BE830534A

BE830534A - O-acyl-acrylaldoximes substituees, leur preparation et leurs applications

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Publication number: BE830534A
Application number: BE157589A
Authority: BE
Priority date: 1974-06-21
Filing date: 1975-06-23
Publication date: 1975-12-23
Also published as: JPS5116648A; NL7507148A; ZA753938B; DK281175A; FR2275198B1; LU72773A1; SE7507096L; DE2429749A1; FR2275198A1; US3992538A; AU8224575A; ES438588A1

Description


   <EMI ID=1.1>   <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome; R représente un groupe alkyle, alcényle, alcoxy, alcénoxy ou alkylamino ayant chacun de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aryle, aryloxy, arylàlkyle, arylalcoxy, arylamino ou arylalkylamino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyle ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone; et

  
 <EMI ID=4.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone.

  
Parmi les significations particulièrement préférées pour le symbole R on citera les groupes alkyle, alcényle, alcoxy,

  
 <EMI ID=5.1> 

  
ple méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle,  tertio-butyle, pentyle et hexyle, et les radicaux insaturés correspondants, ainsi que les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy,  butoxy et allyloxy. Comme radicaux alkyle ou alcényle ayant jusqu'à 12 atomes de carbone on citera également des radicaux cycloalkyle ou cycloalcényle, et de préférence ceux qui contien-

  
 <EMI ID=6.1> 

  
hexyle, et cyclooctyle ainsi que les radicaux correspondants portant une double liaison éthylénique.

  
Par aryle, on entend en particulier les groupes naphtyle et phényle.

  
Parmi les significations des symboles R<1> à R4, on préfère parmi les atomes d'halogène, le chlore ou le brome, et parmi les groupes alkyle et alcoxy ceux qui portent de.1 à 3 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, propyle, et isopropyle. On préfère les composés dans lesquels au moins l'un des symboles

  
 <EMI ID=7.1> 

  
L'invention a également pour objet un procédé de préparation des 0-acyl-acrylaldoximes substituées ainsi que des compositions thérapeutiques les contenant. 

  
 <EMI ID=8.1> 

  
fait réagir des 2,3-diaryl-3-halogéno-acrylaldoximes de formule:

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
pour la formule (I), en présence de solvants aprotiques, avec des agents d'acylation pour obtenir les 0-acyl-2,3-diaryl-3halogéno-acrylaldoximes de formule (I).

  
Comme agents d'acylation, on citera notamment les halogénures d'acides carboxyliques, les acides d'acides carboxyliques, les esters d'acides carboxyliques, les anhydrides d'acides carboxyliques, les acides arylsulfonyloxycarboxyliques, les acides alkylsulfonoxycarboxyliques, et les cétones ainsi que les isocyanates. L'acylation est de manière habituelle effectuée à une température allant de 15 à 30[deg.]C, avantageusement à la température ambiante; comme solvants aprotiques on citera des hydrocarbures aliphatiques, de préférence chlorés, ayant de 1 à 6, de préférence 1, 2 ou 3 atomes de carbone, ou des hydrocarbures

  
 <EMI ID=11.1> 

  
bone, par exemple le chlorure de méthylène, le chloroforme, le chlorure d'éthylène, le chlorure d'éthylidène, le benzène et le toluène.

  
Les 2,3-diaryl-3-halogéno-acrylaldoximes de formule (II) utilisés comme matière de départ sont obtenues avantageusement par conversion en les oximes de 2,3-diaryl-3-halogéno-acrylaldéhydes de formule 

  

 <EMI ID=12.1> 


  
par exemple avec le chlorhydrate d'hydroxyamine.

  
On peut préparer les composés de formule III d'une manière connue à partir de désoxybenzoines dans les conditions de la  <EMI ID=13.1> 

  
vention ont des propriétés pharmacologiques précieuses et ils conviennent pour l'utilisation connue de médicaments ou comme principe actif dans des compositions thérapeutiques. Ils ont une grande activité hypolipidémiante. Le taux de cholestérol et le taux de triglycérides sont abaissés. De ce fait, les composés peuvent être utilisés pour le traitement d'hyperlipidémies primaires et de certaines hyperlipidémies secondaires, qui peuvent se produire dans le diabète.

  
Comme une teneur élevée en lipoprotéines dans le sang est un facteur de risque important pour le développement des maladies coronariennes, et comme, de façon générale, de fortes teneurs en lipides dans le sérum représentent dès facteurs de risque non négligeables pour le développement de manifestations artériosclérotiques, la diminution de la teneur exagérée de lipides dans le sérum prend une importance particulière pour la prophylaxie et

  
le traitement de l'athérosclérose, en particulier dans le domaine des vaisseaux coronaires. Les substances de l'invention sont utilisables pour le traitement et la prophylaxie des artérioscléroses, en particulier dans le domaine des vaisseaux coronaires, mais également dans d'autres domaines.

  
 <EMI ID=14.1> 

  
peut être démontrée sur le rat mâle ayant une teneur en lipide normale dans le sérum (voir l'exemple 13). 

  
Les nouveaux composés de l'invention peuvent être utilisés tels quels ou en mélange avec des véhicules pharmaceutiquement acceptables. On préfère une forme d'administration par voie buccale. A cet effet on utilise les composés actifs tels quels ou mélangés avec des substances connues, et selon des procédés bien connus on les met sous une forme de prise appropriée, telle que comprimés, capsules de gélatine dure, suspensions aqueuses ou huileuses, ou

  
 <EMI ID=15.1> 

  
le carbonate de magnésium, le lactose, ou la farine de mais, modifiés par d'autres substances telles que par exemple le stéarate de magnésium. La préparation peut se faire aussi bien sous forme de granulés secs qu'humides. Comme véhicules ou solvants huileux, on utilise de préférence les huiles végétales ou animales, telles que l'huile de tournesol ou l'huile de foie de morue. 

  
 <EMI ID=16.1> 

  
ticulière des nouveaux composés est sous forme d'association avec d'autres substances actives, parmi lesquelles on mentionnera en premier lieu :-des antidiabétiques, tels que la Glycodia-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
Buformine, la Metformine ou des agents agissant sur la circulation sanguine au sens le plus large, mais surtout des  dilatateurs coronariens tels que le Chromonar ou la Prénylamine,

  
 <EMI ID=18.1> 

  
la chlonidine; d'autres hypolipémiants ou des médicaments utilisés en gériatrie, des produits psychotropes tels que par exemple

  
 <EMI ID=19.1> 

  
vitamines.

  
Les exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention:

Exemple 1 : 

  
On introduit 10g de 2-(4-méthoxyphényl)-3-chloro-p-méthoxycinnam aldoxime dans 50ml d'anhydride acétique et on agite à la température ambiante. Au bout d'une heure environ toute l'oxime s'est dissoute. Au bout de 2,5 heures, on obtient des cristaux d'O-acétate de 2-(4-méthoxyphényl)-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime que l'on recristallise dans un mélange méthanol/eau
(point de fusion : 130 - 132[deg.]C). 

Exemple 2 : 

  
De la manière décrite à l'exemple 1 on prépare 1<1>0-acétate de 2-(4-méthoxyphényl)-3-chloro-p-méthyl-cinnam-aldoxime qui fond à 128 - 130[deg.]C.

Exemple 3 

  
De la manière décrite à l'exemple 1 on prépare 1<1>0-acétate de 2-phényl-3-chloro-p-éthoxy-cinnam aldoxime qui fond à 118 -

  
 <EMI ID=20.1> 

Exemple 4 : 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
de 3-(4-méthoxyphényl)-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime avec
30ml de chlorure de méthylène, 4g de chlorure de benzoyle et 2,5g de carbonate de potassium. Pour effectuer le traitement postérieur, on dilue le mélange avec du chlorure de méthylène, on ajoute environ 30ml d'eau, on secoue fortement et on sépare 'la phase de chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation de la solution sous pression réduite, on obtient de 1<1>0-acétate  <EMI ID=22.1> 

  
l'on recristallise dans de l'éthanol (point de fusion : 146 -
147[deg.]C). 

Exemple 5

  
De la manière décrite à l'exemple 4 on prépare l'0-caprinoyl2-(4-méthoxy-phényl)-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime que l'on recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fu-

  
 <EMI ID=23.1> 

Exemple 6 

  
De la manière décrite à l'exemple 4 on prépare l'0-phénylacétyl-2-(4-méthoxyphényl)-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime qui fond à 110 - 111 [deg.]C.

Exemple 7 

  
De la manière décrite à l'exemple 4 on prépare l'0-cyclohexanoyl-2-phényl-3-chloro-p-méthyl-cinnam aldoxime qui fond à 122[deg.]C.

Exemple 8 

  
De la manière décrite à l'exemple 4 on prépare l'O-cyclohexanoyl-2-phényl-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime qui fond à 112[deg.]C.

Exemple 9

  
 <EMI ID=24.1> 

  
aldoxime dans 20ml de chlorure de méthylène absolu et on ajoute une quantité équimolaire d'isocyanate de phényle. La solution réactionnelle se clarifie déjà après un temps d'agitation court à la température ambiante et on la laisse reposer pendant environ 12 heures à la température ambiante. Puis on évapore la solution et on fait bouillir le résidu solide avec du méthanol. En refroidissant la solution méthanolique filtrée, on obtient de l'O-(N-phényl-carbamate) de 2-phényl-3-chloro-p-méthyl-cinnam aldoxime sous forme de cristaux entremêlés d'un blanc pur (point de fusion: 108[deg.]C, décomposition). 

Exemple 10 

  
De la manière décrite à l'exemple 9, on prépare l'0-(Nphénylcarbamate) de 2-phényl-3-chloro-p-méthoxy-cinnam aldoxime

  
 <EMI ID=25.1> 

Exemple 11 

  
De la manière décrite à l'exemple 9, on prépare l'0-(N-m-

  
 <EMI ID=26.1>   <EMI ID=27.1> 

Exemple 12

  
 <EMI ID=28.1> 

  
trifluorométhylphényl-carbamate) de 2-phényl-3-chloro-p-méthylcinnam aldoxime (point de fusion : 155 - 160[deg.]C, décomposition).

Exemple 13 

  
L'activité hypolipidémiante du composé obtenu à l'Exemple 2 est démontrée sur des rats mâles ayant des teneurs en lipides normales dans le sérum. A cet effet, on détermine les modifications des concentrations dans le sérum de classes de lipides après un traitement de 8 jours avec des doses quotidiennes varia bles comme indiqué. Pour la comparaison, un agent abaissant le taux de lipide, le chlofibrate est soumis au même essai.

  
L'administration est effectuée par voie buccale à l'aide d'une sonde pharyngée. On prélève des échantillons de sang avant et après le traitement et on détermine dans le sérum la concentration de cholestérol par la méthode de Lauber et Richterich, et celle des triglycérides par la méthode de Eggstein et Kreutz. Dans les exemples rapportés dans le tableau suivant, les changements des taux de lipides dans le sérum dûs au traitement avec les substances étudiées sont définis comme suit :

  
a. pourcentage de modification de la valeur finale du groupe traite, par rapport à la valeur initiale du groupe traité, cette valeur initiale étant de 100%, et

  
b. modification de la valeur finale du groupe traité par rapport à la valeur finale d'un groupe témoin non traité (groupe place-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
portée sous &#65533; indique la variation en pourcent par rapport à la

  
 <EMI ID=30.1> 

  
pourcent par rapport au groupe placébo.

TABLEAU

  

 <EMI ID=31.1> 
 

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
dans laquelle X représente un atome de chlore ou de brome;

  
R représente un groupe alkyle, alcényle, alcoxy, alcénoxy ou alkylamino ayant chacun de 1 à 12 atomes de carbone ou un groupe aryle, aryloxy, arylalkyle, arylalcoxy, arylamino 'ou arylalkylamino éventuellement substitué par un ou deux groupes alkyles ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone; et

  
 <EMI ID=34.1> 

  
représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 6 atomes de carbone.

  
2.- Procédé de préparation d'O-acyl-acryl-aldoximes subs-

Claims

tituées selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir, des 2,3-diaryl-3-halogéno-acrylaldoximes de formule <EMI ID=35.1> <EMI ID=36.1>

pour la formule (I), en présence de solvants aprotiques, avec des agents d'acylation pour obtenir les 0-acyl-2,3-diaryl-3halogéno-acrylaldoximes de formule (I).

<EMI ID=37.1>

ante, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe actif, une 0-acyl-acrylaldoxime substituée suivant la revendication 1.

4.- Médicament suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le principe actif est associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable.