FR2719018A1

FR2719018A1 - Procédé pour remplir dans des conditions aseptiques un récipient obturé.

Info

Publication number: FR2719018A1
Application number: FR9405011A
Authority: FR
Inventors: Py Daniel
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1994-04-26
Filing date: 1994-04-26
Publication date: 1995-10-27
Anticipated expiration: 2014-04-26
Also published as: AU1765495A; EP0679574A1; DE69517627T2; FR2719018B1; JPH0840494A; JP3645002B2; ATE194113T1; ES2148452T3; BR9501779A; DE69517627D1; KR100424827B1; CA2147414C; EP0679574B1; US5641004A; PT679574E; KR950031009A; CA2147414A1; DK0679574T3

Abstract

Procédé automatisé pour remplir d'un fluide dans des conditions aseptiques, un récipient (1) obturé, dans lequel ledit récipient comprend au moins une partie (2B) en matériau apte à être transpercé par une aiguille creuse (8R) et suffisamment élastique pour se refermer de lui-même après retrait de l'aiguille creuse, dans lequel: - on perce ladite partie (2B) à l'aide d'une aiguille creuse de remplissage (8R), reliée au fluide, - on procède au remplissage du récipient (1), l'extrémité perforante de l'aiguille creuse de remplissage (8R) étant, pendant ces opérations, maintenue dans des conditions aseptiques (7); récipient utilisé et installation pour la mise en uvre du procédé.

Description

La présente invention concerne un procédé pour remplir dans des conditions

aseptiques un récipient obturé.

Le problème du remplissage, dans des conditions aseptiques, d'un récipient a l'aide d'un fluide, revêt une importance extrême dans certaines industries, notamment dans

l'industrie pharmaceutique.

En effet, en médecine, l'injection à un individu d'un fluide comprenant des organismes vivants pathogènes peut avoir des conséquences dramatiques.10 C'est pourquoi on recherche toujours à assurer un maximum de sécurité pour le remplissage d'un récipient destiné à délivrer des doses unitaires ou bien multiples et répétées de produits notamment sans conservateur. Il est évident que plus le nombre de doses à délivrer ultérieurement est important, plus le remplissage

doit être effectué avec un maximum de précautions.

Pour certains produits, il s'avère très utile ou indispensable, tant pour des questions de conservation ou de possible dégrad&tion que pour des raisons hygiéniques, d'éviter tout contact du fluide avec l'air durant la phase de remplissage. Il serait également souhaitable de ne pas exposer le fluide désiré, tel qu'un produit pharmaceutique, à une variation brusque de température ni à un gaz quel qu'il soit

pendant n'importe quelle étape du remplissage d'un récipient.

Il serait aussi souhaitable que le remplissage soit aussi effectué dans des conditions telles que les variations de la température ou de la pression ambiante du local dans lequel est effectué le remplissage n'influencent pas la dose de médicament délivrée dans le récipient, et par conséquent la ou les doses délivrées ultérieurement par le récipient. Enfin le remplissage devrait si possible être

effectué dans un local o l'air ambiant n'est pas nécessaire-

ment aseptique.

C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé automatisé pour remplir d'un fluide, dans des conditions aseptiques, un récipient obturé, caractérisé en ce que ledit récipient comprend au moins une partie en matériau apte a être transpercé par une aiguille creuse et suffisam-5 ment élastique pour se refermer de lui-même après retrait de l'aiguille creuse, dans lequel: - on perce ladite partie à l'aide d'une aiguille creuse de remplissage, reliée au fluide, - on procède au remplissage du récipient, l'extrémité de l'aiguille creuse de remplissage étant, pendant ces opérations, maintenue dans des conditions aseptiques. Le récipient obturé peut être de toute nature, il s'agit par exemple - d'un flacon de verre obturé par un bouchon de caoutchouc lui-même bloqué par une capsule, par exemple métallique, une poche en matière plastique telle qu'en caoutchouc, soit remplie de gaz ou d'un mélange de gaz, soit elle-même substantiellement sous vide de gaz et se présentant ainsi sous la forme d'un manchon collabé, - ou de tout autre sorte de récipient dans la mesure o celui-ci comprend au moins une partie faite en un matériau apte à être transpercé par une aiguille creuse et suffisamment élastique pour se refermer de lui-même après le

retrait de ladite aiguille creuse.

Le récipient obturé peut être éventuellement partiellement rempli d'un autre fluide ou d'un fluide de même nature. Par exemple le bouchon en matière caoutchoutée d'un flacon de verre notamment pour préparation injectable, correspond à une partie ou zone d'accès, telle que mentionnée ci-dessus. L'expression "se refermer de lui-même" signifie que l'intérieur du récipient devient substantiellement inaccessible aux gaz tels que l'air, et aux particules telles

que les microorganismes, les bactéries et les virus.

La totalité du récipient ou de l'extérieur du récipient peut être constituée d'un tel matériau.

Le récipient peut être par exemple une poche, remplie de gaz ou au contraire vide de gaz, constituée d'un matériau élastique tel qu'un élastomère, le kraton , du caoutchouc, etc..., et par exemple obtenue à partir d'un tube allongé scellé notamment à chaud et découpé à intervalles réguliers. Le récipient est tout particulièrement celui décrit ci-après dans la partie expérimentale. Une partie10 d'une telle poche peut être spécialement conçue pour être

transpercée par l'aiguille creuse. Cette conception particu-

lière peut être notamment un épaississement local du matériau

dont est constituée la poche.

Un tel épaississement constitue par exemple notamment une sécurité pour l'obtention d'une fermeture parfaite après retrait de l'aiguille et d'autre part peut faciliter le résultat qu'une paroi de ladite poche soit transpercée lors de l'introduction de l'aiguille creuse de remplissage, en un seul endroit, sans risque de percement

indésiré par exemple de la paroi opposée.

Le matériau apte à être transpercé par une aiguille creuse et suffisamment élastique pour se refermer de lui-même après le retrait de celle-ci peut être par exemple une matière plastique, ou une matière caoutchoutée telle

qu'en caoutchouc ou en élastomère, notamment en kraton .

Comme il est apparent pour l'homme de l'art, l'épaisseur du matériau au niveau du transpercement sera suffisante pour assurer que la poche se referme efficacement après retrait de l'aiguille; cette épaisseur sera, en pratique, choisie proportionnelle au diamètre de l'aiguille utilisée et inversement proportionnelle au degré d'élasticité

du matériau.

Pour des récipients aux dimensions de ceux généralement utilisés dans le domaine pharmaceutique et médical, cette épaisseur sera de l'ordre de 2 mm. Il n'y a

évidemment pas de réelle limite supérieure que celle comman-

dée par la solidité des aiguilles creuses compte tenu de

l'épaisseur qu'elles ont à transpercer. Cette fermeture peut être parfaite à l'aide d'une technique, bien connue de l'homme de l'art, comme l'applica-

tion d'un élément chauffant, mâchoire ou plot par exemple, réalisant une fusion à l'emplacement du percement. Avantageu- sement, on réalisera cette fermeture au moyen d'un ou plu- sieurs faisceaux lasers pointés sur l'emplacement du perce- ment. De cette manière, l'énergie nécessaire à la fusion du10 matériau dont est constituée ladite partie est limitée au

seul emplacement du percement.

Le récipient peut prendre toutes les configura-

tions telles que par exemple flacon, ampoule, bouteille,

poche ou pochette.

L'aiguille creuse de remplissage utilisable est bien connue de l'homme de l'art; elle est par exemple du

type de celles utilisées couramment notamment pour adminis-

trer des préparations injectables à l'homme. L'orifice de l'aiguille par lequel s'écoule le fluide peut être aussi

latéral.

On utilisera préférentiellement une aiguille du type n'enlevant pas de matériau à "l'emporte-pièce" ou risquant de générer la formation de particules, connue de

l'homme du métier.

L'intérieur de l'aiguille creuse sera en communi-

cation de fluide avec le fluide dont on souhaite remplir le récipient. Le fluide injecté peut être tant une solution

qu'une suspension voire un gel ou même un gaz.

Le remplissage du récipient est alors réalisé selon les méthodes bien connues de l'homme de l'art, de préférence automatiquement, en aidant l'injection par exemple par une pression contrôlée et momentanée. Afin d'améliorer le remplissage en évitant la formation de bulles, on peut par exemple et de préférence opérer le remplissage sur une table

vibrante.

Une caractéristique essentielle du procédé ci-

dessus décrit est que l'extrémité perforante de l'aiguille creuse de remplissage est, pendant toutes ces opérations, maintenue dans des conditions aseptiques qui peuvent être notamment obtenues par pulsion au moins au niveau de la5 pointe de l'aiguille, d'un flux de gaz, notamment d'air en flux laminaire. Les flux laminaires sont bien connus dans

l'état de la technique.

Un flux laminaire, est, comme on le sait, débarrassé, à l'aide d'au moins un microfiltre ou filtre

stérilisant, de tous éléments de taille inférieure au seuil du filtre choisi.

De préférence l'ensemble d'une unité de remplis-

sage associant l'aiguille de remplissage et le réceptacle recevant le flacon au moment du remplissage, sera soumis au

flux laminaire.

Comme on le constate de ce qui précède, si on le souhaite, seule une faible surface de fluide, celle de l'orifice à l'extrémité perforante de l'aiguille creuse de remplissage, se trouve au contact d'un gaz; celui- ci sera habituellement de l'air provenant du générateur de flux laminaire. Toutefois ce générateur de flux laminaire peut être alimenté en tout gaz, par exemple un gaz inerte au cas o un contact même minime et bref du fluide avec l'air

pourrait avoir des conséquences défavorables.

Dans la plupart des cas, notamment lorsque l'intérieur du récipient ne sera pas substantiellement sous vide, il pourrait être préférable d'éliminer tout ou partie du fluide pouvant préexister dans le récipient obturé. Le

plus souvent ce fluide sera de l'air.

C'est pourquoi la présente invention a aussi pour objet un procédé de remplissage tel que défini ci-dessus caractérisé en ce que le récipient obturé renferme avant remplissage un autre fluide tel qu'un gaz ou un mélange de gaz et en ce que l'on perce en outre une partie en matériau

apte à être transpercé par une aiguille creuse et suffisam-

ment élastique pour se refermer de lui-même après retrait de

l'aiguille creuse à l'aide d'une aiguille creuse d'évacuation; ladite partie peut être identique ou distincte de celle utilisée lors du remplissage.

Le perçage à l'aide de l'aiguille creuse d'éva- cuation, celle-ci pouvant être du même type que celle servant au remplissage, permettra l'évacuation du fluide préexistant dans le récipient. Si désiré, cette évacuation peut être obtenue grâce à la simple injection du fluide de remplissage dans le récipient. On pourra aussi préférer assister cette évacuation à l'aide par exemple d'un dispositif d'évacuation, de préférence synchronisé avec le remplissage, tel qu'une pompe. L'évacuation pourra avoir lieu avant, pendant, ou

après le remplissage.

Dans d'autres conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé cidessus décrit, l'extrémité perforante de l'aiguille creuse d'évacuation est également maintenue

dans des conditions aseptiques.

Comme on le comprend de ce qui précède, l'extré-

mité de la ou des aiguilles étant maintenue dans des condi-

tions aseptiques, ces conditions aseptiques s'appliquent également au point de transpercement du récipient au moins au

moment du remplissage.

Toutefois, il est préférable que les conditions aseptiques soient appliquées tant à l'emplacement ou aux emplacements de transpercement du récipient, qu'à l'extrémité de la ou des aiguilles creuses dans les cas o les conditions d'asepsie l'exigent, c'est à dire, en d'autres termes, au

niveau des interfaces critiques.

Comme il est apparent pour l'homme de l'art, dans les cas o l'on désire non seulement minimiser le contact du fluide dont sera rempli le récipient avec l'air, ou d'autres gaz, mais encore obtenir un récipient contenant un fluide stérile, l'intérieur du récipient obturé que l'on souhaite remplir est lui-même stérile. Cette asepsie peut être réalisée par les procédés bien connus de l'homme de l'art; par exemple selon la nature de tout ou partie du récipient par rayonnement, notamment rayonnement gamma, bêta, utilis- ation d'oxyde d'éthylène, d'ultra violets, d'un faisceau d'électrons, etc...5 Cette stérilisation pourra, si désiré, être réalisée en ligne entre l'assemblage du récipient et son remplissage. A cet égard, on pourra également mettre en oeuvre des moyens permettant d'indiquer que la stérilisation est suffisante, par exemple des indicateurs colorimétriques sensibles aux rayonnements et bien connus de l'homme de l'art. Comme on le comprend de ce qui précède, le procédé ci-dessus décrit est particulièrement intéressant lorsque le fluide de remplissage est un liquide, notamment stérile, ne comprenant aucun conservateur, ou fragile, soumis à des risques de dégradation, en particulier à l'air ou à la chaleur. Lors-de l'opération de remplissage, la position des aiguilles et du récipient seront déterminées selon

l'objectif recherché.

Si celle-ci a une importance réduite, lorsque l'on veut par exemple remplir une poche substantiellement sous vide, la position de la ou des aiguilles peut avoir une influence non négligeable sur le résultat obtenu lors du remplissage, de manière par exemple à assurer l'élimination de la totalité ou de la quasi totalité du fluide préexistant

dans le récipient.

Comme on le conçoit facilement, une éventuelle évacuation se fera par exemple à proximité du haut du récipient. Une succession d'étapes de remplissage d'un récipient peut être par exemple la suivante: installation du récipient, activation de la pompe, introduction des aiguilles creuses dans la partie ou les parties du récipient apte(s) à cette fonction, ouverture de l'aiguille d'aspiration,

ouverture de l'aiguille de remplissage, remplissage, ferme-

ture de l'aiguille d'aspiration, retrait des aiguilles, et si désiré scellage des prises d'aspiration et de remplissage. Les étapes ci-dessus illustrent le cas de l'utilisation d'une pompe, pouvant servir tant à l'aspiration que pour accélérer le remplissage et dans le cas o l'on utilise deux aiguilles, une pour l'introduction du fluide et l'autre pour l'évacuation du fluide, tel que l'air, préexis- tant dans le récipient.10 La mise en route de ces opérations aura bien évidemment été réalisée après la mise en marche du générateur de flux laminaire et l'obtention de l'asepsie aux endroits souhaités (surface ou enceinte opératoire, interfaces critiques...). Si désiré, l'extrémité perforante de l'aiguille d'aspiration peut être munie d'un palpeur sensible aux

liquides, de telle sorte que les fonctions tant de remplis-

sage que d'aspiration soient arrêtées lorsque le niveau ainsi

détecté de remplissage est atteint.

La présente invention a aussi pour objet un procédé caractérisé en ce que en outre l'on parfait la fermeture à l'emplacement ou aux emplacements perforé(s) par

une aiguille creuse.

La présente invention a également pour objet une installation pour la mise en oeuvre du procédé tel que décrit ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend un générateur de flux de gaz laminaire actif sur au moins l'extrémité perforante d'une aiguille de remplissage, un moyen de maintien pendant le remplissage d'un récipient destiné à être rempli par un fluide, une aiguille creuse motorisée de

remplissage, si désiré une aiguille creuse motorisée d'é-

vacuation, synchronisée dans ces déplacements avec l'aiguille creuse de remplissage, des moyens motorisés d'actionnement de l'aiguille creuse de remplissage en direction du moyen de

maintien du récipient, une alimentation de fluide de remplis-

sage en communication de fluide avec l'aiguille creuse de

remplissage et, si désiré, un moyen de scellement du réci-

pient à l'emplacement perforé par la ou les aiguilles. L'invention sera mieux comprise si l'on se réfère aux dessins annexés sur lesquels la figure 1 représente en coupe un récipient réalisé en matière élastomère telle que le kratone muni d'une pompe servant à la délivrance de doses unitaires de fluide et placé dans son support en matière plastique, l'ensemble étant installé dans un panier d'une installation de remplissage selon l'invention.10 La figure 2 représente, toujours dans les mêmes conditions, les mêmes éléments ainsi que l'injection du fluide et l'aspiration du fluide préexistant dans la poche

hermétiquement fermée.

La figure 3 représente, dans les mêmes condi-

tions, le récipient dans son support, l'ensemble étant installé dans un panier de l'installation de remplissage alors que les aiguilles de remplissage et d'évacuation ont été retirées, et ont été remplacées par un dispositif chauffant, capable d'effectuer une obturation totale par

fusion, au niveau des orifices de percement.

Sur la figure 1, on peut observer le récipient 1, réalisé dans sa totalité en matériau apte à être transperce par une aiguille creuse et suffisamment élastique pour se refermer de lui-même après retrait de l'aiguille creuse, ici

réalisé en kratone, comprenant deux parties 2A et 2B spécifi-

quement concues pour être transpercées et se refermer plus

efficacement en raison de leur épaisseur supplémentaire.

Ce récipient 1, à savoir une enveloppe en kratone, obturé d'un côté par une pompe 3 qui permettra de dispenser ultérieurement du fluide dont sera remplie ladite enveloppe et de l'autre côté par un scellement 4 effectué par fusion est contenu dans une coquille 5 en deux parties 5A et B faites en matière plastique rigide, qui recouvre substan-

tiellement ledit récipient.

L'ensemble est maintenu, aux fins de mise en

oeuvre du procédé, dans un panier 6 d'une unité de remplissa-

ge. On a schématisé en 7 l'arrivée de flux de gaz laminaire,

qui dans cet exemple baigne l'ensemble de l'unité de remplis- sage, aiguilles comprises; celles-ci, situées à gauche en face des emplacements 2A et 2B n'ont pas été représentées5 ici, mais sur la figure 2 en position de remplissage.

Le filtre stérilisant utilisé pour le flux de gaz laminaire est du type connu sous la dénomination "ULPA" ayant des orifices de 0,12 micron et assurant au flux la stérilité définie par la classe 10 de la norme fédérale 209 de la "General Service Administration" des Etats-Unis d'Amérique, c'est à dire ne laissant passer au maximum qu'environ 350

particules de diamètre inférieur à 0,12 microns, par mètre-

cube. Sur la figure 2, on peut observer au travers de l'enveloppe 1 deux aiguilles creuses 8R de remplissage et 8E d'évacuation.

Le récipient a, si désiré, été soumis antérieure-

ment au remplissage à une stérilisation, par exemple par rayonnement gamma. L'introduction des aiguilles est réalisée au niveau d'emplacements o le panier de maintien 6 ne fait

pas obstacle au niveau des parties épaisses 2A et 2B.

Si l'on a procédé à une étape d'aspiration avant le remplissage, l'enveloppe en élastomère s'est aplatie dans

sa partie opposée à la pompe avant d'être remplie.

Cette étape de remplissage est de préférence réalisée sur table vibrante pour faire monter au sommet de l'enveloppe, en regard de l'aiguille d'évacuation, toute

bulle qui se serait formée au cours du remplissage.

On a ici tout d'abord procédé à l'aspiration du fluide contenu dans l'enveloppe refermée par la valve et transpercée par l'aiguille creuse 8 E, permettant notamment d'évacuer le fluide se trouvant dans les diverses cavités de la pompe 3. On a ensuite procédé au remplissage, ici partiel, grâce à l'aiguille creuse 8 R introduite au travers d'une

partie 2 spécifiquement conçue pour cela.

Dans l'exemple ci-dessus, l'introduction motori-

1l sée des deux aiguilles pour réaliser le transperçage a été

simultanée, de même que leur retrait.

On procède ensuite au retrait des aiguilles et si désiré à la perfection de l'étanchéité en procédant à des scellages, notamment par fusion à chaud, que l'on peut observer au niveau des transpercements sur la figure 3 o les aiguilles ont été remplacées par des plots chauffants 9A et 9B assurant une parfaite fermeture des percements par fusion

de l'enveloppe.

Ce scellement rend le procédé et l'installation de la présente invention particulièrement intéressants lorsqu'il s'agit notamment de stocker le récipient durant une période de temps prolongée. Par ailleurs, l'utilisation du même matériau pour la totalité de l'enveloppe rend le procédé et l'installation

très concurrentiels en termes de coûts.

Sur la figure 2 on a observé que les parties épaisses 2A et 2B se prolongeaient par de petits cylindres creux. Ceux-ci peuvent avantageusement être remplacés par une épaisseur plus importante, formant une excroissance à

l'extérieur de l'enveloppe, tel un bouton hémisphérique.

Les têtes de mâchoires chauffantes peuvent être alors remplacées par exemple par des plots, dômes ou cônes chauffants. Par ailleurs, en variante, l'arrivée de flux laminaire pourra se faire sous une hotte hermétique aux corps non stériles, sous laquelle se passeront tout ou partie des différentes opérations mentionnées ci- dessus. L'espace opératoire ne sera dans ce cas accessible à l'opérateur qu'au

moyen de gants stériles.

Cette variante permet avantageusement de pallier à toute déficience temporaire du flux laminaire et, si on le souhaite, d'utiliser pour ce flux un gaz inerte remis en

circulation après filtration.

En conclusion, le procédé de la présente inven-

tion se révèle particulièrement avantageux notamment en ce qu'il ne nécessite qu'un faible nombre d'étapes opératoires

pour aboutir à une remplissage dans des conditions asepti-

ques. Il en résulte un procédé peu coûteux à mettre en oeuvre et présentant un maximum de sécurité.

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé automatisé pour remplir d'un fluide dans des conditions aseptiques, un récipient (1) obturé, caractérisé en ce que ledit récipient comprend au moins une5 partie (2B) en matériau apte à être transpercé par une aiguille creuse (8R) et suffisamment élastique pour se refermer de lui-même après retrait de l'aiguille creuse, dans lequel: - on perce ladite partie (2B) à l'aide d'une aiguille creuse de remplissage (8R), reliée au fluide, - on procède au remplissage du récipient (1), l'extrémité perforante de l'aiguille creuse de remplissage (8R) étant, pendant ces opérations, maintenue dans des

conditions aseptiques (7).

2. Procédé de remplissage selon la revendication 1, caractérisé en ce que les conditions aseptiques sont

réalisées à l'aide d'un flux laminaire (7).

3. Procédé de remplissage selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le récipient obturé renferme avant remplissage un autre fluide tel qu'un gaz ou un mélange de gaz et en ce que l'on perce en outre ladite partie à

l'aide d'une aiguille creuse d'évacuation (BE).

4. Procédé de remplissage selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'extrémité perforante de l'aiguille creuse d'évacuation (8E) est également maintenue dans des

conditions aseptiques.

5. Procédé de remplissage selon la revendication 3 ou 4, caractérisé en ce que l'aiguille creuse d'évacuation

(8E) est reliée à un dispositif d'aspiration.

6. Procédé de remplissage selon l'une des

revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'intérieur du

récipient obturé (1) est stérile avant le remplissage.

7. Procédé de remplissage selon l'une des

revendications 1 a 6, caractérisé en ce que le fluide de

remplissage est un liquide sans conservateur.

8. Procédé de remplissage selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'intérieur du

récipient obturé est substantiellement sous vide de gaz.

9. Procédé selon l'une des revendications 1 à 8,

caractérisé en ce que l'on parfait la fermeture à l'emplace- ment ou aux emplacements perforé(s) (2A, 2B) par une aiguille creuse (8R, BE).

10. Récipient contenant un fluide et rempli à

l'aide du procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 8.

11. Installation pour la mise en oeuvre du

procédé tel que décrit à l'une des revendications 1 à 9,

caractérisée en ce qu'elle comprend un générateur de flux de gaz laminaire (7) actif sur au moins l'extrémité perforante d'une aiguille de remplissage (8R), un moyen de maintien (6) pendant le remplissage d'un récipient (1) destiné à être rempli par un fluide, une aiguille creuse motorisée de remplissage (8R), si désiré une aiguille creuse motorisée d'évacuation (8E), synchronisée dans ces déplacements avec l'aiguille creuse de remplissage (8R), des moyens motorisés d'actionnement de l'aiguille creuse de remplissage (8R) en direction du moyen de maintien (6) du récipient (1), une alimentation de fluide de remplissage en communication de fluide avec l'aiguille creuse de remplissage (8R) et, si désiré, un moyen de scellement (9A, 9B) du récipient (1) à l'emplacement perforé (2A, 2B) par la ou les aiguilles (8R, 8E).