FR2681322A1 - Arylheteroaryl{N-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]-N-methyl-3-aminopr opoxy}methane derivatives, their preparation and application as medicaments - Google Patents
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Abstract
Description
La présente invention se rapporte à des nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl-{N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-aminopropoxy}~ méthane leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. The present invention relates to novel aryl-heteroaryl- {N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-3-aminopropoxy} methane derivatives, process for their preparation and their application. as medicines.
Les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. The compounds which are the subject of the present invention can also be used in the pharmaceutical industry as intermediates and for the preparation of medicaments.
La présente invention est une suite dc nos travaux dans ce domaine qui sont décrits dans la littérature scientifique:
EP 0289380, ou nous avons décrit des dérivés d'aryl-héréroaryl-carbinols et leurs correspondants éthers, avec activité analgsique, mais les derivés de N-[2-(3,sdimthoxyphényl)édlyl]-N-méthyl-3-aminopropyl ne sont pas décrits.The present invention is a continuation of our work in this field which is described in the scientific literature:
EP 0289380, where we have described derivatives of aryl-heteroaryl-carbinols and their corresponding ethers, with analgesic activity, but derivatives of N- [2- (3, sdimthoxyphenyl) edlyl] -N-methyl-3-aminopropyl are not described.
Nous avons maintenant découvert que les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl-{N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-aminopropoxy}méthane qui font l'objet de la présente invention, présentent une activité anxiolytique, tranquillisante, antagoniste du calcium, neurocitoprotectrice, ainsi qu'une activité dans l'inhibition du syndrome d'abstinence et dans les troubles associs à la cognition, tels que la démence sénile, les disfonctions de la mémoire1 la détérioration de la conscience, etc. We have now discovered that the new aryl-heteroaryl- {N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-3-aminopropoxy} methane derivatives which are the subject of the present invention exhibit anxiolytic, tranquilizing, calcium antagonist, neurocitoprotective activity, as well as activity in the inhibition of abstinence syndrome and in cognitive-related disorders such as senile dementia, memory dysfunction, deterioration of consciousness, etc.
Les composés objet de la présente invention répondent à la formule générale r
dans laquelle
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical allyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur,
R3 représente un atome d'hydrogène, un alkyle inférieur de C1 à 4, un cycloalkyle ou un radical alkényle inférieur, et
Het représente un azole de formule générale II:
dans laquelle
Z1 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z1:C-R4
Z2 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z2: C-Rs
Z3 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z3: C-R6
Z4 représente un atome d'azote ou un atome de carbone substitué ou non qu'on peut représenter par Z4: C-R7
et R4, R5, R6 et R7, identiques ou différents, pouvant également former une partie d'un autre cycle, aromatique ou non, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical aryle ou aryle substitué.The compounds which are the subject of the present invention correspond to the general formula
in which
R1 and R2, which may be identical or different, represent a hydrogen atom, a halogen, a lower allyl radical or a lower alkoxy radical,
R3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl of C1 to 4, a cycloalkyl or a lower alkenyl radical, and
Het represents an azole of general formula II:
in which
Z1 represents a nitrogen atom or a substituted or unsubstituted carbon atom that can be represented by Z1: C-R4
Z2 represents a nitrogen atom or a substituted or unsubstituted carbon atom that can be represented by Z2: C-Rs
Z3 represents a nitrogen atom or a substituted or unsubstituted carbon atom that can be represented by Z3: C-R6
Z4 represents a nitrogen atom or a substituted or unsubstituted carbon atom that can be represented by Z4: C-R7
and R4, R5, R6 and R7, which may be identical or different, may also form part of another ring, aromatic or otherwise, represent a hydrogen atom, a halogen, a lower alkyl radical, an aryl or substituted aryl radical.
Les nouveaux composés peuvent être présentés comme isomères optiques ou racémates, dépendant du produit de départ et du procédé de préparation. Les racémates obtenus peuvent se séparer pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de façon à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de miaoorrrnismes
La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I, en particulier les sels d'addition avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique; et avec des acides organiques tels que les mono, di ou tricarboxyliques, par exemple les acides: acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, flimarique, maliquc, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoïque, phénylacétique, cinnamique, salicylique et des acides aryl ou alkyl sulfoniques. The novel compounds can be presented as optical isomers or racemates, depending on the starting material and the preparation process. The racemates obtained can separate to obtain their enantiomers by using optically active acids so as to form salts which can separate by difference of solubilities, recrystallization with an optically active solvent or by means of ammonia
The present invention also relates to the physiologically acceptable salts of the compounds of general formula I, in particular the addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; and with organic acids such as mono-, di- or tricarboxylic acids, for example the acids: acetic, lactic, malonic, succinic, glutaric, flimaric, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, benzoic, phenylacetic, cinnamic, salicylic and other acids. aryl or alkyl sulfonic acids.
Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés, conformément à l'invention, selon l'une quelconque des méthodes suivantes. The new derivatives of general formula I can be prepared according to the invention according to any of the following methods.
METHODE A.METHOD A.
Par réaction d'un composé de formule générale m
dans laquelle
Het. R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale IV.
in which
Het. R1, R2 and R3 have the meanings mentioned above, with a compound of general formula IV.
dans laquelle
X représente un atome d'halogène, ou un groupe partant choisi parmi le tosyloxy ou le mésîloxy. in which
X represents a halogen atom, or a leaving group selected from tosyloxy or mesyloxy.
La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la dîméthylformamide, un hydrocarbure aromatique ou non, un éther, tel que le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un solvant halogéné tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. The reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, an aromatic hydrocarbon or not, an ether, such as dioxane or diphenyl ether, or a halogenated solvent such as methylene chloride , chloroform or carbon tetrachloride.
Cette réaction est aventageusement conduite en présence d'une base adéquat, telle que les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalines, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou Ia triéthylamine, ou bien un mélange de ces bases. This reaction is advantageously conducted in the presence of a suitable base, such as alkali metal hydroxides, carbonates or bicarbonates, or an organic base such as pyridine or triethylamine, or a mixture of these bases.
Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium, ou les éthers couronne. Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. This reaction is advantageously carried out in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, or crown ethers. The most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between 1 hour and 24 hours.
METHODE B.METHOD B.
Par réaction d'un composé de formule générale m
dans laquelle
Het, R1, R2 et R3 ont les significations mentionnées précédemment, avec un composé de formule générale V.By reaction of a compound of general formula m
in which
Het, R1, R2 and R3 have the meanings mentioned above, with a compound of general formula V.
Y - (CH2)3 - X
(V) dans laquelle
X a la signification mentionnée précédemment et Y représente un atome d'halogène, ou un hydroxyle libre ou protegé comme un radical acétoxy, sillloxy ou benzyloxy on obtient un composé de formule générale VI
dans laquelle
Het, R1, R2, R3 et Y ont les significations mentionnées précédemment.Y - (CH2) 3 - X
(V) in which
X has the meaning mentioned above and Y represents a halogen atom, or a free or protected hydroxyl such as an acetoxy, sillloxy or benzyloxy radical, a compound of general formula VI is obtained
in which
Het, R1, R2, R3 and Y have the meanings mentioned above.
La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, un hydrocarbure, aromatique ou non, un éther, tel le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un des solvants halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. The reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, a hydrocarbon, aromatic or not, an ether, such as dioxane or diphenyl ether, or a halogenated solvents such as sodium chloride. methylene, chloroform or carbon tetrachloride.
Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate, telle que les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ou bien un mélange de ces bases. This reaction is advantageously carried out in the presence of a suitable base, such as hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals, or of an organic base such as pyridine or triethylamine or a mixture of these bases.
Cette réaction est plus avantageustment conduite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tels que le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium, ou les éthers couronne. Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures
La déprotection du groupe alcool s'effectue selon des méthodes bien
connues dans la littérature par exemple hydrogénation catalytique, ou hydrolyse acide ou
basique entre autre. This reaction is more preferably conducted in the presence of a phase transfer catalyst such as tetrabutylammonium bromide, triethylbenzylammonium chloride, or crown ethers. The most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between 1 hour and 24 hours.
The deprotection of the alcohol group is carried out according to well
known in the literature for example catalytic hydrogenation, or acid hydrolysis or
basic among others.
On. effectue la transformation de la fonction alcool en un atome d'halogène ou un groupe partant, choisi parmi le tosyloxy ou le mésyloxy, moyennant des méthodes dejà connues dans la littérature, par exemple le traitement avec le chlorure de
thionyle, le pentachlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou le chlorure de mésyle ou de tosyle entre d'autres et ont obtient ainsi un composé de formule générale VII
dans laquelle
Het, Rl, R2, R3 et X ont les significations mentionnées pricédemment. We. performs the conversion of the alcohol function to a halogen atom or a leaving group, selected from tosyloxy or mesyloxy, by means of methods already known in the literature, for example the treatment with the chloride of
thionyl, phosphorus pentachloride, oxalyl chloride or mesyl or tosyl chloride among others and thus obtained a compound of general formula VII
in which
Het, R1, R2, R3 and X have the aforementioned meanings.
Par réaction d'un composé de formule générale VII avec la N-méthyl-2- (3,4-diméthoxyphényl)éthylamine on obtient les composés de formule générale L
La réaction s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple le diméthylsulfoxyde, la diméthylformamide, un alcool, un hydrocarbure aromatique ou non, un éther, tel que le dioxanne ou l'éther diphénylique, ou un mélange de ces solvants. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base telle les hydroxydes, les carbonates ou les bicarbonates des métaux alcalins, ou bien d'une base organique telle que la pyridine ou la triéthylamine ou bien un mélange de ces bases.By reaction of a compound of general formula VII with N-methyl-2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethylamine the compounds of general formula L are obtained
The reaction is carried out in the presence of a suitable solvent, for example dimethylsulfoxide, dimethylformamide, an alcohol, an aromatic hydrocarbon or not, an ether, such as dioxane or diphenyl ether, or a mixture of these solvents. This reaction is advantageously carried out in the presence of a base such as hydroxides, carbonates or bicarbonates of alkali metals, or of an organic base such as pyridine or triethylamine or a mixture of these bases.
Les températures les plus adéquates varient entre la température ambiante et la température de reflux du solvant, et le temps réactionnel est compris entre l heure et 24 heures. The most suitable temperatures vary between room temperature and the reflux temperature of the solvent, and the reaction time is between 1 hour and 24 hours.
METHODE C
Par réaction d'un composé basique de formule générale I avec un acide minéral ou organique non toxique dans le sein d'un solvant appropié comme par exemple un alcool, tel que le méthanol, l'éthanol ou l'un quelconque des propanols ou des butanols, un ester tel que l'acétate d'éthyle ou un nitrile tel que l'acétonitrile; et après les techniques habituelles de précipitation, cristallisation, etc. on obtient le sel correspondant. METHOD C
By reacting a basic compound of the general formula I with a non-toxic inorganic or organic acid in the breast of an appropriate solvent such as an alcohol, such as methanol, ethanol or any of the propanols or butanols, an ester such as ethyl acetate or a nitrile such as acetonitrile; and after the usual techniques of precipitation, crystallization, etc. the corresponding salt is obtained.
L'acide minéral est choisi, entre autres, parmi l'acide chlorhydrique, sulfurique, phosphorique; et l'acide organique choisi parmi les mono, di ou tricarboxyliques, par exemple les acides: acétique, lactique, malonique, succinique, glutarique, fumariquc, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, benzoique, phénylacétique, cinnamique, salicylique et des acides aikyl ou aryl sulfoniques. The mineral acid is chosen, inter alia, from hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid; and the organic acid chosen from mono, di or tricarboxylic acids, for example acetic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, benzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, and salicylic acid. alkyl or aryl sulfonic acids.
Les composés de formule générale m peuvent être préparés suivant les méthodes décrites dans la littérature chimique [A. Colombo, J. Parés et J. Frigola, EP 2893801. The compounds of the general formula m can be prepared according to the methods described in the chemical literature [A. Colombo, J. Pares and J. Frigola, EP 2893801.
Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par alkylation de la N-méthylhomovératrilamine [R.A.W. Johnstone, D.W. Payling et C. Thomas, J. The compounds of general formula IV can be prepared by alkylation of N-methylhomovératrilamine [R.A.W. Johnstone, D. W. Payling and C. Thomas, J.
Chem. Soc. C. 1969, 2223 et H. Ramuz, Helv. Chem. Acta 1975,58,2050].Chem. Soc. C. 1969, 2223 and H. Ramuz, Helv. Chem. Acta 1975,58,2050].
Dans les exemples suivants, on indique la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi. In the following examples, the preparation of new derivatives according to the invention is indicated. Some forms of employment will also be described.
Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration ne doivent cependant, en aucune façon, limiter l'étendue de l'invention. The following examples, given for illustrative purposes, should not in any way limit the scope of the invention.
Méthode A:
Exemple 3.Method A:
Example 3
Prparafion de 2- i 1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl] éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole. Preparation of 2- [1- [4-chlorophenyl] -1- [N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethyl) -N-methyl-3-aminopropoxy] ethyl} -1-methyl-1H-imidazole.
Dans un erlenmeyer de 250 mI, avec réfrigérant et forte agitation, on mélange 3,54 g (15 mmoles) de 2-{[1-(4-chlorophényl)-1-hydroxy]éthyl}-1-méthyl- lH-imidazole, 60 ml de toluène, 60 ml de NaOH 50%, et 50 mg de bromure de tétrabutylammonium. On chauffe à reflux et on additionne lents ent 6,9 g (22,5 mmoles)
de chlorhydrate de N-[2-(3,4-diméthoxyphényl)éthyl]-N-méthyl-3-chloropropylamine. On
chauffe pendant 18 heures, et on laisse refroidir. On décante, on lave plusieurs fois à l'eau,
on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide.On obtient ainsi 7,07 g
(73%) de 2-{1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3-amino
propoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole.In a 250 ml Erlenmeyer flask with cooling and vigorous stirring, 3.54 g (15 mmol) of 2 - {[1- (4-chlorophenyl) -1-hydroxy] ethyl} -1-methyl-1H-imidazole are mixed together. 60 ml of toluene, 60 ml of 50% NaOH, and 50 mg of tetrabutylammonium bromide. Refluxed and slowly added 6.9 g (22.5 mmol)
N- [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] -N-methyl-3-chloropropylamine hydrochloride. We
heat for 18 hours, and allow to cool. Decanted, washed several times with water,
it is dried over sodium sulphate and the solvent is removed under vacuum. This gives 7.07 g
(73%) 2- {1- [4-chlorophenyl] -1- [N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethyl) -N-methyl-3-amino
propoxy] ethyl} -1-methyl-1H-imidazole.
Les composés identifiés par les exemples 1 à 5 sont obtenus par la même
méthode de préparation décrite dans l'exemple 3.The compounds identified by Examples 1 to 5 are obtained by the same
method of preparation described in Example 3.
Les données pour l'identification des produits 1 à 5 se présentent dans le
tableau I
Méthode C:
Exemple 7
Préparation du citrate de 2-{1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxy-
phényl]éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl}-1-méthyl-1H-imidazole.The data for the identification of products 1 to 5 are presented in the
table I
Method C:
Example 7
Preparation of 2- {1- [4-chlorophenyl] -1- [N- (2- [3,4-dimethoxy]
phenyl] ethyl) -N-methyl-3-aminopropoxy] ethyl} -1-methyl-1H-imidazole.
On dissout 4,7 g de 2-( 1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]
éthyl)-N-méthyl-3-aminopropoxyléthyl)-1-méthyl-lH-imidazole, (exemple 3), dans 50 ml
d'alcool éthylique et on ajoute une solution de 2,1 g d'acide citrique monohydrate dans 20
ml d'éthanol. On agite pendant 1 heure, on ajoute de i' éther ethylique jusqu'à ébullition
et on laisse cristalliser à la température ambiantes On obtient 6,3 g de citrate de
2-[1-[4-chlorophényl]-1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl)-N-méthyl-3- aminopropoxy] éthyl)-1-méthyl.IH-imidazole avec un point de fusion 110-115 C.4.7 g of 2- (1- [4-chlorophenyl] -1- [N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl]
ethyl) -N-methyl-3-aminopropoxylethyl-1-methyl-1H-imidazole, (Example 3), in 50 ml
of ethyl alcohol and a solution of 2.1 g of citric acid monohydrate in 20 ml of
ml of ethanol. Stir for 1 hour, add ethyl ether until boiling
and allowed to crystallize at room temperature 6.3 g of citrate are obtained.
2- [1- [4-Chlorophenyl] -1- [N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethyl) -N-methyl-3-aminopropoxy] ethyl) -1-methyl-1H-imidazole with one point 110-115C melting point
Le composé identifié par l'exemple 6 est obtenu par la même méthode de
préparation décrite dans l'exemple 7.The compound identified by Example 6 is obtained by the same method of
preparation described in Example 7.
Les données pour l'identification des produits 6 et 7 se présentent dans le
tableaux TABLEAU I
tables TABLE I
Exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Het <SEP> Sel <SEP> P.F. <SEP> IR <SEP> cm-1 <SEP> RMN <SEP> H-RMN(100 <SEP> MNz),#,J=Hz
<tb> <SEP> Solvant
<tb> <SEP> 2935, <SEP> 1959, <SEP> 7,28(m, <SEP> 4H); <SEP> 6,94(m, <SEP> 1H);
<tb> <SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> Huile <SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> CDCl3 <SEP> 6,80(m, <SEP> 1H); <SEP> 6,73(m, <SEP> 3H); <SEP> 5,64
<tb> <SEP> 1460, <SEP> 1285 <SEP> (s, <SEP> 1H); <SEP> 3,85(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,83
<tb> <SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 3,55(m, <SEP> 2H); <SEP> 3,42
<tb> <SEP> 1085, <SEP> 1025, <SEP> (m, <SEP> 3H); <SEP> 2,70-2,46 <SEP> (a.c.<SEP> 6H);
<tb> <SEP> 750 <SEP> (film) <SEP> 2,29(s, <SEP> 3H); <SEP> 1,79(m, <SEP> 2H)
<tb> <SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> 7,35(a.c. <SEP> 5H); <SEP> 7,17(s, <SEP> 1H);
<tb> <SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> 6,80(a.c. <SEP> 3H); <SEP> 5,32(s, <SEP> 1H);
<tb> <SEP> 2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> Huile <SEP> 1460, <SEP> 1265, <SEP> CDCl3 <SEP> 3,88(a.c. <SEP> 9H); <SEP> 3,50(t,J=6,2
<tb> <SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> Hz,2H); <SEP> 2,85-2,45(a.c.<SEP> 6H);
<tb> <SEP> 1085, <SEP> 1030, <SEP> 2,33(s, <SEP> 3H); <SEP> 1,82(m, <SEP> 2H)
<tb> <SEP> 750 <SEP> (film)
<tb> <SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> 7,21(m, <SEP> 4H); <SEP> 6,98(m, <SEP> 1H); <SEP> 6,81
<tb> <SEP> 1515, <SEP> 1490 <SEP> (m, <SEP> 1H); <SEP> 6,75(m, <SEP> 3H); <SEP> 3,85
<tb> <SEP> 1460, <SEP> 1265, <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 3,83(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,61
<tb> <SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> Huile <SEP> 1235, <SEP> 1145, <SEP> CDCl3 <SEP> (m, <SEP> 1H); <SEP> 3,21(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,02
<tb> <SEP> 1090, <SEP> 1030, <SEP> (m, <SEP> 1H); <SEP> 2,77-2,43(a.c. <SEP> 6H)
<tb> <SEP> 830, <SEP> 735 <SEP> 2,30(s, <SEP> 3H); <SEP> 1,89(s, <SEP> 3H);
<tb> <SEP> (film) <SEP> 1,80(m, <SEP> 2H)
<tb> <SEP> 2930, <SEP> 1595, <SEP> 7,24(a.c. <SEP> 5H); <SEP> 6,67(m, <SEP> 3H);
<tb> <SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> 5,92(m, <SEP> 1H); <SEP> 5,34(s, <SEP> 1H); <SEP> 3,76
<tb> <SEP> 1465, <SEP> 1265, <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 3,74(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,67
<tb> <SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> - <SEP> Huile <SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> CDCl3 <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 3,42(t,J=6, <SEP> 2Hz, <SEP> 2H);
<tb> <SEP> 1085, <SEP> 1025, <SEP> 2,65-2,33(a.c. <SEP> 6H); <SEP> 2,21
<tb> <SEP> 800, <SEP> 780, <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 1,74(m, <SEP> 2H)
<tb> <SEP> 765 <SEP> (film)
<tb> TABLEAU I (Suite)
<tb><SEP> Solvent
<tb><SEP> 2935, <SEP> 1959, <SEP> 7.28 (m, <SEP>4H);<SEP> 6.94 (m, <SEP>1H);
<tb><SEP> 1 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> - <SEP> Oil <SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> CDCl3 <SEP> 6, 80 (m, <SEP>1H);<SEP> 6.73 (m, <SEP>3H);<SEP> 5.64
<tb><SEP> 1460, <SEP> 1285 <SEP> (s, <SEP>1H);<SEP> 3.85 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.83
<tb><SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 3.55 (m, <SEP>2H);<SEP> 3.42
<tb><SEP> 1085, <SEP> 1025, <SEP> (m, <SEP>3H);<SEP> 2.70-2.46 <SEP> (ac <SEP>6H);
<tb><SEP> 750 <SEP> (film) <SEP> 2.29 (s, <SEP>3H);<SEP> 1.79 (m, <SEP> 2H)
<tb><SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> 7.35 (ac <SEP>5H);<SEP> 7.17 (s, <SEP>1H);
<tb><SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> 6.80 (ac <SEP>3H);<SEP> 5.32 (s, <SEP>1H);
<tb><SEP> 2 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> - <SEP> Oil <SEP> 1460, <SEP> 1265, <SEP> CDCl3 <SEP> 3, 88 (ac <SEP>9H);<SEP> 3.50 (t, J = 6.2
<tb><SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> Hz, 2H); <SEP> 2.85-2.45 (ac <SEP>6H);
<tb><SEP> 1085, <SEP> 1030, <SEP> 2.33 (s, <SEP>3H);<SEP> 1.82 (m, <SEP> 2H)
<tb><SEP> 750 <SEP> (movie)
<tb><SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> 7.21 (m, <SEP>4H);<SEP> 6.98 (m, <SEP>1H);<SEP> 6.81
<tb><SEP> 1515, <SEP> 1490 <SEP> (m, <SEP>1H);<SEP> 6.75 (m, <SEP>3H);<SEP> 3.85
<tb><SEP> 1460, <SEP> 1265, <SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 3.83 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.61
<tb><SEP> 3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>#<SEP> - <SEP> Oil <SEP> 1235, <SEP> 1145, <SEP> CDCl3 <SEP> (m , <SEP>1H);<SEP> 3.21 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.02
<tb><SEP> 1090, <SEP> 1030, <SEP> (m, <SEP>1H);<SEP> 2.77-2.43 (ac <SEP> 6H)
<tb><SEP> 830, <SEP> 735 <SEP> 2.30 (s, <SEP>3H);<SEP> 1.89 (s, <SEP>3H);
<tb><SEP> (film) <SEP> 1.80 (m, <SEP> 2H)
<tb><SEP> 2930, <SEP> 1595, <SEP> 7.24 (ac <SEP>5H);<SEP> 6.67 (m, <SEP>3H);
<tb><SEP> 1515, <SEP> 1495, <SEP> 5.92 (m, <SEP>1H);<SEP> 5.34 (s, <SEP>1H);<SEP> 3.76
<tb><SEP> 1465, <SEP> 1265, <SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 3.74 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.67
<tb><SEP> 4 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> - <SEP> Oil <SEP> 1235, <SEP> 1140, <SEP> CDCl3 <SEP> (s , <SEP>3H);<SEP> 3.42 (t, J = 6, <SEP> 2Hz, <SEP>2H);
<tb><SEP> 1085, <SEP> 1025, <SEP> 2.65-2.33 (ac <SEP>6H);<SEP> 2,21
<tb><SEP> 800, <SEP> 780, <SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 1.74 (m, <SEP> 2H)
<tb><SEP> 765 <SEP> (movie)
<tb> TABLE I (Continued)
Exemple <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Het <SEP> Sel <SEP> P.F.<SEP> IR <SEP> cm-1 <SEP> RMN <SEP> H-RMN(100 <SEP> MNz),#,J=Hz
<tb> <SEP> Solvant <SEP> 7,43(d, <SEP> J=1,8Hz, <SEP> 1H); <SEP> 7,21
<tb> <SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> (m, <SEP> 4H); <SEP> 6,75(a.c. <SEP> 3H); <SEP> 6,36
<tb> <SEP> 1515, <SEP> 1490, <SEP> (d, <SEP> J=1,8Hz, <SEP> 1H); <SEP> 3,86(s, <SEP> 3H);
<tb> <SEP> 1465, <SEP> 1265, <SEP> 3,84(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,44(a.c. <SEP> 4H);
<tb> <SEP> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> - <SEP> Huile <SEP> 1235, <SEP> 1090, <SEP> CDCl3 <SEP> 3,03(m, <SEP> 1H); <SEP> 2,80-2,41
<tb> <SEP> 1030, <SEP> 830, <SEP> (a.c. <SEP> 6H); <SEP> 2,30(s, <SEP> 3H); <SEP> 1,75
<tb> <SEP> 780 <SEP> (film) <SEP> (a.c. <SEP> 5H)
<tb> <SEP> 3420, <SEP> 2940, <SEP> 7,50-7,21(a.c. <SEP> 5H);
<tb> <SEP> 1720, <SEP> 1594, <SEP> 6,95-6,75(a.c.<SEP> 4H); <SEP> 5,76
<tb> <SEP> 6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> # <SEP> Citrate <SEP> 101-105 C <SEP> 1518, <SEP> 1264, <SEP> CMSO <SEP> (s, <SEP> 1H); <SEP> 3,72(s, <SEP> 6H); <SEP> 3,48
<tb> <SEP> 1238, <SEP> 1090 <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 3,48-3,32(a.c. <SEP> 2H);
<tb> <SEP> (KBr) <SEP> 3,13(m, <SEP> 4H); <SEP> 2,95(m, <SEP> 2H); <SEP> 2,80
<tb> <SEP> (s, <SEP> 3H); <SEP> 2,58(s, <SEP> 4H); <SEP> 1,94(m, <SEP> 2H
<tb> <SEP> 3420, <SEP> 2940, <SEP> 7,45-7,05(a.c. <SEP> 5H[#=7,40
<tb> <SEP> 1720, <SEP> 1594, <SEP> et <SEP> #=7,15 <SEP> sistème <SEP> AB
<tb> <SEP> 1518, <SEP> 1264, <SEP> J=9,4Hz]) <SEP> 6,86(a.c.<SEP> 4H);
<tb> <SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> # <SEP> Citrate <SEP> 110-115 C <SEP> 1238, <SEP> 1093 <SEP> DMSO <SEP> 3,75(s, <SEP> 3H); <SEP> 3,72(s, <SEP> 3H);
<tb> <SEP> (Kbr) <SEP> 3,50(m, <SEP> 2H); <SEP> 3,18(s, <SEP> 3H);
<tb> <SEP> 3,20-2,80(a.c. <SEP> 6H);
<tb> <SEP> 2,73(s, <SEP> 3H); <SEP> 2,59(s, <SEP> 4H);
<tb> <SEP> 1,94(m, <SEP> 2H); <SEP> 1,79(s, <SEP> 3H)
<tb>
ACTIVITE ANXIOLYTIQUE ET/OU TRANQUILISANTE
On utilise le test de la boîte claire/boîte obscure, décrit par B. Costall et
al. (Pharmac. Biochem Behaviour., 1989, 34: 769-778). On place la souris dans la zone
claire d'une boîte visée en deux compartiments,l'un très illuminé, boîte claire, et l'autre peu illuminé, boîte obscure.Example <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Het <SEP> Salt <SEP> PF <SEP> IR <SEP> cm-1 <SEP> NMR <SEP> H-NMR (100 <SEP> MNZ) #, J = Hz
<tb><SEP> Solvent <SEP> 7.43 (d, <SEP> J = 1.8Hz, <SEP>1H);<SEP> 7.21
<tb><SEP> 2935, <SEP> 1595, <SEP> (m, <SEP>4H);<SEP> 6.75 (ac <SEP>3H);<SEP> 6.36
<tb><SEP> 1515, <SEP> 1490, <SEP> (d, <SEP> J = 1.8Hz, <SEP>1H);<SEP> 3.86 (s, <SEP>3H);
<tb><SEP> 1465, <SEP> 1265, <SEP> 3.84 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.44 (ac <SEP>4H);
<tb><SEP> 5 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>#<SEP> - <SEP> Oil <SEP> 1235, <SEP> 1090, <SEP> CDCl3 <SEP> 3, 03 (m, <SEP>1H);<SEP> 2.80-2.41
<tb><SEP> 1030, <SEP> 830, <SEP> (ac <SEP>6H);<SEP> 2.30 (s, <SEP>3H);<SEP> 1.75
<tb><SEP> 780 <SEP> (film) <SEP> (ac <SEP> 5H)
<tb><SEP> 3420, <SEP> 2940, <SEP> 7,50-7,21 (ac <SEP>5H);
<tb><SEP> 1720, <SEQ> 1594, <SEP> 6.95-6.75 (ac <SEP>4H);<SEP> 5.76
<tb><SEP> 6 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP>#<SEP> Citrate <SEP> 101-105 C <SEP> 1518, <SEP> 1264, <SEP> CMSO <SEP > (s, <SEP>1H);<SEP> 3.72 (s, <SEP>6H);<SEP> 3.48
<tb><SEP> 1238, <SEP> 1090 <SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 3.48-3.32 (ac <SEP>2H);
<tb><SEP> (KBr) <SEP> 3.13 (m, <SEP>4H);<SEP> 2.95 (m, <SEP>2H);<SEP> 2.80
<tb><SEP> (s, <SEP>3H);<SEP> 2.58 (s, <SEP>4H);<SEP> 1.94 (m, <SEP> 2H
<tb><SEP> 3420, <SEP> 2940, <SEP> 7.45-7.05 (ac <SEP> 5H [# = 7.40
<tb><SEP> 1720, <SEP> 1594, <SEP> and <SEP># = 7.15 <SEP> system <SEP> AB
<tb><SEP> 1518, <SEP> 1264, <SEP> J = 9.4Hz]) <SEP> 6.86 (ac <SEP>4H);
<tb><SEP> 7 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> CH3 <SEP>#<SEP> Citrate <SEP> 110-115 C <SEP> 1238, <SEP> 1093 <SEP> DMSO <SEP> 3.75 (s, <SEP>3H);<SEP> 3.72 (s, <SEP>3H);
<tb><SEP> (Kbr) <SEP> 3.50 (m, <SEP>2H);<SEP> 3.18 (s, <SEP>3H);
<tb><SEP> 3.20-2.80 (ac <SEP>6H);
<tb><SEP> 2.73 (s, <SEP>3H);<SEP> 2.59 (s, <SEP>4H);
<tb><SEP> 1.94 (m, <SEP>2H);<SEP> 1.79 (s, <SEP> 3H)
<Tb>
ANXIOLYTIC AND / OR TRANQUILIZING ACTIVITY
The light box / dark box test, described by B. Costall and
al. (Biochem Behavior Pharmac., 1989, 34: 769-778). We place the mouse in the zone
clear of a box aimed in two compartments, one very illuminated, clear box, and the other little illuminated, dark box.
1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans
chaque compartiment pendant 5 minutes (voir colonne 1 du tableau II).1) Count the number of times the mouse stands on the hind legs in
each compartment for 5 minutes (see column 1 of Table II).
2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de
croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartiment
(voir colonne 2 du tableau II). 2) Activity in each compartment is given by counting the number of
crosses by the tiles that make up the divisions of each compartment
(see column 2 of Table II).
3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les 5 minutes du comptage
(voir colonne 3 du tableau 11).3) We measure the time spent in the dark box during the 5 minutes of counting
(see column 3 of Table 11).
4) On détermine la latence initiale, c'est-à.dire le temps passé depuis que l'on place
l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte
obscure (voir colonne 4 du tableau II).4) The initial latency is determined, that is, the time elapsed since
the animal in the clear box, at the beginning of the test, until it enters the box
obscure (see column 4 of Table II).
On détermine le comportement anxiolytique ou anxiogénique des souris au cours d
différentes périodes du traitement, en le comparant toujours avec celui d'un groupe
d'animaux de contrôle n'ayant subi aucun traitement
Dans le Tableau ll on résume les résultats obtenus pour quelques produits.The anxiolytic or anxiogenic behavior of the mice is determined during
different periods of treatment, always comparing it with that of a group
control animals that have not undergone any treatment
Table 11 summarizes the results obtained for some products.
Compte-tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques, des dérivés
d'aryl-hétéroaryl- {N-12-(3,4dimthoxyphényl)4thyll-N-méthyl-3-aminopropoxy) -
méthane, selon l'invention, peuvent être utilisés de façon satisfaisante en thérapeutique
humaine et animale, en particulier dans le traitement des troubles du système nerveux
centra, et plus particulièrement pour le traitement de l'anxiété ou comme tranquillisants.Given their pharmacodynamic properties, derivatives
aryl-heteroaryl- {N-12- (3,4-dimethoxyphenyl) -4-yl-N-methyl-3-aminopropoxy)
methane, according to the invention, can be used satisfactorily in therapeutic
human and animal, particularly in the treatment of nervous system disorders
centra, and more particularly for the treatment of anxiety or as tranquilizers.
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction
de la gravis de la maladie. Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ
1OG mg/jour. Les dérivés de l'invention seront, par exemple, administrés sous forme de
comprimés, de solutions ou suspensions, ou bien de gélules. In human therapy, the dose of administration is of course a function
from the gravis of the disease. It will generally be between about 5 and about
1 mg mg / day. The derivatives of the invention will, for example, be administered in the form of
tablets, solutions or suspensions, or capsules.
TABLEAU II
POTENTIEL ANXIOLsTIQUE DU PRODUIT EXEMPLE 3, DETERMINE
DANS LE TEST BOITE CLAIRE-OBSCURE CHEZ LA SOURIS
ANXIOLSTIC POTENTIAL OF THE PRODUCT EXAMPLE 3, DETERMINED
IN THE CLAIRE-OBSCURE BOX TEST IN THE MOUSE
<tb> <SEP> Redressements <SEP> Activité <SEP> Temps <SEP> en <SEP> Lat.
<tb><tb><SEP> Redressing <SEP> Activity <SEP> Time <SEP> in <SEP> Lat.
<Tb>
Traitement <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> boite <SEP> C-O
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> Contrôle <SEP> 20 <SEP> 110 <SEP> 21 <SEP> 122 <SEP> 62 <SEP> 9
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> (1 <SEP> mg/kg,po) <SEP> 95 <SEP> 13 <SEP> 115 <SEP> 20 <SEP> 22 <SEP> 25
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> * : p < 0.001 (anxiolyse)
INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE
On utilisé le test de la boîte claire/boîte obscure, décrit par B. Costal et al. (J. Phar. Pharmacol., 1988, 40: 494-500). On place la souris dans la une claire d'une boîte divisée en deux compartiments, 1 Z un très illumine, boite claire
et l'autre peu illuminé, boîte obscure.<SEP> treatment in <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> in <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> box <SEP> CO
<tb><SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> Check <SEP> 20 <SEP> 110 <SEP> 21 <SEP> 122 <SEP> 62 <SEP> 9
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> (1 <SEP> mg / kg, po) <SEP> 95 <SEP> 13 <SEP> 115 <SEP> 20 <SEP> 22 <SEP> 25
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> *: p <0.001 (anxiolysis)
INHIBITION OF ABSTINENCE SYNDROME
The light box / dark box test described by B. Costal et al. (J. Phar Pharmacol., 1988, 40: 494-500). We place the mouse in the clear one of a box divided into two compartments, 1 Z a very illuminated, clear box
and the other little illuminated, dark box.
1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans
chaque compartiment pendant 5 minutes (voir colonne 1 du tableau m). 1) Count the number of times the mouse stands on the hind legs in
each compartment for 5 minutes (see column 1 of table m).
2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de
croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartiment
(voir colonne 2 du tableau ici). 2) Activity in each compartment is given by counting the number of
crosses by the tiles that make up the divisions of each compartment
(see column 2 of the table here).
3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les'5 minutes du comptage
(voir colonne 3 du tableau III).3) We measure the time spent in the dark box during the 5 minutes of counting
(see column 3 of Table III).
4) On détermine la latence initiale, c'est-à-dire le temps passé depuis que l'on place
l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte
obscure (voir colonne 4 du tableau III).4) The initial latency is determined, that is to say the time spent since one places
the animal in the clear box, at the beginning of the test, until it enters the box
obscure (see column 4 of Table III).
On détermine le comportement anxiolitique ou anxiogénique des souris au cours des
différentes périodes du traitement, en le comparant toujours avec celui d'un groupe
d'animaux de contrôle n'ayant subi aucun traitement.The anxiolitic or anxiogenic behavior of the mice is determined during
different periods of treatment, always comparing it with that of a group
control animals that have not undergone any treatment.
Traitements et schéma exPérimental 1) Dépendance d'un traitement déterminé (Diazépam, cocaïne, alcool ou nicotine)
moyennant l'administration cotidienne pendant une période de 7 ou de 14 jours. Ce
traitementprovoqueuneréponse anxiolytique (l'activite et le temps
de présence dans la boîte claire augmentent)
Dosages:
Diazépam: 10 mgtkg i.p., 2 fois par jour pendant 7 jours.Treatments and experimental regimen 1) Dependence on a given treatment (Diazepam, ***e, alcohol or nicotine)
by means of the administration cotidienne during a period of 7 or 14 days. This
anti-anxiety treatment (activity and time)
of presence in the clear box increase)
assays:
Diazepam: 10 mgtkg ip, 2 times daily for 7 days.
Cocâîne: 1 mg/kg i.p., pendant 14 jours. Cocaine: 1 mg / kg i.p., for 14 days.
Alcool administre au 8% poids(volume dans l'eau de boisson pendant
14 jours.Alcohol administers at 8% weight (volume in the drinking water during
14 days.
Nicotine: 0.1 mglkg i.p., 2 fois par jour pendant 7 jours. Nicotine: 0.1 mglkg i.p., 2 times daily for 7 days.
2) Arrêt du traitement, ce qui en 24 heures provoque un syndrome d'abstinence, qui se
manifeste comme une réponse anxiogénique (augmente l'activité et la présence dans
la boîte obscure).2) Discontinuation of treatment, which in 24 hours causes a syndrome of abstinence, which is
manifest as an anxiogenic response (increases activity and presence in
the dark box).
3) D'autres groupes différents reçoivent en plus du Diazépam, cocaïne, alcool ou
nicotine, un traitement concomitant avec des produits objets de la présente invention,
et à titre de comparaison avec la Buspirone ou l'Ipsapirone. On retire également à ces
groupes Ie traitement au Diazépam, cocaïne, alcool ou nicotine et on observe aussi la
réponse au bout de 24 heures. 3) Other different groups also receive Diazepam, ***e, alcohol or
nicotine, a concomitant treatment with products object of the present invention,
and for comparison with Buspirone or Ipsapirone. These are also removed
treatment with Diazepam, ***e, alcohol or nicotine, and also the
response after 24 hours.
Le produit décrit et les doses testées ont été: 2-{ 1-(hlorophénylJ -1-[N-(2-[3,4-diméthoxyphényl]éthyl-N-méthyl-3-aminopropoxy]éthyl]-1-méthyl-1H imidazole. The product described and the doses tested were: 2- {1- (1-chlorophenyl) -1- [N- (2- [3,4-dimethoxyphenyl] ethyl-N-methyl-3-aminopropoxy] ethyl] -1-methyl- 1H imidazole.
(Exemple 3): 1 mg/kg i.p. 2 fois parjour.(Example 3): 1 mg / kg i.p. 2 times per day.
Les résultats observés ont été consignés dans les tableaux ci-après (III). The observed results have been recorded in the tables below (III).
Les réponses obtenues avec le produit objet de la présente invention ont été les suivantes:
Le dérivé de l'exemple 3 inhibe le syndrome d'abstinence, qui se manifeste comme une réponse anxiogénique, induit par le diazépam, la cocagne, l'alcool et la nicotine, et de plus il maintient une réponse anxiolytique significative lorsqu'on arrête l'administration du diazépam, de la cocaïne, de l'alcool ou de la nicotine La buspirone maintient le syndrome d'abstinence, qui se manifeste par une réponse anxiogénique, induit par Ie diazépam et la cocaïne. Cependant, lorsqu'on arrête le traitement avec l'alcool et la nicotine, il ne subsiste plus de syndrome d'abstinence, i.e. d'anxiogénèse.La buspirone inhibe uniquement de façon significative quelques paramètres de réponse anxiogénique après l'arrêt du traitement avec l'alcooL
L'ipsapirone maintient le syndrome d'abstinence, qui se manifeste par une réponse anxiogénique induite par le diazépam, la cocaïne et la nicotine. L'ipsapirone inhibe le syndrome d'abstinence, qui se manifeste sous la forme d'une réponse anxiogénique, induite par l'alcooL
TABLEAU III
EFFET D'UN TRAITEMENT DE COCAINE A LONG TERME ET ARRET,
INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT
CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3.
The derivative of Example 3 inhibits the abstinence syndrome, which manifests as an anxiogenic response, induced by diazepam, cocagne, alcohol and nicotine, and moreover it maintains a significant anxiolytic response when stopping administration of diazepam, ***e, alcohol or nicotine Buspirone maintains the abstinence syndrome, which is manifested by an anxiogenic response, induced by diazepam and ***e. However, when the treatment with alcohol and nicotine is stopped, there is no abstinence syndrome left, ie anxiety. Buspirone only significantly inhibits some parameters of anxiety response after stopping treatment with the alcohol
Ipsapirone maintains the abstinence syndrome, which is manifested by an anxiogenic response induced by diazepam, ***e and nicotine. Ipsapirone inhibits abstinence syndrome, which is manifested as an alcohol-induced anxiety response.
TABLE III
EFFECT OF LONG-TERM COCAINE TREATMENT AND STOPPING,
INHIBITION OF ABSTINENCE SYNDROME WITH THE PRODUCT
CORRESPONDING TO EXAMPLE 3
<tb><Tb>
<SEP> Redresements <SEP> Activité <SEP> Temps <SEP> en <SEP> Lat.
<tb><SEP> Reductions <SEP> Activity <SEP> Time <SEP> in <SEP> Lat.
<Tb>
<SEP> Traitement <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> boite <SEP> C-O
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> Obscure
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> 20 <SEP> 70 <SEP> 30 <SEP> 70 <SEP> 65 <SEP> 12
<tb> <SEP> Coca.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 109 <SEP> 15 <SEP> 110 <SEP> 75 <SEP> 4
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> Coca.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 70 <SEP> 35 <SEP> 70 <SEP> 40 <SEP> 35 <SEP> 26
<tb> <SEP> + <SEP> Ex.<SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> * : p < 0.001 (anxiolyse) + : p < O.0O1'(anxiogénèse) o : p < 0.001 (réversion de l'anxiogenèse)
C - O : Claire - obscure
TABLEAU III (Suite)
EFFET D'UN TRAITEMENT DE DIAZEPAM A LONG TERME ET ARRET,
INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT
CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3.
<tb><SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> Obscure
<tb><SEP> Control <SEP> 20 <SEP> 70 <SEP> 30 <SEP> 70 <SEP> 65 <SEP> 12
<tb><SEP> Coke + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 109 <SEP> 15 <SEP> 110 <SEP> 75 <SEP> 4
<tb><SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb><SEP> Coke + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 70 <SEP> 35 <SEP> 70 <SEP> 40 <SEP> 35 <SEP> 26
<tb><SEP> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> *: p <0.001 (anxiolysis) +: p <O.0O1 '(anxiogenesis) o: p <0.001 (reversion of anxiety)
C - O: Clear - obscure
TABLE III (Continued)
EFFECT OF A LONG-TERM AND STOPPED DIAZEPAM TREATMENT,
INHIBITION OF ABSTINENCE SYNDROME WITH THE PRODUCT
CORRESPONDING TO EXAMPLE 3
<tb><Tb>
<SEP> Redressements <SEP> Activité <SEP> Temps <SEP> en <SEP> Lat.
<tb><SEP> Redressing <SEP> Activity <SEP> Time <SEP> in <SEP> Lat.
<Tb>
<SEP> Traitement <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> boite <SEP> C-O
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> <SEP> contrôle <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> 30 <SEP> 72 <SEP> 58 <SEP> 10
<tb> <SEP> Diaz.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 106 <SEP> 12 <SEP> 122 <SEP> 82 <SEP> 2.5
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> Diaz.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 36 <SEP> 17
<tb> <SEP> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> Diaz.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h.<SEP> 9 <SEP> 88 <SEP> 12 <SEP> 100 <SEP> 72 <SEP> 2
<tb> | <SEP> + <SEP> + <SEP> Buspirone <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> Diaz.+ <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 15 <SEP> 82 <SEP> 17 <SEP> 88 <SEP> 90 <SEP> 8
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> Ipsapirone <SEP> <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP>
<tb> * : p < 0.001 (anxiolyse) + : p < 0.001 (anxiogénèse) o : p < 0.001 (réversion de l'anxiogénèse)
C - O : Claire - obscure
TABLEAU III (Suite)
EFFET D'UN TRAITEMENT DE ALCOOL A LONG TERME ET ARRET
INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT
CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3.
<tb><SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb><SEP> control <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> 30 <SEP> 72 <SEP> 58 <SEP> 10
<tb><SEP> Diaz. + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 106 <SEP> 12 <SEP> 122 <SEP> 82 <SEP> 2.5
<tb><SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb><SEP> Diaz. + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 50 <SEP> 36 <SEP> 17
<tb><SEP> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> Diaz. + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 9 <SEP> 88 <SEP> 12 <SEP> 100 <SEP> 72 <SEP> 2
<tb> | <SEP> + <SEP> + <SEP> Buspirone <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb><SEP> Diaz. + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 15 <SEP> 82 <SEP> 17 <SEP> 88 <SEP> 90 <SEP> 8
SEP>SEP> + SEP
<tb> *: p <0.001 (anxiolysis) +: p <0.001 (anxiogenesis) o: p <0.001 (reversion of anxiety)
C - O: Clear - obscure
TABLE III (Continued)
EFFECT OF LONG-TERM AND STOP ALCOHOL TREATMENT
INHIBITION OF ABSTINENCE SYNDROME WITH THE PRODUCT
CORRESPONDING TO EXAMPLE 3
<tb><Tb>
<SEP> Redressements <SEP> Activité <SEP> Temps <SEP> en <SEP> Lat.
<tb><SEP> Redressing <SEP> Activity <SEP> Time <SEP> in <SEP> Lat.
<Tb>
Traitement <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> boite <SEP> C-O
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> Contrôle <SEP> 22 <SEP> 64 <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 11
<tb> Alccol+arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 5 <SEP> 102 <SEP> 6 <SEP> 117 <SEP> 78 <SEP> 3
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Alcool+arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 13 <SEP> 45 <SEP> 22
<tb> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> Alcool+arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 18 <SEP> 80 <SEP> 15 <SEP> 75 <SEP> 62 <SEP> 7
<tb> + <SEP> Buspirone <SEP> o <SEP> o <SEP> o
<tb> Alcool+arrêt <SEP> 24 <SEP> h.<SEP> 21 <SEP> 75 <SEP> 36 <SEP> 80 <SEP> 35 <SEP> 10
<tb> + <SEP> Ipsapirone <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> * . p < 0.001 (anxiolyse) + : p < 0.001 (anxiogénèse) o : p < 0.001 (réversion de l'anxiogénèse)
C - O : Claire - obscure
TABLEAU III (Suite)
EFFET D'UN TRAITEMENT DE NICOTINE A LONG TERME ET ARRET, 'INHIBITION DU SYNDROME D'ABSTINENCE AVEC LE PRODUIT
CORRESPONDANT A L'EXEMPLE 3.
<tb><SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> Control <SEP> 22 <SEP> 64 <SEP> 22 <SEP> 60 <SEP> 60 <SEP> 11
<tb> Alccol + stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 5 <SEP> 102 <SEP> 6 <SEP> 117 <SEP> 78 <SEP> 3
<tb><SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> Alcohol + stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 80 <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 13 <SEP> 45 <SEP> 22
<tb> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> Alcohol + stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 18 <SEP> 80 <SEP> 15 <SEP> 75 <SEP> 62 <SEP> 7
<tb> + <SEP> Buspirone <SEP> o <SEP> o <SEP> o
<tb> Alcohol + stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 21 <SEP> 75 <SEP> 36 <SEP> 80 <SEP> 35 <SEP> 10
<tb> + <SEP> Ipsapirone <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> *. p <0.001 (anxiolysis) +: p <0.001 (anxiogenesis) o: p <0.001 (reversion of anxiety)
C - O: Clear - obscure
TABLE III (Continued)
EFFECT OF LONG-TERM AND STOP NICOTINE TREATMENT, INHIBITION OF ABSTINENCE SYNDROME WITH THE PRODUCT
CORRESPONDING TO EXAMPLE 3
<tb><Tb>
<SEP> Redressements <SEP> Activité <SEP> Temps <SEP> en <SEP> Lat.
<tb><SEP> Redressing <SEP> Activity <SEP> Time <SEP> in <SEP> Lat.
<Tb>
<SEP> Traitement <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> en <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> boite <SEP> C-O
<tb> <SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb> <SEP> Contrôle <SEP> 22 <SEP> 63 <SEP> 28 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 14
<tb> <SEP> Nic. <SEP> + <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 12 <SEP> 95 <SEP> 75 <SEP> 3
<tb> <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> <SEP> Nic. <SEP> + <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 80 <SEP> 200 <SEP> 92 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 27
<tb> <SEP> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> Nic. <SEP> + <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 12 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 85 <SEP> 65 <SEP> 8
<tb> <SEP> + <SEP> Buspirone
<tb> Nic. <SEP> + <SEP> arrêt <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 9 <SEP> 84 <SEP> 18 <SEP> 98 <SEP> 70 <SEP> 3
<tb> <SEP> + <SEP> Ipsapirone <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> * : p ( 0.001 (anxiolyse) + : p < 0.001 (anxiogénèse)
O : p < 0.001 (réversion de l'anxiogénèse)
C - O : Claire - obscure
Les dérivés de formule générale I selon l'invention sont donc utiles comme substances actives de médicaments destinés au traitement de troubles associés au
syndrome d'abstinence qui se manifeste en particulier sous la forme d'une réponse
anxiogénique, induit par la suppression brusque d'un traitement prolongé avec des benzodiazépines telles que le diazépam, la cocaïne l'alcool et/ou la nicotine
En thérapeutique humaine, la dose d'administration est bien sûr fonction de la gravité du syndrome.Elle sera généralement comprise entre environ 5 et environ 100 mg/jour. <SEP> Processing <SEP> in <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> in <SEP> 5 <SEP> min. <SEP> box <SEP> CO
<tb><SEP> C <SEP> O <SEP> C <SEP> O <SEP> obscure
<tb><SEP> Control <SEP> 22 <SEP> 63 <SEP> 28 <SEP> 68 <SEP> 58 <SEP> 14
<tb><SEP> Nic. <SEP> + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 10 <SEP> 90 <SEP> 12 <SEP> 95 <SEP> 75 <SEP> 3
<tb><SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb><SEP> Nic. <SEP> + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 80 <SEP> 200 <SEP> 92 <SEP> 30 <SEP> 20 <SEP> 27
<tb><SEP> + <SEP> Ex. <SEP> 3 <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> Nic. <SEP> + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 12 <SEP> 80 <SEP> 20 <SEP> 85 <SEP> 65 <SEP> 8
<tb><SEP> + <SEP> Buspirone
<tb> Nic. <SEP> + <SEP> stop <SEP> 24 <SEP> h. <SEP> 9 <SEP> 84 <SEP> 18 <SEP> 98 <SEP> 70 <SEP> 3
<tb><SEP> + <SEP> Ipsapirone <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> O
<tb> *: p (0.001 (anxiolysis) +: p <0.001 (anxiogenesis)
O: p <0.001 (reversion of anxiety)
C - O: Clear - obscure
The derivatives of general formula I according to the invention are therefore useful as active substances of medicaments for the treatment of disorders associated with the
abstinence syndrome that manifests itself in particular in the form of an answer
anxiogenic, induced by the abrupt suppression of prolonged treatment with benzodiazepines such as diazepam, ***e, alcohol and / or nicotine
In human therapy, the dose of administration is of course depending on the severity of the syndrome. It will generally be between about 5 and about 100 mg / day.
ACTINITE SUR L'AMELIORATION DE LA COGNITION
On démontre pour l'exemple 3 l'activité sur l'amélioration de la cognition:
On étudie l'influence de ce produit sur le processus d'accoutumance des souris agés dans le test de la boîte claire/obscure décrit par J.M. Barnes et cols.ACTINITY ON IMPROVING COGNITION
Example 3 shows the activity on improving cognition:
The influence of this product on the habituation process of aged mice in the light / dark box test described by JM Barnes et al.
(Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 35. 955-962). On étudie d'un côté l'effet sur l'apprentissage Aa vitesse d'accoutumance) et d'un autre côté la capacité de blocage des effets contraires produits par la scopolamine.(Pharmacol Biochem Behav., 1990, 35, 955-962). On the one hand, we study the effect on the learning of acclimation rate) and on the other hand the blocking ability of the contrary effects produced by scopolamine.
On place la souris agée dans la zone claire d'une boîte divisée en deux compartiments, l'-un très illuminé, boîte claire, et l'autre peu illuminé, boîte obscure. The old mouse is placed in the light zone of a box divided into two compartments, the one very illuminated, the light box, and the other little illuminated, dark box.
1) On compte le nombre de fois que la souris se dresse sur les pattes arrières dans
chaque compartiment pendant 5 minutes. (voir colonne 1 du tableau ci-après) 2) L'activité dans chaque compartiment est donnée par le comptage du nombre de
croisements par les carreaux qui constituent les divisions de chaque compartnent. 1) Count the number of times the mouse stands on the hind legs in
each compartment for 5 minutes. (see column 1 of the table below) 2) The activity in each compartment is given by counting the number of
crossings by the tiles which constitute the divisions of each compartment.
(voir colonne 2 du tableau ci-après) 3) On mesure le temps passé dans la boîte obscure pendant les S minutes du comptage. (see column 2 of the table below) 3) The time spent in the dark box is measured during the 5 minutes of the count.
(voir colonne 3 du tableau ci-après) 4) On détermine la latence initiale, c'est-à-dire le temps passé depuis que l'on place
l'animal dans la boîte claire, au début de l'essai, jusqu'à son entrée dans la boîte
obscure. (voir colonne 4 du tableau ci-après
On administre aux animaux contrôle deux traitements de véhicule par jour. On administre aux animaux traités avec le composé 3 une dose par jour de 1 nglkg, po. de ce produit. La même opération est répétée journellement pendant S jours.(see column 3 of the table below) 4) Determine the initial latency, that is to say the time spent since
the animal in the clear box, at the beginning of the test, until it enters the box
obscure. (see column 4 of the table below)
The control animals are administered two vehicle treatments per day. Animals treated with Compound 3 were administered one dose per day of 1 ng / kg, po. of this product. The same operation is repeated daily for S days.
Les animaux apprennent à rester plus de temps dans la boîte obscure et à s'y rende plus rapidement. Animals learn to stay longer in the dark box and get there faster.
Au sixième jour on administre de la scopolamine (2 x 0,25 mglkg, ip > . On the sixth day, scopolamine (2 x 0.25 mg / kg, ip) was administered.
Avec ce traitement les animaux du groupe controlc "oublient" le comportement appris consistant à rester plus de temps dans la boîte obscure.With this treatment the controlc animals "forget" the learned behavior of staying longer in the dark box.
Au septième jour ils recupèrent l'habitude apprise. On the seventh day they retrieved the learned habit.
Le traitement avec un produit qui améliore la cognition fait que: 1) Le comportement appris est amélioré, l'apprentissage est fait plus rapidement et le
temps de résidence dans la boîte obscure augmente.Treatment with a product that improves cognition means that: 1) The learned behavior is improved, learning is done more quickly and the
residence time in the dark box increases.
2) La réversion de l'apprentissage produite par la scopolamine est totallement bloquée.2) The reversion of learning produced by scopolamine is totally blocked.
Les données obtenues sont résumées dans le tableau IV. Elles démontrent que le composé 3 a une activité d'amèlioration de la cognition, étant donné que ce composé amèliore le processus de l'apprentissage et bloque les effets de la scopolamine. The data obtained are summarized in Table IV. They demonstrate that compound 3 has cognition enhancement activity, since this compound enhances the learning process and blocks the effects of scopolamine.
Le piracétam essayé sous les mêmes conditions n'a aucune activité. TABLEAU IV
INFLUENCE DE L'EXEMPLE (1 NG/KG, PO, PAR JOUR) SUR LE PROCES D'ACCOUTUMANCE CHEZ LA
SOURIS AGEE DETERMINE PAR LE TEST DE LA BOITE CLAIRE/OBSCURE.
INFLUENCE OF THE EXAMPLE (1 NG / KG, PO, PER DAY) ON THE ACCUTUMANCE PROCESS IN THE
MOUSE AGEE DETERMINED BY TESTING THE CLAIRE / OBSCURE BOX.
JOUR <SEP> DE <SEP> REDRESSEMENTS <SEP> EN <SEP> 5 <SEP> MIN. <SEP> ACTIVITE <SEP> EN <SEP> 5 <SEP> MIN <SEP> TEMPS <SEP> EN <SEP> BOITE <SEP> LATENCE
<tb> TRAITEMENT <SEP> TEMOIN <SEP> EXEMPLE <SEP> 3 <SEP> TEMOIN <SEP> EXEMPLE <SEP> 3 <SEP> TEMOIN <SEP> EXEMPLE <SEP> 3 <SEP> TEMOIN <SEP> EXEMPLE <SEP> 3
<tb> <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O
<tb> <SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 55 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 42 <SEP> 65 <SEP> 50 <SEP> 62 <SEP> 55 <SEP> 55 <SEP> 12 <SEP> 18
<tb> <SEP> 2 <SEP> 42 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 107 <SEP> 45 <SEP> 68 <SEP> 20 <SEP> 130 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 11 <SEP> 2
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 20 <SEP> 95 <SEP> 38 <SEP> 68 <SEP> 20 <SEP> 120 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 13 <SEP> 3
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 70 <SEP> 20 <SEP> 95 <SEP> 40 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 83 <SEP> 55 <SEP> 30 <SEP> 13 <SEP> 2
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 10 <SEP> 95 <SEP> 40 <SEP> 65 <SEP> 15 <SEP> 110 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 1
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> <SEP> 6 <SEP> (*) <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 95 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 51 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 1
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> + <SEP> *
<tb> <SEP> O
<tb> <SEP> 7 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 95 <SEP> 48 <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 1
<tb> <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> (*) 2 traitements préalables avec de la scopolamine (0.25 mg/kg, ip) * p < 0.001 (amélioration de l'apprentissage, comparé avec le jour 1) + p < 0.001 (réversion du procès d'accoutumance produit par la scopolamine) o n < 0.001 (in@i@ition de l'effet de la s@o@@lamine)
EFFET NEUROCTTOPROTECTEUR
On a publié que certains médicaments prolongent la survivance des souris exposées à l'hypoxie. Quelques chercheurs ont conclu que ces produits possèdent une activité spécifique pour protéger le cerveau d'un manque d'oxygène (G.A. King, Arch. Int
Pharmacodyn, 1987,286:282-298). DAY <SEP> FROM <SEP> RECOVERY <SEP> IN <SEP> 5 <SEP> MIN. <SEP> ACTIVITY <SEP> IN <SEP> 5 <SEP> MIN <SEP> TIME <SEP> IN <SEP> BOX <SEP> LATENCY
<tb> TREATMENT <SEP> WITNESS <SEP> EXAMPLE <SEP> 3 <SEP> WITNESS <SEP> EXAMPLE <SEP> 3 <SEP> WITNESS <SEP> EXAMPLE <SEP> 3 <SEP> WITNESS <SEP> EXAMPLE <SEP > 3
<tb><SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SE> O <SEP> C <SEP> - <SE> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> O <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O <SEP> C <SEP> - <SEP> O
<tb><SEP> 1 <SEP> 40 <SEP> 55 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 42 <SEP> 65 <SEP> 50 <SEP> 62 <SEP> 55 <SEP> 55 <SEP> 12 <SEP> 18
<tb><SEP> 2 <SEP> 42 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 107 <SEP> 45 <SEP> 68 <SEP> 20 <SEP> 130 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 11 <SEP> 2
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> 3 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 20 <SEP> 95 <SEP> 38 <SEP> 68 <SEP> 20 <SEP> 120 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 13 <SEP> 3
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> 4 <SEP> 40 <SEP> 70 <SEP> 20 <SEP> 95 <SEP> 40 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 83 <SEP> 55 <SEP> 30 <SEP> 13 <SEP> 2
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> 5 <SEP> 35 <SEP> 65 <SEP> 10 <SEP> 95 <SEP> 40 <SEP> 65 <SEP> 15 <SEP> 110 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 15 <SEP> 1
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb><SEP> 6 <SEP> (*) <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 95 <SEP> 50 <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 51 <SEP> 30 <SEP> 25 <SEP> 1
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> + <SEP> *
<tb><SEP> O
<tb><SEP> 7 <SEP> 49 <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 95 <SEP> 48 <SEP> 60 <SEP> 20 <SEP> 100 <SEP> 55 <SEP> 25 <SEP> 12 <SEP> 1
<tb><SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> * <SEP> *
<tb> (*) 2 previous treatments with scopolamine (0.25 mg / kg, ip) * p <0.001 (improvement of learning, compared with day 1) + p <0.001 (reversion of habituation process produced by scopolamine) <0.001 (in @ i @ ition of the effect of the s @ o laminate)
NEUROCTTOPROTECTIVE EFFECT
Some drugs have been reported to prolong the survival of mice exposed to hypoxia. Some researchers have concluded that these products have specific activity to protect the brain from oxygen deficiency (GA King, Arch Int
Pharmacodyn, 1987, 286: 282-298).
Les produits s'administrent par voie i.p. ches les souris. Après 30 minutes les souris sont soumises à une atmosphère d'azote pendant une minute. On détermine la survivance des différents groupes. Dans le tableau V on résume les résultats obtenus avec l'exemple 3. On démontre son effet neurocitoprotecteur qui est supérieur à celui de la vincamine. The products are administered i.p. the mice. After 30 minutes, the mice are subjected to a nitrogen atmosphere for one minute. The survival of the different groups is determined. Table V summarizes the results obtained with Example 3. It shows its neurocitoprotective effect which is greater than that of vincamine.
TABLEAU V
EFFET NEUROCITOPROTECTEUR: PROTECTION FACE A LA MORTALITE
PRODUITE PAR ANOXIE (ATMOSPHERE DE N2) CHEZ LES SOURIS
PENDANT UNE MINUTE.
NEUROCITOPROTECTIVE EFFECT: PROTECTION AGAINST MORTALITY
PRODUCED BY ANOXIA (ATMOSPHERE OF N2) IN MOUSE
FOR ONE MINUTE.
<tb><Tb>
Exemple <SEP> Doses <SEP> Total <SEP> %
<tb> <SEP> (mg/kg, <SEP> i.p.) <SEP> Survivants <SEP> Survivance
<tb> Contrôle <SEP> - <SEP> 12/170 <SEP> 7%
<tb> Vincamine <SEP> 40 <SEP> 10/10 <SEP> 100%
<tb> <SEP> 20 <SEP> 5/10 <SEP> 50%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 2/10 <SEP> 20%
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb> <SEP> 20 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb> <SEP> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100%
<tb> <SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb> <SEP> 2.5 <SEP> 9/10 <SEP> 90%
<tb> <SEP> 1.25 <SEP> 0/5 <SEP> 0%
<tb> ACTIVE ANTAGONISTE DU CALCIUM
On utilise le test de la survivance à la mortalité induite par Cl2Ba chez des rats conscients (A.J. Farré et al., Gen Pharmac. 1991,22(1): 177-181).Example <SEP> Doses <SEP> Total <SEP>%
<tb><SEP> (mg / kg, <SEP> ip) <SEP> Survivors <SEP> Survivance
<tb> Control <SEP> - <SEP> 12/170 <SEP> 7%
<tb> Vincamine <SEP> 40 <SEP> 10/10 <SEP> 100%
<tb><SEP> 20 <SEP> 5/10 <SEP> 50%
<tb><SEP> 10 <SEP> 2/10 <SEP> 20%
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> 40 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb><SEP> 20 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb><SEP> 10 <SEP> 10/10 <SEP> 100%
<tb><SEP> 5 <SEP> 5/5 <SEP> 100%
<tb><SEP> 2.5 <SEP> 9/10 <SEP> 90%
<tb><SEP> 1.25 <SEP> 0/5 <SEP> 0%
<tb> ACTIVE CALCIUM ANTAGONIST
The survival test for Cl2Ba-induced mortality in conscious rats is used (AJ Farré et al., Gen Pharmac., 1991, 22 (1): 177-181).
Le chlorure de barium induit des arrithmies in vivo qui sont séléctivement antagonisées par les antagonistes du calcium mais non pas par les antiarrithmiques avec d'autres mécanismes d'action (classes I, II, III). Barium chloride induces in vivo arrhythmias that are selectively antagonized by calcium antagonists, but not by antiarrhythmics with other mechanisms of action (classes I, II, III).
Les substances problème sont administrées par voie i.p. chez les rats. Une heure après on injecte le Cl2Ba (40 mglkg, i.v.). On détermine la survivance 10 minutes après l'administration du Cl2Ba Dans le tableau VI on résume les résultats obtenus avec quelques uns des exemples
En considérant leur activité dans ce test, il est évident que les produits objet de ce brevet possèdent une activité antagoniste du calcium, légèrement inférieure à celle du vérapamil et similaire au diltiazem.The problem substances are administered ip in rats. One hour later, Cl2Ba (40 mg / kg, iv) was injected. The survival is determined 10 minutes after the administration of Cl2Ba. In Table VI the results obtained with some of the examples are summarized.
Considering their activity in this test, it is obvious that the products subject of this patent have a calcium antagonist activity, slightly lower than that of verapamil and similar to diltiazem.
TABLEAU VI
EFECTIVITE DES ANTAGONISTAS DE CA++ EN AUGMENTANT LA
SURVIVANVE DES RATS QUI REÇOIVENT UNE DL-100 DE BaCl2 (40 MG/KG, I.V.)
EFTATIVITY OF CA ++ ANTAGONISTAS BY INCREASING
SURVIVANVE OF RATS THAT RECEIVE A DL-100 OF BaCl2 (40 MG / KG, IV)
<tb> Exemple <SEP> DE-50
<tb> <SEP> (mg/kg, <SEP> i.p.)
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> 8.2
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> 6.3
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> 8.8
<tb> Vérapamil <SEP> 2.6
<tb> Diltiazem <SEP> 6.4
<tb>
On indiquera ci après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention.<tb> Example <SEP> DE-50
<tb><SEP> (mg / kg, <SEP> ip)
<tb> Ex. <SEP> 1 <SEP> 8.2
<tb> Ex. <SEP> 3 <SEP> 6.3
<tb> Ex. <SEP> 5 <SEP> 8.8
<tb> Verapamil <SEP> 2.6
<tb> Diltiazem <SEP> 6.4
<Tb>
As examples, two particular dosage forms of the derivatives which are the subject of the present invention will be indicated below.
Exemple de formule par comprimé
Composé 7 5 mg
Lactose 60 mg
Cellulose microcnstalline 25 mg
Povidone K 90 5 mg
Amidon prégélatinisé 3 mg
Dioxyde de silice colloïdale 1 mg
Stéarate de magnésium t mg
Poids compnmé 100 mg
Composé 7 10 mg
Glycéride polyoxyéthylenée 135 mg
Béhénate de glycérine 5 mg
excipient: gélatine molle q.s. 150 mg Example of formula per tablet
Compound 7 5 mg
Lactose 60 mg
Cellulose microcnstalline 25 mg
Povidone K 90 5 mg
Pregelatinized starch 3 mg
Colloidal silica dioxide 1 mg
Magnesium stearate t mg
Weight 100 mg
Compound 7 10 mg
Polyoxyethylenic glyceride 135 mg
Glycerin behenate 5 mg
excipient: soft gelatin qs 150 mg
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Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6031109A (en) * | 1993-06-22 | 2000-02-29 | Knoll Aktiengesellschaft | Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents |
| US6326500B1 (en) * | 1993-06-22 | 2001-12-04 | Abbott Laboratories | Imidazole derivatives for blocking the release of arachidonic acid from phospholipids |
| JP2002515409A (en) * | 1998-05-18 | 2002-05-28 | ラボラトリオス・デル・ディーアール・エステーベ・エス・エー | Use of aryl (or heteroaryl) azolyl carbinol derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of neurogenic inflammation |
| JP2002522359A (en) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | Use of aryl (or heteroaryl) azolyl carbinol derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by excess substance P |
| WO2007083207A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles and their use as pesticides |
| GB2435826A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Esteve Labor Dr | Use of substituted amine compounds in the treatment of food related disorders |
| WO2016096127A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289070A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Duphar International Research B.V | Tertiary arylethyl amine derivatives having opiate-antagonistic activity |
| EP0289380A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl-heteroaryl-carbinol derivatives having an analgesic activity |
-
1991
- 1991-09-12 FR FR9111261A patent/FR2681322B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-09-10 ES ES9201908A patent/ES2044788B1/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0289070A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Duphar International Research B.V | Tertiary arylethyl amine derivatives having opiate-antagonistic activity |
| EP0289380A1 (en) * | 1987-04-10 | 1988-11-02 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Aryl-heteroaryl-carbinol derivatives having an analgesic activity |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| HELVETICA CHIMICA ACTA. vol. 58, no. 7, 5 Novembre 1975, BASEL CH pages 2050 - 2060; HENRI RAMUZ: 'SYNTHESE ET CONFIGURATION ABSOLUE DES ENANTIOMERES DU VERAPAMIL.' * |
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6031109A (en) * | 1993-06-22 | 2000-02-29 | Knoll Aktiengesellschaft | Phenoxy-, phenylthio-, benzoyl-alkyleneaminoalkylene-imidazole derivatives as therapeutic agents |
| US6326500B1 (en) * | 1993-06-22 | 2001-12-04 | Abbott Laboratories | Imidazole derivatives for blocking the release of arachidonic acid from phospholipids |
| JP2002515409A (en) * | 1998-05-18 | 2002-05-28 | ラボラトリオス・デル・ディーアール・エステーベ・エス・エー | Use of aryl (or heteroaryl) azolyl carbinol derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of neurogenic inflammation |
| JP2002522359A (en) * | 1998-08-07 | 2002-07-23 | ラボラトリオス・デル・ドクトル・エステベ・ソシエダッド・アノニマ | Use of aryl (or heteroaryl) azolyl carbinol derivatives in the manufacture of a medicament for the treatment of disorders mediated by excess substance P |
| US7544706B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-09 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles |
| WO2007083207A1 (en) * | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles and their use as pesticides |
| US7547718B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-06-16 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles |
| US7592362B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-09-22 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles |
| US7825149B2 (en) | 2006-01-19 | 2010-11-02 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles |
| EA015738B1 (en) * | 2006-01-19 | 2011-10-31 | Пфайзер Лимитед | Substituted imidazoles and their use as pesticides |
| EP2423199A1 (en) * | 2006-01-19 | 2012-02-29 | Pfizer Limited | Substituted imidazoles and their use as pesticides |
| NO341141B1 (en) * | 2006-01-19 | 2017-08-28 | Zoetis Uk Ltd | Substituted imidazoles and their use as pesticides |
| GB2435826A (en) * | 2006-03-09 | 2007-09-12 | Esteve Labor Dr | Use of substituted amine compounds in the treatment of food related disorders |
| WO2016096127A1 (en) * | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Methyl-1h-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
| US10071968B2 (en) * | 2014-12-15 | 2018-09-11 | Esteve Pharmaceuticals S.A. | Methyl-1H-pyrazole alkylamine compounds having multimodal activity against pain |
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