FR2685330A1 - Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone. - Google Patents
Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone. Download PDFInfo
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Abstract
Procédé de préparation des énantiomères du produit de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) par hydrolyse d'un acétal diastéréoisomère de formule générale: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R1 , R2 , R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral. L'isomère dextrogyre du produit de fonnule (I) présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes.
Description
PROCEDE DE PREPARATION DES ENANTIOMERES
D'UN DERIVE DE L'ISOINDOLINONE
La présente invention concerne un procédé de préparation des énantiomêres du dérivé de I'isoindolinone de formule:
qui présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes remarquables.
D'UN DERIVE DE L'ISOINDOLINONE
La présente invention concerne un procédé de préparation des énantiomêres du dérivé de I'isoindolinone de formule:
qui présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes remarquables.
Selon le brevet américain US 4 960 779, les énantiomères du dérivé de l'isoindolinone de formule (I) peuvent être obtenus à partir du racémique correspondant par chromatographie sur phase chirale. Cependant la mise en oeuvre industrielle de ce procédé n'est pas toujours de réalisation commode.
I1 a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les énantiomères du produit de formule (I) peuvent être obtenus3 après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale::
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral, séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie et hydrolyse de chacun des diastéréoisomères,
Généralement, l'hydrolyse de chacun des diastéréoisomères peut être effectuée au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique concentré en opérant dans un solvant organique ou d'un acide organique tel que l'acide acétique ou de leurs mélanges, l'acide organique pouvant jouer le rôle de solvant. I1 est particulièrement avantageux d'opérer à une température voisine de 50"C.
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral, séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie et hydrolyse de chacun des diastéréoisomères,
Généralement, l'hydrolyse de chacun des diastéréoisomères peut être effectuée au moyen d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique concentré en opérant dans un solvant organique ou d'un acide organique tel que l'acide acétique ou de leurs mélanges, l'acide organique pouvant jouer le rôle de solvant. I1 est particulièrement avantageux d'opérer à une température voisine de 50"C.
Les acétals diastéréoisomères du produit de formule générale (11) peuvent être obtenus par action d'un diol chiral sur un acétal racémique de formule générale:
dans laquelle les symboles R représentent chacun un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles R sont identiques et représentent, de préférence, chacun un radical méthyle.
dans laquelle les symboles R représentent chacun un radical allyle contenant 1 à 4 atomes de carbone. Les symboles R sont identiques et représentent, de préférence, chacun un radical méthyle.
De préférence, les diols choraux qui conviennent particulièrement bien sont choisis parmi le (-)-pinanediol-(IR,2R,3S,5R) et le diméthoxy-1,4 butanediol-2,3 (2S,3S).
L'acétal racémique de formule générale (fui) peut être obtenu par action d'un orthoformiate de triaikyle, de préférence rorthoformiate de triméthyle sur le produit de formule (I) racémique en opérant dans un solvant organique tel que le méthanol en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique à une température comprise entre 0 et 500C et de préférence voisine de 20"C.
Généralement, l'action du diol chiral sur l'acétal racémique de formule générale (fil) est effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique tel que le toluène ou un hydrocarbure aliphatique halogéné comme le dichloro-1,2 éthane en présence d'un agent tel que le tosylate de pyridinium ou l'acide p.toluènesulfonique en opérant à la température de reflux du mélange réactionnel.
Selon la nature du diol utilisé le nombre d'acétals diastéréoisomères obtenus varie. Par exemple, il est de 4 dans le cas du (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et il est de 2 dans le cas du diméthoxy-1,4 butanediol-2,3-(2S,3S).
Les exemples suivants illustrent la présente invention.
EXEMPLE 1
A une suspension de 0,6 g de (4-{(chloro-7 naphtyridine-138 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acétique, on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La solution obtenue est agitée pendant 6 heures à une température voisine de 50"C, puis laissée pendant 12 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40"C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,26 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 174"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = +1350+20 (c = 1,13 to; CHCl3).
A une suspension de 0,6 g de (4-{(chloro-7 naphtyridine-138 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acétique, on ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. La solution obtenue est agitée pendant 6 heures à une température voisine de 50"C, puis laissée pendant 12 heures à une température voisine de 200C. Le mélange réactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle.Les phases organiques réunies sont lavées par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées à sec sous pression réduite à 40"C. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,26 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 174"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = +1350+20 (c = 1,13 to; CHCl3).
A - Le (+)-[chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(1R,2R,3S,5R) (forme A) peut être préparé de la manière suivante:
A un mélange contenant 7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,97 g'de tosylate de pyridinium en solution dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 0,84 g de (-)-pinanediol (1R,2R,3S,5R). Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes). Le solide est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite.Après une première filtration sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) et évaporation des solvants sous pression réduite, le mélange des diastéréoisomères obtenu est purifié par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes)).
A un mélange contenant 7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) et 0,97 g'de tosylate de pyridinium en solution dans 100 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 0,84 g de (-)-pinanediol (1R,2R,3S,5R). Le mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes). Le solide est séparé par filtration et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite.Après une première filtration sur silice (éluant: acétate d'éthyle-cyclohexane (30-70 en volumes) et évaporation des solvants sous pression réduite, le mélange des diastéréoisomères obtenu est purifié par chromatographie sur silice (chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes)).
Les fractions contenant les deux diastéréoisomères majoritaires, sont collectées et concentrées à sec sous pression réduite à 400C. On obtient ainsi après recristallisation dans l'acétate d'éthyle 1,0 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme A, premier diastéréoisomère majoritaire d'élution) fondant à 2340C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D +130" f 20 (c = 1,0 %;CHCl3) et 0,6 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1J-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(1R,2R,3S,5R) (forme B, second diastéréoisomère majoritaire d'élution) fondant à 197"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = -1230 + 20 (c =0,68%; CHCl3).
[a]20D +130" f 20 (c = 1,0 %;CHCl3) et 0,6 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1J-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(1R,2R,3S,5R) (forme B, second diastéréoisomère majoritaire d'élution) fondant à 197"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = -1230 + 20 (c =0,68%; CHCl3).
B - La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) peut être préparée de la manière suivante:
A une suspension de 25 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 600 cm3 de méthanol, on ajoute 27,5 cm3 (28 g) d'orthoformiate de triméthyle et 1,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylamine. L'évaporation des solvants sous pression réduite conduit à un résidu pâteux qui par battage dans l'acétonitrile donne 19 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) fondant à 140"C.
A une suspension de 25 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) dans 600 cm3 de méthanol, on ajoute 27,5 cm3 (28 g) d'orthoformiate de triméthyle et 1,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. Le mélange réactionnel est agité pendant 12 heures à une température voisine de 200C puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylamine. L'évaporation des solvants sous pression réduite conduit à un résidu pâteux qui par battage dans l'acétonitrile donne 19 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) fondant à 140"C.
La (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1-(RS) peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet américain US 4960779.
EXEMPLE 2
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme B) préparé selon l'exemple 1A, de 10 cm3 d'acide acétique et de 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,03 g de (-l-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 171"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = -1340 + 30 (c =0,63%; CHCl3).
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 pinène-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (forme B) préparé selon l'exemple 1A, de 10 cm3 d'acide acétique et de 1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi, après recristallisation dans l'éthanol, 0,03 g de (-l-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 171"C dont le pouvoir rotatoire est:
[a]20D = -1340 + 30 (c =0,63%; CHCl3).
EXEMPLE 3
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,07 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy1,4 butène-2 acétal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide acétique et de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,02 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)3 isoindolinone-1 fondant à 172 C et présentant un excès énantiomérique supérieur à 99 %.
On opère comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,07 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy1,4 butène-2 acétal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide acétique et de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,02 g de (+)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)3 isoindolinone-1 fondant à 172 C et présentant un excès énantiomérique supérieur à 99 %.
Le (+)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme A) peut être préparé en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1A mais à partir de 3,2 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 diméthoxy-2,2 hexyl)3 isoindolinone-1-(RS) préparé selon l'exemple 3, de 0,7 g de diméthoxy-1,4 butanediol-(2S,3S) et de 0,3 g de tosylate de pyridinium.On obtient ainsi après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle 0,45 g de (+)-[(chloro-7 naphtyridine1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme A, premier produit d'élution) fondant à 98 C dont le pouvoir rotatoire est:
[α]20D = +100 3 (c = 0,45 %; CHCl3) et 0,35 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B, second produit d'élution) fondant à 115 C dont le pouvoir rotatoire est:
[α]20D = -102 2 (c =0,66%; CHCl3).
[α]20D = +100 3 (c = 0,45 %; CHCl3) et 0,35 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy-1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B, second produit d'élution) fondant à 115 C dont le pouvoir rotatoire est:
[α]20D = -102 2 (c =0,66%; CHCl3).
Le diméthoxy-1,4 butanediol-(2S,3S) peut être préparé selon la méthode décrite par H. FUJIOKA et coll., Chem. Pharm. Bull., 37, 1488-1492 (1989).
EXEMPLE 4
On opère comme à exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1 , 8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1] -2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B) préparé selon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide acétique et de 1,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,06 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 172 C et dont le pouvoir rotatoire est:
[ocl20D = -1390 +30 (c =0,73%; CHOl3).
On opère comme à exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1 , 8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1] -2 méthyl-5 hexanone-2 (diméthoxy1,4 butène-2) acétal-(2S,3S) (forme B) préparé selon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide acétique et de 1,0 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N. On obtient ainsi 0,06 g de (-)-(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 172 C et dont le pouvoir rotatoire est:
[ocl20D = -1390 +30 (c =0,73%; CHOl3).
Claims (6)
1 - Procédé de préparation des énantiomères du produit de l'isoindolinone de formule générale:
caractérisé en ce que, après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale:
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral et séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie, on hydrolyse chacun de ces diastéréoisomères.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le diol chiral est choisi parmi le (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et le diméthoxy-1,4 butanediol-2,3 (2S,3S).
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral dans un solvant organique ou d'un acide organique ou de leurs mélanges.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que l'acide minéral est acide chlorhydrique.
5- Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le solvant organique est l'acide acétique.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée à une température comprise entre 20"C et la température de reflux du mélange réactionnel.
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