FR2682952A1 - Nouveaux n-(mercaptoacyl) amino-acides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Abstract
Nouveaux N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale (I), leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Dans la formule générale (I): R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle ou un reste: (CF DESSIN DANS BOPI) R1 représente un radical alkyle éventuellement substitué, R2 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué, R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aryle, alkoxy, aryloxy, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, acyle ou aroyle. (CF DESSIN DANS BOPI) Les nouveaux N-(mercaptoacyl) amino-acides inhibent simultanément l'endopeptidase neutre (NEP) et la peptidyldipeptidase A (ACE). Ils sont particulièrement utiles comme antihypertenseurs.
Description
i
NOUVEAUX N-(MERCAPTOACYI) AMINO-ACIDES.
IR UR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
QUI LES CONTIENNFNT
La présente invention concerne de nouveaux N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale:
* *
R S CH 2 CH CONH CH COOR'
I I()
* CH,,
R 3
R 1 R 2
leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les
méthodes pour leur utilisation pharmaceutique.
Les nouveaux N-(mercaptoacyl) amino-acides selon l'invention présentent la remarquable propriété d'inhiber à la fois l'endopeptidase neutre (EC 3 4-24 11) qui induit rinactivation du peptide natriurétique auriculaire et la peptidyldipeptidase A (EC 3 4-15 1), également dénommée enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) qui génère l'angiotensine IL Les nouveaux composés selon l'invention sont donc capables de potentialiser les effets natriurétiques, diurétiques et vasodilatateurs du peptide natriurétique
auriculaire et de bloquer les effets hypertenseurs provoqués par l'angiotensine II.
De nombreux produits possédant l'une ou l'autre de ces activités sont connus.
Dans le brevet européen EP O 038 758 sont décrits des produits qui sont des inhibiteurs de l'endopeptidase neutre dénommée "enképhalinase", car l'enzyme dégrade les enképhalines qui sont des ligands endogènes des récepteurs
morphiniques Ces inhibiteurs sont, par conséquent, utiles comme analgésiques.
Dans Nature, Vol 288, 286-288 ( 1980), Roques et al ont montré que la (R,S)-( 2-mercaptométhyl-3 phénylpropionyl) glycine (thiorphan) a un pouvoir inhibiteur à une concentration nanomolaire et se comporte comme un analgésique en
potentialisant l'action des enképhalines.
D'autres inhibiteurs de l'enképhalinase, doués de propriétés analgésiques, font l'objet, par exemple, des brevets français FR 83 20024 ( 2 556 721) et européen
EP O 136 883.
Dans les brevets américains US 4 053 651 et US 4 684 660 est décrite l'utilisation comme anti-hypertenseurs d'inhibiteurs de la peptidyldipeptidase A. Plusieurs auteurs ont montré que le peptide natriurétique auriculaire, libéré par le coeur particulièrement lors de surcharges cardiaques, qui augmente la natriurèse et la diurèse et qui manifeste un effet vasodilatateur, est inactivé par renzyme EP 24 11 périphérique (Koehn et al, J Biol Chem, 2, 11623-11627
( 1987) et S L Stephenson et AJ Kenny, Biochem J, 24, 183-187 ( 1987).
Ainsi le thiorphan et certains de ses dérivés, qui sont des inhibiteurs de l'endopeptidase, sont capables d'augmenter la demi-vie du peptide natriurétique auriculaire circulant et d'abaisser la pression sanguine chez le rat (Seymour et al, Hypertension, 14 87-97 ( 1989) Des composés bloquant sélectivement l'endopeptidase neutre (NEP) et possédant ces propriétés sont décrits dans le brevet
américain US 4 879 309.
Cependant, les inhibiteurs sélectifs d'endopeptidase, tel que le thiorphan, n'ont pas d'action anti-hypertensive significative chez l'homme, excepté dans le cas
d'insuffisances cardiaques ou rénales aigues.
B.P Roques et al, Trends in Pharmacological Sciences, Vol 11 ( 6) 1989, ont proposé d'associer dans une même molécule les propriétés d'inhibition: de l'endopeptidase neutre, afin de potentialiser les effets natriurétique, diurétique et vasorelaxant du peptide natriurétique auriculaire, et de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour bloquer les effets hypertenseurs induits par la formation d'angiotensive IL Des molécules capables d'agir avec ces deux enzymes sont connues, mais aucune d'entre elles ne possède une activité sur les deux enzymes à des concentrations
nanomolaires ou inférieures comparables.
Il a maintenant été trouvé que les nouveaux N-(mercaptoacyl) amino- acides de formule générale (I) qui entrent dans le cadre de la présente invention manifestent une extrêmement puissante activité inhibitrice à la fois de l'endopeptidase neutre (NEP) et de la peptidyldipeptidase A (ACE) dans les tests décrits ci-après à des concentrations, par exemple, nanomolaires ce qui permet d'envisager leur emploi
comme agents anti-hypertenseurs.
Il est indispensable pour obtenir l'effet thérapeutique recherché que le
produit, à une dose déterminée, bloque sélectivement les deux enzymes.
Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle ou un reste:
S-CH 2 CH CONH CH COOR'
I I
CH R 3
R 1/' XR 2
dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical alkyle éventuellement substitué, R 2 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et dont l'atome de carbone en position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle forme éventuellement avec R 1 une chaîne alkylène droite ou ramifiée éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote substitué, d'oxygène ou de soufre, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkoxy éventuellement substitué ou aryloxy éventuellement substitué et
R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, acyle ou aroyle.
Plus particulièrement, dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 1 à 18 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aroyle contenant 6 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle dont la partie cycloalkyle contient 4 à 10 atomes de carbone ou un reste
S-CH 2 CH CONH CH COOR'
I I
/CH R 3
R 1 R 2
dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical alkyle éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R 2 représente un radical aryle ou hétéroaryle contenant 5 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué en position autre que la position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle et dont l'atome de carbone en position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle forme éventuellement avec R 1 une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant 2 à 8 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote substitué, d'oxygène ou de soufre, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué contenant 5 à 10 atomes de carbone, alkoxy éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone ou aryloxy éventuellement substitué contenant 6 à 10 atomes de carbone, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, aralkyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et dont la partie alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, acyle contenant 2 à 18 atomes de carbone ou aroyle dont la partie
aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et est éventuellement substituée.
Plus particulièrement encore, la présente invention concerne les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un radical benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène (chlore, brome, fluor) ou par un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, un radical adamantoyle, palmitoyle ou pamnoyle ou un reste
S-CH 2 CH CONH CH COOR'
l l
CH R 3
Ri R 2 dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical méthyle ou trifluorométhyle, R 2 représente: soit un radical phényle, pyridyle-2, -3 ou - 4, N-méthylpyrrolyl-2 ou -3, furyle-2 ou -3 ou thiényle-2 ou -3 éventuellement substitué en position autre que la position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, fluor) et les radicaux hydroxy, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phénoxy, phénylthio, amino, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, soit un radical phényle, pyridyle-2, -3 ou -4, N-méthylpyrrolyle-2 ou -3, furyle-2 ou -3 ou thiényle-2 ou -3 dont l'atome de carbone en position en ortho de l'atome de carbone lié à la chaîne propanoyle forme avec R 1 un radical alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical méthyle ou un radical -CH 2-Y ou -Y-CH 2 dans lequel Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical méthyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle ou un radical allkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle ou par un radical hydroxy, ou par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou par un radical phénoxy ou par un radical alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou par un radical phénylthio ou par un radical benzyloxy ou benzylthio, un radical alkoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical phénoxy ou un radical aryle tel que le radical phényle ou thiényle, étant entendu que les radicaux phényle ou aryle et les portions phényle des radicaux phénoxy, phénylthio, benzyloxy ou benzylthio sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, fluor) et les radicaux hydroxy, alkoxy contenant i à 4 atomes de carbone, amino, dialcoylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle,
cyclohexylméthyle, palmitoyle ou pamoyle.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle les astéristiques (*) représentent les atomes de carbone asymétrique de la chaîne principale sont de préférence sous forme S,S,S et R,S,S, la première configuration concernant l'atome de carbone portant les substituants R 1 et R 2, la seconde concernant l'atome de carbone central de la chaîne propanoyle et la troisième concernant l'atome de carbone
portant le substituant R 3.
Selon l'invention, les nouveaux N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale (I) peuvent être préparés par acylation d'un amino-acide de formule générale:
H 2 N CH COOR' (I)
I R 3 dans laquelle R 3 et R' sont définis comme précédemment au moyen d'un acide de formule générale:
R S CH 2 CH COOH
C Hx (III)
R 1 ' R 2
dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme précédemment, dans les conditions habituelles utilisées en chimie peptidique décrites par exemple par Bodansky et al,
"Peptide Synthesis", J Wiley and Sons Edit.
Plus particulièrement, l'acylation est effectuée en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide éventuellement en présence de 1-hydroxybenzotriazole. Les produits de formule générale (III) peuvent être obtenus par addition de Michaël d'un dérivé soufré de formule générale:
R-SH (IV)
dans laquelle R est défini comme précédemment sur un acide acrylique de formule générale:
H 2 C = COOH
:CH (V)
R 1 R 2
dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment.
De préférence, on utilise l'acide thioacétique ou l'acide thiobenzoique
comme dérivé soufré de formule générale (IV).
L'acide acrylique de formule générale (V) peut être obtenu par saponification en milieu basique d'un ester correspondant De préférence, on utilise
l'ester méthylique ou éthylique.
L'ester acrylique de formule générale:
H 2 C = F COOR 4
CH\ (VI)
/CH\
R 1 R 2
dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment et R 4 représente, de préférence un radical alkyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, peut être obtenu par réaction de Mannich sur le monoester de formule générale:
COOH R
I R 1
R 40 CO CH C; (VII)
R 2
dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme précédemment.
Généralement la réaction de Mannich est effectuée au moyen de formol en présence d'une amine secondaire telle que la diéthylamine à une température voisine
de 20 C.
Le monoester de formule générale (VII) est obtenu par monosaponification en milieu basique d'un ester malonique de formule générale:
(R 4 OCO)2 CH-CR (VIII)
R 2
dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme précédemment.
L'ester malonique de formule générale (VIII) peut être obtenu par action d'un halogénure de formule générale: R 1 Hial-CH (IX) R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, de préférence un atome de brome, sur un malonate d'a Lkyle préalablement anionisé par exemple au moyen d'un alcoolate de métal alcalin éventuellement
préparé in situ.
L'ester malonique de formule générale (VIII) peut également être obtenu par condensation d'une cétone de formule générale: (X)
O=CR 1
R 2 dans laquelle R 1 et R 2 sont définis comme précédemment sur un malonate d'alkyle préalablement anionisé comme indiqué ci-dessus pour former le produit de formule générale: Rl\ /COOR 4 dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme précédemment, qui est réduit catalytiquement, par exemple, par l'hydrogène en présence de palladium sur noir, en
produit de formule générale (VIII).
Le produit de formule générale (VI) peut aussi être obtenu par réaction de Wittig avec le formol sur un phosphonate de formule générale: o I
(R 40)2 P-CH-COOR 4 (XII)
l,R,R C il R 2
dans laquelle R 1, R 2 et R 4 sont définis comme précédemment.
Le produit de formule générale (X) peut être obtenu par action d'un produit de formule générale (IX) sur un phosphonoacétate d'alkyle de formule générale: o Il
(R 40)2 P-CH 2-COOR 4 (XIII)
dans laquelle R 4 est défini comme précédemment.
Généralement la réaction est effectuée en présence d'une base forte telle que
l'hydrure de sodium.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R et R' représentent chacun un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R et R' sont différents d'un atome d'hydrogène Plus particulièrement lorsque R représente un radical acyle et R' représente un radical alkyle ou phénylalkyle, leur remplacement par un atome d'hydrogène s'effectue généralement par hydrolyse en milieu alcalin en opérant en milieu inerte de façon à
éviter l'oxydation du groupement mercapto.
Les produits de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène peuvent former des sels avec les bases minérales ou organiques D'un intérêt tout particulier sont les sels d'ammonium, de sodium ou de calcium ou les sels
avec la N-méthyl-D-glucamine, la lysine, l'arginine ou la dicyclohexylamine.
Les exemples suivants montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
1 PREPARATION DES INTERMEDIAIRES
EXEMPLE A
On ajoute 4,1 cm 3 de malonate d'éthyle à une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,75 g de sodium métallique et de 40 cm 3 d'éthanol On ajoute, à 0 C, 6 g de 1-bromo-1-phényléthane puis on agite pendant 20 heures à 30 C Apres concentration à sec, le résidu obtenu est repris par de l'eau ( 100 cm 3) puis on extrait par l'acétate d'éthyle ( 3 fois 75 cm 3) La phase organique est lavée à l'eau puis avec
une solution saturée de chlorure de sodium et enfin séchée sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 84 %, 6 g de l 1-( 1-phényléthyl)l malonate d'éthyle sous forme d'une huile jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes: Rf = 0, 67 lhexane-acétate d'éthyle ( 65-35 en volumes)l. On agite pendant une nuit le produit obtenu précédemment avec 1,3 équivalent de soude dans un mélange acétone-eau ( 3-1 en volumes) Après concentration à sec, le résidu est repris par reau ( 40 cmrn 3) puis on extrait par 3 fois cm 3 La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée à sec On
obtient ainsi, avec un rendement de 65 %, 3,5 g d'acide 2-éthoxycarbonyl3-
phénylbutanoique sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,50 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
Au produit obtenu précédemment ( 3,5 g), on ajoute, à O C, 1,53 cm 3 de diéthylamine ( 1 équivalent) et 1,78 cm 3 de formol à 30 % On agite pendant une nuit
à une température voisine de 20 C puis on reprend par 100 cm 3 d'éther diéthylique.
La phase organique est séparée par décantation, lavée avec une solution aqueuse d'acide citrique à 10 % ( 40 cm 3), à l'eau ( 40 cm 3) et avec une solution saturée de chlorure de sodium ( 40 cm 3) et enfin séchée sur sulfate de sodium Après filtration et
concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 71 %, 2,2 g de 2-l 1-( 1-
phényléthyl)l acrylate d'éthyle sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,86 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
Le produit ainsi obtenu ( 2,2 g) est traité par 1,5 équivalent de soude dans un mélange acétone-eau ( 2-1 en volumes) pendant une nuit à une température voisine de 20 C On concentre à sec puis on reprend le résidu par de l'eau ( 30 cm 3) La phase
aqueuse est acidifiée jusqu'à p H = 2 par addition d'acide chlorhydrique.
On extrait ensuite par l'acétate d'éthyle ( 3 fois 20 cm 3) La phase organique est lavée à l'eau ( 15 cm 3) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium ( 15 cm 3) et enfinséchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 95 %, 1,8 g d'acide 2-l 1-( 1-phényléthyl) acrylique sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 115 C
Rf = 0,61 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
On chauffe à 80 C l'acide ainsi obtenu ( 1,5 g) avec 6 cm 3 d'acide thioacétique Après concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 98 %, 0,21 g d'acide 2-acétylthiométhyl-3-phénylbutanoîque sous forme d'une huile jaune dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,73 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
EXEMPLE B
A une solution de 25 cm 3 de triéthylphosphonoacétate dans 36 cm 3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute 4,15 g d'hydrure de sodium en suspension à
% dans l'huile Après 15 minutes à O C, on ajoute 18 cm 3 de 1-bromo-1-
phényléthane( 1,05 équivalent) On agite pendant une nuit à une température voisine de 20 C sous atmosphère d'azote Après évaporation du diméthylformamide, on reprend par l'acétate d'éthyle ( 200 cm 3) On lave à l'eau ( 3 fois 60 cm 3) puis avec une
solution saturée de chlorure de sodium ( 60 cm 3) et enfin sèche sur sulfate de sodium.
Apres filtration et concentration à sec, on obtient, avec un rendement de 97 %, 40,3 g de 2-l 1-( 1-phényléthyl)l phosphonoacétate de diéthyle sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,57 lcyclohexane-acétate d'éthyle-acide acétique ( 5-5-0,5 en volumes)l.
Le produit ainsi obtenu ( 40,3 g) est dissous dans 65 cm 3 de formol à 37 % puis on ajoute 51 g de carbonate de potassium Le mélange est chauffé au reflux pendant 3 heures 30 minutes Après refroidissement, le mélange est repris par l'hexane ( 400 cm 3) La phase organique est lavée à l'eau ( 2 fois 100 cm 3) puis avec une solution saturée de chlorure de sodium ( 100 cm 3) et enfin séchée sur sulfate de sodium Apres filtration et concentration à sec, on obtient avec un rendement de 96 %, 24,2 g de 2-l 1-( 1-phényléthyl)l acrylate d'éthyle sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l'exemple A.
E'EMPLE C
En opérant comme dans l'exemple B, mais à partir de 1-bromo-indane et de triéthylphosphonoacétate, on obtient le 2-( 1-indanyl)acrylate d'éthyle qui, par action de racide thioacétique dans les conditions décrites dans l'exemple A, fournit l'acide 3-acétylthio-2-( 1-indanyl) propanoique sous forme d'un produit huileux jaune pâle dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,60 lhexane-acétate d'éthyle-acide acétique ( 5-5-0,5 en volumes)l.
il
EXEMPLE D
En opérant comme dans l'exemple A, mais à partir du 1-bromo-1-( 4-
hydroxyphényl) éthane, on obtient l'acide 2-acétylthiométhyl-3-( 4hydroxyphényl) butano Yque dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 48 C
Rf = 0,58 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
2 PREPARATION DES PRODUITS SFT ON T 'IN Ve NTION EXEMPLE 1 N-( 2acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) tyrosine, ester benzylique
On dissout 5 g d'acide 2-acétylthiométhyl-3-phénylbutanoique dans du têtra-
hydrofuranne sec ( 25 cm 3) On ajoute successivement à O C, une solution du p.tosylate de Pester benzylique de la tyrosine ( 1 équivalent) et de triéthylamine ( 1 équivalent) dans le chloroforme ( 25 cm 3), une solution de 1-hydroxybenzotriazole ( 1
équivalent) dans le tétrahydrofuranne ( 30 cm 3) et une solution de dicyclohexylcar-
bodiimide ( 1,2 équivalent) dans le chloroforme ( 25 cm 3) On agite pendant 1 heure à 0 C puis pendant une nuit à une température voisine de 20 C Apres filtration, on concentre à sec puis reprend par de l'acétate d'éthyle ( 80 cm 3) La phase organique est lavée successivement par une solution d'acide citrique à 10 % ( 20 cm 3), par de l'eau ( 20 cm 3), par une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 20 cm 3), par de l'eau ( 20 cm 3) puis par une solution saturée de chlorure de sodium ( 20 cm 3) Apres séchage sur sulfate de sodium, filtration et concentration à sec, on obtient, avec un
rendement de 80 %, 8 g d'ester benzylique de la N-( 2-acétylthiométhyl-1oxo-3-phé-
nylbutyl) tyrosine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,65 lchloroforme-méthanol ( 9,5-0,5 en volumes)l.
Le produit est purifié par chromatographie sur silice.
EXEMPLE 2 N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) tyrosine On dissout 1 g du produit obtenu à l'exemple 1 dans un mélange acétone-eau ( 2-1 en volumes) dégazé On ajoute, à O C et sous atmosphère d'azote, 4 équivalents de soude 1 M On agite pendant 5 heures à une température voisine de 20 C Apres filtration et acidification jusqu'à p H = 1, on extrait avec du chloroforme dégazé ( 3 fois 15 cm 3) On sèche sur sulfate de sodium Après filtration et concentration à
sec, on obtient, avec un rendement de 81 %, 0,73 g de N-( 2mercaptométhyl-1-oxo-
3-phénylbutyl) tyrosine dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 80 C Rf = 0,43 ldichlorométhane-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l. EXEMPLE 3 N-(acétylthiométhyl-1-oxo-3phénylbutyl) glycine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de l'acide 2acétylthiométhyl-3-
phénylbutanoïque et de l'ester benzylique de la glycine, on obtient, avec un rendement de 61 %, après purification par chromatographie en éluant avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle ( 6-4 en volumes), l'ester benzylique de la N-(acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) glycine dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,39 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 6-4 en volumes)l.
EXEMPLE 4 N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) glycine En opérant comme dans l'exemple 2, à partir du produit obtenu à
l'exemple 3, on obtient, avec un rendement de 89 %, la N-( 2mercaptométhyl-1-oxo-
3-phénylbutyl) glycine dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 129 C
Rf = 0,62 ldichlorométhane-méthanol-acide acétique ( 9-1-0,5 en volumes)l.
RXEMPLE 5 N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl)O-benzylsérine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de l'acide 2acétylthiométhyl-3-
phénylbutanoique et de l'ester benzylique de la O-benzylsérine, on obtient, avec un rendement de 62 %, après purification par chromatographie en éluant avec un
mélange hexane-acétate d'éthyle ( 8-2 en volumes), l'ester benzylique de la N-( 2-
acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) O-benzylsérine dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,16 lhexane-acétate d'éthyle ( 8-2 en volumes)l.
EXEMPLE 6 N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl)O-benzylsérine En opérant comme dans l'exemple 2, à partir du produit obtenu à
l'exemple 5, on obtient, avec un rendement de 72 %, la N-( 2mercaptométhyl-l-oxo-
3-phénylbutyl) O-benzylsérine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,29 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
EXEMPLE 7 N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) alanine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, à partir de l'acide 2acétylthiométhyl-3-
phénylbutanoique et de l'ester benzylique de l'alanine, on obtient, avec un rendement de 68 %, après purification par chromatographie en éluant avec un mélange
cyclohexane-acétate d'éthyle ( 75-25 en volumes), l'ester benzylique de la N-( 2-
acétylthiométhyl-l-oxo-3-phénylbutyl) alanine dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,31 lhexane-acétate d'éthyle ( 75-25 en volumes)l.
EXEMPLE 8 N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) alanine En opérant comme dans l'exemple 2, à partir du produit obtenu à l'exemple
7, on obtient, avec un rendement de 75 %, la N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo3-
phénylbutyl) alanine sous forme d'une huile incolore dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,27 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
EXEMPLE 9 N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) norleucine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de l'acide 2-
acétylthiométhyl-3-phénylbutanoique et de Pester benzylique de la norleucine, on obtient, avec un rendement de 75 %, après purification par chromatographie en éluant avec un mélange hexane-acétate d'éthyle ( 75-25 en volumes), l'ester benzylique de la N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo3-phénylbutyl) norleucine sous forme d'une huile dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,46 lhexane-acétate d'éthyle ( 6,5-3,5 en volumes)l.
RXEMPLE 10 N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) norleucine En opérant comme dans l'exemple 2, mais à partir du produit obtenu à
l'exemple 13, on obtient, avec un rendement de 90 %, la N-( 2mercaptométhyl-1-
oxo-3-phénylbutyl) norleucine dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 55 C
Rf = 0,47 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
EXEMPLE 11 N-l 3-acétylthio-2-( 1-indanyl)l-oxopropyll alanine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de racide 3-acétylthio2-
( 1-indanyl) propanoique et de l'ester benzylique de ralanine, on obtient, avec un
rendement de 72 %, l'ester benzylique de la N-l 3-acétylthio-2-( 1indanyl)-1- oxapropyl) alanine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques
sont les suivantes: -point de fusion: 95 C
Rf = 0,17 lcyclohexane-acétate d'éthyle ( 4-1 en volumes)l.
E.XEMPLE 12 N-l 3-mercapto-2-( 1-indanyl)-1-oxopropyll alanine En opérant comme dans l'exemple 2, mais à partir du produit obtenu à
l'exemple 13, on obtient, avec un rendement de 96 %, la N-l 3-mercapto-2( 1-
indanyl)-l-oxapropyll alanine dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 121 C
Rf = 0,22 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
EXEMPLE 13 N-l 2-acétylthiométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxabutyll alanine, ester benzylique
En opérant comme dans l'exemple 1, mais à partir de rl'acide 2-
acétylthiométhyl-3-( 4-hydroxyphényl) butanoique et de l'ester benzylique de
ralanine, on obtient, avec un rendement de 69 %, l'ester benzylique de la N-l 2-
acétylthiométhyl-3 ( 4-hydroxyphényl)-l-oxobutyll alanine dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,22 lhexane-acétate d'éthyle ( 65-35 en volumes)l.
EXEMPLE 14 N-l 2-mercaptométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxobutyll alanine En opérant comme dans l'exemple 2, mais à partir du produit obtenu à
l'exemple 17, on obtient, avec un rendement de 85 %, la N-l 2mercaptométhyl-3-( 4-
hydroxyphényl)-1-oxobutyll alanine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 72 C
Rf = 0,18 ldichlorométhane-méthanol ( 9-1 en volumes)l.
LEEMPT R 15 N-l 2-acétylthiométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-l-oxobutyll tyrosine, ester benzylique
En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir de l'acide 2acétylthiométhyl-
3-( 4-hydroxyphényl) butano Ique et de l'ester benzylique de la tyrosine, on obtient
avec un rendement de 78 %, l'ester benzylique de la N-l 2acétylthiométhyl-3-( 4-
hydroxyphényl)-1-oxobutyll tyrosine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes:
Rf = 0,16 lhexane-acétate d'éthyle ( 65-35 en volumes)l.
E.XEMPT E 1 N-l 2-mercaptométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxobutyll tyrosine En opérant comme dans rexemple 2, mais à partir du produit obtenu à
rexemple 15, on obtient avec un rendement de 70 %, la N-l 2mercaptométhyl-3-( 4-
hydroxyphényl)-l-oxobutyll tyrosine sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion: 115 C
Rf = 0,27 ldichlorométhane-méthanol ( 8-2 en volumes)l.
Les produits de formule (I) lorsqu'ils sont administrés à des mammifères sont des antihypertenseurs très puissants dus à leur double action inhibitrice de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A. Les inhibiteurs de peptidyldipeptidase A sont des produits connus pour traiter certaines hypertensions: ils sont capables de bloquer rl'augmentation de la pression sanguine provoquée par une augmentation de la résistance vasculaire et du volume sanguin due à la formation de l'angiotensine Il à partir de l'angiotensine IL Un autre peptide important impliqué dans la régulation de la pression artérielle est le peptide natriurétique auriculaire qui est libéré par le coeur, qui est doté d'une propriété vasodilatatrice et qui est capable de contrôler la diurèse et la natriurèse Le peptide natriurétique auriculaire est dégradé par l'endopeptidase neutre dans les tissus périphériques Les inhibiteurs d'endopeptidase neutre, tels que le thiorphan, induisent une diurèse et une natriurèse significatives chez l'homme sans faire apparaître une augmentation des taux de rénine et d'aldostérone habituellement constatée avec les diurétiques généralement utilisés en association avec les inhibiteurs d'ACE Cependant les effets sur la pression sanguine des inhibiteurs de
'endopeptidase neutre utilisés seuls sont faibles.
Les inhibiteurs mixtes de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A peuvent soulager les hypertensions humaines de diverses origines et peuvent être
utilisés sans co-administration de diurétiques.
Ainsi, les nouveaux produits selon la présente invention sont très efficaces dans le traitement des défaillances cardiaques congestives et de divers types d'hypertensions, en particulier les hypertensions liées à une augmentation du volume sanguin. Les produits selon l'invention possèdent la double propriété d'inhiber à la fois l'endopeptidase neutre et la peptidyldipeptidase A De ce fait, l'effet hypotenseur obtenu dans ces inhibiteurs mixtes est plus important que celui qui est obtenu avec les inhibiteurs de l'endopeptidase neutre et de la peptidyldipeptidase A utilisés seuls ou
en mélange.
Les pouvoirs inhibiteurs des produits selon l'invention sont mesurés en utilisant l 3 HlD-Ala 2-Leu-enképhaline pour l'endopeptidase neutre comme décrit antérieurement par Llorens et al, Biochem Biophys Res Common, 96, 1710 ( 1980) et Z-Phe-His-Leu comme substrat dans le cas de la peptidyldipeptidase A
selon le procédé décrit dans Biochem Biophys Acta, 206, 136-142 ( 1970).
L'effet antihypertenseur des produits est déterminé chez le rat affecté d'une hypertension induite par l'administration DOCA-sel et chez le rat mâle spontanément hypertendu (SHR) selon Trapani et al, J Cardiovasc Pharmacol, 14, 419424
( 1989).
Les résultats sont rassemblés dans le tableau I dans lequel sont également donnés les résultats avec la N-( 2-mercaptométhyl-3-phényl-1- oxopropyl) glycine (thiorphan) qui, bien que de structure très voisine, ne manifeste qu'une activité sur
l'endopeptidase neutre (NEP).
| Effet inhibiteur sur l'endopeptidase neutre (NEP) l | et la peptidyldipeptidase A (ACE) l Exemples CI 50 (n M) CI 50 (n M)
NEP ACE
2 2 5 x 10-9 1 8 x 10-9 4 1 3 x 10-9 2 5 x 10-8 6 4 x 10-9 7 1 x 10-8 8 2 x 10-9 2 8 x 10-9 3 1 x 10-9 5 8 x 10-9 12 1 3 x 10-9 7 9 x 10-9 14 3 5 x 10-9 6 2 x 10-9 16 1 8 x 10-9 3 5 x 10-9 Thiorphan 2 0 x 10-9 140 x 10-9 Les produits selon l'invention peuvent être généralement administrés par voie orale ou parentérale pour le traitement de malades souffrant d'hypertension Le terme "malades" utilisé ici concerne aussi bien les être humains que les autres mammifères. Les produits selon l'invention, sous forme de base ou de sel, peuvent être présentés sous des formes permettant l'administration par la voie la plus appropriée et l'invention concerne également les compositions pharmaceutiques contenant au moins un produit selon l'invention adaptées pour l'usage en médecine humaine ou vétérinaire Ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles
* en utilisant un ou plusieurs adjuvants ou excipients pharmaceutiquement acceptables.
Les adjuvants comprennent, entre autres, les diluants, les milieux aqueux stériles et les divers solvants organiques non toxiques Les compositions peuvent être présentées sous forme de comprimés, de pilules, de granulés, de poudres, de solutions ou de suspensions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs ou de sirops et peuvent contenir un ou plusieurs agents choisis parmi le groupe comprenant les agents sucrants, aromatisants, colorants ou stabilisants afin d'obtenir des préparations
pharmaceutiquement acceptables.
Le choix du support et le taux de substance active dans le support sont généralement déterminés en fonction de la solubilité et des propriétés chimiques du produit, du mode particulier d'administration et des dispositions de la pratique pharmaceutique Par exemple, des excipients tels que le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique et des agents de désintégration tels que l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes associés à des agents lubrifiants tels que le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc peuvent être utilisés pour préparer des comprimés Pour préparer une capsule, il est avantageux d'utiliser le lactose et des polyéthylèneglycols de poids moléculaire élevé Lorsque des suspensions aqueuses sont utilisées, elles peuvent contenir des agents émulsifiants ou des agents facilitant la mise en suspension Des diluants tels que l'éthanol, le propylèneglycol, le glycérol et le chloroforme ou leurs mélanges
peuvent aussi être utilisés.
Pour l'administration parentérale, on utilise des suspensions ou des solutions des produits selon l'invention dans lhuile de sésame, l'huile d'arachide ou l'huile d'olive ou des solutions aqueuses de propylèneglycol ainsi que des solutions aqueuses stériles des sels pharmaceutiquement acceptables Les solutions des sels des produits selon rinvention sont particulièrement utiles pour l'administration par injection intramusculaire ou sous-cutanée Les solutions aqueuses, comprenant également les
solutions des sels dans l'eau distillée pure, sont utilisables pour l'administration intra-
veineuse sous réserve que leur p H soit convenablement ajusté et qu'elles soient judicieusement tamponnées et rendues isotoniques par une quantité suffisante de
glucose ou de chlorure de sodium et qu'elles soient stérilisées par chauffage ou micro-
filtration. Les doses utilisées dans les méthodes selon l'invention sont celles qui conduisent à un maximum d'effet thérapeutique jusqu'à ce qu'une amélioration soit obtenue En général, les doses utilisées sont celles qui sont thérapeutiquement efficaces pour abaisser la pression sanguine lors du traitement de l'hypertension En général, les doses administrées par voie orale sont comprises entre 0,1 et 100 mg/kg, de préférence entre 1 et 10 mg/kg, et celles administrées par voie intra- veineuse sont comprises entre 0,01 et 10 mg/kg, de préférence entre 0,1 et 5 mg/kg, étant entendu que, dans chaque cas particulier, les doses seront déterminées en fonction des facteurs propres au sujet à traiter telles que râge, le poids, l'état de santé générale et d'autres
caractéristiques qui peuvent influer sur l'efficacité du médicament.
Les produits selon l'invention peuvent être administrés aussi fréquemment qu'il est nécessaire pour obtenir l'effet thérapeutique désiré Certains malades peuvent répondre rapidement à une dose plus ou moins forte et peuvent se satisfaire de doses de maintien beaucoup plus faibles Pour d'autres malades, il peut être nécessaire d'avoir des traitements étalés à raison de 1 à 4 doses par jour en fonction des besoins physiologiques de chaque malade particulier Généralement, le produit actif peut être administré oralement 1 à 4 fois par jour Il va sans dire que pour d'autres malades, il
sera nécessaire de prescrire pas plus d'une à deux doses par jour.
Les produits selon l'invention peuvent être utilisés sous forme injectable dans des cas d'urgence d'hypertension aiguë Un tel traitement peut être suivi par une perfusion intraveineuse du produit actif de façon à obtenir et à maintenir l'effet
thérapeutique recherché.
RF.VFNDICATIONS
1 N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale:
* *
R-S-CH 2 CH-CONH-CH-COOR'
^*CH,, R 3
R 1 R 2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle, aroyle, cycloalkylcarbonyle ou un reste:
-S-CH 2-CH C ONH-CH-COOR'
CH' R 3
R 1 R 2
dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical alkyle éventuellement substitué, R 2 représente un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué et dont l'atome de carbone en position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle forme éventuellement avec R 1 une chaîne alkylène droite ou ramifiée éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote substitué, d'oxygène ou de soufre, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, alkoxy éventuellement substitué ou aryloxy éventuellement substitué et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, aralkyle, acyle ou aroyle
ainsi que leurs sels et leurs formes stéréoisomériques à l'état pur ou en mélange.
2 N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale:
* $
R-S-CH 2 CH-CONH-CH-COOR'
I I
R 1 R 2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 1 à 18 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aroyle contenant 6 à 10 atomes de carbone, un radical cycloalkylcarbonyle dont la partie cycloalkyle contient 4 à 10 atomes de carbone ou un reste
S-CH 2 CH CONH CH COOR'
l I /C Hs R 3 Rc R 2 dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical alkyle éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, R 2 représente un radical aryle ou hétéroaryle contenant 5 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué en position autre que la position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle et dont l'atome de carbone en position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle forme éventuellement avec R 1 une chaîne alkylène droite ou ramifiée contenant 2 à 8 atomes de carbone éventuellement interrompue par un ou plusieurs atomes d'azote substitué, d'oxygène ou de soufre, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, un radical aryle ou hétéroaryle éventuellement substitué contenant 5 à 10 atomes de carbone, alkoxy éventuellement substitué contenant 1 à 8 atomes de carbone ou aryloxy éventuellement substitué contenant 6 à 10 atomes de carbone, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, aralkyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et dont la partie alkyle contient 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, acyle contenant 2 à 18 atomes de carbone ou aroyle dont la partie aryle contient 6 à 10 atomes de carbone et est éventuellement substituée,
ainsi que leurs sels et leurs formes stéréoisomériques à l'état pur ou en mélange.
3 N-(mercaptoacyl) amino-acides de formule générale:
* $
R S CH 2-CH CONH CH COOR'
I l
CH R 3
R 1 R 2
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, un radical benzoyle dans lequel le noyau phényle est éventuellement substitué par un atome d'halogène (chlore, brome, fluor), un radical hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amino, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone ou trifluorométhyle, un radical adamnantoyle, palmitoyle ou pamoyle ou un reste
S-CH 2 CH CONH CH COOR'
1 I Ln CH R 3
R/ HR 2
dans lequel R 1, R 2, R 3 et R' ont les significations données ci-après, R 1 représente un radical méthyle ou trifluorométhyle, R 2 représente: soit un radical phényle, pyridyle-2, -3 ou -4, N- méthylpyrrolyl-2 ou -3, furyle-2 ou -3 ou thiényle-2 ou -3 éventuellement substitué en position autre que la position en ortho du carbone lié à la chaîne propanoyle par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, fluor) et les radicaux hydroxy, acyloxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, phénoxy, phénylthio, amino, dialkylamino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, soit un radical phényle, pyridyle-2, -3 ou -4, N-méthylpyrrolyle-2 ou -3, furyle-2 ou -3 ou thiényle-2 ou -3 dont l'atome de carbone en position en ortho de l'atome de carbone lié à la chaîne propanoyle forme avec R 1 un radical alkylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical méthyle ou un radical -CH 2-Y ou -Y-CH 2 dans lequel Y représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote substitué par un radical méthyle, R 3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trifluorométhyle ou un radical alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un radical phényle ou par un radical hydroxy, ou par un radical alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou par un radical phénoxy ou par un radical alkylthio contenant 1 à 4 atomes de carbone, ou par un radical phénylthio ou par un radical benzyloxy ou benzylthio, un radical alkoxy contenant 1 à 8 atomes de carbone, ou un radical phénoxy ou un radical aryle tel que le radical phényle ou thiényle, étant entendu que les radicaux phényle ou aryle et les portions phényle des radicaux phénoxy, phénylthio, benzyloxy ou benzylthio sont éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène (chlore, brome, fluor) et les radicaux hydroxy, alkoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, amnino, dialcoylamnino dont chaque partie alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou éthylènedioxy, et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, benzyle, cyclohexylméthyle, palmitoyle ou pamoyle,
ainsi que leurs sels et leurs formes stéréoisomériques à 'rétat pur ou en mélange.
4 L'ester benzylique de la N-( 2-acétylthiométhyl-l-oxo-3-phénylbutyl)
tyrosine, de la N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) glycine, de la N-( 2-acé-
tylthiométhyl-l-oxo-3-phénylbutyl) O-benzylsérine, de la N-( 2acétylthiométhyl-1-
oxo-3-phénylbutyl) alanine, de la N-( 2-acétylthiométhyl-1-oxo-3phénylbutyl) nor-
leucine, de la N-l 3-acétylthio-2-( 1-indanyl)-l-oxopropyl) alanine, de la N-l 2-acétyl-
thiométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxobutyll alanine et de la N-1 l 2acétylthiométhyl-
3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxobutyll tyrosine.
La N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) tyrosine, la N-( 2-mercap-
tométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) glycine, la N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3phénylbu-
tyl) O-benzylsérine, la N-( 2-mercaptométhyl-1-oxo-3-phénylbutyl) alanine, la N-( 2-
mercaptométhyl-l-oxo-3-phénylbutyl) norleucine, la N-l 3-mercapto-2-( 1indanyl)-1-
oxopropyl) alanine, la N-l 2-mercaptométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1oxobutyll ala-
nine et la N-l 2-mercaptométhyl-3-( 4-hydroxyphényl)-1-oxobutyl) tyrosine.
6 N-(mercaptoacyl) amino-acides selon l'une des revendications 1 à 5
caractérisé en ce que le carbone portant les substituants R 1 et R 2 est sous forme R ou S, le carbone central de la chaîne propanoyle est sous forme S et le carbone portant le substituant R 3 est sous forme S. 7 Procédé de préparation d'un N-(mercaptoacyl) amino-acides selon l'une
des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que ron effectue l'acylation d'un amino-
acide de formule générale:
H 2 N CH COOR'
I R 3
dans laquelle R 3 et R' sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3 au
moyen d'un acide de formule générale:
R-S -CH 2-CH-COOH
CH\
R 1 R 2
dans laquelle R, R 1 et R 2 sont définis comme dans l'une des revendications 1, 2 ou 3,
suivie du remplacement éventuel des radicaux R et R' par des atomes d'hydrogène,
puis isole le produit obtenu éventuellement sous forme de sel.
8 Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient au moins
un N-(mercaptoacyl) amino-acide selon l'une des revendications 1 à 6 en association
avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes ou pharmaceutiquement actifs.
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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