CA2122025A1 - Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone - Google Patents
Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinoneInfo
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Abstract
2122025 9313098 Procédé de préparation des énantiomères du produit de formule (I) par hydrolyse d'un acétal diastéréoisomère de formule générale (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral. L'isomère dextrogyre du produit de formule (I) présente des propriétés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépileptiques et myorelaxantes.
Description
vVo 93/13098 ~ 1 2 2 0 2 S P~/FR92/û1207 ~ .:
La ~sente inverltion coneerne un procédé de prepar2tion des énantion~è~es du derivé de l'iso~dolinolle de formule:
o ~
~XN~3~CI 11) ~ '.' o qui presente des ~étés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépilepti~ques et myorelaxantes remarquables.
Selon le brevet a~esi~in IJS 4 960 779, les enantiomèr~s du dérivé de l'isoindo~inone de formule (I) peuvent ê~e obtenus à pa~r du ra~rnique 10 c~spondant par c~matograp}lie sur pha~e chirale. Cepend~nt la snise e~ oeuvreindus~ielle de ce prooédé n'est pas toujours de realisatio~ commode.
Il a mailltenant été trouvé, e~: clest ce qui fait l'o~je~ de la pres~te inv~n~on, que les enailtiomères du pr~luit de formule (I) peuve~ e~e obtenus, après paration, à p~rtîr du ~oduit de formule (I~ racémique, d'acetals d~ reoisomèf~s 15 de formule générale: ~
~N~_ 111) O O
R~ ~R3 ; : R2~ R4 : ~ ~ dans laquelle Rl, R2, R~ et ~R4 constituent les res~es d'un diol chiral, separation de ces diastéreoisomeres par chromatographie et hydrolyse de chacun ~es :: diastéréolsomères.
FIEUII LE DE P~EIVIPLAC~NT
WO 93/13098 . pcr/FR92/o12o7 ~,~22~C~J~ , .
Genéralement, l'hyd~olyse de cl~ des di~éoisomères peu~ e~e effectuée au moyen d'un acide mineral tel que l'acide chlorhy~ique concentré en o~t dans un solvan~ organîque ~u d'un ~cide organique tel que l'acide acetîque ou de leurs mélanges, l'acide organique pOUYa~lt joue~ le rôle de solvant. Il est 5particulierement avantag~L~c d'operer à une temp~rat~e voisine de 50C.
L~s a~etals diastéreoisom~res du produit de formule g~erale (II) peuve~t etre obtenus par a~on d'un diol chiral sur un ac~tal racemique de formule générale:
CI
I
R R
dans laquelle les symboles R representent cha~ un radical alkyle contenant 1 à 410atomes de c~rbone. Les ~boles R sont iderl'dques et représentent, de préférence, chacun un radical mé~hyle.
De p~fé~ence, les diols c~ ux qui con~nent par~culier~ment bien S~Ilt choisis parmi le ~ pinan~diol~ ,2R,3S95R) et le dim~oxy-l,A ~u~ediol-2,3-(2S,3St.
15L'acetal racémique:de formule générale (m) peut ê~e obtenu par action d'un or~o~rniate de ~iallyle, de préférence l'or~oforn~ia~e de ~mé~yle sur le prodwt de formule (I) ra~emique en opé~ da~s un sol~ant organique tel que le methanol en d'un acide minéral tel que l'acide sulfuIique à une temperature comprise en~ O:et~50C et de préf~ence voisine de 20~C.
20:Généralement, l'action du diol c~iral sur llacetal racemique de fonnule ge e~ale ~m) est ~ffectuee dans un sol~ organi~que i~erte tel qu'un hydrocarbure)matique tejl que: le toluène ou ~n :hyd~oearbure a~iphatique halogéné comme le diehlor~l,2 é~ane en pres~ce~d'un agent tel que le ~sylate de pyeidinium ou l'acide p.toluènesulfonique en ~nt a la ~emperatu~e de ~flux du mélange reactionnel.
25~lon la na~re du diol u~ilise le nombre d'acetal~ cliastéreois~meres obtenus varie. Par exemple, il est de 4 dans le eas du (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et il e~ de
La ~sente inverltion coneerne un procédé de prepar2tion des énantion~è~es du derivé de l'iso~dolinolle de formule:
o ~
~XN~3~CI 11) ~ '.' o qui presente des ~étés anxiolytiques, hypnotiques, anticonvulsivantes, antiépilepti~ques et myorelaxantes remarquables.
Selon le brevet a~esi~in IJS 4 960 779, les enantiomèr~s du dérivé de l'isoindo~inone de formule (I) peuvent ê~e obtenus à pa~r du ra~rnique 10 c~spondant par c~matograp}lie sur pha~e chirale. Cepend~nt la snise e~ oeuvreindus~ielle de ce prooédé n'est pas toujours de realisatio~ commode.
Il a mailltenant été trouvé, e~: clest ce qui fait l'o~je~ de la pres~te inv~n~on, que les enailtiomères du pr~luit de formule (I) peuve~ e~e obtenus, après paration, à p~rtîr du ~oduit de formule (I~ racémique, d'acetals d~ reoisomèf~s 15 de formule générale: ~
~N~_ 111) O O
R~ ~R3 ; : R2~ R4 : ~ ~ dans laquelle Rl, R2, R~ et ~R4 constituent les res~es d'un diol chiral, separation de ces diastéreoisomeres par chromatographie et hydrolyse de chacun ~es :: diastéréolsomères.
FIEUII LE DE P~EIVIPLAC~NT
WO 93/13098 . pcr/FR92/o12o7 ~,~22~C~J~ , .
Genéralement, l'hyd~olyse de cl~ des di~éoisomères peu~ e~e effectuée au moyen d'un acide mineral tel que l'acide chlorhy~ique concentré en o~t dans un solvan~ organîque ~u d'un ~cide organique tel que l'acide acetîque ou de leurs mélanges, l'acide organique pOUYa~lt joue~ le rôle de solvant. Il est 5particulierement avantag~L~c d'operer à une temp~rat~e voisine de 50C.
L~s a~etals diastéreoisom~res du produit de formule g~erale (II) peuve~t etre obtenus par a~on d'un diol chiral sur un ac~tal racemique de formule générale:
CI
I
R R
dans laquelle les symboles R representent cha~ un radical alkyle contenant 1 à 410atomes de c~rbone. Les ~boles R sont iderl'dques et représentent, de préférence, chacun un radical mé~hyle.
De p~fé~ence, les diols c~ ux qui con~nent par~culier~ment bien S~Ilt choisis parmi le ~ pinan~diol~ ,2R,3S95R) et le dim~oxy-l,A ~u~ediol-2,3-(2S,3St.
15L'acetal racémique:de formule générale (m) peut ê~e obtenu par action d'un or~o~rniate de ~iallyle, de préférence l'or~oforn~ia~e de ~mé~yle sur le prodwt de formule (I) ra~emique en opé~ da~s un sol~ant organique tel que le methanol en d'un acide minéral tel que l'acide sulfuIique à une temperature comprise en~ O:et~50C et de préf~ence voisine de 20~C.
20:Généralement, l'action du diol c~iral sur llacetal racemique de fonnule ge e~ale ~m) est ~ffectuee dans un sol~ organi~que i~erte tel qu'un hydrocarbure)matique tejl que: le toluène ou ~n :hyd~oearbure a~iphatique halogéné comme le diehlor~l,2 é~ane en pres~ce~d'un agent tel que le ~sylate de pyeidinium ou l'acide p.toluènesulfonique en ~nt a la ~emperatu~e de ~flux du mélange reactionnel.
25~lon la na~re du diol u~ilise le nombre d'acetal~ cliastéreois~meres obtenus varie. Par exemple, il est de 4 dans le eas du (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et il e~ de
2 dans le cas du dim~oxy-1,4 butanediol-293-(2S~3S~.
IAS exemples suivants illustrent la présellte invention.
t E~LLE DE RE~MP~CEM~
~/O 93/13098 21 2 2 ~ 2 ~ PCT/FR92/01207 ~;~PLE 1 A une su~ension de 0,6 g de (~)-[(chlor~7 naphty~dine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 mé~yl-S hex~none-2 pin~e-2 ~tal-(lR~2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acetique, on ajoute 5 cm3 d'1me solution aqueuse d'acide chlo~hydrique 12N. La solution o~ ue est a~tée pendant 6 heures à une température voisine de 50C, puis laissee pendant 12 }~eures à une temperature voisLne de 20C. I,e mélsnge reactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillee et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acéhte d'~thyle. Les phases or~aniques reunies sont lavees p~r 2 fois 50 em3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse satur~e d'hydrogénoc~bonate de sodium, sech~es sur sulfate de magnesium et cc~ncell~ées à
sec sous pression réduite à 40~C. On obtient ainsi, après recristallisa~do~ dansl'éthanol, 0,26 g de ~)^(chlor~7 napht~r~e-1,8 yl-2)^2 (mét~ 5 ox~2 hexyl)^3 isoindolinone-l fondant ~ 174C dont le pouvoir rotatoire est: :
la~20D = ~135 + 2 ~c = 1,13 %; CHC13).
A - Le (+)-[chlor~7 naph~yridine-1,8 yl-2)-2 oxc~3 isoindolinyl-1~-2 mé~yl-5 hexan~ne-2 pine~e-2 ao~ (lR,2R,3S,5R) (forme A) peut ê~e preparé de la mar~iere : suivante: ~
A un mélange con~wlt 7 g de (chloro 7 naph~ridine-l,~ yl-2)-2 ~me~yl-5 dim~oxy-2,2 he~l)-3 isoindolinone-l-~RS) et 0,97 g de ~o~late de pyri~inium en ;
solution dans 100 c2n3 de:dichloro-1,2 é~hane, on ajoute 0,~ g de (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R). ~ mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est ccmcentre à
~:~ ~ - sec sous pressio~ ~ite~ Le residu obtenu est~ repr~s dans 100 cm3 d'un mélange ac~t~ d'é~yle~ (30-7~ en Yolwnes). Le solide est;separé par filtration et le filtrat est ~ ~ sec sous~pression r~dt~i~. Al)rès une première fil~ation sur ::: 25 : silice (él~ant: acétate:d'éthyle~yclohexane (30-70 en volwnes) et é~poration dRS
ants sous pression :réduite, le mélange d~s diaster~oisomères o~teml est ~fié
par chromatogtaphie~ silice (~hlorure: de mé~ylèTIe-mé~anol (99^1 en volumes)3.
Les~fractions~contenant les deux di~ereoisomères majoritaires, sont collectees et conoen~ées à sec ~ pression reduite~ à 40C. On obtient ~i apres rec~istallisation dans l'acétate d'éthyle; l,0 g~de (+)-[(chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1l-2 méthyl-5 h~anone-2 pinène-2 a~-~lR,2R,3S,5R) (forme A, premier diastéréoisomere~majontaire~ d'élution~ fondant à 23flC dont le pouvoir ot~toire est: ; ~
: ~ La]20D = +130 ~ 2 (c = 1,0 ~o; ~HCl3) FEU~L~E DE F~EMPI~CEI~EN7 WO 93/l 3098 2 1 2 2 n 2 ~ P(~/FR9-/01207 et 0,6 g de (-)-l(chls:)r~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 pinene-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (fonne B, second diastéreoisomère majoritaire d'élution) fondant a 197C dont le pouvoir r~atoire est: -[a~20D = -123 i 2 (c ~ 0,,68 %; CHC13).
5 B - La (chloro-7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 dimé~o~y-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être preparée de la manière suivante:
A une ~ion de 25 g de (chlor~7 naphtyIidine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindol;none-l-(RS) dans 600 cm3 de méthanolJ on ajoute 27,5 cm3(28 g) d'orthoformiate de trim~thy~e et 1,5 cm3 d'acide sul~urique concentré. Le10 m&lange ~ré~onnel est agité pendant 12 heures à une temperatu~e ~roisine de 20C
puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylam~e. ~'évaporation des solvants sous p~ession réduite conduit à
un résidu pateux qui par battage dans l'acétonitrile doDne 19 g de (clllor~7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 dimé'dw~-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) ~:: 15 fondant à 140C.
:La (chlor~7 naphtyridir~e-lr8 yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 he~yl)-3 iso~dolinone-l-(RS) peut être preparée selon la m~ode dé~ite dans le brevet americain US 4 ~60:779. ~ :
~:
20 : ~::On opere ~comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli~l-13-2 mé~yl-5 h~xanone-2 pinène-2 ace~l-(lR,2R,3S,5R) (fonne B):~ prépa~é selon l'exesnple lA, de 10 cm3 d'acide : ac~ique:~ et de l cm3 ::d'une solution: aqueuse d'acide; ~hlorhyddque l2N. On o~tient après:~recristallisation:da~s~}'~ aol,;~0,03 g de (-)-(chloro-7 nap~ridine-1,8 25 ~ yl-2)-2~méthyl-5 oxo-2~he~ 3 isoindol~o~-l fondant à 171C dont le pouvoir ~tàtoire~est ~
a]20D -:~-134 :1: 3 (c~= 0,63 %; C~Cl3).
On opere comme à;l'exemple 1 mais à~partir de 0,07 g de (+~-[(cblor~7 30 ~naphtyndine-1,8 yl-2)-2;oxo-3~ i~dolinyl-13-2 m~thyl-5 hexnnc~ne-2 (diméthoxy-1,4 bu ene 2 acetal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide ace~ique et de 0,5 cm3 d'~ne : solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N.~On obtient ~nsi 0,02 g de (+)-(c~loro-7 L QE R
:~:: ~ ::
WO 93/13098 212 2 0 2 3 PCr/FR92/012û7 napht3rridine-1,8 yl 2~-2 (mé~yl~5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-l fondant ~172C
et présentant un exces enanSiome~ique superieur à 99 ~
Le (+)-[~chlor~7 nap~tyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanc~ne-2 (dimétho?y-1,4 but~ne-2) acétal-(2S,3S) (forme A) peut êb~e ~are e~
5 operant d'une maniere analo~e à oelle d~ite ~ llexemple lA mais à partir de 3,2 g de (chloro-7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 tmé~yl-5 dimé~oxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) preparé ælon l'exemple 3, de 0,7 g de dimé~oxy-1,4 bu~anediol-(2S,3S) et de 0,3 g de tosylate de py~diniurn. On obtient ainsi apresrec~istallisation dans l'o~yde de diisopr~yle 0,45 g de (~ (clllor~7 naphtyridine-1,8 yl-2~-2 oxo-3 isoindol~nyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 tdimé~oxy-1,4 ~utene-2) acetal-(2S,3S) (fo~me A, premier produit d'élution) fondant a 98C dont le pouvoir rotatoire est:
la]20D = +100 :t: 3~ (c = 0,45 ~o; CHC13) et 0,35 g de (-)-I(chlor~7 naph1:yridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1~-2 méthyl-5 hexanone-2 (dimé~oxy-1,4 butène-2): a~al-~æ~3S) ~forme B, second produit d'élution) fondallt ~ 115~ dont le pouvoir rotatoire est:
Ia]20D = -102 :i: 2 (c = 0,66 % ;::~CHCl3).
:
Le dim~-1,4 butanediol-~2S,3~) peut être preparé selon la mét~ode déc~e par H. FUJIOKA et coll., Chem. PhannO Bull., 37, 1488-1492 (1989).
20 ~ ~ EMl~l,E4 : :
pere~comme à~:l~mple 1 m~is à p~ de 0,1 g de ~-3-[(chlor~7 ny~tyridine~ yl-2)~-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 m~hyl-5 hexanone-2 (din~é~o~y-I,4~butbne-2) :acétai-t~S,3S) ~(f~ne B)~éparé seIon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide a~que~et-de 1,0 cm3 d'une~sol~ion aqueuse d'a~ide chlorhydrique 12N. On obtient 5: ~i ~0,06~g de ~-)-(chlor~7: naphtyridine ~.8: yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 hexyl)-3isoiDdol1none-I fondant à 172C et dor~t le pouvoir rotatoire est:
~]2D; = ~-139~ 3~ (c = 0,73 :~a ~ H: 13).
::
LLE DE R~P~ EME;~
IAS exemples suivants illustrent la présellte invention.
t E~LLE DE RE~MP~CEM~
~/O 93/13098 21 2 2 ~ 2 ~ PCT/FR92/01207 ~;~PLE 1 A une su~ension de 0,6 g de (~)-[(chlor~7 naphty~dine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 mé~yl-S hex~none-2 pin~e-2 ~tal-(lR~2R,3S,5R) (forme A) dans 50 cm3 d'acide acetique, on ajoute 5 cm3 d'1me solution aqueuse d'acide chlo~hydrique 12N. La solution o~ ue est a~tée pendant 6 heures à une température voisine de 50C, puis laissee pendant 12 }~eures à une temperature voisLne de 20C. I,e mélsnge reactionnel est dilué par 250 cm3 d'eau distillee et extrait par 3 fois 50 cm3 d'acéhte d'~thyle. Les phases or~aniques reunies sont lavees p~r 2 fois 50 em3 d'eau, 2 fois 5 cm3 d'une solution aqueuse satur~e d'hydrogénoc~bonate de sodium, sech~es sur sulfate de magnesium et cc~ncell~ées à
sec sous pression réduite à 40~C. On obtient ainsi, après recristallisa~do~ dansl'éthanol, 0,26 g de ~)^(chlor~7 napht~r~e-1,8 yl-2)^2 (mét~ 5 ox~2 hexyl)^3 isoindolinone-l fondant ~ 174C dont le pouvoir rotatoire est: :
la~20D = ~135 + 2 ~c = 1,13 %; CHC13).
A - Le (+)-[chlor~7 naph~yridine-1,8 yl-2)-2 oxc~3 isoindolinyl-1~-2 mé~yl-5 hexan~ne-2 pine~e-2 ao~ (lR,2R,3S,5R) (forme A) peut ê~e preparé de la mar~iere : suivante: ~
A un mélange con~wlt 7 g de (chloro 7 naph~ridine-l,~ yl-2)-2 ~me~yl-5 dim~oxy-2,2 he~l)-3 isoindolinone-l-~RS) et 0,97 g de ~o~late de pyri~inium en ;
solution dans 100 c2n3 de:dichloro-1,2 é~hane, on ajoute 0,~ g de (-)-pinanediol-(lR,2R,3S,5R). ~ mélange est chauffé à reflux pendant 3 heures puis est ccmcentre à
~:~ ~ - sec sous pressio~ ~ite~ Le residu obtenu est~ repr~s dans 100 cm3 d'un mélange ac~t~ d'é~yle~ (30-7~ en Yolwnes). Le solide est;separé par filtration et le filtrat est ~ ~ sec sous~pression r~dt~i~. Al)rès une première fil~ation sur ::: 25 : silice (él~ant: acétate:d'éthyle~yclohexane (30-70 en volwnes) et é~poration dRS
ants sous pression :réduite, le mélange d~s diaster~oisomères o~teml est ~fié
par chromatogtaphie~ silice (~hlorure: de mé~ylèTIe-mé~anol (99^1 en volumes)3.
Les~fractions~contenant les deux di~ereoisomères majoritaires, sont collectees et conoen~ées à sec ~ pression reduite~ à 40C. On obtient ~i apres rec~istallisation dans l'acétate d'éthyle; l,0 g~de (+)-[(chlo~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1l-2 méthyl-5 h~anone-2 pinène-2 a~-~lR,2R,3S,5R) (forme A, premier diastéréoisomere~majontaire~ d'élution~ fondant à 23flC dont le pouvoir ot~toire est: ; ~
: ~ La]20D = +130 ~ 2 (c = 1,0 ~o; ~HCl3) FEU~L~E DE F~EMPI~CEI~EN7 WO 93/l 3098 2 1 2 2 n 2 ~ P(~/FR9-/01207 et 0,6 g de (-)-l(chls:)r~7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 pinene-2 acétal-(lR,2R,3S,5R) (fonne B, second diastéreoisomère majoritaire d'élution) fondant a 197C dont le pouvoir r~atoire est: -[a~20D = -123 i 2 (c ~ 0,,68 %; CHC13).
5 B - La (chloro-7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 dimé~o~y-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) peut être preparée de la manière suivante:
A une ~ion de 25 g de (chlor~7 naphtyIidine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindol;none-l-(RS) dans 600 cm3 de méthanolJ on ajoute 27,5 cm3(28 g) d'orthoformiate de trim~thy~e et 1,5 cm3 d'acide sul~urique concentré. Le10 m&lange ~ré~onnel est agité pendant 12 heures à une temperatu~e ~roisine de 20C
puis est dilué par 200 cm3 de dichlorométhane et amené à un pH voisin de 7 par addition de triéthylam~e. ~'évaporation des solvants sous p~ession réduite conduit à
un résidu pateux qui par battage dans l'acétonitrile doDne 19 g de (clllor~7 naph~dine-1,8 yl-2)-2 (mé~yl-5 dimé'dw~-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) ~:: 15 fondant à 140C.
:La (chlor~7 naphtyridir~e-lr8 yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 he~yl)-3 iso~dolinone-l-(RS) peut être preparée selon la m~ode dé~ite dans le brevet americain US 4 ~60:779. ~ :
~:
20 : ~::On opere ~comme à l'exemple 1 mais à partir de 0,1 g de (-)-[(chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindoli~l-13-2 mé~yl-5 h~xanone-2 pinène-2 ace~l-(lR,2R,3S,5R) (fonne B):~ prépa~é selon l'exesnple lA, de 10 cm3 d'acide : ac~ique:~ et de l cm3 ::d'une solution: aqueuse d'acide; ~hlorhyddque l2N. On o~tient après:~recristallisation:da~s~}'~ aol,;~0,03 g de (-)-(chloro-7 nap~ridine-1,8 25 ~ yl-2)-2~méthyl-5 oxo-2~he~ 3 isoindol~o~-l fondant à 171C dont le pouvoir ~tàtoire~est ~
a]20D -:~-134 :1: 3 (c~= 0,63 %; C~Cl3).
On opere comme à;l'exemple 1 mais à~partir de 0,07 g de (+~-[(cblor~7 30 ~naphtyndine-1,8 yl-2)-2;oxo-3~ i~dolinyl-13-2 m~thyl-5 hexnnc~ne-2 (diméthoxy-1,4 bu ene 2 acetal-(2S,3S) (forme A), de 3 cm3 d'acide ace~ique et de 0,5 cm3 d'~ne : solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N.~On obtient ~nsi 0,02 g de (+)-(c~loro-7 L QE R
:~:: ~ ::
WO 93/13098 212 2 0 2 3 PCr/FR92/012û7 napht3rridine-1,8 yl 2~-2 (mé~yl~5 ox~2 hexyl)-3 isoindolinone-l fondant ~172C
et présentant un exces enanSiome~ique superieur à 99 ~
Le (+)-[~chlor~7 nap~tyridine-1,8 yl-2)-2 ox~3 isoindolinyl-1]-2 méthyl-5 hexanc~ne-2 (dimétho?y-1,4 but~ne-2) acétal-(2S,3S) (forme A) peut êb~e ~are e~
5 operant d'une maniere analo~e à oelle d~ite ~ llexemple lA mais à partir de 3,2 g de (chloro-7 naph~ridine-1,8 yl-2)-2 tmé~yl-5 dimé~oxy-2,2 hexyl)-3 isoindolinone-l-(RS) preparé ælon l'exemple 3, de 0,7 g de dimé~oxy-1,4 bu~anediol-(2S,3S) et de 0,3 g de tosylate de py~diniurn. On obtient ainsi apresrec~istallisation dans l'o~yde de diisopr~yle 0,45 g de (~ (clllor~7 naphtyridine-1,8 yl-2~-2 oxo-3 isoindol~nyl-1]-2 m~yl-5 hexanone-2 tdimé~oxy-1,4 ~utene-2) acetal-(2S,3S) (fo~me A, premier produit d'élution) fondant a 98C dont le pouvoir rotatoire est:
la]20D = +100 :t: 3~ (c = 0,45 ~o; CHC13) et 0,35 g de (-)-I(chlor~7 naph1:yridine-1,8 yl-2)-2 oxo-3 isoindolinyl-1~-2 méthyl-5 hexanone-2 (dimé~oxy-1,4 butène-2): a~al-~æ~3S) ~forme B, second produit d'élution) fondallt ~ 115~ dont le pouvoir rotatoire est:
Ia]20D = -102 :i: 2 (c = 0,66 % ;::~CHCl3).
:
Le dim~-1,4 butanediol-~2S,3~) peut être preparé selon la mét~ode déc~e par H. FUJIOKA et coll., Chem. PhannO Bull., 37, 1488-1492 (1989).
20 ~ ~ EMl~l,E4 : :
pere~comme à~:l~mple 1 m~is à p~ de 0,1 g de ~-3-[(chlor~7 ny~tyridine~ yl-2)~-2 oxo-3 isoindolinyl-1]-2 m~hyl-5 hexanone-2 (din~é~o~y-I,4~butbne-2) :acétai-t~S,3S) ~(f~ne B)~éparé seIon l'exemple 3A, de 5 cm3 d'acide a~que~et-de 1,0 cm3 d'une~sol~ion aqueuse d'a~ide chlorhydrique 12N. On obtient 5: ~i ~0,06~g de ~-)-(chlor~7: naphtyridine ~.8: yl-2)-2 (méthyl-5 ox~2 hexyl)-3isoiDdol1none-I fondant à 172C et dor~t le pouvoir rotatoire est:
~]2D; = ~-139~ 3~ (c = 0,73 :~a ~ H: 13).
::
LLE DE R~P~ EME;~
Claims (6)
1 - Procédé de préparation des énantiomères du produit de l'isoindolinone de formule générale:
(I) caractérisé en ce que, après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale:
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral et séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie, on hydrolyse chacun de ces diastéréoisomères.
(I) caractérisé en ce que, après préparation, à partir du produit de formule (I) racémique, d'acétals diastéréoisomères de formule générale:
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 constituent les restes d'un diol chiral et séparation de ces diastéréoisomères par chromatographie, on hydrolyse chacun de ces diastéréoisomères.
2 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que le diol chiral est choisi parmi le (-)-pinanediol-(1R,2R,3S,5R) et le diméthoxy-1,4 butanediol-2,3-(2S,3S).
3 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée au moyen d'un acide minéral dans un solvant organique ou d'un acide organique ou de leurs mélanges.
4 - Procédé selon la revendication 3 caractérise en ce que l'acide minéral est l'acide chlorhydrique.
5 - Procédé selon la revendication 3 caractérise en ce que le solvant organique est l'acide acétique.
6 - Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'hydrolyse est effectuée a une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9115860A FR2685330B1 (fr) | 1991-12-20 | 1991-12-20 | Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone. |
| FR91/15860 | 1991-12-20 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CA2122025A1 true CA2122025A1 (fr) | 1993-07-08 |
Family
ID=9420276
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CA 2122025 Abandoned CA2122025A1 (fr) | 1991-12-20 | 1992-12-18 | Procede de preparation des enantiomeres d'un derive de l'isoindolinone |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0643711A1 (fr) |
| JP (1) | JPH07502282A (fr) |
| CA (1) | CA2122025A1 (fr) |
| FR (1) | FR2685330B1 (fr) |
| WO (1) | WO1993013098A1 (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1490363T3 (da) | 2002-03-29 | 2006-05-15 | Indevus Pharmaceuticals Inc | Fremgangsmåder til fremstilling af 2-7-chlor-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(5-methyl-2-oxo-hexyl)1-isoindolinon |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2607503B1 (fr) * | 1986-12-02 | 1989-02-24 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de l'isoindolinone, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
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1991
- 1991-12-20 FR FR9115860A patent/FR2685330B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-18 EP EP93902350A patent/EP0643711A1/fr not_active Withdrawn
- 1992-12-18 WO PCT/FR1992/001207 patent/WO1993013098A1/fr not_active Application Discontinuation
- 1992-12-18 CA CA 2122025 patent/CA2122025A1/fr not_active Abandoned
- 1992-12-18 JP JP5511482A patent/JPH07502282A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH07502282A (ja) | 1995-03-09 |
| WO1993013098A1 (fr) | 1993-07-08 |
| FR2685330B1 (fr) | 1994-02-04 |
| FR2685330A1 (fr) | 1993-06-25 |
| EP0643711A1 (fr) | 1995-03-22 |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FZDE | Dead |