FR2689397A1 - Use of di:tert-butyl-4-hydroxy-benzylidenyl-indoline-2-one - as an antioxidant, prostanoid synthesis inhibitor and platelet anti aggregant to treat atheroma, arteriosclerosis inflammatory diseases, etc. - Google Patents
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Abstract
Description
L'invention concerne l'utilisation des dérivés de la 3-(3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzylidényl)indoline-2-one et de leurs sels d'addition avec une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de médicaments. The invention relates to the use of derivatives of 3- (3,5-ditertbutyl-4-hydroxybenzylidenyl) indoline-2-one and their addition salts with a pharmaceutically acceptable base, for obtaining medicaments.
Plus particulièrement, la présente invention concerne l'utilisation des composés de formule (I)
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et de leurs sels d'addition, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, avec une base pharmaceutiquement acceptable, pour l'obtention de médicaments.More particularly, the present invention relates to the use of the compounds of formula (I)
in which R1 represents a hydrogen atom or a methyl radical, and their addition salts, when R1 represents a hydrogen atom, with a pharmaceutically acceptable base, for obtaining medicaments.
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables que l'on peut utiliser pour salifier les composés utilisés selon l'invention, on peut citer, à titre d'exemples et de façon non limitative la soude, la potasse, la triéthylamine, la diéthylamine, l'éthanolamine, l'arginine, la lysine, et la diéthanolamine. Among the pharmaceutically acceptable bases which can be used to salify the compounds used according to the invention, there may be mentioned, by way of examples and without limitation, sodium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diethylamine, ethanolamine , arginine, lysine, and diethanolamine.
Les composés de formule (I) ont été décrits dans la publication de
ZHUNGIETU et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, (1) : pages 40-44) comme produits de réaction d'indoles et d'hydroxyindole avec certains aldéhydes mais aucune activité pharmacologique n'a été mentionnée.The compounds of formula (I) have been described in the publication of
ZHUNGIETU et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin., 1973, (1): pages 40-44) as reaction products of indoles and hydroxyindole with certain aldehydes but no pharmacological activity has been mentioned.
La demanderesse a découvert que les composés de formule (I) possédaient de façon surprenante des propriétés pharmacologiques très intéressantes, et qu'ils étaient donc utiles pour l'obtention de médicaments. The Applicant has discovered that the compounds of formula (I) surprisingly have very interesting pharmacological properties, and that they are therefore useful for obtaining medicaments.
En effet, les composés utilisés selon la présente invention possèdent des propriétés antioxydantes très importantes. Les études pharmacologiques ont notamment montré que les composés utilisés selon la présente invention étaient doués d'activités protectrices remarquables dans le cadre des processus de peroxydations des lipides cellulaires et des lipoprotéines de faible densité (LDL). Indeed, the compounds used according to the present invention have very important antioxidant properties. Pharmacological studies have in particular shown that the compounds used according to the present invention are endowed with remarkable protective activities in the context of peroxidation processes of cellular lipids and low density lipoproteins (LDL).
Par ailleurs, les composés utilisés selon la présente invention présentent la particularité d'avoir un puissant effet inhibiteur sur la biosynthèse des prostanoides. Ils possèdent également un important pouvoir antiagrégant plaquettaire. Furthermore, the compounds used according to the present invention have the particularity of having a powerful inhibitory effect on the biosynthesis of prostanoids. They also have significant anti-platelet aggregation power.
Les activités pharmacologiques des composés utilisés selon l'invention sont notamment très supérieures à celles du probucol, composé commercialisé de l'art antérieur.The pharmacological activities of the compounds used according to the invention are in particular much higher than those of probucol, a commercial compound of the prior art.
On peut donc attendre des composés utilisés selon l'invention, qui présentent à la fois des propriétés inhibitrices de la peroxydation lipidique, de la biosynthèse des prostanoides, et de l'agrégation plaquettaire, une action particulièrement nouvelle et bénéfique dans les affections où interviennent une peroxydation des lipides membranaires, un dérèglement de la synthèse des prostanoïdes et/ou des troubles de l'agrégation plaquettaire.We can therefore expect compounds used according to the invention, which have both inhibitory properties of lipid peroxidation, biosynthesis of prostanoids, and platelet aggregation, a particularly new and beneficial action in conditions where a peroxidation of membrane lipids, dysregulation of prostanoid synthesis and / or platelet aggregation disorders.
Les composés de formule (I) peuvent ainsi être utilisés pour l'obtention de médicaments utiles dans le traitement ou la prévention des affections dues ou reliées à des phénomènes de peroxydation, à des dérèglements de la synthèse des prostanoïdes, et/ou à des troubles de l'agrégation plaquettaire, dans le traitement des désordres ischémiques centraux ou périphériques, des maladies inflammatoires, de la douleur, des maladies métaboliques, de l'athérome, de l'artériosclérose, des maladies respiratoires, de l'asthme, de l'emphysème, des maladies d'origine immunologique, du lupus érythémateux, des réactions allergiques, de certains cancers, du vieillissement cérébral ou périphérique, et dans la prévention et le traitement des dommages dus aux traumatismes chirurgicaux et à la reperfusion d'organes. The compounds of formula (I) can thus be used for obtaining medicaments useful in the treatment or the prevention of affections due or related to phenomena of peroxidation, to dysregulations of the synthesis of prostanoids, and / or to disorders platelet aggregation, in the treatment of central or peripheral ischemic disorders, inflammatory diseases, pain, metabolic diseases, atheroma, arteriosclerosis, respiratory diseases, asthma, emphysema, immunological diseases, lupus erythematosus, allergic reactions, certain cancers, cerebral or peripheral aging, and in the prevention and treatment of damage due to surgical trauma and reperfusion of organs.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant un des dérivés de formule I, ou un de ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients inertes non toxiques. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing one of the derivatives of formula I, or one of its addition salts with a pharmaceutically acceptable base, alone or in combination with one or more inert non-toxic excipients.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer, à titre d'exemples et de façon non limitative, celles qui conviennent à l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou pulmonaire et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés simples, pelliculés ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les suppositoires, les crèmes, pommades, et les gels dermiques. Among the pharmaceutical compositions according to the invention, mention may be made, by way of examples and without limitation, of those which are suitable for oral, parenteral, nasal, rectal, perlingual, ocular or pulmonary administration and in particular injectable preparations, aerosols, eye or nasal drops, simple, film-coated or coated tablets, capsules, capsules, suppositories, creams, ointments, and dermal gels.
La posologie utile varie selon l'age et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'affection et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 mg et 200 mg par 24 heures en 1 à 2 prises. The useful dosage varies according to the age and weight of the patient, the route of administration, the nature of the condition and any associated treatments and ranges from 1 mg to 200 mg per 24 hours in 1 to 2 doses.
Les exemples qui suivent illustrent 1' invention et ne la limitent en aucune façon.The examples which follow illustrate the invention and do not limit it in any way.
Exemple A : ETUDE DE L'ACTIVITE ANTIPEROXYDANTE DES COMPOSES DE FORMULE
(I) UTILISES SELON L'INVENTION
L'action des composés utilisés selon l'invention, susceptibles de piéger les radicaux OH, a été étudiée d'une part, sur la peroxydation spontanée des lipides et d'autre part, sur la peroxydation induite par le système Fe2+ - ascorbate (10 WM - 250 pM), et ce sur des homogénats de cerveaux de rats.Example A: STUDY OF THE ANTIPEROXIDANT ACTIVITY OF THE COMPOUNDS OF FORMULA
(I) USED ACCORDING TO THE INVENTION
The action of the compounds used according to the invention, capable of trapping OH radicals, has been studied on the one hand, on the spontaneous peroxidation of lipids and on the other hand, on the peroxidation induced by the Fe2 + - ascorbate system (10 WM - 250 pM), and this on homogenates of rat brains.
Lors de la mesure de la peroxydation lipidique spontanée, les homogénats de cerveau de rats sont placés en présence ou en absence des composés à tester durant 60 minutes à 37"C. La réaction est arrêtée à OOC et le dosage du malondialdéhyde est effectué à l'aide d'acide thiobarbiturique. La peroxydation lipidique est déterminée par les substances réagissant avec l'acide thiobarbiturique exprimées en nanomoles de malondialdéhyde. During the measurement of the spontaneous lipid peroxidation, the homogenates of the brain of rats are placed in the presence or in the absence of the test compounds for 60 minutes at 37 ° C. The reaction is stopped at OOC and the assay of malondialdehyde is carried out at using thiobarbituric acid Lipid peroxidation is determined by the substances reacting with thiobarbituric acid expressed in nanomoles of malondialdehyde.
Lors de la mesure de la peroxydation lipidique induite, la méthodologie est identique à celle précédemment décrite à l'exception de l'addition à l'homogénat du système inducteur de radicaux : Fe2+ ascorbate. Les substances de référence sont le probucol et la vitamine E. During the measurement of the induced lipid peroxidation, the methodology is identical to that previously described except for the addition to the homogenate of the radical-inducing system: Fe2 + ascorbate. The reference substances are probucol and vitamin E.
Les concentrations des composés testés inhibant de 50 % la peroxydation du substrat sont calculées. The concentrations of the tested compounds inhibiting the peroxidation of the substrate by 50% are calculated.
Il est apparu que les composés de formule (I) utilisés selon l'invention possèdent une activité antiperoxydante particulièrement intense puisque, ils permettent une augmentation de plus de 100 % de l'activité antiperoxydante par rapport au probucol et de plus de 300 % par rapport à la vitamine E, qui est l'antioxydant naturel de l'organisme humain. Ce résultat remarquable se produit que la peroxydation soit spontanée ou induite par un système chimique. It appeared that the compounds of formula (I) used according to the invention have a particularly intense anti-oxidant activity since, they allow an increase of more than 100% of the anti-oxidant activity compared to probucol and of more than 300% compared Vitamin E, which is the natural antioxidant in the human body. This remarkable result occurs whether the peroxidation is spontaneous or induced by a chemical system.
Exemple B : ETUDE DU POUVOIR PROTECTEUR DE L'OXYDATION DES LDL DES
COMPOSES DE FORMULE (I) UTILISES SELON L'INVENTION
La capacité des composés utilisés selon l'invention à diminuer les proportions de LDL oxydées a été mesurée de la façon suivante
On réalise une incubation de 24 heures regroupant des LDL natives, un système Cu2+ générateur de radicaux libres et les composés à tester.Example B: STUDY OF THE PROTECTIVE POWER OF THE LDL OXIDATION OF
COMPOUNDS OF FORMULA (I) USED IN ACCORDANCE WITH THE INVENTION
The capacity of the compounds used according to the invention to decrease the proportions of oxidized LDL was measured as follows
A 24 hour incubation is carried out bringing together native LDLs, a Cu2 + system generating free radicals and the compounds to be tested.
Les résultats sont obtenus après analyse du milieu par une technique chromatographique haute performance : la FPLC (Fast Protein Liquid
Chromatography). Le pouvoir protecteur du composé testé est déterminé après comparaison du chromatogramme obtenu avec celui du témoin positif de référence : le probucol.The results are obtained after analysis of the medium by a high performance chromatographic technique: the FPLC (Fast Protein Liquid
Chromatography). The protective power of the compound tested is determined after comparison of the chromatogram obtained with that of the reference positive control: probucol.
Il apparaît clairement que les composés utilisés selon l'invention ont un pouvoir protecteur très important et significativement supérieur à celui du probucol.It is clear that the compounds used according to the invention have a very high protective power and significantly superior to that of probucol.
Exemple C : ETUDE DE L'ACTIVITE INHIBITRICE DES COMPOSES DE FORMULE (I)
UTILISES SELON L'INVENTION SUR LA SYNTHESE DE PROSTANOIDES 1) ETUDE DE L'ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA SYNTHESE DES PROSTANOIDES
ISSUS DE LA CYCLOOXYGENASE
Le but de cette étude est de mesurer l'activité inhibitrice des molécules utilisées selon l'invention sur la sécrétion de prostaglandine
E2 (PGE2), un des principaux prostanoïdes produits par la cyclooxygénase des granulocytes humains stimulés par l'ionophore calcique A23187.Example C: STUDY OF THE INHIBITORY ACTIVITY OF THE COMPOUNDS OF FORMULA (I)
USED ACCORDING TO THE INVENTION ON PROSTANOID SYNTHESIS 1) STUDY OF THE INHIBITORY ACTIVITY ON PROSTANOID SYNTHESIS
FROM CYCLOOXYGENASE
The aim of this study is to measure the inhibitory activity of the molecules used according to the invention on the secretion of prostaglandin
E2 (PGE2), one of the main prostanoids produced by the cyclooxygenase of human granulocytes stimulated by the calcium ionophore A23187.
PROTOCOLE
- Isolement des granulocytes humains :
Du sang veineux humain provenant de donneurs sains n'ayant pas pris de médicaments depuis 2 semaines est prélevé dans des tubes en polypropylène contenant 1 volume d'anti-coagulant (acide citrique 2,73 %, citrate de sodium 4,48 %, glucose 2 %) pour 10 volumes de sang.PROTOCOL
- Isolation of human granulocytes:
Human venous blood from healthy donors who have not taken medication for 2 weeks is collected in polypropylene tubes containing 1 volume of anticoagulant (2.73% citric acid, 4.48% sodium citrate, glucose 2%) for 10 volumes of blood.
Dans l'heure suivant le prélèvement, du dextran à 6 % est ajouté au sang (0,3 cm3/cm3 de sang). Après une incubation de 30 mn à 37 C, le plasma riche en globules blancs est centrifugé à la vitesse de 100 g pendant 5 mn à 40 C. Within one hour of collection, 6% dextran is added to the blood (0.3 cm3 / cm3 of blood). After an incubation of 30 min at 37 C, the plasma rich in white blood cells is centrifuged at the speed of 100 g for 5 min at 40 C.
Le culot est remis en suspension dans 3 cm3 de NH4Cl à 0,83 % (pour lyser les globules rouges contaminants) et centrifuge à une vitesse de 100 g pendant 5 mn à 40 C. The pellet is resuspended in 3 cm3 of 0.83% NH4Cl (to lyse the contaminating red blood cells) and centrifuged at a speed of 100 g for 5 min at 40 C.
Le culot riche en globules blancs mono- et polynuclés est récupéré dans 5 cm3 de tampon phosphate (pH 7,4) de composition suivante (en mM) : 137 : NaCl ; 2,68 : KCl ; 8,1 : Na2HP04 ; 1,47 : KH2PO4 ; 0,9 : CaCl2 0,5 : MgCl2 et déposé sur 3 cm3 d'une solution de ficoll type 400 à une densité de 1,077. The pellet rich in mono- and polynucleated white blood cells is recovered in 5 cm3 of phosphate buffer (pH 7.4) of the following composition (in mM): 137: NaCl; 2.68: KCl; 8.1: Na2HPO4; 1.47: KH2PO4; 0.9: CaCl2 0.5: MgCl2 and deposited on 3 cm3 of a type 400 ficoll solution at a density of 1.077.
Après centrifugation à une vitesse de 420 g pendant 30 mn à 40 C, le culot riche en granulocytes est remis en suspension dans 5 cm3 de tampon phosphate et centrifugé à une vitesse de 100 g, 5 mn à 4 C. Finalement, les granulocytes sont comptés et la densité est ajustée à 3 X 106 cellules/cm3 de tampon phosphate. After centrifugation at a speed of 420 g for 30 min at 40 C, the pellet rich in granulocytes is resuspended in 5 cm3 of phosphate buffer and centrifuged at a speed of 100 g, 5 min at 4 C. Finally, the granulocytes are counted and the density is adjusted to 3 × 10 6 cells / cm 3 of phosphate buffer.
- Stimulation des granulocytes par lionophore calcique A23187
Les cellules (3 X 106 cellules/cm3) sont préincubées à 370 C pendant 15 mn en absence ou en présence des produits à tester à la concentration désirée. Puis les cellules sont stimulées pendant 15 mn à 370 C avec le
A23187 à 5 x 10-6 M (solution mère à 10-2 M dans le DMSO). Le taux basal est mesuré à partir de cellules ne recevant ni produits à tester, ni
A23187.- Stimulation of granulocytes by calcium lionophore A23187
The cells (3 × 10 6 cells / cm 3) are preincubated at 370 ° C. for 15 min in the absence or in the presence of the products to be tested at the desired concentration. Then the cells are stimulated for 15 min at 370 C with the
A23187 at 5 x 10-6 M (stock solution at 10-2 M in DMSO). The basal rate is measured from cells receiving neither test products nor
A23187.
La réaction est stoppée dans la glace et le surnageant est récupéré après centrifugation à une vitesse de 250 g pendant 5 mn à 40 C. The reaction is stopped in ice and the supernatant is recovered after centrifugation at a speed of 250 g for 5 min at 40 C.
- Dosage de PGE2 :
La quantité de PGE2 produite est mesurée par un test radioimmunologique (RIA). Une gamme d'étalonnage est effectuée dans les mêmes conditions avec des concentrations communes de PGE2.- PGE2 dosage:
The quantity of PGE2 produced is measured by a radioimmunological test (RIA). A calibration range is carried out under the same conditions with common concentrations of PGE2.
- Résultats :
Les composés de formule (I) utilisés selon l'invention montrent de façon surprenante une activité inhibitrice de la synthèse des prostanoides issus de la cyclooxygenase très supérieure à celle du probucol.- Results:
The compounds of formula (I) used according to the invention surprisingly show an inhibitory activity on the synthesis of prostanoids derived from cyclooxygenase much greater than that of probucol.
A titre d'exemple, à une concentration de 10-5 M, les composés de formule (I) utilisés selon l'invention permettent une inhibition de la production de PGE2 de 88 % alors que le probucol donne seulement une inhibition de l'ordre de 40 %. For example, at a concentration of 10-5 M, the compounds of formula (I) used according to the invention allow an inhibition of the production of PGE2 by 88% whereas the probucol only gives an inhibition of the order 40%.
2) ETUDE DE L'ACTIVITE INHIBITRICE SUR LA SYNTHESE DES PROSTANOIDES
ISSUS DE LA LIPOXYGENASE
L'activité inhibitrice sur la synthèse des prostanoïdes des composés de formule (I) utilisés selon l'invention est mesurée sur des cellules polynucléaires humaines lavées, en présence ou en absence du composé à tester, après activation de ces cellules par le calcium (ionophore calcique A 23187). 2) STUDY OF THE INHIBITING ACTIVITY ON THE SYNTHESIS OF PROSTANOIDS
FROM LIPOXYGENASE
The inhibitory activity on the synthesis of prostanoids of the compounds of formula (I) used according to the invention is measured on human polynuclear cells washed, in the presence or in the absence of the compound to be tested, after activation of these cells by calcium (ionophore calcium A 23187).
La production du principal prostanoide, issu de la lipoxygénase, produit par les cellules polynucléaires humaines : le leucotriène B4 (LTB4) est mesurée par un test radioimmunologique. The production of the main prostanoid, derived from lipoxygenase, produced by human polynuclear cells: leukotriene B4 (LTB4) is measured by a radioimmunological test.
Les composés de formule (I) utilisés selon l'invention montrent donc de façon surprenante une activité inhibitrice de la synthèse des prostanoïdes issus de la lipoxygénase très supérieure à celle du probucol. The compounds of formula (I) used according to the invention therefore surprisingly show an activity which inhibits the synthesis of prostanoids derived from lipoxygenase much greater than that of probucol.
A titre d'exemple, à une concentration de 10-5 M, les composés de formule (I) utilisés selon l'invention permettent une inhibition de la production de LTB4 supérieure à 95 % alors que le probucol donne seulement une inhibition de l'ordre de 40 %. By way of example, at a concentration of 10-5 M, the compounds of formula (I) used according to the invention allow an inhibition of the production of LTB4 greater than 95% whereas the probucol only gives an inhibition of the around 40%.
CONCLUSION
Les études I et 2 de l'exemple C montre que les composés utilisés selon l'invention possède une intense activité inhibitrice sur la synthèse des prostanoides.CONCLUSION
Studies I and 2 of Example C show that the compounds used according to the invention have an intense inhibitory activity on the synthesis of prostanoids.
Exemple D : ETUDE DE L'ACTIVISTE ANTIINFLAMMATOIRE DES COMPOSES UTILISES
SELON L'INVENTION
PRINCIPE
Une inflammation expérimentale, de nature immunologique, est produite en injectant dans le coussinet plantaire de la patte du rat, un sérum anti-rat. La réaction inflammatoire se traduit par un oedème de la patte.Example D: STUDY OF THE ANTI-INFLAMMATORY ACTIVIST OF THE COMPOUNDS USED
ACCORDING TO THE INVENTION
PRINCIPLE
An experimental inflammation, of an immunological nature, is produced by injecting an anti-rat serum into the plantar pad of the rat's paw. The inflammatory reaction results in edema of the paw.
Le but de cette étude est de rechercher 11 effet anti-inflammatoire de composés utilisés selon l'invention dans le modèle d'oedème d'origine immunologique chez le rat. The aim of this study is to investigate the anti-inflammatory effect of the compounds used according to the invention in the model of edema of immunological origin in the rat.
Les paramètres mesurés sont :
- le volume de l'oedème,
- la génération de prostaglandines E2 (PGE2),
PROTOCOLE
Les animaux utilisés dans cette étude sont des rats mâles Wistar de 350 à 400 g.The parameters measured are:
- the volume of the edema,
- the generation of prostaglandins E2 (PGE2),
PROTOCOL
The animals used in this study are male Wistar rats weighing 350 to 400 g.
- Animaux
Un oedème localisé est produit au temps tO de l'étude par une injection intraplantaire de 0,1 cm3 de sérum de lapin anti-rat.- Animals
Localized edema is produced at time tO of the study by an intraplantar injection of 0.1 cm 3 of rabbit anti-rat serum.
Des animaux témoins négatifs reçoivent une injection intraplantaire de 0,1 cm3 de liquide physiologique. Negative control animals receive an intraplant injection of 0.1 cm3 of physiological fluid.
- Traitement des animaux
Les produits sont mis en suspension dans de la gomme arabique.- Treatment of animals
The products are suspended in gum arabic.
Une heure avant l'induction de l'oedème, les animaux reçoivent les produits, administrés per os, par sonde oesophagienne à une dose comprise entre 3 et 30 mg/kg. One hour before the induction of edema, the animals receive the products, administered orally, by esophageal probe at a dose of between 3 and 30 mg / kg.
Des animaux témoins positifs de même que les témoins négatifs reçoivent de la gomme arabique par sonde oesophagienne. Positive control animals as well as negative controls receive gum arabic by esophageal probe.
- Mesure du volume de l'oedème :
L'oedème est caractérisé par l'augmentation du volume de la patte, déterminée à l'aide d'un pléthysmomètre à eau.- Measurement of the volume of the edema:
Edema is characterized by an increase in the volume of the leg, determined using a water plethysmometer.
Une mesure initiale du volume de la patte est réalisée avant tout traitement. An initial measurement of the volume of the paw is carried out before any treatment.
Une autre mesure est réalisée 2 heures après l'induction de 1' oedème. Another measurement is carried out 2 hours after the induction of the edema.
- Mesure de la PGE2 :
Les animaux sont sacrifiés juste après la mesure pléthysmométrique.- Measurement of PGE2:
The animals are sacrificed just after the plethysmometric measurement.
La région enflammée est prélevée et placée dans une solution à pH 3,0 contenant 33 % de CH3CN. The inflamed region is removed and placed in a pH 3.0 solution containing 33% CH3CN.
Après homogénéisation, les PGE2 sont extraites sur colonne éthyl C2 (Amersham) et éluées avec de l'acide formique méthylester. After homogenization, the PGE2 are extracted on an ethyl C2 column (Amersham) and eluted with methyl ester formic acid.
Après évaporation sous azote, les PGE2 sont solubilisées dans 200 pl de tampon phosphate. After evaporation under nitrogen, the PGE2 are dissolved in 200 μl of phosphate buffer.
Les concentrations de PGE2 sont mesurées par analyse radioimmunologique. PGE2 concentrations are measured by radioimmunoassay.
RESULTATS
Il apparaît que les composés utilisés selon l'invention, dès la dose de 3mg/kg, permettent une inhibition très importante de volume de l'oedème provoqué et entraînent également une baisse significative de la production de la prostaglandine E2, qui est un des médiateurs majeurs de l'inflammation.RESULTS
It appears that the compounds used according to the invention, from a dose of 3 mg / kg, allow a very significant volume inhibition of the edema caused and also lead to a significant reduction in the production of prostaglandin E2, which is one of the mediators major inflammation.
Exemple E : ETUDE DE LA TOXICITE AIGUE
La toxicité aiguë a été appréciée après administration orale à des lots de 3 souris (20 + 2 grammes) de doses croissantes (0,1 - 0,25 - 0,50 - 0,75 - lg/kg) de composés de formule (I). Les animaux ont été observés à intervalles réguliers au cours de la première journée et quotidiennement pendant les 2 semaines suivant le traitement.Example E: STUDY OF ACUTE TOXICITY
The acute toxicity was assessed after oral administration to groups of 3 mice (20 + 2 grams) of increasing doses (0.1 - 0.25 - 0.50 - 0.75 - lg / kg) of compounds of formula ( I). The animals were observed at regular intervals during the first day and daily for the 2 weeks following the treatment.
Il apparaît que les composés de formule (I) sont totalement atoxiques. Aucun décès n'est observé après une administration d'une dose de 1g.kg-1. On ne constate pas de troubles après administration de cette dose. It appears that the compounds of formula (I) are completely non-toxic. No death is observed after administration of a dose of 1g.kg-1. There are no symptoms after administration of this dose.
Exemple F : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : COMPRIMES
Comprimés dosés à 5 mg de 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylidényl) indoline-2-one
Formule de préparation pour 1000 comprimés : 3-(3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylidényl)indoline-2-one . . . 5 g
Amidon de blé. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 g
Lactose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45 g
Stéarate de magnésium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5 g
Silice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,2 g
Hydroxypropylcellulose . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,5 g Example F: PHARMACEUTICAL COMPOSITION: TABLETS
5 mg tablets of 3- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylidenyl) indoline-2-one
Preparation formula for 1000 tablets: 3- (3,5-ditert-butyl-4-hydroxybenzylidenyl) indoline-2-one. . . 5 g
Wheat starch. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60g
Lactose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45g
Magnesium stearate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.5 g
Silica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.2g
Hydroxypropylcellulose. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0.5 g
Claims (10)
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9203934A FR2689397A1 (en) | 1992-04-01 | 1992-04-01 | Use of di:tert-butyl-4-hydroxy-benzylidenyl-indoline-2-one - as an antioxidant, prostanoid synthesis inhibitor and platelet anti aggregant to treat atheroma, arteriosclerosis inflammatory diseases, etc. |
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