2 Hz); 4,55 (sl, 1H, -OH) ; 6,75 et 6,81 (2d, 4H, -O- rl4
OH, Jvic = 9,2 Hz).

Précaration F: 24-hydrnxy)phénoxylacétate de méthyle

EtaDe a : 2-((4-benzyloxy)phénoxy]acétate de méthyle
A 5 g (25 mmol) de 4-benzyloxyphénol en solution dans 20 ml de N,Ndiméthylformamide, 10,4 g (75,2 mmol) de carbonate de potassium et 2,84 ml (30 mmol) de bromoacétate de méthyle sont additionnés. Le mélange réactionnel est porté à 60 C sous atmosphère inerte pendant 2h30. Après refroidissement, filtration et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole'dichlorométhane 50/50) pour conduire au composé attendu (6,36 g) sous forme d'un solide avec un rendement de 94%.

Point de fusion = 76 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1230 (C4C), 1740 (C = O)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm) : 3,79 (s, 3H, -COOCH3); 4,58 (s, 2H, -O-CH2-
COOCH3) ; 5,00 (s, 2H, -O-CH2-Ph); 6,85 et 6,91 (2d, 4H, OC6H4-OBn, Jvwc = 9,3
Hz) ; 7,28 à 7,44 (m, 5H, -O-CH2-Ph).

EtaDe b : 2-[(4-hydroxy)phénoxy]acétate de méthyle
A 6,09 g (22,4 mmol) du composé obtenu à la préparation a en solution dans 20 ml de méthanol, 1,82 g (10% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont ajoutés puis le mélange réactionnel est hydrogéné à l'appareil de Parr à température ambiante sous une pression de 379,2 kPa pendant 15 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au composé attendu (3,81 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 93%.

Point de fusion = 110 C l.R. (KBr) : v cm-1 1220-1190 (C-O-C), 1740 (C = O), 3080-3600 (O-H)
RMN 1H (DMSO) : # (ppm) : 3,67 (s, 3H, -COOCH3) ; 4,63 (s, 2H, -OCH2-
COOCH3) ; 6,74 et 6,65 (2d, 4H, -O-C6H4-OBn, Jvic = 9,2 Hz) ; 8,94 (s, 1H, -OH).

Préparation G : 2-[4-(2-bromoéthoxy)phénoxy]acétate de méthyle

*Méthode 1
Sous atmosphère inerte, 6,70 g (48,5 mmol) de carbonate de potassium et 1,82 ml (19,2 mmol) de bromoacétate de méthyle sont ajoutés à 3,49 g (16,1 mmol) du composé obtenu dans la préparation E, en solution dans 50 ml d'acétone. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 16 heures. Après refroidissement, filtration du carbonate de potassium et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au composé du titre (4,15 g > sous la forme d'un solide avec un rendement de 90%.

*Méthode 2
A 3,32 g (18,2 mmol) du composé obtenu dans la préparation F en solution dans 30 ml de tétrahydrofurane, on additionne successivement, sous atmosphère inerte, 7,16 g (27,3 mmol) de triphénylphosphine, 5,38 ml (27,3 mmol) de dFiso propylazodicarboxylate puis 2,58 ml (36,4 mmol) de bromoéthanol. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 15 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis-purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au composé titre (4,15 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 51%.

Point de fusion = 7000 l.R. (KBr): v cm-1 1200-1220 (C-O-C), 1750 (C = O)
RMN 1H (CDC13) : # (ppm) : 3,57 (t, 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic = 6,3 Hz) ; 3,77 (s, 3H, -COOCH3) ; 4,21 (t, 2H, -O-CH2-CH2-Br, Jvic = 6,3 Hz) ; 4,56 (s, 2H, -O-CHz
COOCH3) ; 6,86 (s, 4H, -C6H4-).

Préparation H : 6-méthoxy-3-aminochromane

EtaDe a : 6-méthoxy-3-nitrochromène
Dans un ballon muni d'un piège de Dean-Stark, 7,6 9 (50 mmol) du 2-hydroxy-5méthoxybenzaldéhyde sont dissous dans 400 ml de toluène. 14,8 g (100 mmol) d'anhydride phtalique et 4,2 ml (25 mmol) de di-n-butylamine sont ajoutés. Le mélange réactionnel est porté à reflux et 10,8 ml (150 mmol) de 2-nitro-éthanol sont ajoutés en 3 fois sur 48 heures. Après refroidissement, filtration sur célite et évaporation du mélange réactionnel, le résidu est purifié par chromatographie 'flash' sur gel de silice (éluant : dichlorométane) pour conduire au nitrochromène attendu, qui est obtenu pur après plusieurs lavages avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, sous la forme d'un solide (7,45 g) avec un rendement de 72%.

Point de fusion = 88 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1210-1260 (C-O-C), 1645 (C = C), 1500 (NO2)
RMN 1H (CDCl3): : # (ppm) : 3,78 (s, 3H, -O-CH3); 5,20 (s, 2H, H2); 6,77 (d, 1H, Hss J57= 2,8Hz); 6,86 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,9 Hz) ; 6,92 (dd, 1H, H7, Jvic= 8,9 Hz,
J7,5 = 2,8 Hz) ; 7,75 (s, 1H, H4).

Etape b : 6-méthoxy-3-nitrochromane
Sous atmosphère inerte, 6,3 g (30,4 mmol) du composé obtenu à l'étape a sont dissous dans un mélange de 195 ml de chloroforme et 65 ml d'isopropanol; 15,4 g de silice "flash" (230400 mesh ASTM) sont ajoutés. 2,90 g (76,0 mmol) de borohydrure de sodium sont additionnés en plusieurs fractions sur une période de 15 minutes. Après la dernière addition, I'agitation est maintenue à température ambiante pendant encore 15 minutes. La réaction est stoppée par l'addition, goutte à goutte, de 4,8 ml d'acide acétique et le mélange réactionnel est maintenu sous agitation pendant 15 minutes supplémentaires. Après filtration sur célite et évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant éther de pétrole/dichlorométhane 50/50) pour conduire au nitrochromane (attendu (5,87 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 92%.

Point de fusion = 92 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1210-1230 (C-O-C), 1560 (NO2)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm) : 3,29 (dd, 1H, H4a, Jvic=6,1 Hz, Jgem= (dd, 1H, H4b, Jvic= 5,5 Hz, Jgem = 17,4 Hz) ; 3,76 (s, 3H, -OCH3) ; 4,37 (dd, 1H,
H2a, Jvic = 2,9 Hz, Jgem= 11,5 Hz) ; 4,59 (dd, 1H, H2b, Jvic= = 5,8 Hz, Jgem= 11,5
Hz) ; 4,88 à 4,96 (m, 1H, H3); 6,64 (d, 1H, H5, J5,7= 3,0 Hz) ; 6,72 (dd, 1H, H7,
J7,5 = 3,0 Hz, Jvic = 8,8 Hz) ; 6,79 (d, 1H, H8, Jvic= 8,8 Hz).

Etape c : 6-méthoxy-3-aminochromane
Sous atmosphère inerte, 2,0 g (9,6 mmol) du composé obtenu à l'étape b sont dissous dans 150 ml d'éthanol par chauffage à 85 C puis la solution est refroidie à 45 C. 1,9 g de nickel de Raney sont introduits ainsi que 5,5 ml d'hydrate d'hydrazine à- 98% dans l'eau, ajoutés par fraction sur une période d'une heure. L'agitation est maintenue à 45 C durant encore 30 minutes. Après refroidissement et filtration sur célite du mélange réactionnel, le catalyseur résiduel est lavé à l'éthanol et le filtrat évaporé. Le résidu est purifié par chromatographie "flash sur gel de silice (éluant: dichlorométhanelméthanol avec un gradient de 100/0 à 90/10) pour conduire à l'aminochromane titre (1,62 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 95%.

I.R. (film) : v cm-1 1190-1230 (C-O-C), 3100-3570 (NH2)
RMN 1H (CDCl3); # (ppm); 1,43 (sl, 2H, -NH2) ; 2,55 (dd, 1H, H4a, Jvic=6,8 Hz,
Jgem = 16,3 Hz) ; 3,04 (dd, 1H, H4b, Jvic = 5,3 Hz, Jgem = 16,3 Hz) ; 3,29 à 3,37 (m, 1H, H3) ; 3,74 (s, 3H, -O-CH3); 3,78 (dd, 1H, H2a, Jvic = 6,9 Hz, Jgem = 10,6
Hz) ; 4,06 à 4,12 (m, 1H, H2b); 6,58 (d, 1H, H5, J5,7 = 3,0 Hz) ; 6,68 (dd, 1H, H7,
J7,5 = 3,0 Hz, Jvic = 8,9 Hz) ; 6,76 (d, 1H, H8, Jvic =8,9 Hz).

Préparation 1 : 2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine

Sous atmosphère inerte, 1 g (1,1 mmol) d'iodure de zinc et 1,57 ml (11,7 mmol) de cyanure de triméthylsilyle sont ajoutés à 1,5 g (10,7 mmol) de 3-chlorobenzaldéhyde.

L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 20 minutes puis 15 ml d'éther, fraîchement distillé, et 810 mg (21,4 mmol) d'hydrure double d'aluminium et de lithium sont ajoutés. Le mélange réactionnel est alors porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, les sels obtenus par précipitation (après addition de 0,81 ml d'eau, 0,81 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 15% et 2,43 ml d'eau) sont filtrés et l'évaporation du filtrat permet d'obtenir l'aminoalcool attendu (1,80 g) sous la forme d'une huile avec un rendement quantitatif.

I.R. (film) : v cm-1 3010-3520 (O-H), 3300 et 3350 (N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D2O) : # (ppm) 2,77 (dd, 1H, -CH(H)-NH2, Jvic = 7,6 Hz, Jgem = 12,6 Hz) ; 3,03 (dd, 1H, CH(H)-NH2, Jvic = 4,0 Hz, Jgem = 12,6 Hz) ; 4,57 à 4,63 (m, 1 H, -C(OH)H-CH2-); 7,20 à 7,31 (m, 3H, H4, H5 et H6) ; 7,37 (s, 1H, H2).

Précaration J : 6-(2-oxo-éthoxy)-1 ,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle

EtaDe a : 2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle 18,2 g de carbonate de potassium sec (131 mmol) et 13 g de 2,3-dibromopropionate d'éthyle (50 mmol) sont successivement additionnés à 20 g de catéchol (181 mmol) en solution dans 120 ml d'acétone anhydre. L'opération est répétée 4 fois de suite toutes les 15 minutes. Après 18 heures à reflux, sous atmosphère inerte d'argon, le milieu réactionnel est refroidi et filtré sur célite. Le filtrat concentré à 60 ml est hydrolysé (80 ml d'eau) et extrait à l'éther (2 x 120 ml). Après séchage sur sulfate de magnésium, la phase éthérée est évaporée sous pression réduite. L'ester est obtenu pur par distillation sous vide (2 kPa; 1 550C) avec un rendement de 80%.

nd25 = 1,5214
I.R. (film) : v cm-1: 1750 (C=D), 1240 (éther)
RMN 1H (CDC13) : # (ppm) : 6,86-7,0 (m, 4H, Harom.) ; 4,79 (t, 1H, H2, J2,3 = 3,8
Hz) ; 4,35 (d, 2H, H3a, H3b, J3,2 = 3,8 Hz) ; 4,25 (q, 2H, CH2CH3, J = 7 Hz); 1,27 (t, 3H, CH2CH3, J = 7 Hz).

Etape b ; 2,3-dibromo-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle 8 g d'ester benzodioxanique obtenu à l'étape précédente (38,5 mmol) dans 120 ml de tétrachlonure de carbone anhydre sont portés à reflux sous atmosphère inerte en présence de 15 g de N-bromosuccinimide (84,5 mmol) et d'une pointe de spatule de 2,2'-azobis-[2-méthylpropionitrile], pendant 6 heures. Après refroidissement du milieu réactionnel le succinimide libéré est filtré sur bûchner. L'ester dibromé recherché est obtenu pur après évaporation sous pression réduite du filtrat, sous forme de sirop avec un rendement quantitatif.

Point de fusion = 1 020C
I.R. (KBr) v cm-1: 1725 (C=O), 1240 (éther)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm) : 7,1-7,3 (m, 4H, Harom.) ; 6,94 (s, 1 H, H3); 4,414,56 (m, 2H, CH2CH3); 1,43 (t, 3H, CH2CH3, J= 7 Hz).

EtaDe c:1 ,4-benzodioxin-2carboxylate d'éthyle 16 g de composé dibromé obtenu à l'étape b (43,7 mmol) et 24 g d'iodure de sodium (160 mmol) sont agités pendant'3 heures à température ambiante sous atmosphère inerte d'argon dans 80 ml d'acétone anhydre. En fin de réaction le milieu réactionnel concentré sous pression réduite est hydrolysé (80 ml d'eau) puis extrait à l'éther (2 x 100 ml). Les phases organiques décolorées à l'aide d'une solution normale de thiosulfate de sodium (2 x 80 ml) sont séchées sur sulfate de magnésium puis évaporées sous pression réduite. Le produit recherché est obtenu pur après passage sur colonne de silice (éluant : éther de pétroleléther : 40/60)avec un rendement global de 85%.

Point de fusion = 42 C
RMN 1H(CDCl3): : # (ppm) : : 6,94 (s, 1 H, H3); 6,93-6,67 (m, 4H, Harom.) ; 4,26 (q, 2H, CH3CH3, J =7,2Hz); 1,33 (t, 3H, CH2CH3, J =7,2 Hz).

Eta d : 6acétyl-1 ,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle 8,1 g de trichlorure d'aluminium (60,7 mmol) sont additionnés lentement à un mélange de 2,85 9 de chlorure d'acétyle (36,3 mmol) et de 5 g de benzodioxine obtenue à la préparation d (24,7 mmol) en solution dans 120 ml de sulfure de carbone. Le milieu réactionnel refroidi à 0 C est ramené à température ambiante et laissé sous agitation 4 heures. Après hydrolyse acide (20 ml; HCl 2N) le milieu est extrait au dichlorométhane (2 x 100 ml). Les phases organiques lavées par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium sont séchées sur sulfate de magnésium et évaporées sous pression réduite. Un lavage dans l'éthanol permet d'obtenir le produit acylé pur avec un rendement de 95%.

Point de fusion = 124 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1715 (C=O), 1675 (C =0), 1270 (éther)
RMN 1H (CDCl3): 6 (ppm) : : 7,52 (dd, 1H, H7, J7,5 = 2,35 Hz, J78 = 8,7 Hz) ; 7,31 (d, 1H, H5, J5,7= 2,35 Hz) ; 6,87 (d, 1H, J8,7= 8,7 Hz) ; 6,97 (s, 1H, H3); 4,29 (q, 2H, CH2CH3, J= 7,1 Hz); 2,51 (s, 3H, CH3CO); 1,34 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CH2CH3)
SM (IC/NH3): m/z:249 (M + 1).

Etarve : 6-acétyl-2,3-dibromo-1 ,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle
On additionne goutte à goutte sur une période de 30 mn 0,543 ml de brome élémentaire (10,6 mmol) en solution dans 3 ml de tétrachlorure de carbone à 2,5 g de benzodioxine acylée obtenue à l'étape précédente (10,1 mmol) partiellement solubilisée dans 35 ml de tétrachlorure de carbone anhydre. Le milieu réactionnel refroidi à 0 C reste sous agitation, sous atmosphère inerte, pendant 2 heures. Après dissipation complète des vapeurs de brome, le mélange est concentré sous vide.

Une purification rapide sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/éther: 60/40) permet d'isoler le produit recherché avec un rendement de 92%.

RMN 1H (CDCl3) : # (ppm) :: 7,77 (dd, 1H, H7, J7,8 =8,3 Hz, J7,5 = 1,95 Hz) ; 7,70 (d, 1H, H5, J5,7= 1,57 Hz); 7,27 (d, 1H, Hg, J8,7= 8,3 Hz); 6,94 (s, 1H, CH3); 4,544,41 (m, 2H, CH2CH3) ; 2,59 (s, 3H, CH3CO) ; 1,43 (t, 3H, J = 13,5 Hz, CH2CH3).

EtaDe f: 6-acétoxy-2,3-dibromo- 1 ,4-benzodioxin-2carboxylate d'éthyle 4 9 de benzodioxine dibromée obtenue à l'étape précédente (9,8 mmol) sont portés à léger reflux en présence de 5,6 g d'acide métachloroperbenzoique (32,5 mmol) et ce, sous atmosphère inerte pendant 72 heures. Après filtration du précipité formé sur filtre plissé, le milieu est lavé altemativement avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de chlorure de sodium (2 x 60 ml). Les phases organiques rassemblées séchées sur sulfate de magnésium sont évaporées sous pression réduite, le produit est isolé à la suite d'un passage sur colonne de silice (éluant : éther de pétrole/éther, 70/30) avec un rendement de 75%.

Point de fusion = 58 C l.R. (KBrl: v cm-1 1755 (C=O), 1745 (C=O), 1250 (éther)
RMN 1H (CDCl3): : # (ppm) : : 6,97 (d, 1H, Hg, J8,7 8,6 Hz) ; 6,67-6,58 (m, 2H, H5,
H7); 4,75 (t, 1H, H2, J2,3 3 = 3,55 Hz) ; 4,37 (d, 2H, H3a, H3b, J3,2 = 3,55 Hz) ; 4,27 (q dédoublé, 2H, CH2CH3, J = 7,1 Hz), 2,22 (s, 3H, CH3COO) ; 1,26 (t, 3H,
CH2CH3, J = 7,1 Hz).

Etape g : 6-acétoxy-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle 6 g d'ester obtenu à l'étape f (14,7 mmol) dissous dans 65 ml d'acétone anhydre sont agités en présence de 7,75 g d'iodure de potassium (51,6 mmol) pendant 6 heures à température ambiante. Après concentration sous vide du solvant le milieu est extrait à l'éther (100 ml). Les phases éthérées décolorées par une solution nominale de thiosulfate de sodium sont séchées sur sulfate de magnésium avant d'être évaporées sous pression réduite. L'ester attendu est isolé à la suite d'un passage sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 70/30), avec un rendement de 97%.

Point de fusion = 88 C l.R. (KBr): v cm-1 1755 (C=O), 1715 (C=O), 1280 (éther)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm):: 6,93 (s, 1H, H3); 6,82 (d, 1H, Hg, J8, 7 = 7,7 Hz) ; 6,62 (dd. 1H, H7, J7,8 = 7,7 Hz, J7,5= 2,55 Hz) ; 6,51 (d, 1H, H5, J5,7= = 2,55Hz); 4,29.

(q, 2H, J = 7,2 Hz, CH2CH3) ; 2,26 (s, 3H, CH3COO), 1,34 (t, 3H, J = 7,2 Hz,
CH3CH2)
SM (IC/NH3): m/z 265 (M + 1).

Etape h : 6-hydroxy-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle
L'ester obtenu à l'étape g (3,78 mmol) en solution dans 15 ml d'éthanol anhydre est alcalinisé à l'aide d'une solution molaire d'acétate de sodium (0,5 ml). Le milieu réactionnel laissé sous agitation à température amiante, sous atmosphère inerte d'argon pendant 18 heures, est neutralisé (pH = 6-7) avec de la Dowex X-8 forme acide, préalablement lavée dans de l'éthanol, Après filtration et évaporation sous vide, le brut réactionnel est purifié par passage sur colonne de silice (éluant: éther de pétrole-éther, 80/20). Le produit attendu est obtenu sous forme solide avec un rendement de 86%.

Point de fusion: 1 250C l.R. (KBr): v cm-1 3400 (OH), 1715 (C=O), 1220 (éther)
RMN 1H (CDCl3): : # (ppm) : 6,91 (s, 1H, H3); 6,69 (d, 1H, Hg, J8,7 8,85 Hz) ; 6,33 (dd, 1H, H7, J7,8=8,85 Hz, J7,5=2,95 Hz); 6,26 (d, 1H, H5, J5,7=2,95 Hz);4,5 (s, 1H, OH) ; 4,27 (q, 2H, J= 7,35 Hz, CH2CH3); 1,31 (t, 3H, J= 7,35 Hz, CH2CH3).

EtaDe i: 6-(2,2-diéthyléthoxy)-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, une suspension de 300 mg (1,4 mmol) du phénol obtenu à l'étape h dans 6 ml de toluène est portée à reflux pour une dissolution complète.

2,61 g (19 mmol) de carbonate de potassium sont ajoutés et après 30 minutes de reflux, 2,7 ml (19 mmol) de bromoacétaldéhyde diéthylacétal et 61 mg (0,19 mmol) de bromure de tétrabutylammonium sont introduits au mélange réactionnel qui est maintenu à reflux pendant 48 heures. Après refroidissement, filtration sur célite et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle, 80120) pour conduire au composé attendu (338 mg) sous la forme d'un solide avec un rendement de 74%.

Point de fusion = 500C l.R. (KBr) : v cm-1 1200-1290 (C-O-C), 1670 (C=C), 1720 (C=O)
RMN 1H (CDCl3) : # (ppm):1,23 (t, 6H, -CH(O-CH2-CH3)2, Jvic= 7,1 Hz); 1,32 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic= 7,1 Hz) ; 3,56 à 3,80 (m, 4H, -CH(O-CH2-CH3)2); 3,90 (d, 2H, -O-CH2-CH(O-CH2-CH3)2, Jvic=5,2 Hz); 4,27 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,1 Hz) ; 4,77 (t, 1H, -CH(O-CH2-CH3)2, JVic = 5,2 Hz) ; 6,34 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz) ; 6,43 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,73 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,8
Hz); 6,91 (s, 1H, H3)
SM (IE/HN3): m/z = 338 (M + 1).

Etaoe i: 6-(2-oxo-éthoxy)-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle 320 mg (0,95 mmol) du diéthylacétal obtenus à l'étape précédente sont dissous dans 2 ml de dioxane puis 2 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte-àgoutte. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 15 minutes. Le mélange réactionnel est ensuite hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire à l'aldéhyde titre (237 mg) sous la forme d'une huile avec un rendement de 95%.

I.R. (film): v cm-1 1200-1290 (C-O-C), 1670 (C=C), 1720 (C=O)
RMN 1H (CDC13) : # (ppm):1,32 (t, 3H, -COOCH2-CH3, JVic = 7,1 Hz) ; 4,28 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic=7,1 Hz); 4,48 (s, 2H, -O-CH2-CHO); 6,32 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz) ; 6,40 (dd, 1H, H7, JVic = 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,77 (d, 1H, H8, Jvic = 8,8
Hz) ; 6,91 (s, 1H, H3); 9,82 (s, 1H, -CHO).

Préparation K : 8-[(2-hydroxy-3-amino)propoxy]thiochromane

Etape a : 8-[(2-hydroxy-3-azido)propoxy]thiochromane 2,29 g (35,3 mmol) d'azoture de sodium sont ajoutés à une solution de 5,6 g (25,2 mmol) d'époxyde obtenu dans la préparation A dans un mélange de 70 ml de dioxane et 20 ml d'eau. Le mélange réactionnel est porté reflux pendant 6 heures.

Après refroidissement et évaporation du dioxane, le résidu est extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. L'azidoalcool attendu (5,84 g) est obtenu sous la forme d'un solide avec un rendement de 84%. Ce composé est engagé dans la réaction suivante sans purification.

Point de fusion = 61 0C l.R. (KBr): : v cm-1 1240 (C4C), 2100 (N3), 3108-3600 (O-H)
RMN 1H (CDCl3) + D20) : # (ppm) : 2,05 à 2,14 (m, 2H, H3); 2,83 (t, 2H, H4, Jvic= 5,9 Hz) ; 2,98 à 3,03 (m, 2H, H2); 3,54 (d, 2H, -CH2-N3, Jvic = 5,2 Hz) ; 4,01 à 4,19 (m, 3H, -OCH2-CH(OH)-) ; 6,67 et 6,72 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 8,1 Hz) ; 6,95 (t, 1H, H6, Jvic=8,1 Hz)
Etape b : 8-[(2-hydroxy-3-amino)propoxy]thiochromane 2 g (7,54 mmol) de l'azidoalcool obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 40 ml d'éthanol. 200 mg (10% en masse) de palladium de Lindlar sont ajoutés puis le mélange réactionnel est hydrogéné à l'appareil de Parr sous une pression de 344,7 kPa pendant 18 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le solide obtenu est lavé à l'éther. L'aminoalcool attendu est obtenu sous la forme d'un solide (1,5 g) avec un rendement de 83%.

Point de fusion = 146 C l.R. (KBr) : v cm-1 1250 (C-O-C), 3280 et 3340 (NH2), 3000-3400 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : (ppm) 2,05 à 2,14 (m, 2H, H3); 2,82 (t, 2H, H4, Jvic = 6,3 Hz) ; 2,86 à 3,03 (m, 4H, H2 et -CH2-NH2) ; 3,91 à 4,10 (m, 3H, -O-CH2
CH(OH)-) ; 6,68 et 6,71 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,9 Hz) ; 6,94 (t, 1H, H6, Jvic =
Hz).

Préparation L: 2-(3-aminochroman-6-yloxy)acétate d'éthyle

Etape a : 6-hydroxy-3-nitrochromane
Sous atmosphère inerte, 2,3 g (11,2 mmol) du composé à l'étape b de la préparation
H sont dissous dans 50 ml de dichlorométhane puis la température est abaissée à 0 C. 2,1 ml (22,4 mmol) de tribromure de bore sont ajoutés goutte-à-goutte et l'agitation est maintenue à 0 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolysé lentement par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le résidu est lavé à l'éther pour conduire au phénol attendu sous la forme d'un solide (1,9 g) avec un rendement de 87%.

Point de fusion = 146 C I.R. (KBr): : v cm-1: 1180-1200 (C-O-C), 1480-1530 (NO2), 2900-3500 (O-H)
RMN 1H (DMSO): 6 (ppm) : 3,21 (dd, 1H, H4a, Jvic = 6,0 Hz, Jgem = 18 Hz) ; 3,32 (d, 1H, H4b, Jgem= 18,0 Hz); 4,19 (dd, 1H, H2a, Jvic= 1,7 Hz, Jgem=12 Hz); 4,57 à 4,66 (m, 1H, H2b) ; 5,17 à 5,25 (m, 1H, H3); 6,50 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,6 Hz, J7,5 = 2,6 Hz) ; 6,54 (d, 1H, H5, J5, 7 = 2,6 Hz) ; 6,58 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,6 Hz) ; 8,93 (s, 1H, -OH).

EtaDe b : 6-hydroxy-3-aminochromane
Sous atmosphère inerte, 8,7 g (44,4 mmol) du nitrochromane obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 250 ml d'éthanol par chauffage à 85 C puis la solution est refroidie à 45 C. 7,6 g de nickel de Raney sont introduits ainsi que 22 ml d'hydrate d'hydrazine à 98% dans l'eau, ajoutés par fractions sur une période d'une heure. L'agitation est maintenue à 45 C durant encore 30 minutes. Après refroidissement et filtration sur célite du mélange réactionnel, le catalyseur résiduel est lavé à l'éthanol et le filtrat évaporé. Le résidu, sous la forme d'un solide jaune clair, est lavé à lisopropanol pour conduire à l'amine attendue (6,9 g) avec un rendement de 95%.

Point de fusion = 1 580C l.R. (KBr v cm-1: 1190-1230 (C-O-C), 3000-3500 (O-H et NH2)
RMN 1H (DMSO + D20) : # (ppm) : 2,36 (dd, 1H H4a, Jvic = 8,8 Hz, Jgem = 16,2
Hz); 2,77 (dd, 1H, H4b, Jvic=5,1 Hz, Jgem = 3,46 (dd, 1H, H2a, Jvic = 8,8 Hz, Jgem = 10,3 Hz); 3,92 à 3,98 (m, 1H, H2b) ; 6,40 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz) ; 6,44 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,52 (d, 1H, H8, Jvk = 8,8 Hz)
Etape c : 6-hydroxy-3-amino-N-tert-butoxycarbonylchromane
Sous atmosphère inerte, 0,12 ml (0,53 mmol) de di-tert-butyldicarbonate sont ajoutés à une solution de 73 mg (0,44 mmol) d'amine obtenue à l'étape précédente et de 0,37 ml (2,65 mmol) de triéthylamine dans 2 ml de N,N-diméthylformamide.

L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 heure. Après l'évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 70/30) pour conduire au composé attendu sous la forme d'une huile (101 mg) avec un rendement de 85%.

I.R. (film): v cm-1: 1150-1230 (C-O-C), 1691 (C=O), 3100-3600 (O-H), 3380 (NH)
RMN 1H (DMSO): # (ppm):1,39 (s, 9H, -COOC(CH3)3) ; 2,61 (dd, 1H, H4a, Jvic = 8,6 Hz, Jgem= 16,3 Hz): 2,83 (dd, 1H, H4b, Jvic=5,1 Hz, Jgem= 16,3 Hz); 3,59 (ft, 1Hb H2a Jgem = 9,4 Hz) ; 3,67 à 3,81 (m, 1H, H3); 3,97 à 4,05 (m, 1H, H2b); 6,42 (d, 1H, H5, J5,7= 2,6Hz); 6,47 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,6 Hz, J75 = 2,6 Hz) ; 6,56 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,6 Hz) ; 6,86 (d, 1H, -NH-COOC(CH3)3, Jvic = 6,9 Hz) ; 8,78 (s, 1H, -OH).

Etape d : 2-(3-amino-N-tert-butoxycarbonylchromanSyloxy)acétate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, à une solution de 7,6 g (28,6 mmol) du phénol obtenu à l'étape précédente dissous dans 200 ml d'acétone, 11,9 9 (85,8 mmol) de carbonate de potassium et 4,8 ml (42,9 mmol) de bromoacétate d'éthyle sont ajoutés.

L'agitation est maintenue à reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, filtration du mélange réactionnel et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 70/30) pour conduire au composé attendu (9,2 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 91%.

Point de fusion = 87 C
I.R. (KBr):v cm-1: 1190-1270 (C-O-C), 1715 et 1737 (C=O), 3372 (N-H)
RMN 1H (DMSO): (ppm):1 1,19 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic = 6,9 Hz); 1,39 (s, 9H, -COOC(CH3)3) ; 2,65 (dd, 1H, H4a, Jvic = 8,6 Hz, Jgem = 16,3 Hz) ; 2,88 (dd, 1H,
H4b, Jvic = 5,1 Hz, Jgem = 16,3 Hz) ; 3,64 (ft, 1H, H2a, Jgem = 10,3 Hz) ; 3,71 à 3,83 (m, 1H, H3); 4,04 (dd, 1H, H2b, Jvic= 1,7Hz, Jgem= 10,3 Hz); 4,14 (q, 2H,
COOCH2-CH3, Jvic = 6,9 Hz) ; 4,64 (s, 2H, -O-CH2-COOEt); 6,63 à 6,67 (m, 3H,
H5, H7 et H8); 6,92 (d, 1H, -NH-COOC(CH3)3, Jvic =6,9 Hz).

Etape e: 2-(3-aminochroman-6-yloxy)acétate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 9 g (25,6 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 80 ml de dichlorométhane. La température est abaissée à 0 C puis 19,7 ml (255,8 mmol) d'acide trifluoroacétique, dans 80 ml de dichlorométhane, sont ajoutés. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 5 heures.

Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé à l'aide d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour conduire à l'amine titre (5,78 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 90%.

I.R. (film):v cm-1: 1200 (C-O-C), 1740 (C=O), 3000-3600 (N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : # (ppm):1 1,29 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,3 Hz) ; 2,54 (dd, 1H, H4a, Jvic= 6,6 Hz, Jgem = 16,2 Hz) ; 3,02 (dd, 1H, H4b, Jvic = 5,1 Hz,
Jgem = 16,2 Hz); 3,30 à 3,38 (m, 1H, H3); 3,78 (dd, 1H, H2a, Jvic = 7,3 Hz, Jgem = 10,3 Hz) ; 4,06 à 4,12 (m, 1H, H2b) ; 4,26 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,3 Hz); 4,54 (s, 2H, -O-CH2-COOEt); 6,62 (d, 1H, H5, J5,7=2,9 Hz); 6,69 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,75 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,8 Hz) Précaration M: 3-chiorophényloxirane

Etape a : 2-bromo-m-chloroacétophénone
Sous atmosphère inerte et à labri de la lumière, 1,04 ml (20,4 mmol) de brome sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 g (19,4 mmol) de m-chloroacétophénone dans 50 ml de benzène. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant encore 20 minutes après la fin de l'addition du brome. Le mélange réactionnel est ensuite lavé par une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée pour conduire au composé attendu (4,46 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 98 %. Ce composé est engagé dans la réaction suivante sans purification.

Point de fusion = 43 C l.R. (KBr): v cm-1 1680 (C=O)
RMN 1H (CDCl3): : # (ppm) : 4,40 (s, 2H, -CO-CH2-Br) ; 7,45 (t, 1H, H5, Jvic = 7,9
Hz) ; 7,59 (d, 1H, H6, Jvic = 7,9 Hz) ; 7,86 (d, 1H, H4, Jyic = 7,9 Hz) ; 7,97 (s, 1H, H2).

Etape b : 3-chlorophényloxirane 500 mg (13,2 mmol) de borohydrure de sodium, préalablement dissous dans 6 ml d'eau, sont ajoutés à une solution de 4,4 g (18,8 mmol) du composé obtenu à l'étape- précédente dans 20 ml de dioxane. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite neutralisé par une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10 % puis extrait à l'éther. La phase organique, contenant l'alcool intermédiaire, est agitée en présence de 1,53 g (28,3 mmol) d'hydroxyde de potassium en solution dans 15 ml d'eau. Ce mélange hétérogène est ensuite porté à reflux pendant 30 minutes. Après refroidissement du milieu réactionnel,
EtaDe a : 6-méthoxy-1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle
Sous atmosphère inerte, 1,61 (7,25 mmol) du phénol obtenu à l'étape h de la préparation J sont dissous dans 130 ml de N,N-diméthylformamide, la solution est refroidie à 0 C et 420 mg (8,7 mmol) d'hydrure de sodium (à 60 % dans l'huile) sont ajoutés. L'agitation est maintenue à 0 C pendant 30 minutes et 0,54 ml (8,7 mmol) d'iodométhane sont introduits dans le mélange réactionnel. Après retour progressif à température ambiante et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : éther de pétrole/acétate d'éthyle, 80/20) pour conduire au composé attendu sous forme d'un solide (1,65 g) avec un rendement de 96 %.

Point de fusion = 97 C l.R. (KBr): v cm-1 1200-1290 (C-OC), 1673 (C=C), 1730 (C=O)
RMN 1H (CDC13) : 8 (ppm) 1,32 (t, 3H, -COO-CH2-CH3, Jvic = 7,2 Hz) ; 3,72 (s, 3H, -OCH3) ; 4,27 (q, 2H, -COO-CH2-CH3, Jvic= 7,2 Hz); 6,30 (d, 1H, H5, J5,7 2,9 Hz) ; 6,42 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz); 6,75 (d, 1H, H8, Jvic = 8,8
Hz) 6,92 (s, 1 H, H3).

EtaDe b : acide 6-méthoxy-1,4-benzodioxin-2-carboxylique 500 mg (2,12 mmol) d'ester éthylique obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 20 ml d'éthanol puis la solution est amenée à une température de 0 C et alcalinisée goutte à goutte par 8,5 ml (21,2 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10 %. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, I'éthanol est évaporé et le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N. Le précipité blanc formé est filtré et lavé à l'eau pour conduire à l'acide attendu sous la forme d'un solide (356 mg) avec un rendement de 81 %.

Point de fusion = 217 C l.R. (KBr): v cm-1 1200-1290 (C-O-C), 1662 (C=C), 1700 (C=O), 2392-3400 (O-H)
RMN 1 H (DMSO): # (ppm) : 3,68 (s, 3H, -O-CH3); 6,46 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz); 6,50 (dd, 1H, H7, Jvic= 8,7 Hz, J7,5= 2,9 Hz) ; 6,77 (d, 1H, H8, Jvic= 8,7 Hz) ; 7,15 (s, 1H, H3); 13,10 (sl, 1H -COOH).

Retape c : acide 6-méthoxy-1 ,4-benzodioxin-2,3dicarboxylique
Sous atmosphère inerte, 300 mg (1,44 mmol) de l'acide obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de tétrahydrofurane. La température est abaissée à -78 C et 2,2 ml (4,32 mmol) d'une solution de diisopropylamidure de lithium 2M dans un mélange tétrahydrofurane/heptane sont ajoutés. L'agitation est maintenue à basse température pendant 3 heures. Le dioxyde de carbone, sous forme de carboglace, est ajouté en excès et la température revient à l'ambiante en une nuit. Après hydrolyse et acidification par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10 %, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée pour conduire au diacide attendu sous la forme d'un solide (275 mg) avec un rendement de 76 % après un lavage dans l'éther.

Point de fusion = décomposition > 185 C
I.R. (KBr): v cm-1 1180-1280 (C-O-C), 1715 (C=O), 2360-3630 (O-H)
RMN 1H (DMSO): # (ppm) : 3,68 (s, 3H, -O-CH3); 6,51 (dd, 1H, H7, Jvic = 8,6 Hz;
J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,55 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz) ; 6,85 (d, 1H, H8, Jvic= 8,6 Hz) 10,55 et 11,20 (2 sl, 2H, -COOH et - COOH).

EtaDe d : 6-hydroxy-1 ,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylate d'éthyle
Le diacide obtenu à l'étape précédente est engagé dans une étape d'estérification (éthanol, acide chlorhydrique gazeux, à reflux). Le diester ainsi formé est soumis directement à une réaction de dé-éthérification. Sous atmosphère inerte, 138 mg (0,447 mmol) de diester sont dissous dans 8 ml de dichlorométhane puis 417 mo (1,34 mmol) de tribromure de bore/diméthylsulfure Sont ajoutés. L'agitation est maintenue à reflux pendant 13 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est hydrolysé puis extrait. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 70:30) pour conduire au phénol (46 mg) sous la forme d'un solide avec un rendement de 35 %.

Point de fusion: 124 C l.R. (KBr) :v cm-1 1661 (C=C), 1738 et 1708 (C=O)
RMN 1H (CDC13): â (ppm) 1,39 (t, 3H, -COOCH2CH3, J, = 7,2 Hz) ; 1,40 (t, 3H, -COOCHrCH3, Jvic = 7,2 Hz) ; 4,35 (q, 2H, -COOCH2CH3, Jz = 7,2 Hz) ; 4,36 (q, 2H, -COOCH2CH3, Jvic= 7,2 Hz); 5,17 (s, 1H, -OH); 6,36 à 6,46 (m, 2H, H5 et H7); 6,72 (d, 1H, H8, Jvic= 8,0 Hz).

EtaDe e : 6-(2sxo-éthoxy)-l ,4-benzodioxin-2-dicarboxylate d'éthyle
L'hydroxydiester précédemment obtenu est soumis aux conditions opératoires décrites successivement aux étapes i et j de la préparation J. Le produit titre est ainsi obtenu.

Exemple 1 : 2-[4-(2-{[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propyl]propylamino}
éthoxy)phénoxy)acétate de méthyle

Sous atmosphère inerte, 3 g (10,7 mmol) d'amine obtenue à la préparation B sont dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide puis 3,7 g (12,8 mmol) du dérivé bromé obtenu à la préparation G, 4,5 ml (32 mmol) de triéthylamine et 532 mg (3,2 mmol) d'iodure de potassium sont ajoutés. L'agitation est maintenue à 600C pendant 48 heures. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant éther de pétrole/acétate d'éthyle 50/50) pour conduire au composé attendu (4,60 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 88%.

I.R. (film) : v cm-1 1240-1290 (C-O-C), 1740 (C=O), 3240-3600 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 6 (ppm) : 0,89 (t, 3H, -N-CH2-CH2-CH3, Jvic = 7,4 Hz); 1,44 à 1,58 (m, 2H, -N-CH2-CH2-CH3) ; 2,03 à 2,11 (m, 2H, H3); 2,55 à 2,61 (m, 2H, -N-CH2-CH2-CH3) ; 2,70 à 3,03 (m, 8H, H2, H4 et -CH2-N(Pr)-CH2-); 3,79 (s, 3H, -COOCH3) ; 3,96 à 4,08 (m, 5H, -O-CH2-C(OH)H- et -N(Pr)-CH2-CH2-O-); 4,57 (s, 2H, -O-CH2-COOCH3); 6,64 et 6,67 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,7 Hz) ; 6,82 (s, 4H, -C6H4-) ; 6,91 (t, 1H, H6, Jvic = 7,7 Hz).

SM (lC/NH3) : m/z = 490 (M + 1)
Exemple 2 : acide 2-[4-(2-{[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propyl]propyl amino}-éthoxy)phénoxy]acétique

1 g (2,0 mmol) de l'ester méthylique de l'Exemple 1, en suspension dans 15 ml d'eau, est porté à reflux en présence de 200 mg de résine Dowex 50X8-400.

L'agitation est maintenue à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré à chaud puis le filtrat est lyophilisé pour conduire à l'acide attendu (750 mg) avec un rendement de 79%.,
Point de fusion = décomposition > 70 C l.R.(KBr) : v cm-1 1220-1260 (C-O-C), 1610 (C=O), 2360-3716 (O-H)
RMN 1H (DMSO + D20) : 6 (ppm) : 0,81 (t, 3H, -N-CH2-CH2-CH3, Jvic = 7,4 Hz); 1,47 à 1,62 (m, 2H, -N-CH2-CH2-CH3); ; 1,81 à 1,90 (m, 2H, H3); 2,67 (t, 2H, H4,
Jvic= 5,9 Hz) ; 2,76 à 2,91 (m, 4H, H2 et -N-CH2-CH2-CH3); 2,98 (dd, 1H, -C(OH)H-C(H)H-, Jvic = 8,1 Hz, Jgem = 13,2 Hz) ; 3,10 (dd, 1H, -C(OH)H-C(H)H-,
Jvic = 3,7 Hz, Jgem =13,2 Hz) ; 3,16 à 3,26 (m, 2H, -N-CH2-CH2-O-); 3,85 à 4,12 (m, 5H, -O-CH2-C(OH)H- et -N-CH2-CH2-O-); 4,27 (s, 2H, -O-CH2-COOH); 6,63 et 6,66 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic= 7,4 Hz) ; 6,70 à 6,81 (m, 4H, -C6H4-); ; 6,87 (t, 1H, H6,
Jvic = 7,4 Hz).

SM (IC/NH3): m/z = 476 (M + 1)
Exemple 3 : 2-[4-(2-{[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propyl]benzylamino}
éthoxy)phénoxy]acétate de méthyle

En opérant comme décrit pour l'exemple 1 mais en remplaçant l'amine de la préparation B par l'amine de la préparation C, le produit titre est obtenu (2,60 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 84%.

Point de fusion = 77 C
I.R. (KBr) : v cm-1 1200-1250 (C-O-C), 1750 (C=O), 3460 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : # (ppm) 2,02 à 2,10 (m, 2H, H3); 2,80 (t, 2H, H4, Jvic = 6,2 Hz) ; 2,84 à 3,06 (m, 6H, H2 et -CH2-N(Bn)-CH2-) ; 3,73 (d, 1H, -N-C(H)H-Ph,
Jgem = 13,6 Hz) ; 3,79 (s, 3H, -COOCH3); 3,87 (d, 1H, -N-C(H)H-Ph, Jgem = 13,6
Hz) ; 3,92 à 4,12 (m, 5H, -O-CH2-CH(OH)- et -N(Bn)-CH2-CH2-O-); 4,57 (s, 2H, -O- CH2-COOCH3) ; 6,60 et 6,66 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,8 Hz); 6,76 à 6,83 (m, 4H, -C6H4-); 6,90 (t, 1H, H6, Jvic = 7,8 Hz) ; 7,20 à 7,36 (m, 5H, -N-CH2-Ph).

ExemPle 4 : {2{2-hydroxy-3-(thiochromanlyloxy)propylamino]éthoxy}
phénoxy)acétate de méthyle

1,73 g (3,2 mmol) du composé de l'exemple 3 sont dissous dans 30 ml de méthanol.

Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 692 mg (40% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont ajoutés au mélange réactionnel puis l'agitation est maintenue sous atmosphère saturée en hydrogène à température ambiante pendant~ 24 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 95/5) pour conduire au composé attendu (1,14 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 81%.

Point de fusion = 89 C l.R. (KBr) : v cm-1 1200-1250 (C-O-C), 1750 (C=O), 3100-3600 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDC13 + D20) :# (ppm) : 2,01 à 2,10 (m, 2H, H3); 2,79 (t, 2H, H4, Jvic = 5,9 Hz); 2,84 à 2,96 (m, 4H, H2 et -CH(OH)-CH2-NH-) ; 3,00 (t, 2H, -NH-CH2-CH2- O- Jvic = 5,2 Hz) ; 3,79 (s, 3H, -COOCH3) ; 3,99 à 4,08 (m, 5H, -O-CH2-CH(OH)- et -NH-CH2-CH2-O-); 4,57 (s, 2H, -O-CH2-COOCH3) ; 6,65 et 6,67 (2d, 2H, H5 et H7,
Jvic = 7,9 Hz) ; 6,84 (s, 4H, -C6H4-) ; 6,93 (t, 1H, H6, Jvic = 7,9 Hz).

SM (IC/NH3): m/z = 448 (M + 1)
Exemple 5 : acide 2-(4-{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-
éthoxy}phénoxy)acétique

En procèdent comme décrit à l'exemple 2 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'exemple 1 par l'ester méthylique de l'exemple 4, le produit titre (445 mg) est obtenu avec un rendement de 74%.

Point de fusion : décomposition > 106 C l.R. (KBrl : v cm-1 1220-1260 (C-O-C), 1630 (C=O), 2500-3650 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D20) : 8 (ppm):1,81 à 1,90 (m, 2H, H3); 2,73 (t, 2H, H4, Jyic = 6,1 Hz) ; 2,81 à 2,93 (m, 3H, H2 et -C(OH)H-C(H)H-NH-); 3,01 (dd, 1 H, -C(OH)H
C(H)H-NH-, J, = 3,7 Hz, Jgem = 12,3 Hz) ; 3,08 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,4 Hz) ; 3,88 (dd, 1H, -O-C(H)H-C(OH)H-, Jvic = 5,2 Hz, Jgem = 9,1 Hz) ; 3,93 à 4,07 (m, 4H, -O-C(H)H-C(OH)H- et -NH-CH2-CH2-O-) 4,36 (s, 2H, -O-CH2-COOH); 6,67 et 6,74 (2d, 2H, H5 et H7, Jvic = 7,9 Hz) ; 6,76 et 6,81 (2d, 4H, -C6H4-, Jvic = 9,2 Hz) ; 6,91 (t, 1H, H6, Jvic = 7,9 Hz)
SM (IC/NH3) : m/z = 434 (M + 1).

Exemple 6 : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-5-hydroxy
chromane

EtaDe a : 3-12-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-5-méthoxy-
chromane
Sous atmosphère inerte, 200 mg (0,90 mmol) d'époxyde obtenu à la préparation A sont dissous dans 5 ml de tétrahydrofurane puis 801 mg(4,50 mmol) de 3-amino-5méthoxychromane sont ajoutés. L'agitation est maintenue à reflux pendant 3 jours.

Après évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 98/2) pour conduire au composé attendu (320 mg) sous forme d'une huile avec un rendement de 89%.

I.R. (film): v cm-1 1230-1260 (C-O-C), 3000-3200 (O-H), 3270 (N-H)
RMN 1H (CDCl3) + D20) : 6 (ppm) : 2,01 à 2,11 (m, 2H, H3'); 2,51 (dd, 1H, H4a, Jvic = 7,0 Hz, Jgem=16,7 Hz); 2,79 (t, 2H, H4', Jvic=6,1 Hz) ; 2,89 à 3,16 (m, 6H, H2', -CH2-NH-, H3 et Hqb) ; 3,79 (s, 3H, -O-CH3) ; 3,86 (dd, 1H, égal Jvic = 7,2 Hz,
Jgem = 10,6 Hz) ; 3,96 à 4,20 (m, 4H, H2b et -O-CH2-C(OH)H-); 6,39 et 6,50 (2d,
H6 et H8, Jvic = 8,2 Hz) ; 6,63 et 6,70 (2d, 2H, Hgl et K7', Jvic = 7,9 Hz) ; 6,91 (t, 1H,
H6', Jvic =7,9 Hz) ; 7,04 (t, 1H, H7, Jvic = 8,2 Hz).

Etape b : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-5-hydroxy
chromane 100 mg (0,25 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 2 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48% dans l'eau puis l'agitation est maintenue à 130-140 C pendant 6 heures. Après refroidissement et concentration du mélange réactionnel, le résidu est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 9515) pour conduire au composé attendu (72 mg) sous la forme d'un sirop avec un rendement de 75%.

I.R. (film) : v cm-1 1230-1260 (C-O-C), 3100-3680 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDC13 + D20) : 8 (ppm) : 2,02 à 2,16 (m, 2H, H3'); 2,55 (dd, 1H, H4a, Jyic = 6,8 Hz, Jgem= 16,4 Hz); 2,81 (t, 2H, H4', Jvic= 6,1 Hz); 2,92 à 3,10 (m, 5H, H2', -CH2-NH- et H4b) ; 3,12 à 3,23 (m, 1H, H3); 3,90 (dd, 1H, égal Jvic= 7,2 Hz, Jgem = 10,6 Hz) ; 4,01 à 4,24 (m, 4H, H2b et -OCH2-C(OH)H-) ; 6,35 et 6,45 (2d, H6 et
H8, Jvic=8,2 Hz); 6,66 à 6,96 (m, 4H, H5', H6', H7' et H7).

SM (IC/NH3): m/z = 388 (M + 1)
Exemple 7 : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-8-hydroxy
chromane

Etape a : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-8-méthoxy
chromane
En opérant comme décrit pour l'exemple 6, étape a, en remplaçant le 3-amino-5- méthoxychromane par le 3-amino-8-méthoxychromane, le produit attendu (3,5 g) est obtenu sous la forme d'une huile avec un rendement de 96%.

I.R. (film) : v cm-1 1220-1260 (C-O-C), 3100-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 8 (ppm) : 2,02 à 2,13 (m, 2H, H3'); 2,71 (dd, 1H, H4a, Jvic = 7,2 Hz, Jgem = 16,2 Hz) ; 2,81 (t, 2H, H4, Jvic = 6,0 Hz); 2,88 à 3,22 (m, 6H, H2', -CH2-NH- H3 et H4b) ; 3,86 (s, 3H, -O-CH3); 3,96 à 4,11 (m, 4H, H2a et -O-CH2-
C(OH)H-) ; 4,28 à 4,35 (m, 1H, H2b) ; 6,62 et 6,75 (m, 4H, H5, H5', H7 et H7'); 6,82 (t, 1H, H6, Jvic=8,1 Hz); ;6,93(t, 1H, H6, Jvic=7,7Hz).

Etape b : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-8-hydroxy cl romane
En opérant comme pour l'exemple 6, étape b, à partir du composé obtenu à l'étape précédente, le produit attendu est obtenu (680 mg) sous la forme d'un solide avec un rendement de 78%.

Point de fusion = décomposition > 50 C l.R. (KBr): v cm-1 122G1250 (C-O-C), 3000-3600 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 8 (ppm) : 2,00 à 2,10 (m, 2H, H3'); 2,67 (dd, 1H, H4a Jvic = 7,3 Hz, Jgem=15,9 Hz); 2,78 (t, 2H, H4', Jvic= 6,4 Hz); 2,90 à 3,07 (m, 5H, H2', -CH2-NH- et H4b) ; 3,11 à 3,20 (m, 1H, H3); 3,89 à 4,09 (m, 4H, H2a et -GCH2-
C(OH)H-) ; 4,21 à 4,27 (m, 1H, H2b); 6,53 à 6,77 (m, 5H, H5', H7', H5, H6 et H7); 6,90 (t, 1H, H69 Jvic = 7,7 Hz)
SM (IC/NH3): m/z = 388 (M + 1).

Exemple 8: 3-[2-hydroxy-3ithiochroman4-yloxy)propylamino]+hydroxy-
chromane

Etape a : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-6-méthoxy cl romane
Sous atmosphère inerte, 700 mg (3,15 mmol) d'époxyde obtenu à la préparation A sont dissous dans 15 ml de tétrahydrofurane puis 2,82 g (15,7 mmol) d'amine primaire de la préparation H sont ajoutés. L'agitation est maintenue à reflux pendant 3 jours. Après évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol, 98/2) pour conduire au composé attendu (1,20 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 96%.

I.R. (film) :v cm-1 1210-1250 (C-O-C), 3100-3660 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 8 (ppm) : 2,02 à 2,13 (m, 2H, H3"); 2,68 (dd, 1H, H4a, J',ic = 6,8 Hz, Jgem = 16,1 Hz); 2,81 (t, 2H, H4, Jvic= 6,1 Hz); 2,92 à 3,18 (m, 6H, H2',
H3, H4b et -CH2-NH-) ; 3,74 (s, 3H, -O-CH3); 3,90 (dd, 1H, égal Jvic = 7,2 Hz,
Jgem = 10,9 Hz) ; 3,97 à 4,12 (m, 3H, -O-CH2-C(OH)H-); 4,14 à 4,20 (m, 1H, H2b); 6,59 (s, 1H, H5); 6,64 à 6,71 (m, 3H, Hsj, H7 et H7'); 6,75 (d, 1H, Hg, Jvic= 8,9 Hz) ; 6,93 (t, 1H, H6', Jyic = 7,9 Hz).

Etape b : 3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino)-6-hydroxy
chromane 90 mg (0,22 mmol) du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans 1 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 48% dans l'eau puis l'agitation est maintenue à 130-140 C pendant 4 heures. Après refroidissement et concentration du mélange réactionnel, le résidu est hydrolysé par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait plusieurs fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 95/5) pour conduire au phénol attendu (62 mg) sous la forme d'une huile avec un rendement de 72%.

I.R. (film) : v cm-1 1210-1250 (C-O-C), 3100-3600 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 8 (ppm) : 2,03 à 2,13 (m, 2H, H3'); 2,65 (dd, 1H, H4a, Jvic = 6,5 Hz, Jgem= 16,1 Hz) ; 2,81 (t, 2H, H4, Jvic= 6,1 Hz) ; 2,93 à 3,07 (m, 5H, H2', -CH2-NH- et H4b) ; 3,09 à 3,18 (m, 1H, H3); 3,85 à 3,95 (m, 1H, H2a) ; 3,99 à 4,19 (m, 4H, H2b et -O-CH2-C(OH)H-); 6,51 (d, 1H, H5, J5,7= 3,0 Hz) ; 6,58 (dd, 1H,
H7, Jvic = 8,7 Hz, J7,5 = 3,0 Hz); 6,63 à 6,71 (m, 3H, H8, Hgl et H7'); 6,93 (t, 1 H,
H6', Jvic = 7,9 Hz).

SM (IC/NH3): m/z = 388 (M + 1)
Exemple 9 : 2-[4-(2-{benzyl-[3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-2-hydroxy
propyl]amino}-éthoxy)phénoxy]acétate de méthyle

Sous atmosphère inerte, 3,15 g (10 mmol) d'amine obtenue à la préparation D sont dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide puis 3,5 g (12 mmol) du dérivé bromé de la préparation G, 4,2 ml (30 mmol) de triéthylamine et 500 mg (3 mmol) d'iodure de potassium sont ajoutés. L'agitation est maintenue à 60 C pendant 48 heures.

Après réfroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane/méthanol, 95/5 pour conduire au composé attendu (3,6 g) sous la forme d'une huile avec un rendement de 71%.

I.R. (film) : v cm-1 1210-1290 (C-OC), 1750 (C = 0), 3140-3700 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 6 (ppm) : 2,73 à 3,07 (m, 4H, -CH2-N(Bn)-CH2-); 3,72 (d, 1H, -N-C(H)H-Ph, Jgem = 13,8 Hz); 3,80 (s, 3H, -COOCH3); 3,87 (d, 1 H, -N-C(H)H
Ph, Jgem = 13,8 Hz) ; 3,91 à 4,01 (m, 4H, -O-CH2-CH(OH)- et -N(Bn)-CH2-CH2-O-) ; 4,06 à 4,17 (m, 1H, -CH2-CH(OH)-CH2-) ; 4,20à 4,28 (m, 4H, H2 et H3); 4,57 (s, 2H, -O-CH2-COOMe) ; 6,47 à 6,53 (2d, 2H, H6 et Hg, Jvic = 8,2 Hz) ; 6,68 à 6,86 (m, 5H, H7 et -C6H4-) ; 7,21 à 7,33 (m, 5H, -N-CH2-Ph).

Exemple 10 : 2-(4-{2-[2-hydroxy-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-propyl
amino]éthoxy}phénoxy)acétate de méthyle

3,5 g (6,71 mmol) du composé obtenu à l'exemple 9 sont dissous dans 50 ml de méthanol. Quelques gouttes d'acide chlorhydrique concentré et 700 mg (20% en masse) de palladium sur charbon à 10% sont ajoutés puis l'agitation est maintenue sous atmosphère saturée en hydrogène à température ambiante pendant 16 heures.

Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé par une solution aqueuse saturé d'hydrogénocarbonate de sodium puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 95/5) pour conduire au composé attendu (2 g) sous la forme d'un solide avec un rendement de 70%.

Point de fusion = 89 C l.R. (KBri : v cm-1 1210-1280 (C-O-C), 1750 (C=O), 3260 (N-H), 3100-3400 (O-H)
RMN 1H (CDCl3 + D2O): 6 (ppm): 2,85 (dd, 1H, -CO(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 6,9
Hz, Jgem= 12,2 Hz); 2,93 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic=4,1 Hz, Jgem=12,2
Hz) ; 3,03 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,2 Hz) ; 3,80 (s, 3H, -COOCH3); 3,98 à 4,14 (m, 5H, -O-CH2-C(OH)H-CH2- et -NH-CH2-CH24); 4,22 à 4,30 (m, 4H, H2 et
H3); 4,58 (s, 2H, -O-CH2-COOMe) ; 6,51 à 6,57 (m, 2H, H6 et Hg); 6,74 (t, 1H, H7,
Jvic = 8,2 Hz) ; 6,84 (s, 4H, -C6H4-)
SM (IC/NH3): m/z = 434 (M + 1).

Exemple Il : acide 2-(4-{2-[2-hydroxy-3-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)
propylamino]éthoxy}phénoxy)acétique

1 g (2,31 mmol) de lester méthylique de l'exemple 10, en suspension dans 10 ml d'eau, est porté à reflux en présence de 250 mg de résine Dowex 50X8400.

L'agitation est maintenue à reflux pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est ensuite filtré à chaud puis le filtrat est lyophilisé pour conduire à l'acide attendu (700 mg) avec un rendement de 73%.

Point de fusion = décomposition > 92 C l.R. (KBr) :v cm-1 1210-1240 (C-O-C), 1610 (C=O), 2500-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D2O) : 6 (ppm) : 2,85 (dd, 1H, -C(OH)HCH(H)-NH-, Jvic = 8,3
Hz, Jgem = 12,3 Hz) ; 3,02 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 3,7 Hz, Jgem=12,3
Hz) ; 3,12 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,4 Hz) ; 3,83 à 4,12 (m, 5H, -NH-CHZ
CH2-O- et -O-CH2-CH(OH)-); 4,18 (s, 4H, H2 et H3); 4,34 (s, 2H, -O-CH2-COOH); 6,46 et 6,55 (2d, 2H, H6 et Hg, Jvic = 8,3 Hz) ; 6,70 (t, 1H, H7, Jvic = 8,3 Hz) ; 6,73 à 6,82 (m, 4H, - C6H4-)
SM (IC/NH3): m/z = 420 (M + 1)
Exemple 12 : 6-{2-[2-hydoxy-2-(3-chlorophényl)éthylamino]éthoxy}-1,4
benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle

Sous atmosphère inerte, 434 mg (2,53 mmol) d'amine obtenue à la préparation I et 167 mg (0,63 mmol) d'aldéhyde de la préparation J sont dissous dans 10 ml d'éthanol (et quelques gouttes de dichlorométhane comme co-sohant). Une solution de 40 mg (0,63 mmol) de cyanoborohydrure de sodium et 100 mg (0,32 mmol) d'iodure de zinc, dans 5 ml d'éthanol est ajoutée. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 40 minutes. Après l'évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol, 98/2) pour conduire au composé attendu (188 mg) sous forme d'un solide avec un rendement de 71%.

Point de fusion = 110 C l.R. (KBr): v cm-1 1200-1290 (C-O-C), 1670 (C=C), 1725 (C=O), 3000-3500 (O-H), 3300 (N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) :# (ppm):1,32 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,1 Hz) ; 2,72 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 9,0 Hz, Jgem = 12,2 Hz) ; 2,94 à 3,03 (m, 3H, -CH(H)-NH-CH2-) ; 3,96 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,1 Hz) ; 4,28 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic= 7,1 Hz) ; 4,68 (dd, 1H, -C(OH)H-CH2, Jvic = 3,6 Hz, Jyic = 9,0 Hz); 6,30 (d, 1H, H5, J5,7= 2,9 Hz); 6,41 (dd, 1H, H7, Jvic=8,8 Hz, J7,5= 2,9
Hz) ; 6,75 (d, 1H, Hg, Jvic = 8,8 Hz) ; 6,91 (s, 1H, H3); 7,21 à 7,38 (m, 4H, - C6H4-)
SM (IC/NH3): m/z = 420 (M + 1).

Exemple 13: chlorhydrate de l'acide 6 6-(2-(2-hydoxy-2-(3-chlorophényl)
éthylamino]éthoxy}-1,4-benzodioxin-2-carboxylique

652 mg (1,55 mmol) d'ester obtenu à l'exemple précédent sont dissous dans 40 ml d'éthanol puis la solution est amenée à une température de 0 C et alcanisée goutte à-goutte par 6,21 ml (15,5 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, I'éthanol est évaporé, le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N et l'agitation est maintenue à 0 C pendant 12 heures. Le précipité blanc formé est filtré et lavé successivement à l'eau puis à l'acétone pour conduire au chlorhydrate titre (490 mg) sous la'forme d'un solide avec un rendement de 74%.

Point de fusion = décomposition > 1 350C l.R. (KBr): v cm-1 1200 (C4C), 1640-1730 (C=C et C=O), 2500-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D20) :# (ppm) : 3,04 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic= 10,2
Hz, Jgem = 12,5 Hz); 3,19 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 2,7Hz, Jgem= 12,5
Hz) ; 3,33 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,2 Hz) ; 4,14 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-,
Jvic= 5,2 Hz); 4,91 (dd, 1H, -C(OH)H-CH2-, Jvic=2,7 Hz Jvic= 10,2 Hz); 6,48 (d, 1H, H5, 5,7= 2,8 Hz); 6,54 (dd, 1H, H7, Jvic= 8,8 Hz, J7,5= 2,8 Hz) ; 6,77 (d, 1H,
H8, Jvic = 8,8 Hz) ; 7,04 (s, 1H, H3); 7,28 à 7,42 (m, 4H, - C6H4-)
SM (IC/NH3): m/z = 392 (M + 1).

Exemple 14 : 6-{2-[2-hydroxy-3-(thiochromane-8-yloxy)propylamino]éthoxy}
1,4-benzodioxin-2-carboxylate d'éthyle

Sous atmosphère inerte, 2,1 g (8,8 mmol) d'amine obtenue à la préparation K et 580 mg (2,2 mmol) d'aldéhyde de la préparation J sont dissous dans 10 ml de méthanol. Une solution de 151 mg (2,4 mmol) de cyanoborohydrure de sodium et 383 mg (1,2 mmol) d'iodure de zinc, dans 5 ml de méthanol est ajoutée. L'agitation est maintenue à température ambiante pendant 1 heure. Après l'évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé-puis extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée puis purifiée par chromatographie "flash" sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol avec un gradient de 100/0 à 95/5) pour conduire au composé attendu (545 mg) sous la forme d'un solide avec un rendement de 51 %.

Point de fusion = 74 C l.R. (KBfl : v cm-1: 1190-1280 (C-O-C), 1650 (C=C), 1720 (C=O), 2900-3400 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 6 (ppm):1,26 (t, 3H, -COOCHCH3, Jvic =7,3 Hz); 1,98 à 2,06 (m, 2H, H3'); 2,76 (t, 2H, H4', Jvic = 5,9 Hz) ; 2,80 à 2,93 (m, 4H, H2' et -C(OH)H-CH2-NH-) ; 2,95 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,1 Hz) ; 3,92 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,1 Hz) ; 3,96 à 4,02 (m, 3H, -O-CH2-C(OH)H-); 4,22 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,3 Hz) ; 6,26 (d, 1H, H5, J5,7=2,9 Hz) ; 6,36 (dd, 1H,
H7, Jvic=8,8 Hz, J7,5= 2,9 Hz); 6,61 et 6,64 (2d, 2H, H5' et H7', Jvic= 7,4 Hz); 6,67 (d, 1H, Hg, Jvic= 8,8 Hz); 6,85 (s, 1H, H3); 6,90 (t, 1H, H6, Jvic = 7,4 Hz).

Exemple 15 : chlorhydrate de l'acide 6-{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)
propylamino]éthoxy)-1 ,ebenrodioxin-2-carboxylique

92 mg (0,19 mmol) d'ester éthylique de l'exemple précédent sont dissous dans 5 ml d'éthanol puis la solution est amenée à une température de 0 C et aicalinisée goutte-à-goutte par 0,75 ml (1,9 mmol) d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, I'éthanol est évaporé, le résidu est repris par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 3N et l'agitation est maintenue à 0 C pendant 12 heures. Le précipité blanc formé est filtré et lavé successivement à l'eau puis à l'acétone pour conduire au chlorhydrate attendu (90 mg) sous la forme un solide avec un rendement de 93%.

Point de fusion = décomposition > 114 C l.R. (KBr): v cm-1: 1180-1260 (C-O-C), 1640 (C=C), 1690 (C=O), 2500-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D20) : 6 (ppm) : 1 1,80 à 1,92 (m, 2H, H3'); 2,66 (t, 2H, H4', Jvic = 6,0 Hz); 2,82 (t, 2H, H2, Jvic=6,0 Hz); 3,05 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 9,5 Hz, Jgem = 12,9 Hz) ; 3,21 (dd, 1H, -C(OH)H-CH(H)-NH-, Jvic = 2,6 Hz, Jgem = 12,9 Hz) ; 3,29 (t, 2H, -NH-CH2-CH2-O-, Jvic = 5,1 Hz) ; 3,85 (dd, 1H, -O-CH(H)-
C(OH)H-, Jvic = 6,0 Hz Jgem = 9,5 Hz); 3,96 (dd, 1H, -O-CH(H)-C(OH)H-, Jvic 4,3 Hz, Jgem = 9,5 Hz) ; 4,06 à 4,20 (m, 3H, -CH2-C(OH)H-CH2- et -NH-CH2- CH2-O) ; 6,48 (dd, 1H, H7, Jvic= 8,6 Hz, J7,5= 2,6 Hz) ; 6,52 (d, 1H, H5, J5,7= 2,6
Hz) ; 6,62 et 6,69 (2d, 2H, Hgl et H7', Jvic = 7,7 Hz); 6,74 (d, 1H, H8, Jvic = 8,6 Hz); 6,86 (t, 1H, H6', Jvic=7,7 Hz) ; 7,10 (s, 1H, H3)
SM (IC/NH3): m/z = 460 (M + 1).

Exemple 16 : 2-{3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)proylamino]chroman-6
yloxy}acétate d'éthyle

Sous atmosphère inerte, 500 mg (2,25 mmol) d'époxyde de la préparation A et 2,26 9 (9 mmol) d'amine de la préparation L, en solution dans 10 ml de tétrahydrofurane, sont portés à reflux pendant 4 jours. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie 'flash' sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/méthanol avec un gradient de 100/0 à 90/10) pour conduire au composé attendu (920 mg) sous la forme d'une huile avec un rendement de 87%.

I.R. (film): v cm-1: 1180-1250 (C-O-C), 1750 (C=O), 3000-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (CDCl3+ D20) : 6 (ppm): 1 1,27 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,4 Hz) ; 2,01 à 2,12 (m, 2H, H3'); 2,64 (dd, 1H, H4a, Jvic = 7,0 Hz, Jgem = 15,8 Hz) ; 2,79 (t, 2H,
H4', Jvic = 5,9 Hz) ; 2,91 à 3,50 (m, 5H, H2', H4b et -CH2NH-) ; 3,07 à 3,16 (m, 1H,
H3); 3,83 à 3,90 (m, 1H, H2a) ; 3,96 à 4,09 (m, 3H, -O-CH2-C(OH)H-) ; 4,10 à 4,17 (m, 1H, H2b); 4,24 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,4 Hz) ; 4,51 (s, 2H, -O-CH2- COOEt) ; 6,58 à 6,74 (m, 5H, H5, H5', H7, H7' et H8); 6,91 (t, 1H, H6', Jvic = 8,1 Hz)
SM (IC/NH3): m/z = 474 (M + 1).

Exemple 17 : acide 2-{3-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)proylamino]
chroman-6-yloxy}acétique

583 mg (1,23 mmol) de l'ester éthylique obtenu dans l'exemple précédent, en suspension dans 25 ml d'eau, sont portés à reflux en présence de 200 mg de résine
Dowex 50X8400 pendant 22 heures. Le mélange réactionnel est filtré à chaud sur fritté puis, I'acide étant partiellement soluble dans l'eau, la résine est lavée plusieurs fois à l'eau et au N,N-diméthylformamide. Le filtrat est évaporé et le solide obtenu est lavé une première fois dans un minimum d'eau puis dans l'acétone. L'acide titre est obtenu sous la forme d'un solide (236 mg) avec un rendement de 43%.

Point de fusion = décomposition > 1 980C
I.R. (KBr): : v cm-1: 1200-1250 (C-O-C), 1640 (C = 0), 2300-3700 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D20) : 6 (ppm) : 1,88 à 1,98 (m, 2H, H3'); 2,62 (dd, 1H, H4a,
Jvic= 7,4 Hz, Jgem =16,7 Hz); 2,71 (t, 2H, H4", Jvic = 6,0 Hz) ; 2,77 à 3,04 (m, 5H,
H2', H4b et -CH2-NH-) ; 3,12 à 3,23 (m, 1H, H3); 3,75 à 3,99 (m, 4H, H2a et CH2-C(OH)H-) ; 4,08 à 4,16 (m, 1H, H2b); 4,41 (s, 2H, -O-CH2-COOH) ; 6,56 à 6,68 (m, 4H, H5, H5', H7 et H7'); 6,72 (d, 1H, H8, Jvic = 8,0 Hz) ; 6,89 (t, 1H, H6',
Jvic = 7,8 Hz)
SM (IC/NH3): m/z = 446 (M + 1).

Exemple 18 : 2-{3-[2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthylamino]-chroman-6
yloxy}acétate d'éthyle

Sous atmosphère inerte, 300 mg (1,94 mmol) d'époxyde obtenu à l'étape M et 1,95 g (7,76 mmol) d'amine de la préparation L, en solution dans 20 ml d'éthanol, sont portés à reflux pendant 24 heures. Après refroidissement et évaporation du solvant, le résidu est hydrolysé et extrait au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, évaporée et purifiée par chromatographie "fiasn" sur gel de silice (éluant : gradient dichlorométhane/méthanol de 100/0 à 90/10) pour conduire au composé attendu (506 mg) sous forme d'un solide, qui est lavé à l'éther, avec un rendement de 64 %.

Point de fusion = 129 C l.R. (KBr): : v cm-1 1180-1200 (C-O-C), 1730 (C=O), 3000-3500 (O-H) et (N-H)
RMN 1H (CDCl3 + D20) : 6 (ppm) : 1 1,23 (t, 3H, -COOCH2-CH3, Jvic = 7,4 =7,4 Hz) ; 2,54 à 2,67 (m, 2H, H4a et -C(OH)H-CH(H)-NH-) ; 2,91 à 3,09 (m, 3H, H3, Hqb et -C(OH)H-CH(H)-NH); 3,84 à 3,91 (m, 1H, H2a) ; 4,03 à 4,06 (m, 1H, H2b); ; 4,20 (q, 2H, -COOCH2-CH3, Jvic= 7,4 Hz) ; 4,48 (s, 2H, -O-CH2-COOEt) ; 4,56 (dd, 1H, -C(OH)H-CH2-NH, Jvic= 3,3 Hz, Jvic=9,2Hz); 6,55 (d, 1H, H5, J5,7=2,9 Hz); 6,63 (dd, 1H, H7, Jvic= 8,8 Hz, J7,5 = 2,9 Hz) ; 6,68 (d, 1H, H8, Jvic = 8,8 Hz), 7,14 à 7,31 (m, 4H, -C6H4-)
SM (IC/NH3): m/z = 406 (M+1).

ExemPle 19 : acide 2-{3-[2-hydroxy-2-(3-chlorophényl)éthylamino]-chroman-6-
yloxy)acétique

616 mg (1,52 mmol) de l'ester éthylique de l'exemple précédent, en suspension dans 30 ml d'eau, sont portés à reflux en présence de 254 mg de résine Dowex 50X8-400 pendant 24 heures. Le mélange réactionnel est filtré à chaud sur fritté puis, I'acide étant partiellement soluble dans l'eau, la résine est lavée plusieurs fois à l'eau et au
N,N-diméthylformamide. Le filtrat est évaporé et le solide obtenu est lavé une première fois dans un minimum d'eau puis dans l'acétone. L'acide attendu est obtenu sous la forme d'un solide beige (322 mg) avec un rendement de 56 %.

Point de fusion =206 C l.R. (KBr):v cm-1 1180-1270 (C-OC), 1610 (C=O), 2000-3600 (O-H et N-H)
RMN 1H (DMSO + D20) : 6 (ppm) : 2,57 (dd, 1H, H4a, Jvic = 7,8 Hz, Jgem = 16,5
Hz) ; 2,76 (dd, 1H, -C(OH)-CH(H)-NH-, Jvic = 8,8 Hz, Jgem = 12,3 Hz) ; 2,87 (dd, 1H, -C(OH)-CH(H)-NH, Jvic = 3,7 Hz, Jgem = 12,3 Hz) ; 2,95 (dd, 1H, Hqb, Jvic = 5,9 Hz, Jgem= 16,5 Hz) ;3,05 à 3,15 (m, 1H, H3); 3,68 à 3,76 (m, 1H, H2a); ;4,09à 4,15 (m, 1H, H2b) ; 4,46 (s, 2H, -O-CH2-COOH); ; 4,65 à 4,69 (m, 1H, -C(OH)H-CH2-
NH) ; 6,55 à 6,66 (m, 3H, H5, H7 et H8) ;-7,26 à 7,40 (m, 4H, -CH4-)
SM IC/NH3): m/z = 378 (M+1).

Exemple 20 : 6-{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]éthoxy}-1,4
benzodioxin-2,3-dicarboxylate d'éthyle

En procédant comme décrit dans l'exemple 12 , en faisant réagir l'aldéhyde de la préparation N avec l'amine de la préparation K, le composé titre est obtenu.

Exemple 21 : acide 6-{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]-éthoxy}
-1,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylique

La saponification de l'ester obtenu à l'exemple précédent conduit au diacide attendu, en procédant selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 13.
Exemple 22 : 6-{2-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy-éthylamino]-éthoxy}-1,4
benzodioxin-2,3-dicarooxylate d'éthyle

En procédant comme décrit dans l'exemple 12, en faisant réagir l'aldéhyde de la préparation N avec l'amine de la préparation I, le composé titre est obtenu.

Exemple 23 : acide 6-{2-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy-éthylamino]-éthoxy}-1,4
benzodioxin-2,3-dicarboxylique

La saponification de l'ester obtenu à l'exemple précédent conduit au diacide attendu, en procédant selon les conditions opératoires décrites à l'exemple 13.

Les exemples 24 à 27 sont obtenus de manière similaire: Exemple 24: acide 7-{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]éthoxy}- 2,3-dihydro-1,Sbenzodioxin-2,2-dicarboxylique

Exemple 25 : acide 6-{2-[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxy-éthylamino]éthoxy}-2,3
dihydro-1,4-benzodioxin-2,2-dicarboxylique

Exemple 26 2-{3-[2-hydroxy-2-(1,4-benzodioxin-6-yl)éthylamino]chroman-6
yloxy}acétique

ExemPle 27 : acide 6-{2-[2-hydroxy-3-(1,4-benzodioxin-5-yloxy)propylamino]-
éthoxy}-1,4-benzodioxin-2,3-dicarboxylique

ETUDE PHARMACOLOGIQUE
ExemPle A : Tests des ligands sur le récepteur ss3 adrénergique humain
Ces tests ont été menés sur un clone stable de cellules CHO-K1 ( Chinese
Hamster Ovary cells ,") exprimant 150.000 sites par cellules. Tous les ligands ont été testés dans un premier temps pour leurs effets agoniste ou antagoniste par stimulation de l'aldénylate cyclase sur les cellules CHO-K1 ss3-
Les ligands caractérisés comme agonistes du récepteur ss3-AR ont fait l'objet d'une étude plus approfondie pour la détermination de leur affinité en terme de liaison sur ce récepteur.

Matériels et Méthodes
Accumulation AMPc
Tous les ligands ont été testés pour leurs effets agoniste ou antagoniste par stimulation de l'adénylate cyclase sur les cellules CHO-K1 ss3. Brièvement, les cellules préconfluentes (0.3 x 106 cellules/puits) sont lavés avec du milieu Ham's
F12 (pH 7,4) contenant du 3-isobutyl-méthyl-xantine (IBMX, Sigma) 1 mu. Les cellules sont incubées 15 min à 37"C dans 1 ml de milieu en absence (niveau basal) ou en présence de 100 'LM de (-)-isoprotérénol (effet maximum), ou de 20 I1M de
Forskolin (stimulation directe de l'adénylate cyclase), ou de 10 CLM de ligand.

L'activité antagoniste est testée en pré-incubant les cellules avec 10 M de ligand 10 minutes avant l'ajout du (-)-isoprotérénol à une concentration sous-maximale de 104 M. La réaction est anêtée par un lavage de 1 ml de PBS et l'addition de 500 I1M de NaOH 1N. Après 20 minutes à 37 C, les cellules décollées et lysées sont reprises, ajoutées à de l'acide acétique 1N, pH 7,4, et centrifugées à 3 000 g, 4 C, 10 min. Le taux d'AMPc total contenu dans 50 ils de sumageant est déterminé en utilisant le Kit de dosage Amersham. Les expériences ont toutes été réalisées 2 ou 3 fois en duplicats.

Liaison et détermination des Ki
Les expériences de liaison ont été réalisées en présence d'iodocyanopindolol marqué à l'iode 125 (ICYP). La concentration du radioligand utilisée est de 500 pM.

La liaison non spécifique est déterminée en présence de bupranolol 104 M.

Brièvement, les cellules préconfluentes sont décollées en présence de trypsine/EDTA et de reprise en tampon Hanks contenant Hepes 20mM et BSA 0,1%.

La liaison est réalisée sur les cellules en suspension (4 x 105 cellules/point) en présence d'lCYP 500 pM et de concentrations croissantes de ligand, 30 min. à 3rc.

La réaction est arrêtée par dilution avec du tampon phosphate glacé, filtration sur filtre Whatman GF/F suivie de 3 lavages. Les expériences ont toutes été réalisées 2 ou 3 fois en duplicats.

Résultats
Tous les ligands ont été étudiés pour leur propriétés agoniste ou antagoniste. Pour les ligands possédant une activité agoniste nous avons recherché leur affinité en terme de liaison par la détermination de valeur de la constante d'inhibition (Ki) calculée à partir des courbes d'inhibition par le logiciel IMPLOT-4 (GraphPad ISI
Software). Les résultats sont présentés dans le tableau 1 suivant:
-Tableau 1
Caractérisation des ligands sur le récepteur ss3-AR humain

<tb> 49%
<tb>
Pourcentage d'effet obtenu avec le ligand
testé à 10@@ M par rapport à l'effet maximal
du (-)-isoprotérénol 10-4 M.

Exemple B: Composition pharmaceutique: Comprimés
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 1 mg.

Composé de l'exemple 15 @ 1 g
Lactose....... . . . 50 g
Stéarate de magnésium .. .. 10 g
Amidon de blé .. 25 g
Amidon de maïs . 15 g
Silice... ........... .. ... .. 4 g
Hydroxypropylcéllulose.......... 5 g

Claims

dans laquelle: R1 est choisi parmi les radicaux (a), (ss), %(γ) suivants:

REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale (I):

acceptables.

éventuels sel d'addition, à un acide ou à une base, pharmaceutiquement

leurs isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que leurs

hydroxy, alkyle, alkoxy et trifluorométhyle,

peuvent être substitués ou non substitués par un ou plusieurs halogene,-

le terme "éventuellement substitué", signifie que les systèmes ainsi qualifiés

linéaire ou ramifiée et contient de 1 à 6 atomes de carbone, et que

dans les termes alkyle", phénylalkyle et "alkoxy", la chaîne alkyle est

étant entendu que:

système benzothiopyrane,

peuvent former ensemble avec le cycle aromatique auquel ils sont reliés, un

représente l'hydrogène et R7 représente le radical hydroxy, alors X et Y ne

avec la restriction que lorsque R1 représente le radical (ss), n est égal à 1, R2

atomes de carbone,

Alk représente un radical alkylène linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6

Z représente un atome d'oxygène ou une liaison o,

- trifluorométhyle,

- alkoxy, éventuellement substitué, et

- alkyle éventuellement substitué,

- hydroxy,

- hydrogène, - halogene,

indépendamment l'un de l'autre parmi:

X et Y, identiques ou différents, peuvent également être choisis

radical (ss),

ou bien, et seulement dans le cas où R1 représente le radical (a) ou le

et azote,

éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi oxygène, soufre

bicyclique hétérocyclique éventuellement substitué et contenant

ensemble avec le cycle aromatique auquel ils sont reliés, un système

X et Y, lorqu'ils sont portés par deux atomes de carbone vicinaux, forment

p prend la valeur 0 ou la valeur 1,

m prend les valeurs 0, 1 ou 2,

n prend la valeur 0 ou la valeur 1,

sommets, et R8 est tel que défini précédemment,

système cyclique sature, éventuellement substitué possédant de 5 à 8

ou bien Rg et R10 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un

- phénylalkyle éventuellement substitué,

- phényle éventuellement substitué, et

- alkyle éventuellement substitué,

- hydrogène,

indépendamment l'un de l'autre parmi:

Rg, Rg et R10, identiques ou différents sont choisis chacun

radical -(O)p-(CH2)m-CONR9R10,

R7 est choisi parmi le radical hydroxy, le radical -(O)p-(CH2)m-COORg et le

chacun simultanément l'hydrogène,

parmi -(CH2)m-COOR8 et -(CH2)mCONR9R10 et R3 et R4 représentent

R5 et R6, identiques, représentent chacun simultanément un radical choisi

ou bien,

chacun simultanément l'hydrogène,

parmi -(CH2)mCOOR8 et -(CH2)mCONR9R10 et R5 et R6 représentent

R3 et R4, identiques, représentent chacun simultanément un radical choisi

ou bien

ensemble une liaison,

R4 et R6 représentent chacun simultanément l'hydrogène ou bien forment

au moins l'un des deux radicaux R3 et R5 étant différents de l'hydrogène, et

radical choisi parmi l'hydrogène, -(CH2)m-COORg et -(CH2)m-CONRgR10,

R3 et R5, identiques ou différents, représentent chacun simultanément un

R2 est choisi parmi l'hydrogène, un radical alkyle et un radical phénylalkyle,
2. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente le radical (a)

tel que défini dans la revendication 1, leurs isomères optiques sous forme pure

ou, en mélange ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou à une

base, pharmaceutiquement acceptables.
3. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente le radical (ss)

tel que défini dans la revendication 1, leurs isomères optiques sous forme pure

ou en mélange ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou à une

base, pharmaceutiquement acceptables.
4. Composés selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente le radical (r)

tel que défini dans la revendication 1, leurs isomères optiques sous forme pure

ou en mélange ainsi que leurs éventuels sels d'addition à un acide ou à une

base, pharmaceutiquement acceptables.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 pour lesquels R1

représente le radical (a) tel que défini dans la revendication 1 et X et Y forment

ensemble avec le cycle aromatique auquel ils sont reliés le radical

thiochroman-Syle,

leurs isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que leurs

éventuels sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement

acceptables.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 5 qui est l'acide 6

{2-[2-hydroxy-3-(thiochroman-8-yloxy)propylamino]éthoxy}-1,4-benzodioxin-2

carboxylique,

ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que ses sels

d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
7. Composé selon la revéndication 1 qui est l'acide 2-(4-(2-I2-hydroxy-3- (thiochroman-8-yloxy)-propylamino]-éthoxykphénoxy)-acétique,

ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que ses sels

d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
8. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-(4-(2-!2-hydroxy-(2,3

dihydro-1,4-benzodioxin-5-yloxy)-propylamino]-éthoxy}-phénoxy)-acétique,

ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que ses sels

d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
9. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 6-{2-[2-hydroxy-2-(3- chdlorophényl)éthylamino]éthoxy}-1,4-benzodioxin-2-carboxylique,

ses isomères optiques sous forme pure ou en mélange ainsi que ses sels

d'addition à un acide, pharmaceutiquement acceptables.
10. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en

ce qu'ils sont obtenus par une réaction de couplage entre:

- a) soit un composé de formule (lla) et un composé de formule (Il la):

dans lesquelles X, Y, R1, R2 et n sont tels que définis précédemment, en présence de triéthylamine et d'iodure de potassium en solvant polaire aprotique, à une température appropriée, - b) soit un composé de formule (llb) et un composé de formule (Illb):

radicaux (o') et (γ):

dans laquelle AIK est tel que Alk = -CH2-Alk' et R'1 est choisi parmi les-

OHC-Alk'-Z-R'1 (Illc)

dans un solvant polaire aprotique,. à température appropriée, - c) soit, et seulement dans le cas des composés de formule (I) pour lesquels le radical R1 ne représente pas le radical (ss) précédemment défini, un composé de formule (lla) précédemment défini et un composé de formule (hic):

dans lesquelles X, Y, R1, R2 et n sont tels que définis précédemment,

précédemment, en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'iodure de zinc, en solvant polaire protique, à température appropriée, suivie le cas échéant d'une purification, réalisée selon des méthodes classiques, puis le cas échéant et si on le souhaite, d'une séparation en leurs isomères optiques eVou d'une transformation en sels pharmaceutiquement acceptables, avec un acide ou une base.

dans lesquelles R3, R4, Rg, R6, R7 sont tels que définis
11. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un

composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison

avec un ou plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement

acceptables.
12. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 exerçant une activité

spécifique sur les récepteurs ss3 et utiles dans la prévention et le traitement du

diabète, de l'obésité et de l'hyperglycémie.