FR2723090A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF CHLOROPYRIMIDIN-4-YLOXY-PHENYL DERIVATIVES AS AGROCHEMICAL INTERMEDIATES - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne un procédé de préparation d'un composé (I) : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle W est un groupe CH3 O2 CCHCH(OCH3 )2 .Le procédé comprend la réaction d'un composé (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle W est un groupe CH3 O2 CCHCH(OCH3 )2 avec la 4,6-dichloropyrimidine en présence d'une base dans un milieu pratiquement dépourvu de méthanol.Application : Utilisation des composés (I) comme intermédiaires dans l'industrie agrochimique.The invention relates to a method for preparing a compound (I): (CF DRAWING IN BOPI) wherein W is a CH3 O2 CCHCH (OCH3) 2 group. The method comprises reacting a compound (CF DRAWING IN BOPI). ) in which W is a group CH3 O2 CCHCH (OCH3) 2 with 4,6-dichloropyrimidine in the presence of a base in a medium practically free of methanol Application: Use of compounds (I) as intermediates in the agrochemical industry .
Description
La présente invention propose un procédé pour laThe present invention provides a method for
préparation du 3,3-diméthoxy-2-[2-(6-chloropyrimidine-4- preparation of 3,3-dimethoxy-2- [2- (6-chloropyrimidine-4-
yloxy)phényl]propanoate de méthyle ou du 2-[2-(6-chloropyri- methyl] phenyl] propanoate or 2- [2- (6-chloropyridine)
midine-4-yloxy)phényl]-3-méthoxypropénoate de méthyle (E) qui sont des intermédiaires utiles dans l'industrie agrochimique. La présente invention propose un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle W représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2, procédé comprenant la réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle W Methyl midine-4-yloxy) phenyl] -3-methoxypropenoate (E) which are useful intermediates in the agrochemical industry. The present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), wherein W is CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2, which process comprises reacting a compound of formula (II), wherein W
représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2, avec la 4,6-dichloro- represents a CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2 group, with 4,6-dichloro
pyrimidine en présence d'une base convenable dans un milieu pyrimidine in the presence of a suitable base in a medium
qui est pratiquement dépourvu de méthanol. which is virtually devoid of methanol.
Dans un aspect, la présente invention propose un In one aspect, the present invention provides a
procédé pour la préparation du composé (I), procédé compre- process for the preparation of the compound (I), which process comprises
nant les étapes: (a) de protonation d'un composé de formule (III) pour former un composé de formule (II); et (b) de réaction d'un composé de formule (II) avec la 4,6- dichloropyrimidine en présence d'une base convenable dans un milieu qui est pratiquement dépourvu de méthanol, formules dans lesquelles W représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2 ou CH302CCCH.OCH3, et M représente un métal the steps of: (a) protonating a compound of formula (III) to form a compound of formula (II); and (b) reacting a compound of formula (II) with 4,6-dichloropyrimidine in the presence of a suitable base in a medium that is substantially free of methanol, wherein W is CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2 or CH302CCCH.OCH3, and M represents a metal
ou un autre ion complémentaire convenable. or another suitable complementary ion.
Dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour la préparation du composé (I), procédé comprenant la réaction d'un composé de formule (III) In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of compound (I), which process comprises reacting a compound of formula (III)
avec la 4,6-dichloropyrimidine dans un milieu qui est prati- with 4,6-dichloropyrimidine in a medium that is practically
quement dépourvu de méthanol, formule dans laquelle W représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2 et M représente un free of methanol, wherein W is CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2 and M is
métal ou un autre ion complémentaire convenable. metal or other suitable complementary ion.
Dans un autre aspect, la présente invention propose un procédé pour la préparation d'un composé de formule (I), dans laquelle W représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2 ou CH302CCCH.OCH3, procédé comprenant les étapes: (a') de réaction d'un composé de formule (IV) avec le méthanol en présence d'une base pour former un composé de formule (II), un composé de formule (III) ou un mélange de composés de formules (II) et (III); et soit In another aspect, the present invention provides a process for the preparation of a compound of formula (I), wherein W is CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2 or CH 3 O 2 CCCH.OCH 3, which process comprises the steps of (a ') reaction of a compound of formula (IV) with methanol in the presence of a base to form a compound of formula (II), a compound of formula (III) or a mixture of compounds of formulas (II) and (III) ; and either
(i) de réaction dudit mélange avec la 4,6- (i) reaction of said mixture with the 4,6-
dichloropyrimidine dans un milieu qui est pratiquement dépourvu de méthanol et facultativement en présence d'une base convenable; soit (i) de protonation du composé de formule (III) dans ledit mélange pour former le composé de formule (II); et (ii) de réaction du composé de formule (II) dichloropyrimidine in a medium which is substantially free of methanol and optionally in the presence of a suitable base; either (i) protonating the compound of formula (III) in said mixture to form the compound of formula (II); and (ii) reacting the compound of formula (II)
avec la 4,6-dichloropyrimidine en pré- with 4,6-dichloropyrimidine in
sence d'une base convenable et dans un milieu qui est pratiquement dépourvu de méthanol; formules dans lesquelles W représente un groupe CH302CCHCH(OCH3)2 ou CH302CCCH.OCH3, et M représente un métal ou un autre ion complémentaire convenable. Les quantités relatives des composés de formules (II) et (III) formées dépendent à la fois du pKa et de la quantité de la base a suitable base and in a medium that is virtually free of methanol; formulas wherein W is CH 3 O 2 CHCH (OCH 3) 2 or CH 3 O 2 CCCH.OCH 3, and M is a metal or other suitable complementary ion. The relative amounts of the compounds of formulas (II) and (III) formed depend both on the pKa and the amount of the base
utilisée dans l'étape (a').used in step (a ').
Il est préféré que la base utilisée dans l'étape (a') soit présente en une quantité comprise dans l'intervalle de 0,001 à 0,9, en particulier de 0,001 à 0,75 (notamment de 0,005 à 0,2) équivalent. La base utilisée dans l'étape (a') peut être un méthylate (tel qu'un méthylate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux de formule A.(OCH3)x, dans It is preferred that the base used in step (a ') is present in an amount in the range of 0.001 to 0.9, especially 0.001 to 0.75 (especially 0.005 to 0.2) equivalent. . The base used in step (a ') may be a methylate (such as an alkali metal or alkaline earth metal methoxide of formula A. (OCH3) x, in
laquelle A représente un métal alcalin ou un métal alcalino- A is an alkali metal or an alkali metal
terreux, et x et y répondent aux critères de valence, par exemple le méthylate de sodium, le méthylate de potassium ou le méthylate de magnésium), un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin (tel que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de potassium), une amine de formule R'R"R"'N (dans laquelle R', R" et R"' représentent, indépendamment, un groupe alkyle en C1 à C6; telle que la triéthylamine ou la earthy, and x and y meet the valence criteria, for example sodium methoxide, potassium methoxide or magnesium methoxide), an alkali metal carbonate or bicarbonate (such as potassium carbonate or potassium bicarbonate) an amine of formula R'R "R" 'N (wherein R', R "and R" 'are, independently, a C1-C6 alkyl group such as triethylamine or
N,N-diisopropyléthylamine), un noyau azoté penta- ou hexago- N, N-diisopropylethylamine), a nitrogenous penta- or hexagonal
nal (tel que l'imidazole, le pyrazole, le pyrrole, le nal (such as imidazole, pyrazole, pyrrole,
1,2,3-triazole, le 1,2,4-triazole ou la pyridine) facultati- 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole or pyridine)
vement substitué avec un groupe alkyle en C1 à C6 ou NR1R2 (dans lequel R1 et R2 représentent, indépendamment, un groupe alkyle en C1 à C6) tel que N(CH3)2, un sel d'ammonium de formule (R3R4R5R6N+).X-p (dans laquelle R3, R4, R5 représentent, indépendamment, un groupe alkyle en C1 à C6 ou benzyle; X représente un anion convenable, tel qu'un hydroxyde ou alcoolate en C1 à C6 (de préférence méthylate); et m et p répondent aux critères de valence), par exemple (C6HsCH2) (CH3)3N+HO- ; un système cyclique polycyclique azoté C 1 -C 6 alkyl or NR 1 R 2 (wherein R 1 and R 2 are, independently, C 1 -C 6 alkyl) such as N (CH 3) 2, an ammonium salt of the formula (R 3 R 4 R 5 R 6 N +). (wherein R3, R4, R5 are, independently, C1-C6 alkyl or benzyl; X is a suitable anion, such as C1-C6 hydroxide or alkoxide (preferably methylate), and m and p are valence criteria), for example (C6HsCH2) (CH3) 3N + HO-; a polycyclic nitrogen ring system
(par exemple hexaméthylènetétramine ou 1,4-diazabicyclo- (e.g. hexamethylenetetramine or 1,4-diazabicyclo
[2,2,2]octane), ou une résine basique échangeuse d'ions (telle que l'Amberlyst A21, la DOWEX 1 ou l'Amberlyst A27 [2,2,2] octane), or a basic ion exchange resin (such as Amberlyst A21, DOWEX 1 or Amberlyst A27
sous forme méthylate).in methylate form).
Lorsque M représente un métal, il consiste de préférence en un métal alcalin ou métal alcalino-terreux, par exemple le sodium, le potassium ou le magnésium. Lorsque M représente un ion complémentaire, il consiste par exemple en When M represents a metal, it preferably consists of an alkali metal or alkaline earth metal, for example sodium, potassium or magnesium. When M represents a complementary ion, it consists for example in
un ion (alkyle en C1 à C6)4N+ (tel que le cation tétra-n- a (C 1 -C 6) alkyl 4N + ion (such as the tetra-n-
butylammonium). Le groupe alkyle contient 1 à 6, de préférence 1 à 4, atomes de carbone et est un groupe à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. I1 consiste, par exemple, en un groupe butylammonium). The alkyl group contains 1 to 6, preferably 1 to 4, carbon atoms and is a straight or branched chain group. It consists, for example, in a group
méthyle, éthyle, n-propyle, iso-propyle ou n-butyle. methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl or n-butyl.
Les procédés précités, conformes à la présente invention, sont représentés schématiquement sur le schéma I. Sur la totalité du schéma I, W et M répondent aux définitions précitées. Un composé de formule (III) peut être formé en faisant réagir un composé de formule (IV) avec le méthanol en présence d'une base (telle que le méthylate de sodium ou de magnésium, le carbonate de potassium ou la triéthylamine), The aforementioned methods, in accordance with the present invention, are schematically represented in Scheme I. In the entirety of Scheme I, W and M are as defined above. A compound of formula (III) may be formed by reacting a compound of formula (IV) with methanol in the presence of a base (such as sodium or magnesium methoxide, potassium carbonate or triethylamine),
dans un solvant convenable (tel que le méthanol, un hydrocar- in a suitable solvent (such as methanol, a hydrocarbon
bure aromatique, aliphatique ou alicyclique (par exemple le toluène, un xylène, le benzène ou le cyclohexane), un solvant aromatic, aliphatic or alicyclic (eg toluene, xylene, benzene or cyclohexane), a solvent
chloré tel qu'un halogénobenzène (par exemple le chloro- chlorine such as a halobenzene (eg chlorobenzene
benzène) ou un halogénalcane (par exemple le dichloro- benzene) or a haloalkane (for example dichloromethane
méthane), un éther (tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, l'éther de tertio-butyle et de méthyle ou un glyme muni d'une coiffe), ou bien un ester (de préférence un ester méthylique, tel que l'acétate de méthyle ou le formiate methane), an ether (such as tetrahydrofuran, diethyl ether, tert-butyl methyl ether or a glyme with a cap), or an ester (preferably a methyl ester, such as methyl acetate or formate
de méthyle), le N,N-diméthylformamide ou la N-méthylpyrroli- methyl), N, N-dimethylformamide or N-methylpyrrolidine
dinone). Lorsque le méthanol est utilisé comme solvant, il est préféré que la réaction soit conduite dans la plage de dinone). When methanol is used as a solvent, it is preferred that the reaction be conducted in the range of
températures de -50 à 20 C (de préférence de -20 à 10 C). temperatures of -50 to 20 C (preferably -20 to 10 C).
Lorsqu'un solvant autre que le méthanol est utilisé (le méthanol étant présent comme corps réactionnel ou cosolvant), il est préféré que la réaction soit conduite dans la plage de températures de -50 à 50 C (par exemple à la température ambiante). Un composé de formule (III) qui est pratiquement dépourvu de méthanol peut être obtenu en éliminant le méthanol, par exemple par évaporation, distillation (de préférence distillation sous pression réduite et à une température inférieure à 10 C), entraînement azéotrope, ou au When a solvent other than methanol is used (methanol being present as the reactant or cosolvent), it is preferred that the reaction be conducted in the temperature range of -50 to 50 ° C (eg at room temperature). A compound of formula (III) which is substantially free of methanol can be obtained by removing methanol, for example by evaporation, distillation (preferably distillation under reduced pressure and at a temperature below 10 C), azeotropic entrainment, or
moyen d'une membrane.medium of a membrane.
Un composé de formule (II) peut être préparé par protonation d'un composé de formule (III) au moyen d'un acide (tel qu'un acide organique (par exemple l'acide acétique) ou un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique). Un composé de formule (II) qui est pratiquement dépourvu de méthanol peut être obtenu en éliminant le méthanol par distillation.5 En variante, un composé de formule (II) ou (III) ou un mélange de tels composés peut être préparé en faisant réagir un composé de formule (IV) avec le méthanol en présence d'une base (telle que le méthylate de sodium, le méthylate de magnésium, le bicarbonate de potassium, le A compound of formula (II) may be prepared by protonation of a compound of formula (III) by means of an acid (such as an organic acid (eg acetic acid) or a mineral acid (for example A compound of formula (II) which is substantially free of methanol can be obtained by distilling off methanol. Alternatively, a compound of formula (II) or (III) or a mixture of such compounds can be obtained. be prepared by reacting a compound of formula (IV) with methanol in the presence of a base (such as sodium methoxide, magnesium methoxide, potassium bicarbonate,
carbonate de potassium, la triéthylamine ou la diisopropyl- potassium carbonate, triethylamine or diisopropyl-
éthylamine). En général, une base ionique conduit à un composé de formule (III) et, lorsque moins d'un équivalent d'une base ionique est utilisé, un mélange de composés de ethylamine). In general, an ionic base results in a compound of formula (III) and, when less than one equivalent of an ionic base is used, a mixture of
formules (II) et (III) est produit.formulas (II) and (III) is produced.
Un composé de formule (I) peut être préparé en faisant réagir la 4,6dichloropyrimidine avec un composé de formule (II) en présence d'une base convenable (telle qu'un carbonate de métal alcalin, par exemple le carbonate de potassium) et facultativement dans un solvant convenable (tel A compound of formula (I) may be prepared by reacting 4,6dichloropyrimidine with a compound of formula (II) in the presence of a suitable base (such as an alkali metal carbonate, eg potassium carbonate) and optionally in a suitable solvent (such
que le N,N-diméthylformamide).than N, N-dimethylformamide).
En variante, un composé de formule (I) peut être produit en faisant réagir la 4,6-dichloropyrimidine avec un composé de formule (III) dans un solvant convenable (tel que Alternatively, a compound of formula (I) can be produced by reacting 4,6-dichloropyrimidine with a compound of formula (III) in a suitable solvent (such as
le N,N-diméthylformamide).N, N-dimethylformamide).
EXEMPLE 1EXAMPLE 1
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle. methyl thoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran
2(3H)-one (11 g) a été mise en suspension dans du méthanol (100 cm3) et la suspension a été refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice d'azote. Du méthylate de sodium (solution à 30 % dans le méthanol, ,7 g) a été ajouté en un temps de 15 minutes, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a 2 (3H) -one (11 g) was suspended in methanol (100 cm3) and the suspension was cooled to a temperature below 10 ° C. under a nitrogen protective atmosphere. Sodium methoxide (30% solution in methanol, 7 g) was added over a period of 15 minutes, keeping the temperature below 10 ° C.
été agité au-dessous de 10 C pendant 1 heure. stirred at 10 ° C. for 1 hour.
La solution jaune résultante a été ajoutée à de l'eau glacée (400 cm3), et de l'acide acétique (10 cm3) a été The resulting yellow solution was added to ice water (400 cm 3), and acetic acid (10 cm 3) was added.
ajouté en un temps de 30 minutes, en maintenant la tempéra- added in 30 minutes, keeping the temperature
ture au-dessous de 20 C. Le méthanol a été éliminé par distillation sous vide et le composé indiqué dans le titre a été soumis à une extraction avec du dichlorométhane (2 x 200 cm3). Puis les extraits ont été réunis et lavés avec de l'eau (100 cm3). La distillation du dichlorométhane a donné un produit, sous forme d'une huile jaune pâle (22,5 g). Une réextraction à partir d'un mélange dichlorométhane-eau a donné un produit à l'état brut, sous forme d'une huile jaune pâle (10,6 g). 1H-RMN (d6-acétone) 6 3,2(s,3H); 3,4(s,3H); 3,6(s,3H); 4,5(d,1H); 5, 0(d, lH); 6,7-7,4(m,4H); 8,4(s,lH) ppm. The methanol was distilled off in vacuo and the title compound was extracted with dichloromethane (2 x 200 cm3). Then the extracts were combined and washed with water (100 cm3). Distillation of dichloromethane gave a product as a pale yellow oil (22.5 g). Re-extraction from dichloromethane-water gave a crude product as a pale yellow oil (10.6 g). 1H-NMR (d6-acetone) 3.2 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 3.6 (s, 3H); 4.5 (d, 1H); 5.0 (d, 1H); 6.7-7.4 (m, 4H); 8.4 (s, 1H) ppm.
EXEMPLE 2EXAMPLE 2
Cet exemple illustre la préparation d'un mélange de 3,3-diméthoxy-2-[2hydroxyphényl]propanoate de méthyle et This example illustrates the preparation of a mixture of methyl 3,3-dimethoxy-2- [2hydroxyphenyl] propanoate and
de son sel de sodium.of its sodium salt.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2 (3H) -
one (4,4 g) a été mise en suspension dans du méthanol (40 cm3) et la suspension a été refroidie à une température inférieure à 10 C. Une solution à 30 % de méthylate de sodium dans le méthanol (0,05 cm3, 0,01 équivalent) y a été ajoutée, sous atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été agité à une température inférieure à 10 C pendant 1 heure, temps au bout duquel une analyse qualitative par chromatographie en phase liquide sous haute pression (CLHP) a révélé que la réaction était parvenue à approximativement 50 % de son terme. Une analyse par CLHP après stockage pendant une nuit dans un réfrigérateur a montré que la réaction avait atteint % de son terme. [NB: En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, le composé indiqué dans le titre qui est un sel de sodium a été transformé en l'autre composé indiqué dans le titre, comme l'a montré l'analyse.] one (4.4 g) was suspended in methanol (40 cm3) and the suspension was cooled to a temperature below 10 C. A 30% solution of sodium methoxide in methanol (0.05 cm3) 0.01 equivalents) was added under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at a temperature below 10 ° C for 1 hour, after which time qualitative analysis by high pressure liquid chromatography (HPLC) revealed that the reaction had reached approximately 50% of its term. HPLC analysis after overnight storage in a refrigerator showed that the reaction had reached its full term. [NB: Due to the acidity of the eluent used for HPLC, the title compound which is a sodium salt was converted to the other title compound, as shown by analysis.]
EXEMPLE 3EXAMPLE 3
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-hydroxyphényl]propénoate de méthyle et du 2-[2- Methyl 2- [2-hydroxyphenyl] propenoate and 2- [2-
hydroxyphényl]-3-méthoxy-propénoate de méthyle (E). Methyl hydroxyphenyl] -3-methoxypropenoate (E).
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2(3H)- one (1,5 g) a été mise en suspension dans du cyclohexane (30 cm3) et agité sous atmosphère d'azote pendant 20 heures à température ambiante. Du méthylate de magnésium contenant une certaine quantité de méthanol (7,3 g, obtenu par élimination de la plus grande partie du méthanol d'une solution à 8 % de méthylate de magnésium dans le méthanol) a été introduit et le mélange réactionnel a été traité par ultrasons pendant 2 heures à température ambiante, puis agité pendant 20 heures 3- (α-Methoxy) methylenebenzofuran-2 (3H) -one (1.5 g) was suspended in cyclohexane (30 cm3) and stirred under nitrogen for 20 hours at room temperature. Magnesium methoxide containing some methanol (7.3 g, obtained by removing most of the methanol from an 8% solution of magnesium methoxide in methanol) was introduced and the reaction mixture was stirred. sonicated for 2 hours at room temperature, then shaken for 20 hours
à température ambiante.at room temperature.
Une solution aqueuse d'acide acétique (50 cm3) a An aqueous solution of acetic acid (50 cm3)
été introduite dans le ballon réactionnel, avec pour résul- was introduced into the reaction flask, with the result that
tant un léger dégagement de chaleur. Le produit a été soumis à une extraction avec du dichlorométhane (2 x 50 cm3) et les extraits ont été lavés avec de l'eau (20 ml). La distillation du dichlorométhane a donné les composés indiqués dans le as a slight release of heat. The product was extracted with dichloromethane (2 x 50 cm3) and the extracts were washed with water (20 ml). Distillation of the dichloromethane gave the compounds indicated in
titre, sous forme d'un mélange.title, in the form of a mixture.
EXEMPLE 4EXAMPLE 4
Cet exemple illustre la préparation d'un mélange de 3,3-diméthoxy-2-[2hydroxyphényl]propanoate de méthyle et This example illustrates the preparation of a mixture of methyl 3,3-dimethoxy-2- [2hydroxyphenyl] propanoate and
de son sel de potassium.of its potassium salt.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran
2(3H)-one (5,5 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3), sous atmosphère protectrice d'azote. La suspension a été refroidie à une température inférieure à 10 C et du carbonate de potassium (0,70 g, 0,2 équivalent) a été ajouté à une vitesse choisie de manière à maintenir la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 24 heures à une température inférieure à 10 C, temps au bout duquel une analyse qualitative par chromatographie en phase liquide sous haute pression (au moyen d'un éluant acide) a révélé une transformation d'approximativement 80 % 2 (3H) -one (5.5 g) was suspended in methanol (50 cm3) under a nitrogen-protective atmosphere. The slurry was cooled to below 10 ° C. and potassium carbonate (0.70 g, 0.2 equivalents) was added at a rate selected to maintain the temperature below 10 ° C. The reaction was stirred for 24 hours at a temperature below 10 C, at which time a qualitative analysis by high pressure liquid chromatography (using an acid eluent) revealed a transformation of approximately 80%.
en les composés indiqués dans le titre. in the compounds indicated in the title.
EXEMPLE 5EXAMPLE 5
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-(6-chloropyrimidine-4-yloxy)phényl]propanoate de méthyle. Du 3,3-diméthoxy-2 - [2-hydroxyphényl] propanoate de méthyle (3,0 g), du N, N-diméthylformamide (60 ml), de la 4,6-dichloropyrimidine (4,0 g) et du carbonate de potassium (3,0 g) ont été chauffés à 60 C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été ensuite refroidi à 50 C et filtré, et le résidu a été lavé avec du N,N-diméthylformamide (10 cm3). Le filtrat et la liqueur de lavage ont été réunis et concentrés sous pression réduite à 80 C, sous une pression de 1333,2 Pa, methyl thoxy-2- [2- (6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl] propanoate. Methyl 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate (3.0 g), N, N-dimethylformamide (60 ml), 4,6-dichloropyrimidine (4.0 g) and Potassium carbonate (3.0 g) was heated at 60 ° C. for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to 50 ° C and filtered, and the residue was washed with N, N-dimethylformamide (10 cm3). The filtrate and the washing liquor were combined and concentrated under reduced pressure at 80 ° C., under a pressure of 1333.2 Pa,
laissant le composé indiqué dans le titre (3,5 g, 76 %). leaving the title compound (3.5 g, 76%).
EXEMPLE 6EXAMPLE 6
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-(6-chloropyrimidine-4-yloxy)phényl]propanoate de méthyle. methyl thoxy-2- [2- (6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl] propanoate.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2 (3H) -
one (5,5 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice inerte. Du méthylate de sodium (solution à 30 % dans le méthanol, 1,24 g) a été ajouté en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à une température one (5.5 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C under an inert protective atmosphere. Sodium methoxide (30% solution in methanol, 1.24 g) was added while maintaining the temperature below 10 ° C. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature.
inférieure à 100C, temps au bout duquel une analyse qualita- less than 100C, after which time a qualitative analysis
tive par chromatographie en phase liquide sous haute pression by high pressure liquid chromatography
a mis en évidence une transformation de 90 % en 3,3-dimé- showed a transformation of 90% into 3,3-dimeth-
thoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle. [En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, la détection a methyl thoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate. [Due to the acidity of the eluent used for HPLC, detection has
montré que le produit consistait en 3,3-diméthoxy-2-[2- showed that the product was 3,3-dimethoxy-2- [2-
hydroxyphényl]propanoate de méthyle, et non son sel de sodium.] Après acidification du mélange réactionnel et élimination du méthanol par distillation atmosphérique, du N,N-diméthylformamide (50 cm3) a été ajouté et a été suivi par de la 4,6-dichloropyrimidine (5,2 g) et du carbonate de potassium (4,8 g). Le mélange réactionnel a été agité pendant 3 heures à 60 C, le N,N-diméthylformamide a été éliminé par distillation sous vide (1333,2 Pa) à 80 C. Le résidu a été soumis à une extraction avec du toluène, les extraits ont été réunis et lavés à l'eau. Une analyse par chromatographie comparative en phase gazeuse a révélé la présence du composé indiqué dans le titre en un rendement d'approximativement 51%. Methyl hydroxyphenyl] propanoate, not its sodium salt.] After acidification of the reaction mixture and removal of methanol by atmospheric distillation, N, N-dimethylformamide (50 cm3) was added and followed by 4.6 -dichloropyrimidine (5.2 g) and potassium carbonate (4.8 g). The reaction mixture was stirred for 3 hours at 60 ° C., the N, N-dimethylformamide was removed by distillation under vacuum (1333.2 Pa) at 80 ° C. The residue was extracted with toluene, the extracts were reunited and washed with water. Comparative gas chromatography analysis revealed the presence of the title compound in approximately 51% yield.
EXEMPLE 7EXAMPLE 7
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-(6-chloropyrimidine-4-yloxy)phényl] propanoate de thoxy-2- [2- (6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl] propanoate
méthyle.methyl.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2 (3H) -
one (4 g) a été mise en suspension dans du méthanol (40 cm3) one (4 g) was suspended in methanol (40 cm3)
et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmos- and cooled to a temperature below 10 C, under atmospheric pressure
phère protectrice d'azote. De la triéthylamine (0,4 g, 0,2 protector nitrogen. Triethylamine (0.4 g, 0.2
équivalent) a été introduite et la température a été main- equivalent) was introduced and the temperature was
tenue au-dessous de 10 C pendant 16 heures. La solution jaune résultante a été analysée par chromatographie qualitative en phase liquide sous haute pression, ce qui a montré que la held below 10 C for 16 hours. The resulting yellow solution was analyzed by qualitative high pressure liquid chromatography, which showed that the
réaction avait atteint approximativement 80 % de son terme. reaction had reached approximately 80% of its term.
Le méthanol a été éliminé par distillation sous The methanol was removed by distillation under
vide à une température inférieure à 10 C. Du N,N-diméthylfor- vacuum at a temperature below 10 C. N, N-dimethylfor-
mamide (10 cm3), de la 4,6-dichloropyrimidine (2,9 g) et du carbonate de potassium (2,7 g) ont été ajoutés au résidu et le mélange résultant a été agité à température ambiante mamide (10 cm3), 4,6-dichloropyrimidine (2.9 g) and potassium carbonate (2.7 g) were added to the residue and the resulting mixture was stirred at room temperature.
pendant 20 heures. Une analyse qualitative par chromatogra- for 20 hours. A qualitative analysis by chromatogra-
phie en phase gazeuse a montré que la réaction avait atteint approximativement 85 % de son terme (transformation en gas phase showed that the reaction reached approximately 85% of its
composé indiqué dans le titre).compound indicated in the title).
EXEMPLE 8EXAMPLE 8
Cet exemple illustre la préparation du 3,3-dimé- This example illustrates the preparation of 3,3-di-
thoxy-2-[2-(6-chloropyrimidine-4-yloxy)phényl]propanoate de méthyle. Du 3,3-diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle (0,4 g), de la 4,6-dichloropyrimidine (2,8 g) et du carbonate de potassium (3, 0 g) ont été chauffés à 60 C pendant 3 heures. Une analyse qualitative par chromatographie en phase gazeuse a révélé une transformation de plus de 80 % methyl thoxy-2- [2- (6-chloropyrimidin-4-yloxy) phenyl] propanoate. Methyl 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate (0.4 g), 4,6-dichloropyrimidine (2.8 g) and potassium carbonate (3.0 g) were added. heated at 60 C for 3 hours. Qualitative analysis by gas chromatography revealed a transformation of more than 80%
en le composé indiqué dans le titre. in the compound indicated in the title.
Tous les exemples 9 à 21 illustrent la prépara- All examples 9 to 21 illustrate the preparation of
tion du 3,3-diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate
méthyle ou d'un de ses sels.methyl or a salt thereof.
EXEMPLE 9EXAMPLE 9
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2-(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -
one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C, under
atmosphère protectrice d'azote. De la N,N-diisopropyléthyl- Nitrogen protective atmosphere. N, N-diisopropylethyl-
amine (3,22 g, 1 équivalent) a été ajoutée en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 4 heures à une température inférieure à 10 C et a été ensuite stocké pendant 4 jours à une température inférieure à 10 C, temps au bout duquel une chromatographie en phase liquide à hautes performances (CLHP) qualitative a révélé une transformation de 80 % en le composé indiqué dans The amine (3.22 g, 1 equivalent) was added while maintaining the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 4 hours at a temperature below 10 C and was then stored for 4 days at a temperature of 10 ° C. temperature below 10 C, at which time high-performance liquid chromatography (HPLC) revealed an 80% conversion to the compound
le titre.the title.
EXEMPLE 10EXAMPLE 10
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2-(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -
one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C, under
atmosphère protectrice d'azote. De la N,N-diisopropyléthyl- Nitrogen protective atmosphere. N, N-diisopropylethyl-
amine (0,32 g, 0,1 équivalent) a été introduite, en mainte- amine (0.32 g, 0.1 equivalents) was introduced,
nant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réaction- the temperature below 10 C. The reaction mixture
nel a été agité pendant 4 heures au-dessous de 10 C et a été ensuite stocké pendant 4 jours à une température inférieure il à 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation d'approximativement 80 % en le composé It was stirred for 4 hours below 10 ° C and then stored for 4 days at a temperature below 10 ° C, at which time qualitative HPLC revealed approximately 80% conversion to the compound.
indiqué dans le titre.indicated in the title.
EXEMPLE 11EXAMPLE 11
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2-(3H)- one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice d'azote. Du bicarbonate de potassium (2,47 g, 1 équivalent) a été introduit, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures à une température inférieure à 10 C et a été ensuite stocké pendant 5 jours au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une 3- (α-Methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm 3) and cooled to below 10 ° C under a protective atmosphere of 'nitrogen. Potassium bicarbonate (2.47 g, 1 equivalent) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours at a temperature below 10 C and then stored for 5 days below 10 C, at which time a qualitative HPLC revealed a
transformation de 76 % en le composé indiqué dans le titre. 76% conversion to the title compound.
[En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, c'est le 3,3diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle et non son sel de potassium, qui a été détecté.] [Due to the acidity of the eluent used for HPLC, methyl 3,3dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate, not its potassium salt, was detected.]
EXEMPLE 12EXAMPLE 12
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C,
sous atmosphère protectrice d'azote. Du 1,4-diazabicyclo- under a nitrogen protective atmosphere. 1,4-Diazabicyclo
[2,2,2]octane (2,83 g, 1 équivalent) a été introduit, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 heures au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une [2.2.2] octane (2.83 g, 1 equivalent) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 5 hours below 10 C. end of which a qualitative HPLC revealed a
transformation de 4 % en le composé indiqué dans le titre. 4% conversion to the title compound.
Après stockage pendant 6 jours à une température inférieure à 100C une CHLP qualitative a révélé une transformation de 77 After storage for 6 days at a temperature below 100C a qualitative CHLP revealed a transformation of 77
% en 3,3-diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle. % methyl 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate.
EXEMPLE 13EXAMPLE 13
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice d'azote. De l'imidazole (1,70 g, 1 équivalent) a été introduit, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures au-dessous de 10 C puis a été ensuite stocké pendant 6 jours à une température inférieure à 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C under a nitrogen protective atmosphere. Imidazole (1.70 g, 1 equivalent) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours below 10 C and was then stored for 6 hours. days at a temperature below 10 C, the time after which a qualitative HPLC revealed a transformation
d'approximativement 30 % en 3,3-diméthoxy-2-[2-hydroxy- approximately 30% 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxy-
phényl]propanoate de méthyle.methyl phenyl] propanoate.
EXEMPLE 14EXAMPLE 14
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2-(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -
one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C, under
atmosphère protectrice d'azote. De l'hydroxyde de benzyl- Nitrogen protective atmosphere. Benzyl hydroxide
triméthylammonium (solution à 40 % dans le méthanol, 1,03 g) a été introduit, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 3,5 heures à une température inférieure à 10 C, temps au bout duquel une trimethylammonium (40% solution in methanol, 1.03 g) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 3.5 hours at a temperature below 10 C, time after which a
CLHP gualitative a révélé une transformation d'approximati- Gualitative HPLC revealed a transformation of approximately
vement 80 % en 3,3-diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle. [En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, c'est le composé indiqué dans le titre, et non son sel, qui a été détecté.] 80% of methyl 3,3-dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate. [Due to the acidity of the eluent used for HPLC, it is the title compound, and not its salt, that has been detected.]
EXEMPLE 15EXAMPLE 15
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2-(3H)- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -
one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C sous atmosphère protectrice d'azote. De la pyridine (0,20 g) a été one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C under a nitrogen protective atmosphere. Pyridine (0.20 g) was
introduite, en maintenant la température au-dessous de 10 C. introduced, keeping the temperature below 10 C.
Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures à une température inférieure à 10 C puis a été ensuite stocké pendant 5 jours au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation (de 0,5 %) en le composé indiqué dans le titre. Après stockage pendant 10 jours à une température inférieure à 10 C, de la pyridine (1,75 g) a été introduite et le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures à une température inférieure à 10 C, puis a été stocké pendant 1 jour au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation The reaction mixture was stirred for 6 hours at a temperature below 10 C and was then stored for 5 days below 10 C, at which time qualitative HPLC revealed a (0.5%) the compound indicated in the title. After storage for 10 days at a temperature below 10 C, pyridine (1.75 g) was introduced and the reaction mixture was stirred for 6 hours at a temperature below 10 C, and then stored for 1 day. below 10 C, the time after which qualitative HPLC revealed a transformation
(de 0,7 %) en le composé indiqué dans le titre. (0.7%) to the title compound.
EXEMPLE 16EXAMPLE 16
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- (3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, 3- (α-Methoxy) methylenebenzofuran-2- (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C,
sous atmosphère protectrice d'azote. De l'hexaméthylène- under a nitrogen protective atmosphere. Hexamethylene
tétramine (0,35 g) a été introduite, en maintenant la température audessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures audessous de 10 C, puis a été stocké pendant 4 jours au-dessous de 10 C. Comme il n'existait aucun signe visible de réaction, une quantité supplémentaire d'hexamétylènetétramine (3,15 g) a été introduite et le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures au-dessous de 10 C, puis a été stocké pendant 1 jour au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation (de 1,5 %) en le composé indiqué dans le titre. tetramine (0.35 g) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours below 10 C, then was stored for 4 days below 10 C. there was no visible sign of reaction, additional hexamethylenetetramine (3.15 g) was introduced and the reaction mixture was stirred for 6 hours below 10 C, and then stored for 1 day at room temperature. below 10 C, at which time qualitative HPLC revealed a transformation (1.5%) to the title compound.
EXEMPLE 17EXAMPLE 17
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C,
sous atmosphère protectrice d'azote. De la 4-diméthylamino- under a nitrogen protective atmosphere. 4-dimethylamino
pyridine (0,30 g, 0,1 équivalent) a été introduite, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures à une température pyridine (0.30 g, 0.1 equivalent) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours at a temperature of
inférieure à 10 C, puis a été stocké pendant 3,5 jours au- less than 10 C, then was stored for 3.5 days
dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation (de 42 %) en le composé indiqué below 10 C, at which time qualitative HPLC revealed a (42%) transformation to the indicated compound
dans le titre.in the title.
EXEMPLE 18EXAMPLE 18
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C,
sous atmosphère protectrice d'azote. De la poly-(4-vinyl- under a nitrogen protective atmosphere. Poly- (4-vinyl)
pyridine) (0,50 g) a été introduite, en maintenant la température audessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures audessous de 10 C, puis a été ensuite stocké pendant 4 jours au-dessous de 10 C. Aucun changement pyridine) (0.50 g) was introduced, keeping the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours below 10 C, then was stored for 4 days below 10 C. No change
de couleur important du mélange réactionnel ne s'est pro- significant color of the reaction mixture did not occur
duit; ainsi de la poly-(4-vinylpyridine) (2,0 g) a été introduite et le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures au-dessous de 10 C, puis a été stocké pendant 3 jours au-dessous de 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transformation de 0,5 % en le composé indiqué Duit; thus poly- (4-vinylpyridine) (2.0 g) was introduced and the reaction mixture was stirred for 6 hours below 10 C, then stored for 3 days below 10 C, time after which qualitative HPLC revealed a 0.5% conversion to the indicated compound
dans le titre.in the title.
EXEMPLE 19EXAMPLE 19
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice d'azote. Du méthylate de sodium (solution à 0,027 % en poids/volume dans du méthanol, 5,0 cm3, 0,001 équivalent) a été introduit en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures à une température inférieure à 10 C, puis a été stocké pendant 18 heures au-dessous de 10 C, temps (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C under a nitrogen protective atmosphere. Sodium methoxide (0.027% w / v solution in methanol, 5.0 cm 3, 0.001 eq) was introduced while maintaining the temperature below 10 C. The reaction mixture was stirred for 6 hours at room temperature. temperature below 10 C, then was stored for 18 hours below 10 C, time
au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une transforma- after which a qualitative HPLC revealed a transformation
tion de 2 % en le composé indiqué dans le titre. [En raison 2% of the title compound. [Due
de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, c'est le 3,3- the acidity of the eluent used for HPLC is 3.3-
diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle, et non son sel de sodium, qui a été détecté.] Methyl dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate, not its sodium salt, which has been detected.]
EXEMPLE 20EXAMPLE 20
Une résine échangeuse d'ions Amberlyst A27 (contenant 45 % en poids d'humidité, 4,7 g) a été lavée avec du méthanol (100 cm3), puis traitée avec du méthylate de An Amberlyst A27 ion exchange resin (containing 45% by weight of moisture, 4.7 g) was washed with methanol (100 cm 3) and then treated with sodium methoxide.
sodium (solution à 27 % dans le méthanol) jusqu'à ce qu'au- sodium (27% solution in methanol) until
cune quantité de chlorure ne soit détectée dans l'effluent. a quantity of chloride is detected in the effluent.
La résine a été ensuite lavée avec du méthanol (50 cm3) et The resin was then washed with methanol (50 cm3) and
séchée sous un courant d'azote.dried under a stream of nitrogen.
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (6,3 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10oc, sous atmosphère protectrice d'azote. Une résine échangeuse d'ions Amberlyst A27 (préparée de la manière indiquée dans la paragraphe précédent, 2,58 g) a été introduite, en maintenant la température au-dessous de 10 C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 4 heures à une température inférieure à C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une (3H) -one (6.3 g) was slurried in methanol (50 cm3) and cooled to below 10 ° C under a nitrogen atmosphere. An Amberlyst A27 ion exchange resin (prepared as described in the previous paragraph, 2.58 g) was introduced, keeping the temperature below 10 ° C. The reaction mixture was stirred for 4 hours at room temperature. temperature below C, the time after which qualitative HPLC revealed a
transformation de 85 % en le composé indiqué dans le titre. 85% conversion to the title compound.
[En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, c'est le 3,3diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle, et non son sel, qui a été détecté.] [Due to the acidity of the eluent used for HPLC, methyl 3,3dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate, not its salt, was detected.]
EXEMPLE 21EXAMPLE 21
De la 3-(a-méthoxy)méthylènebenzofuranne-2- 3- (α-methoxy) methylenebenzofuran-2-
(3H)-one (5,0 g) a été mise en suspension dans du méthanol (50 cm3) et refroidie à une température inférieure à 10 C, sous atmosphère protectrice d'azote. Une résine échangeuse d'ions Amberlyst A21 (lavée préalablementavec du méthanol (100 cm3) et séchée avec aspiration à la trompe, 5,0 g) a été (3H) -one (5.0 g) was suspended in methanol (50 cm3) and cooled to a temperature below 10 C under a nitrogen protective atmosphere. Amberlyst A21 ion exchange resin (previously washed with methanol (100 cm 3) and suction dried, 5.0 g) was
introduite, en maintenant la température au-dessous de 10 C. introduced, keeping the temperature below 10 C.
Le mélange réactionnel a été agité pendant 6 heures, puis stocké pendant 2 jours à une température inférieure à 10 C, temps au bout duquel une CLHP qualitative a révélé une The reaction mixture was stirred for 6 hours, then stored for 2 days at a temperature below 10 C, after which time a qualitative HPLC revealed a
transformation de 5 % en le composé indiqué dans le titre. 5% conversion to the title compound.
[En raison de l'acidité de l'éluant utilisé pour la CLHP, c'est le 3,3diméthoxy-2-[2-hydroxyphényl]propanoate de méthyle, et non son sel, qui a été détecté.] Il va de soi que la présente invention n' a été décrite qu'à titre explicatif, mais nullement limitative, et que de nombreuses modifications peuvent y être apportées sans [Due to the acidity of the eluent used for HPLC, methyl 3,3dimethoxy-2- [2-hydroxyphenyl] propanoate, not its salt, was detected.] It goes without saying that the present invention has been described only for explanatory purposes, but in no way limiting, and that many modifications can be made without
sortir de son cadre.get out of his frame.
DESSINS DE FORMULESDRAWINGS OF FORMULAS
(Correspondant à la description)(Corresponding to the description)
SCHEMA 1SCHEME 1
OCH3 I 0.0i (111) MO wOCH3 I 0.0i (111) MO w
(1) W W(1) W W
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