FR2707986A1 - Nouveaux composés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que médicaments. - Google Patents

Abstract

Un composé de formule (I): (CF DESSIN DANS BOPI) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: B représente un groupe n-alkylène en C1 - 4 ; Z représente une liaison, un groupe CH2 , (CH2 )2 ou X-CH2 -CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, SO2 , NH-CO ou NH-SO2 ; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle; R1 , R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, OH ou alcoxy; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué; un procédé pour la préparation d'un tel composé et l'utilisation d'un tel composé en médecine.

Description

i

NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET

LEUR UTILISATION EN TANT QUE MEDICAMENTS

La présente invention est relative à certains nouveaux composés, à des compositions pharmaceutiques contenant ces composés, à un procédé pour la préparation de ces composés et à l'utilisation de ces composés en tant qu'agents thérapeutiques actifs, en particulier dans le traitement d'arythmies cardiaques atriales ou ventriculaires. Les agents antiarythmiques sont classés en fonction de

leurs effets électrophysiologiques sur la cellule cardiaque (Vaugham-

Williams, 1970, 1989): les agents de classe I bloquent le courant sodium rapide, les agents de classe II sont des agents P-bloqueurs adrénergiques, les agents de classe III bloquent les courants potassium, les agents de classe IV bloquent le courant calcium et les

agents de classe V sont des inhibiteurs spécifiques de noeud sinusal.

Une majorité des arythmies ventriculaires et atriales sont en relation avec un circuit de ré-entrée. L'allongement de la période réfractaire du myocarde à l'intérieur ou entourant un tel circuit de ré-entrée est un mécanisme potentiel pour la gestion des

arythmies cardiaques.

Comme les agents antiarythmiques de classe III bloquent les courants potassiques cardiaques, ils prolongent le processus de repolarisation et augmentent la période réfractaire. En conséquence, les agents de classe III représentent la classe la plus

spécifique pour traiter des arythmies de ré-entrée.

Cependant, en raison de leur mécanisme d'action, c'est-

à-dire une augmentation dépendant de la concentration de la durée du potentiel d'action cardiaque, des doses plus élevées d'agents arythmiques de classe III peuvent déclencher des arythmies. Ces arythmies, dénommées torsades de pointes, représentent le principal effet nocif pour tous les composés purs de classe III généralement en

cours de mise au point.

Il a été découvert que certains nouveaux dérivés de substitution du tropane induisent une augmentation auto-limitative de la durée du potentiel d'action cardiaque, relative à un double blocage des canaux cardiaques sodium et potassium. Ils offrent donc un profil pharmacologique amélioré par rapport aux agents antiarythmiques purs de classe III et en particulier, ils présentent un faible potentiel pro- arythmique et restaurent rapidement la contractilité du myocarde ischémique. En conséquence, la présente invention fournit un composé de formule (I): Q 10N -B-Ar Ri

R2 (I)

R3 ou un sel de celui-ci ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: B représente un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-6; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, S02, NHCO ou NH-S02; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitro, alkylsulfonamido, acylamido, 1H-

imidazolyle, alkyle ou haloalkyle, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, 1H-imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à deux atomes de carbone adjacents, deux quelconques des Ri, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les R1, R2 et R3 définis plus haut,

ou Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non.

Convenablement, B représente un groupe CH2CH2.

Convenablement, Z représente une liaison.

Convenablement, D représente un groupe CO.

Convenablement, Q représente un groupe phényle,

avantageusement un groupe phényle substitué.

Un exemple de substituant pour Q est un groupe nitro.

Convenablement, un ou deux des groupes Ri, R2 et R3 représentent un groupe alcoxy, par exemple un groupe méthoxy, le ou

les groupes restants étant un atome d'hydrogène.

Le terme "alkyle" utilisé ici comprend des groupes alkyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de i à 12, avantageusement de i à 6 atomes de carbone et va inclure ces groupes alkyles lorsqu'ils forment une partie d'autres groupes comme des groupes alcoxy ou arylalkyle. Le terme "alcényle" utilisé ici comprend des groupes alcényles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs

doubles liaisons.

Le terme "alcynyle" utilisé ici comprend des groupes alcynyles à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12, avantageusement de 2 à 6 atomes de carbone et une ou plusieurs

triples liaisons.

Le terme "aryle" utilisé ici comprend les groupes phényle et naphtyle, de préférence phényle, éventuellement substitué avec un maximum de 5, de préférence 3 groupes choisis parmi un atome d'halogène, un groupe alkyle, phényle, alcoxy, haloalkyle,

hydroxyalkyle, hydroxy, amino, nitro, cyano, carboxy, alcoxy-

carbonyle, alcoxycarbonylalkyle, alkylcarbonyloxy ou alkylcarbonyle.

Des groupes hétéroaryles convenables comprennent les groupes indole, benzofurane et benzothiophène, substitués de la façon indiquée à propos du groupe aryle. Le terme "cyclalkyle" utilisé ici comprend des liaisons

carbone-carbone alkyliques cycliques de 4 à 7 atomes de carbone.

Le terme "halogène" utilisé ici comprend les atomes de

fluor, chlore ou brome.

Le terme "alkylsulfonamido" utilisé ici comprend un radical de formule: o H I

-N-S-RX

o

dans laquelle Rx est un groupe alkyle.

L'expression "arythmie cardiaque" utilisée ici englobe une quelconque modification du rythme normal des battements du coeur, incluant sans limitation, arythmie sinusale, battement cardiaque prématuré, bloc cardiaque, fibrillation, flutter, tachycardie,

tachycardie paroxystique et contractions ventriculaires prématurées.

Les composés de formule (I) peuvent posséder des atomes de carbone chiraux et donc exister sous plus d'une forme stéréoisomère. L'invention englobe l'une quelconque des formes stéréoisomères, incluant les énantiomères des composés de formule (I) et leurs mélanges, y compris les racémates. Les différentes formes stéréoisomères peuvent être résolues ou séparées les unes des autres par des méthodes classiques, ou un quelconque isomère donné peut être obtenu par des synthèses classiques stéréospécifiques ou asymétriques. Les sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I) comprennent Ies sels d'addition d'acides formés avec des acides minéraux acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides chlorhydrique, bromhydrique, borique, phosphorique, sulfurique et des acides organiques acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les acides acétique, tartrique, maléique, citrique, succinique, benzoïque,

ascorbique, méthane sulfonique, a-céto-glutarique, a-

glycérophosphorique et glucose-1-phosphorique. Le sel d'addition

d'acide préféré est un chlorhydrate.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des sels quaternaires. Des exemples de sels quaternaires comprennent ces composés quaternisés par des composés de formule RY-T dans laquelle RY est un groupe alkyle en C1-6, phényl-alkyle en C1-6 ou cycloalkyle en C5- 7 et T est un radical correspondant à un anion d'un acide. Des exemples convenables de RY comprennent les groupes méthyle, éthyle et n- et isopropyle, ainsi que les groupes benzyle et phénéthyle. Convenablement, T est un

halogénure tel que chlorure, bromure et iodure.

Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique comprennent aussi des N-oxydes acceptables du point de vue

pharmaceutique et l'invention les englobe donc.

Les composés de formule (I) et leurs sels peuvent aussi former des solvates, en particulier des solvates acceptables du point de vue pharmaceutique, comme les hydrates, et la présente invention s'étend à ceux-ci et en particulier aux solvates acceptables du point de

vue pharmaceutique.

Les sels des composés de formule (I) qui ne sont pas acceptables du point de vue pharmaceutique peuvent être utiles comme intermédiaires dans la préparation de sels acceptables du point de vue pharmaceutique de composés de formule (I) ou des composés de formule (I) eux-mêmes, et en tant que tels, forment un

aspect de la présente invention.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceuxci, peut être préparé par réaction d'un composé de formule (II): iH \ N-B-Ar XN

R1 5 |(II)

R2 R3 dans laquelle B, Z, R1, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un réactif de formule (III):

QL1 (III)

dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou S02, L1 représente un groupe CO.X ou S02. X respectivement, dans lequel X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NH-CO, Ll représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du composé de formule (I) et/ou d'un solvate

de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

Les conditions de réaction pour la réaction entre le composé de formule (II) et le composé de formule (III) sont des conditions classiques appropriées à la nature du réactif utilisé, généralement cependant, la réaction peut être conduite dans un solvant inerte, comme le chlorure de méthylène, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse convenable de formation du produit désiré, en général à une température ambiante ou élevée, commodément à la température de reflux du solvant et de

préférence en présence d'une base comme la triéthylamine.

Les composés de formule (II) peuvent être préparés par réduction d'un composé de formule (IV) dans laquelle B, Z, R1, R2, R3

et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I).

N-B-Ar Ri (IV) R3 La réduction du composé de formule (IV) peut être effectuée avec un quelconque procédé de réduction approprié, par exemple, une réduction avec un hydrure métallique utilisant un hydrure lithique comme l'hydrure aluminolithique dans un solvant aprotique comme le tétrahydrofurane (THF), ou avec du sodium dans un alcool comme le pentanol, à une quelconque température convenable qui fournit une vitesse de réaction commode, en général à la température ambiante ou à une température supérieure, commodément à la température ambiante pour la réduction avec un hydrure métallique ou à reflux pour la réduction avec du sodium en

milieu alcoolique.

Un composé de formule (IV) peut être préparé par réaction d'un composé de formule (V): Z/NH2

R2<R (V)

dans laquelle Z, Ri, R2 et R3 sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un composé de formule (VI) _N--B--Ar

3 0 (VI)

dans laquelle B et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (M). La réaction entre le composé de formule (V) et le composé de formule (VI) peut être conduite dans un solvant comme le toluène, avec un catalyseur convenable comme l'acide p-toluène sulfonique, à une quelconque température convenable fournissant une vitesse commode de formation du produit désiré, généralement à une température élevée et commodément à la température de reflux du solvant; l'eau produite dans la réaction est éliminée par un quelconque moyen commode, par exemple, avec un appareil Dean et Stark. Les cétones de formule (VI) sont des composés connus ou elles peuvent être obtenues par des procédures analogues à celles qui sont utilisées pour préparer des composés connus, par exemple, par une cyclisation de Robinson-Schôpf selon la procédure générale décrite par P. Doster, T. Himber, M. Langlois, B. Buchner et G. Mocquet dans Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 105-110 et résumée dans le Schéma 1 suivant: Schéma 1 1) HCl dilué o0 _ 1 2) HO2C_,,, CO2 H HCl conc., NaOAc CH3 o oCH3 (VI) 3) Ar-B-NH2 Les composés de formule (III) sont des composés connus

disponibles dans le commerce.

On notera que dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut, tout groupe réactif dans la molécule de

substrat doit être protégé selon une pratique chimique classique.

Des groupes protecteurs convenables dans l'une quelconque des réactions mentionnées plus haut sont ceux qui sont habituellement utilisés dans l'art. Les procédés de formation et d'élimination de ces groupes protecteurs sont ces procédés classiques

appropriés à la molécule à protéger.

Comme cela est mentionné plus haut, il est indiqué que les composés de l'invention ont d'utiles propriétés thérapeutiques. La présente invention fournit donc un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile en tant que substance thérapeutique active. Plus particulièrement, la présente invention fournit un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile dans le traitement ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque, comme l'arythmie

ventriculaire et aussi des troubles ischémiques du rythme.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être administré per se ou, de préférence, sous forme d'une composition pharmaceutique comprenant aussi un support acceptable du point de vue pharmaceutique. En conséquence, la présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant un composé de formule générale (I) ou un sel de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable du point de vue

pharmaceutique pour celui-ci.

Un composé de formule (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, est normalement

administré sous forme de dose unitaire.

Une quantité efficace pour traiter les troubles indiqués plus haut dépend de facteurs tels que l'efficacité d'un composé de formule (I), la nature particulière du sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou du solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique qui est choisi, la nature et la gravité des troubles à traiter et le poids du mammifère. Cependant, une dose unitaire contient normalement 0,1 à 500 mg, par exemple, 2 à 50 mg du composé de l'invention. Les doses unitaires sont normalement administrées une ou plusieurs fois par jour, par exemple, 2, 3, 4, 5 ou 6 fois par jour, plus habituellement 2 à 4 fois par jour, de telle sorte que la dose totale quotidienne se trouve dans la gamme, pour un adulte de 70 kg, de 0,1 à 2500 mg, plus généralement de 50 à 2000 mg, par exemple de 10 à 75 mg, c'est-à-dire dans la ganmme d'environ 0,002 à 35 mg/kg/jour, plus généralement de 1 à 30 mg/kg/jour, par

exemple, de 0,15 à 1 mg/kg/jour.

Dans la gamme de dosage indiquée plus haut, aucun

effet toxicologique n'est rapporté pour les composés de l'invention.

Dans un tel traitement, le composé peut être administré par une quelconque voie convenable, par exemple, par voie orale, parentérale ou topique. Pour une telle utilisation, le composé est normalement employé sous la forme d'une composition pharmaceutique en association avec un support, un diluant et/ou un excipient pharmaceutique à usage médical ou vétérinaire, quoique la forme exacte de la composition dépende bien sûr du mode d'administration. Les compositions sont préparées par mélange et adaptées convenablement pour l'administration orale, parentérale ou topique, et en tant que telles, peuvent être sous la forme de comprimés, de gélules, de préparations liquides orales, de poudres, de granules, de pastilles, de poudres à reconstituer, de solutions ou de suspensions à injecter ou à perfuser, de suppositoires et de dispositifs transdermiques. Les compositions administrables par voie orale sont préférées, en particulier les compositions orales façonnées,

puisqu'elles sont plus commodes pour un usage général.

Les comprimés et les gélules pour l'administration orale sont généralement présentés en dose unitaire, et contiennent des excipients classiques comme des agents liants, des charges, des diluants, des agents d'empastillage, des lubrifiants, des agents de

désagrégation, des colorants, des arômes et des agents mouillants.

Les comprimés peuvent être enrobés selon des méthodes bien connues

dans l'art.

Les charges convenables utilisables comprennent une cellulose, le mannitol, le lactose et d'autres agents analogues. Des il agents de désagrégation convenables comprennent un amidon, une polyvinylpyrrolidone et des dérivés d'amidon comme un amidon glycolate de sodium. Des lubrifiants convenables comprennent, par exemple, le stéarate de magnésium. Des agents mouillants convenables acceptables du point de vue pharmaceutique

comprennent le lauryl sulfate de sodium.

Les compositions orales solides peuvent être préparées par des procédures classiques de mélange, remplissage, empastillage ou similaire. Des opérations de mélange répétées peuvent être utilisées pour distribuer l'agent actif dans les compositions mettant en oeuvre de grandes quantités de charges. Ces opérations sont bien sûr,

classiques dans l'art.

Les préparations liquides orales peuvent être sous la forme, par exemple, d'élixirs, de sirops, d'émulsions, de solutions ou de suspensions dans l'eau ou l'huile, ou peuvent être présentées sous forme d'un produit sec à reconstituer avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant emploi. Ces préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques comme des agents de suspension, par exemple, le sorbitol, un sirop, une méthylcellulose, une gélatine, une hydroxyéthyl cellulose, une carboxyméthyl cellulose, un gel de stéarate d'aluminium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsifiants, par exemple, la lécithine, le monooléate de sorbitane ou l'acacia; des véhicules nonaqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple, une huile d'amande, une huile de coco fractionnée, des esters huileux tels que de glycérine, de propylène glycol ou l'alcool éthylique; des conservateurs, par exemple, le p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique, et si cela est désiré, des agents colorants

ou des parfums classiques.

Pour l'administration parentérale, on prépare des formes liquides de dosage unitaire en utilisant le composé et un véhicule stérile. En fonction du véhicule et de la concentration mis en oeuvre, le composé peut être en solution ou en suspension dans le véhicule. Les solutions parentérales sont normalement préparées par dissolution du composé actif dans un véhicule et stérilisation par filtration avant introduction de ces solutions dans une fiole ou une ampoule convenable, laquelle est fermée hermétiquement. Il est avantageux de pouvoir dissoudre aussi dans le véhicule, des agents adjuvants comme un anesthésique local, un conservateur et des tampons. Pour augmenter la stabilité, la composition peut être gelée

après introduction dans la fiole et l'eau éliminée sous vide.

Les suspensions parentérales sont préparées pratiquement de la même façon, sauf que le composé actif est mis en suspension dans le véhicule au lieu d'y être dissous et que la stérilisation est faite par exposition à de l'oxyde d'éthylène avant la mise en suspension dans le véhicule stérile. Il est avantageux d'inclure un agent tensioactif ou un agent mouillant dans la

composition pour faciliter une distribution uniforme du composé actif.

Pour l'administration topique, la composition peut être mise sous forme de pormmade transdermique ou de timbre pour la distribution systémique du composé et peut être préparée de façon classique, par exemple, comme cela est décrit dans les manuels classiques, tels que "Dermatological Formulations", B.W. Barry (Drugs and the Pharmaceutical Sciences, Dekker) ou "Harry's

Cosmeticology" (Leonard Hill Books).

De plus, ces compositions peuvent contenir d'autres

agents actifs comme des agents anti-hypertenseurs et des diurétiques.

Comme cela est de pratique courante, les compositions sont usuellement accompagnées d'un mode d'emploi écrit ou

imprimé utile pour le traitement médical concerné.

L'expression "acceptable du point de vue pharmaceutique" utilisée ici, englobe les composés, les compositions et les composants à usage humain et vétérinaire, par exemple, l'expression "sel acceptable du point de vue pharmaceutique" englobe

un sel acceptable du point de vue vétérinaire.

La présente invention fournit de plus une méthode pour le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie, en particulier l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire, et aussi des troubles ischémiques du rythme chez un mammifère humain ou non humain, qui comprend l'administration à un mammifère humain ou non humain en ayant besoin, d'une quantité efficace non toxique d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-ci acceptable

du point de vue pharmaceutique.

Le composant actif peut être commodément administré sous forme d'une composition pharmaceutique telle que définie plus

haut, et ceci forme un aspect particulier de la présente invention.

Dans le traitement et/ou la prophylaxie de l'arythmie et/ou des troubles ischémiques de l'arythmie, le composé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, peut être pris en des doses telles que décrites plus haut, une à six fois par jour en une quantité comprise dans la gamme de 0,01 à 15 mg/kg, par exemple de 0,1 mg/kg à 5 mg/kg, de telle sorte que la dose quotidienne totale pour un adulte de 70 kg, se trouve de préférence dans la gamme de 0,7 mg à 6300 mg et plus habituellement

d'environ 7 à 2100 mg.

Des régimes d'administration analogues conviennent

pour le traitement et/ou la prophylaxie de mammifères non humains.

Selon un autre aspect, la présente invention fournit l'utilisation d'un composé de formule (I) ou d'un sel de celui-ci

acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou d'un solvate de ceux-

ci acceptable du point de vue pharmaceutique, pour la fabrication d'un médicament pour le traitement de l'arythmie, en particulier de l'arythmie cardiaque comme l'arythmie ventriculaire et aussi des

troubles ischémiques du rythme.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente

invention sans la limiter d'aucune façon.

Description 1

8-[2-(3,4-Diméthoxyphényl)-éthyl]-8-aza-bicyclo-[3.2.1]-octane-3-one.

N- OCH3

OCH3 Dl

Selon la procédure générale décrite précédemment (P.

Doster et al., Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, 105), 8,2 g (62 mmoles) de 2,5-diméthoxytétrahydrofurane sont chauffés à 80 C, dans 75 ml de HCl 0, 1N aqueux pendant 1 heure. Après refroidissement à 10 C, 10 g (68,4 mmoles) d'acide acétone dicarboxylique, 12,4 g (68,5 mmoles) de 2-(3,4diméthoxyphényl)-éthylamine, 6,13 g (74,7 mmoles) d'acétate de sodium et 5,7 ml de HC1 12N sont ajoutés sous agitation. L'agitation

est poursuivie pendant une nuit à température ambiante.

Le mélange aqueux est neutralisé et extrait avec du chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec une saumure, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Le filtrat est concentré et l'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant, fournissant 12 g d'une huile pure d'après une analyse par chromatographie en

couche mince.

RMN de 1H (CDC13): ô (ppm) =1,51-1,68 (m, 2H); 1,95-2,11 (m, 2H); 2,20 (d large, J=15,2 Hz, 2H); 2,67 (dd, J=4,3 Hz et 16,0 Hz, 2H); 2,82 (bande large, 4H); 3,52-3,64 (m,2H); 3,86 (s, 3H, OCH3);

3,88 (s, 3H, OCH3); 6,71-6,86 (m, 3H).

Description 2

N-(3,4-diméthoxyphényl)-8-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-éthyl]-8-aza-

bicyclo-[3.2.1]-octan-3-amine.

OCH3

CH:3 AN3-OCH3 D2

H

Une solution agitée de 4 g (26 mmoles) de 3,4-diméthoxy-

aniline et de 5 ml de HC1 14N méthanolique dans 200 ml de méthanol,

est additionnée de 5,7 g (20 mmoles) de 8-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-

éthyl]-8-aza-bicyclo-[3.2.1]-octane-3-one (D1), puis de 1 g (16 mmoles) de cyanoborohydrure. Le mélange réactionnel est agité pendant un nuit, légèrement acidifié et concentré à siccité. Le résidu brut est filtré sur une colonne courte de gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol. La fraction attendue est triturée avec de l'acétate d'éthyle et fournit 4 g (47%) du composé désiré ayant un point

de fusion de 220 C.

Une RMN de 1H indique la présence de deux formes du

composé du titre.

RMN de 1H (CDC13): 8 (ppm) =1,86-2,01 (d large, J=14,7 Hz, 2H); 2,03-

2,45 (m, 4H); 2,71-3,25 (m large, 6H); 3,70-3,90 (m, 1H), recouvert par 3,61-3,76 (m, 2H); 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,88 (s, 3H, OCH3); 6,10 (dd, J=2,4 Hz, J'=8,2 Hz, 1H); 6,21 (dd, J=2,4 Hz, 1H); 6,75 (d,

J'=8,2 Hz, 1H); 6,79 (2H); 6,86 (1H).

Exemple 1

Chlorhydrate de N-(3,4-diméthoxyphényl)-[8-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-

éthyl]-8-aza-bicyclo-[3.2.1]-oct-3-yl]-4-nitrobenzamide JC3

3 3

CH3 O N- k El O2NJ0 Une solution agitée à la température ambiante de 1 g (2,3

mrmoles) de N-(3,4-diméthoxyphényl)-8-[2-(3,4-diméthoxyphényl)-

éthyl]-8-aza-bicyclo-[3.2.1]-octan-3-amine (D2) et de 0,3 g (2,8 mmoles)

de triéthylamine dans 50 ml de chloroforme, est additionnée goutte-à-

goutte de 0,5 g (2,7 mmoles) de chlorure de 4-nitrobenzoyle. L'agitation est ensuite poursuivie à température ambiante pendant 4 heures. Le mélange est lavé successivement avec de l'eau, du HC1 aqueux dilué, de l'eau, du NaOH aqueux dilué, de l'eau, puis séché sur sulfate de magnésium et concentré. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 95:5 de chlorure de méthylène et de méthanol. La fraction désirée est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir des cristaux blancs de produit ayant un point de

fusion de 163 C.

RMN de 1H (CDCl3): 5 (ppm) =1,26-1,60 (m, 4H), 1,86-2,10 (m, 2H); 2,30-2,64 (m, 4H); 2,64-2,82 (m, 2H); 3,23-3,50 (m, 2H); 3,75 (s, 3H,OCH3); 3,81 (s, 3H, OCH3); 3,85 (s, 3H, OCH3); 3,88 (s, 3H, OCH3); 4,735,08 (m, 1H); 6,34-6,94 (m, 6H); 7,37 (d large,

J=8,23 Hz, 2H); 7,99 (d large, J=8,23 Hz, 2H).

Le produit est ensuite dissous dans un mélange 1:1 de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle et additionné de 0,7 ml de HCl 0,55 M anhydre dans de l'éther. Le mélange est partiellement concentré, puis cristallisé et fournit 230 mg du composé du titre sous

forme de cristaux jaune pâle. P. f. 165-167 C.

RMN de 1H (CDCl3): 5 (ppm) =2,31-2,61 (m, 6H), 2,91-3,18 (m, 4H); 3,18-3,34 (m, 2H); 3,65-4,00 (m, 2H) recouvert par 3,79 (s, 3H, OCH3); 3,83 (s, 3H, OCH3); 3,86 (s, 3H, OCH3) et 3,88 (s, 3H, OCH3); 4, 91-5,20 (m, 1H); 6,41 (dd,lH); 6,52-6,66 (m, 2H);6,80 (bande large, 2H); 6,88 (s large, 1H), 7,43 (d large, J=8,9 Hz, 2H); 8,03 (d large, J=8,9 Hz, 2H); 11,97 (bande large, 1H peut

être échangé avec D20).

Données pharmacologiques Méthodologie Des cobayes (300-350 g) sont anesthésiés par injection intraveineuse de pentobarbital sodique (60 mg/kg). Après thoracotomie, le coeur est rapidement excisé et placé dans une solution de Tyrode oxygénée. Les muscles papillaires sont prélevés dans le ventricule droit. Les préparations sont ensuite fixées dans la base silastique d'un bain d'organe de 5 ml et perfusées avec de la

solution de Tyrode oxygénée maintenue à 37+1 C.

La solution de Tyrode modifiée (pH 7,35) a la composition suivante (mM): NaCl 125; KC1 4,0; MgCl2 0,5; CaC12 1,8; NaHCO3 24; NaH2PO4 0,9 et glucose 5,5. La solution est amenée à l'équilibre avec

un mélange gazeux de 95% 02/5% C02.

Après une période de stabilisation d'au moins une heure, les potentiels d'action transmembranaires sont enregistrés avec des microélectrodes classiques (10 MOhm) raccordées à un amplificateur à haute impédance d'entrée (BIOLOGIC VF 180). Des stimuli extérieurs sont envoyés à la préparation avec des électrodes bipolaires en platine placées à une extrémité du muscle. La durée de l'impulsion est de 1 ms et l'amplitude est de deux fois le seuil. La

longueur du cycle de base est de 1000 ms (stimulateur PULSAR 6i).

Les signaux sont surveillés sur un oscilloscope à stockage (GOULD 1602) et simultanément enregistrés sur un enregistreur à bande

numérique (BIOLOGIC DTR 1200) pour une analyse ultérieure.

Le potentiel de membrane au repos (RMP), l'amplitude du potentiel d'action (APA) et les durées du potentiel d'action sont mesurées à une repolarisation de 30, 50 et 90% (APD 30,APD 50 et APD , respectivement). Les enregistrements sont effectués après 30 minutes de mise à l'équilibre pour chaque concentration. Seules les informations pour lesquelles le même empalement est maintenu

pendant l'expérience entière, sont utilisées pour l'analyse.

o Cu 40 C

'

(1 -20

o CL _<_Ap930

-I---APD90

4.40

0 0.3 1 3 10

Concentration (IJM) Effet du composé de l'exemple 1 sur la durée du potentiel d'action (APD) observé sur le muscle papillaire de cobaye. La durée du potentiel d'action est mesurée à 30% (APD 30) et à 90% (APD 90) de repolarisation.

Claims (4)

REVENDICATIONS

1. Composé de formule (I): N-B-Ar o N/ z/ R R2/ w R3 ou un sel de celui-ci, ou un solvate de ceux-ci, dans laquelle: B représente un groupe n-alkylène en C1-4 dans lequel chaque atome de carbone est éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1-6; Z représente une liaison, un groupe CH2, (CH2)2 ou X-CH2-CH2 dans lequel X est un atome d'oxygène ou de soufre; D représente un groupe CO, S02, NH-CO ou NH-SO2; Q représente un groupe aryle, aralkyle, aralcényle ou aralcynyle, dans lesquels la partie aryle peut ne pas être substituée ou être substituée avec 1 à 5 substituants choisis parmi un atome

d'halogène, un groupe nitro, alkylsulfonamido, acylamido, 1H-

imidazolyle, alkyle ou haloalkyle, ou bien Q représente un groupe substitué ou non substitué choisi parmi les groupes furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, imidazolyle, triazolyle ou les équivalents condensés avec un groupe benzo de furanyle, pyranyle, thiényle, thiazolyle, 1H-imidazolyle, ou triazolyle, indolyle, oxoindolyle, indényle, isoindényle, indazolyle, indolizinyle ou pyridinyle ou cycloalkyle éventuellement condensé avec un groupe aryle; R1, R2 et R3 représentent chacun indépendamment un atome 3 0 d'hydrogène, un groupe alkyle, OH ou alcoxy ou, s'ils sont attachés à deux atomes de carbone adjacents, deux quelconques des Ri, R2 et R3 peuvent former avec les atomes de carbone auxquels ils sont fixés, un noyau hétérocyclique condensé de 4 à 6 atomes dans lequel un, deux ou trois de ces atomes sont des atomes d'oxygène ou d'azote; Ar représente un groupe aryle substitué ou non substitué, dans lequel les substituants éventuels sont les Rj, R2 et R3 définis plus haut,

ou Ar représente un groupe hétéroaryle substitué ou non.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de formule () ou d'un sel de celui-ci, ou d'un solvate de ceux-ci, qui comprend la réaction d'un composé de formule (11):

N -BA

(II) dans laquelle B, Z, R1, R2, R3 et Ar sont tels que définis en relation avec la formule (I), avec un réactif de formule (III)

QL (III)

dans laquelle Q est tel que défini en relation avec la formule (I) et: (a) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe CO ou S02, L1 représente un groupe CO.X ou S02. X respectivement, dans lequel X est un groupe mobile comme un atome d'halogène; et (b) pour des composés de formule (I) dans laquelle D est un groupe NIH-CO, L1 représente le groupe N=C=O; et ensuite, si cela est requis, la préparation d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique du composé de formule (J) et/ou d'un

solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique.

3. Composition pharmaceutique comprenant un compose de formule (J) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, et un support acceptable

du point de vue pharmaceutique pour celui-ci.

4. Un composé de formule (I) suivant la revendication 1, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique et/ou un solvate de ceux-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, utile

en tant que substance thérapeutique active.