FR2609715A1 - NOVEL DIAZEPINOINDOLES, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS MEDICAMENTS - Google Patents

Abstract

L'INVENTION A POUR OBJET LES 2,3,4,5-TETRA-HYDRO-1H-1,4DIAZEPINO1,7-AINDOLES ET LEURS SELS D'ADDITION AVEC DES ACIDES. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES COMME MEDICAMENTS.THE SUBJECT OF THE INVENTION IS 2,3,4,5-TETRA-HYDRO-1H-1,4DIAZEPINO1,7-AINDOLES AND THEIR ADDITIONAL SALTS WITH ACIDS. THESE COMPOUNDS CAN BE USED AS A MEDICINAL PRODUCT.

Description

La présente invention concerne des diazépino-The present invention relates to diazepino-

indoles, leur préparation et leur utilisation en  indoles, their preparation and their use in

thérapeutique, à titre de principes actifs de médicaments.  therapeutic, as active ingredients of drugs.

La préparation de la 4,5-dihydro-lH-[1,4]-  The preparation of 4,5-dihydro-1H- [1,4] -

diazépinol[1,7-a]indole-2-(3H)-one comme l'un des sous-  diazepinol [1,7-a] indole-2- (3H) -one as one of the sub-

produits de la photocyclisation de la N-chloroacétyl-  photocyclization products of N-chloroacetyl-

1-indolyléthylamine,a été décrite dans Chem.Pharm.Bull.  1-indolylethylamine, has been described in Chem.Pharm.Bull.

28 (1980) 900-909. Ce document cependant ne mentionne  28 (1980) 900-909. This document however does not mention

aucune utilité pour ce composé.no use for this compound.

La présente invention a pour objet les 2,3,4,5-  The subject of the present invention is 2,3,4,5-

tétrahydro-lH-[1,4]diazépino-[1,7-a]indoles et leurs sels d'addition avec des acides. Ces composés seront  tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indoles and their addition salts with acids. These compounds will be

désignés dansla suite de la présente description  designated in the remainder of this description

les composés de l'invention. On notera que les composés de l'invention peuvent éventuellement être substitués sur l'une quelconque des positions disponibles. Les diazépinoindoles préférés selon-l'invention sont ceux dans lesquels la position 11il est substituée par un  the compounds of the invention. It will be appreciated that the compounds of the invention may optionally be substituted at any of the available positions. Preferred diazepinoindoles according to the invention are those in which the 11-position is substituted by a

groupe phényle.phenyl group.

- En particulier, l'invention concerne les com-  - In particular, the invention relates to

posés de formule Iposes of formula I

R 3(I)R 3 (I)

R5 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C -C ] 4' R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C]-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, et R4, R5 et R6 signifient chacun,indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4,  R 5 wherein R 1 and R 2 each independently of one another means hydrogen, a halogen having an atomic number of 9 to 35 or a trifluoromethyl, C 1 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group; R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl or C 3 -C 5 alkynyl, and R 4 R5 and R6 each signify, independently of each other, hydrogen or a C1-C4 alkyl group;

et leurs sels d'addition avec des acides.  and their addition salts with acids.

Tout groupe alkyle ou alcoxy en C1-C4 contient de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Le groupe cycloalkyle et la portion cycloalkylique du groupe cycloalkylalkyle signifientavantageusement cyclopentyle et spécialement  Any C1-C4 alkyl or alkoxy group preferably contains 1 to 3 carbon atoms, especially 1 or 2 carbon atoms. The cycloalkyl group and the cycloalkyl portion of the cycloalkylalkyl group advantageously mean cyclopentyl and especially

cyclopropyle. La fraction alkylique du groupe cyclo-  cyclopropyl. The alkyl fraction of the cycloalkyl group

alkylalkyle contient avantageusement un atome de carbone.  Alkylalkyl advantageously contains a carbon atom.

Par halogène, on entend de préférence le chlore ou le fluor et spécialement le chlore. La liaison multiple du groupe alcényle ou alcynyle est de préférence en  Halogen is preferably chlorine or fluorine and especially chlorine. The multiple bonding of the alkenyl or alkynyl group is preferably

une position autre que la position a,.  a position other than the position a ,.

Dans la formule I, le substituant R1 est de  In formula I, the substituent R1 is

préférence en position 8 ou 9 du système tricyclique.  preferably in position 8 or 9 of the tricyclic system.

Le substituant R2 est de préférence en position 2 ou 4  The substituent R2 is preferably in position 2 or 4

du noyau benzénique.benzene ring.

Les composés de l'invention qui sont substitués dans le cycle diazépine possedent un ou plusieurs  Compounds of the invention which are substituted in the diazepine ring possess one or more

centres de chiralité. Les composés de formule I possè-  centers of chirality. The compounds of formula I possess

dent un centre de chiralité lorsque l'un des substituants R4, R4 et R6 signifie un groupe alkyle; les composés possedent d'autres centres de chiralité lorsque d'autres substituants sont présents. Les composés de l'invention comprennent tous les énantiomères, racémates  a center of chirality when one of the substituents R4, R4 and R6 signifies an alkyl group; the compounds have other centers of chirality when other substituents are present. The compounds of the invention include all enantiomers, racemates

et diastéréoisomères possibles ainsi que leurs mélanges.  and possible diastereoisomers and mixtures thereof.

La présente invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, lequel procédé comprend i) la réduction d'une 2, 3-dihydro-lH-[1,4]diazépino  The present invention also relates to a process for the preparation of the compounds of the invention, which process comprises i) the reduction of a 2,3-dihydro-1H- [1,4] diazepino

E[1,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH-  E [1,7-a] indole-4 (5H) -one or 4,5-dihydro-1H-

[1,4]diazépino[1,7-a]indole-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé,ou ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]  [1,4] diazepino [1,7-a] indol-2 (3H) -one or an acid addition salt thereof of these compounds to a 2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole or an acid addition salt thereof, or ii) transformation of 2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1, 4]

diazépino[l,7-a]indole substitué sur l'atome d'a-  substituted diazepino [1,7-a] indole on the atom of

zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un  zote in position 3 or an addition salt with a

acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-  acid of this compound, into a 2,3,4,5-tetrahydro-1H-

[1,4]diazépino [1,7-a]indole non substitué sur l'atomed'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4] diazépino[l,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec  [1,4] diazepino [1,7-a] indole unsubstituted on the nitrogen atom at the 3-position or an acid addition salt thereof, and / or iii) transforming a 2, Unsubstituted 3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole at the 3-position nitrogen atom or an addition salt with

un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-  an acid of this compound to a 2,3,4,5-tetrahydro-1H-

[1,4]diazépino [1,7-a]indole substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de l'invention sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec  [1,4] diazepino [1,7-a] indole substituted on the 3-position nitrogen atom or an acid addition salt thereof, and recovering the compound of the invention in the form of free base or in the form of an addition salt with

un acide.an acid.

En particulier, les composés de formule I définis ci-dessus et leurs sels d'addition avec des acides peuvent être préparés selon un procédé qui comprend a) l'obtention d'un composé de formule Ia (formule Ia voir page suivante) t R 2 6 0 71 Ri N - CH R3' R6  In particular, the compounds of formula I defined above and their addition salts with acids may be prepared by a process which comprises a) obtaining a compound of formula Ia (formula Ia see next page) t R 2 6 0 71 Ri N - CH R3 'R6

dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précé-  wherein R1, R2, R4 to R6 are as defined above.

demment et R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle  and R means hydrogen or an alkyl group

en C1-C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C3-C6)-  C1-C3, C3-C6 cycloalkyl or (C3-C6 cycloalkyl) -

alkyle en C1-C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par réduction d'un composé de formule II je R2  C1-C2 alkyl, or an acid addition salt thereof, by reduction of a compound of formula II I R2

4 R5 (II)4 R5 (II)

2i 0 -CH2R31 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R' sont comme définis précédemment, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) l'obtention d'un composé de formule Ib (formule Ib voir page suivante) R1  Wherein R 1, R 2, R 4 to R 6 and R 'are as defined above, or an acid addition salt thereof, or b) obtaining a compound of formula Ib ( formula Ib see next page) R1

R2 RR2 R

I(b) RI (b) R

dans laquelle Rl, R2, R4 à R6 sont comme définis précé-  wherein R1, R2, R4 to R6 are as defined above.

demment, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ID par déméthylation d'un composé de formule Ia dans laquelle R' signifie l'hydrogène, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic (Ic) -R3" R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis précédemment et RI signifie un groupe cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par introduction du groupe R' dans un composé de  or an acid addition salt thereof, by demethylation of a compound of formula Ia wherein R 'is hydrogen, or an acid addition salt thereof or c) obtaining a compound of formula Ic (Ic) -R3 "R6 in which R1, R2, R4 to R6 are as defined above and R1 is a C3-C6 cycloalkyl, (C3-cycloalkyl) C6) -C1-C3alkyl, C3-C5alkenyl or C3-C5alkynyl, or an acid addition salt thereof, by introducing the R 'group into a compound of

formule Ib tel que défini ci-dessus ou un sel d'addi-  formula Ib as defined above or an additive salt

tion avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec  with an acid of this compound, and recovering the compound of formula I in free base form or in the form of an addition salt with

un acide.an acid.

Le procédé i) ou a) peut être réalisé de manière classique pour des réductions analogues. La réduction peut être effectuée avec un hydrure complexe tel que le diborane, l'hydrure d'aluminium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. On opère avantageusement dans un solvant organique inerte, par exemple un éther,  The process i) or a) can be performed in a conventional manner for similar reductions. The reduction can be carried out with a complex hydride such as diborane, aluminum hydride or lithium aluminum hydride. It is advantageous to operate in an inert organic solvent, for example an ether,

tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Les tempé-  such as tetrahydrofuran or dioxane. Temperatures

ratures appropriées peuvent être comprises entre la température ambiante et la température de reflux du  appropriate reductions may be between room temperature and the

solvant.solvent.

Le procédé ii) ou b) peut être réalisé de manière classique. La déméthylation peut être effectuée par exemple avec des esters d'un acide haloformique, tels que les esters de l'acide chloroformique, par exemple 1' ester éthylique, phénylique, benzylique ou vinylique Le procédé iii) ou c) peut être réalisé de manière classique pour la substitution des amines secondaires. Par exemple, le procédé c) peut être une  Process ii) or b) can be carried out conventionally. The demethylation can be carried out for example with esters of a haloformic acid, such as esters of chloroformic acid, for example ethyl, phenyl, benzyl or vinylic ester. The process iii) or c) can be carried out in a controlled manner. classical for the substitution of secondary amines. For example, process c) can be a

réaction d'alkylation. En tant que réaction d'alkyla-  alkylation reaction. As an alkylation reaction

tion, elle peut être effectuée de manière classique pour  tion, it can be carried out in a conventional manner for

l'alkylation des amines cycliques secondaires analogues.  the alkylation of similar secondary cyclic amines.

Le procédé peut être effectué par exemple en utilisant  The process can be carried out for example using

des halogénures d'alkyle ou des sulfates d'alkyle.  alkyl halides or alkyl sulfates.

Les dérivés N-alkylés peuvent également être obtenus par réduction des dérivés N-acylés correspondants, lesquels peuvent être préparés à partir d'un composé de  The N-alkylated derivatives can also be obtained by reduction of the corresponding N-acyl derivatives, which can be prepared from a compound of

formule Ib selon les méthodes classiques.  Ib formula according to conventional methods.

Il va de soi que les composés de l'invention peuvent être transformes de manière classique en un  It goes without saying that the compounds of the invention can be converted into a conventional

autre composé de l'invention.other compound of the invention.

Les produits de départ de formule II peuvent être obtenus par exemple comme suit: Air,ta R7 RR 4 réduction 4 _ et R)X 1 H $8.cmz%R N "CH 2R3 ' base4 f:lD basel XCHR6 R7 = H, (C1l3)alkyle,(Cl-3)alcoxy, (C3-6) cycloalkyle, (C3-6)cycloalkyl(Cl-2)alkyle X = Cl, Br Lorsque la préparation des produits de  The starting materials of the formula II can be obtained, for example, as follows: ## STR1 ## and R) ## STR1 ## wherein R 1 is CH 2 R 3 .beta. C1-3) alkyl, (C1-3) alkoxy, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl (C1-2) alkyl X = Cl, Br When the preparation of the products of

départ, par exemple les 2,3-dihydro-3-alkyl-ll-phényl-  initially, for example 2,3-dihydro-3-alkyl-11-phenyl-

diazepinol[1,7-a]indole-4(5H)-ones autres que celles de formule II, n'est pas décrite en particulier, ces composés peuvent être préparés de manière analogue aux procédes connus ou à ceux décrits dans la présente  diazepinol [1,7-a] indole-4 (5H) -ones other than those of formula II, is not described in particular, these compounds may be prepared in a manner analogous to known processes or to those described herein.

description.description.

Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformees selon les méthodes classiques  The free bases of the compounds of the invention can be converted according to conventional methods

en sels d'addition avec des acides et vice versa.  in addition salts with acids and vice versa.

Les acides appropriés pour la formation de sels com-  Acids suitable for the formation of common salts

prennent par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide maléique, l'acide fumarique et l'acide succinique. Les racémates des composés de l'invention peuvent être dédoublés selon les méthodes connues,  for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, maleic acid, fumaric acid and succinic acid. The racemates of the compounds of the invention can be split according to the known methods,

par exemple en utilisant un acide optiquement actif.  for example using an optically active acid.

Les énantiomères ou diastéreoisomères purs peuvent éga-  Enantiomers or pure diastereoisomers can also

lement être obtenus en utilisant des produits de départ  can be obtained using starting materials

optiquement actifs ou diastéroisomères.  optically active or diastereoisomers.

Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont donnees en degrés Celsius et  The following examples illustrate the present invention without in any way limiting its scope. All temperatures are given in degrees Celsius and

sont non corrigées.are uncorrected.

Exemple 1Example 1

2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-ll-phényl-lH-[1,4,]-diazépino E[1,7-a]indole A une suspension de 37,8 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 380 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 26,7 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans 267 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe à 45 et on y ajoute goutte à goutte  2,3,4,5-Tetrahydro-3-methyl-11-phenyl-1H- [1,4] -diazepino E [1,7-a] indole A suspension of 37.8 g of lithium hydride and aluminum in 380 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0 a solution of 26.7 ml of sulfuric acid monohydrate in 267 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 15 minutes at 0, heated to 45 and added dropwise.

une suspension de 72,4 g de 2,3-dihydro-3-méthyl-ll-  a suspension of 72.4 g of 2,3-dihydro-3-methyl-11-

phényl-lH-[1,4]diazépino-[1,7-a]indole-4(5H)-one dans 725 ml detétrahydrofuranne. Après avoir agité pendant 2 heures et demie, on refroidit le mélange à 0 et on ajoute goutte à goutte 133 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. Après cela, on ajoute encore 66 ml de solution à 33% d'hydroxyde de sodium et on continue d'agiter pendant 1 heure. Après filtration du mélange, on lave le résidu avec de l'éther, on évapore le filtrat sous pression réduite et on chromatographie le résidu huileux sur gel de silice avec du chlorure de méthylène. On obtient ainsi le composé du titre; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanol Le produit de départ peut être obtenu comme suit: a) N:[2-1 phényl:l:indolyl-2)-éthïl:J-carbamate d'éthyle  phenyl-1H- [1,4] diazepino- [1,7-a] indole-4 (5H) -one in 725 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 2.5 hours, the mixture is cooled to 0 and 133 ml of saturated sodium sulfate solution are added dropwise. After that, another 66 ml of 33% sodium hydroxide solution is added and stirring is continued for 1 hour. After filtration of the mixture, the residue is washed with ether, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the oily residue is chromatographed on silica gel with methylene chloride. The title compound is thus obtained; Mp: 126-128 after crystallization from ethanol The starting material can be obtained as follows: a) N: [2-1 phenyl: 1: indolyl-2) -ethyl: ethyl-carbamate

A une solution de 18,9 g de 2(3-phényl-lH-  To a solution of 18.9 g of 2 (3-phenyl-1H-

indolyl-2)éthylamine dans 220 ml de chlorure de méthylene, on ajoute 15,3 ml de chloroformiate d'éthyle suivisde 110 ml d'eau. Apres avoir agité pendant 10 minutes, on ajoute 6,4 g d'hydroxyde de sodium dans 100 ml d'eau et on continue d'agiter  2-indolyl) ethylamine in 220 ml of methylene chloride, 15.3 ml of ethyl chloroformate followed by 110 ml of water. After stirring for 10 minutes, 6.4 g of sodium hydroxide in 100 ml of water are added and stirring is continued.

pendant encore 20 minutes à la température ambiante.  for another 20 minutes at room temperature.

On sépare la phase organique, on la lave 1 fois avec de l'acide tartrique 2N et de l'eau, on la sèche et on l'évapore sous pression réduite. Le  The organic phase is separated, washed once with 2N tartaric acid and water, dried and evaporated under reduced pressure. The

résidu huileux obtenu est utilisé sans autre purifi-  The oily residue obtained is used without further purification.

cation pour la réaction suivante.cation for the next reaction.

b) N-méthyl-N-E 2-3 - hénïl-lH-indolïl-2)éthïll-am me A une suspension de 12,1 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 243 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution froide de 8,6 ml de monohydrate de l'acide sulfurique dans ,6 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 15 minutes à 0 et on ajoute goutte à goutte, à 0-10 , une solution de 24,6 g du produit obtenu sous a) dans 274 ml de tétrahydrofuranne. On chauffe le mélange pendant 45 minutes au reflux, on le refroidit  b) N-methyl-NE 2-3-henyl-1H-indol-2-ethyl-amine To a suspension of 12.1 g of lithium aluminum hydride in 243 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to drop to 0 cold solution of 8.6 ml of sulfuric acid monohydrate in 6 ml of tetrahydrofuran. The mixture is stirred for 15 minutes at 0 and a solution of 24.6 g of the product obtained under a) in 274 ml of tetrahydrofuran is added dropwise at 0-10. The mixture is heated for 45 minutes under reflux, cooled

à 0 et on ajoute goutte à goutte 43 ml d'une solu-  at 0 and 43 ml of a solution are added dropwise.

tion saturée de sulfate de sodium. Apres cela, on ajoute encore 21 ml de solution à 30% d'hydroxyde  saturated sodium sulfate. After that, another 21 ml of 30% hydroxide solution is added

de sodium et on agite le mélange pendant 1 heure.  of sodium and the mixture is stirred for 1 hour.

Après filtration, on lave le résidu à l'éther, on évapore le filtrat sous pression réduite et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'éther et de pentane. On obtient ainsi le composé du titre;  After filtration, the residue is washed with ether, the filtrate is evaporated under reduced pressure and the residue is crystallized from a mixture of ether and pentane. The title compound is thus obtained;

F = 148-151 .F = 148-151.

c) 2-chloro-N-méthyl-N-E 2:(3:ph:2l -1H-indolyl-2Xéthyl] acétamide A une solution de 50,1 g du composé obtenu sous b) et de 30,7 ml de triéthylamine dans 500 ml de chloroforme, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 15 minutes une solution de 17,5 ml  c) 2-chloro-N-methyl-NE 2: (3: ph: 21H-indolyl-2-ethyl) acetamide To a solution of 50.1 g of the compound obtained under b) and 30.7 ml of triethylamine in 500 ml of chloroform, a solution of 17.5 ml is added dropwise over a period of 15 minutes.

de chlorure de chloroacétyle dans 100 ml de chloro-  of chloroacetyl chloride in 100 ml of chloro-

forme. Après 30 minutes, on alcalinise le mélange avec de l'ammoniaque, on sépare la phase organique, on la lave à l'eau et on la sèche. Après évaporation, on obtient le composé du titre; F = 135-138 après cristallisation dans un mélange de chlorure de  form. After 30 minutes, the mixture is basified with ammonia, the organic phase is separated off, washed with water and dried. After evaporation, the title compound is obtained; Mp = 135-138 after crystallization from a mixture of

méthylène et d'éther.methylene and ether.

d) 2,3-dihydro-3-methyl 1 1-:hénl-lH[1,4]diazé2ino[1,7-a] indole-415H2-on e  d) 2,3-Dihydro-3-methyl-1-l-hen-1H [1,4] diazetino [1,7-a] indole-415H2-one

7,9 g d'une dispersion à 55% d'hydrure de so-  7.9 g of a 55% dispersion of sodium hydride

dium dans de l'huile sont lavés 2 fois avec du pen-  dium in oil are washed twice with

tane et mis en suspension dans 100 ml de diméthylforma-  tane and suspended in 100 ml of dimethylformate

mide. On ajoute goutte à goutte,en l'espace de 15 mi-  mide. It is added dropwise over a period of 15 minutes

nutes, une solution de 49 g du composé obtenu sous c) dans 150 ml de diméthylformamide. La température du mélange s'élève à 50 . Apres avoir agité le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on le traite avec de l'eau glacée et de l'acétate d'éthyle,  A solution of 49 g of the compound obtained under c) in 150 ml of dimethylformamide was added. The temperature of the mixture is 50. After stirring the mixture for 2 hours at room temperature, it is treated with ice-water and ethyl acetate,

on sèche la phase organique et on évapore le solvant.  the organic phase is dried and the solvent is evaporated.

On obtient ainsi le composé du titre; F = 126-128 après cristallisation dans l'éthanol  The title compound is thus obtained; Mp 126-128 after crystallization from ethanol

Exemple 2Example 2

2,3,4,5-tétrahydro-11-phényl-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole  2,3,4,5-Tetrahydro-11-phenyl-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole

A 44,2 g de 2,3,4,5-tétrahydro-3-méthyl-l-  To 44.2 g of 2,3,4,5-tetrahydro-3-methyl-1

phényl-lH-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et 41,3 ml de Néthyldiisopropylamine dans 320 ml de toluène, on ajoute goutte à goutte à 80 une solution de 23 ml de chloroformiate d'éthyle dans 120 ml de toluène et on agite le mélange pendant 2 heures à 80 . On répartit le mélange entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et de l'eau, on la sèche et on l'évapore. Le résidu huileux est chauffé pendant 2 heures au reflux dans une solution de 118,5 g d'hydroxyde de potassium dans 790 ml de 1 propanol. On verse ensuite le mélange dans de l'eau glacée, on l'extrait avec du chlorure de méthylene, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche et on l'évapore. On obtient ainsi le composé du titre; F = 128-130 après cristallisation dans l'éthanol.  phenyl-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole and 41.3 ml of Nethyldiisopropylamine in 320 ml of toluene, a solution of 23 ml of ethyl chloroformate in 120 ml is added dropwise to 120 ml. ml of toluene and the mixture is stirred for 2 hours at 80.degree. The mixture is partitioned between water and ethyl acetate, the organic phase is washed with 2N hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oily residue is heated for 2 hours under reflux in a solution of 118.5 g of potassium hydroxide in 790 ml of 1-propanol. The mixture is then poured into ice water, extracted with methylene chloride, the organic phase is washed with water, dried and evaporated. The title compound is thus obtained; Mp 128-130 after crystallization from ethanol.

Exemple 3Example 3

3-allyl-2,3,4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-[1,4]diazépino-  3-allyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-LH- [1,4] diazepino

[1,7a-]indole On agite pendant 2 heures à 110 4 g de 2,3,4,5-tétrahydroll-phényl-lH[1,4]diazépino[1,7-a] indole, 1,4 ml de bromure d'allyle et 4, 5 g de carbonate de potassium dans 45 ml de diméthylformamide.On verse ensuite le mélange dans de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique et on évapore le solvant. Le résidu huileux est chromatographié sur g de gel de silice en utilisant du chlorure de  [1.7 -] indole is stirred for 2 hours at 110 4 g of 2,3,4,5-tetrahydroll-phenyl-1H [1,4] diazepino [1,7-a] indole, 1.4 ml of allyl bromide and 4.5 g of potassium carbonate in 45 ml of dimethylformamide.The mixture is then poured into water, extracted with ethyl acetate, the organic phase is dried and evaporates the solvent. The oily residue is chromatographed on silica gel using chlorine chloride.

méthylène comme éluant, ce qui donne le composé du titre.  methylene as eluent, which gives the title compound.

L'hydrogénomaléate fond à 148-150 après cristallisa-  The hydrogen maleate melts at 148-150 after crystallization.

tion dans un mélange d'éthanol et d'éther.  in a mixture of ethanol and ether.

Exemple 4Example 4

3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-  3-cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-ll-phenyl-LH

[1,4]diazépino[1,7-a]indole A une solution à l'ébullition de 5,2 g de 2,3, 4,5-tétrahydro-ll-phényl-lH-[l,4]diazépino[l,7-a]indole et de 4,2 ml de triéthylamine, on ajoute une solution de 2, 1 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle dans 25 ml de chloroforme. Apres 30 minutes, on ajoute de l'acide chlorhydrique IN et de l'eau. La phase organique est séchée et évaporée sous pression réduite, ce qui donne  [1,4] diazepino [1,7-a] indole To a boiling solution of 5.2 g of 2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-1H- [1,4] diazepino [ 1,7-a] indole and 4.2 ml of triethylamine, a solution of 2.1 ml of cyclopropanecarbonyl chloride in 25 ml of chloroform is added. After 30 minutes, 1N hydrochloric acid and water are added. The organic phase is dried and evaporated under reduced pressure, which gives

le cyclopropanecarboxamide, F = 178-180 (après cristal-  cyclopropanecarboxamide, F = 178-180 (after crystal

lisation dans l'éthanol).in ethanol).

A une suspension de 3,34 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 35 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte à 0 une solution de 2,35 ml  To a suspension of 3.34 g of lithium aluminum hydride in 35 ml of tetrahydrofuran, a solution of 2.35 ml is added dropwise at 0 °.

de monohydrate de l'acide sulfurique dans 15 ml de tétra-  of sulfuric acid monohydrate in 15 ml of tetra-

hydrofuranne. Apres avoir agité le mélange pendant 15 minutes à 0 , on le chauffe au reflux et on ajoute  hydrofuranne. After stirring the mixture for 15 minutes at 0, it is heated to reflux and added

goutte à goutte une solution de 5,8 g de 2,3,4,5-tétra-  dropwise a solution of 5.8 g of 2,3,4,5-tetra-

-hydro-ll-phényl-lH-[1,4]diazépino-[l,7-a]indole-3-  -Hydro-ll-phenyl-LH- [1,4] diazepino [l, 7-a] indol-3-

cyclopropanecarboxamide dans 58 ml de têtrahydrofuranne.  cyclopropanecarboxamide in 58 ml of tetrahydrofuran.

Apres avoir agité le mélange pendant 3 heures et demie au reflux, on le refroidit à 0 et on ajoute 12,8 ml de solution saturée de sulfate de sodium. Apres cela, on ajoute 6,4 ml de solution à 30% d'hydroxyde de sodium et on agite le mélange pendant encore 1 heure à 35 , On filtre le précipité, on le lave à l'éther et on évapore le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi le composé du titre; le chlorhydrate fond à 225227   After stirring the mixture for 3 1/2 hours at reflux, it is cooled to 0 and 12.8 ml of saturated sodium sulfate solution are added. After this, 6.4 ml of 30% sodium hydroxide solution are added and the mixture is stirred for a further hour at 35 °. The precipitate is filtered, washed with ether and the filtrate is evaporated under pressure. scaled down. The title compound is thus obtained; the hydrochloride melts at 225227

après cristallisation dans l'éthanol.  after crystallization in ethanol.

Exemple 5Example 5

De manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés de formule Ia suivants o R' signifie l'hydrogène: Point de fusion Ex. R1 R2 R4 R5 R6 (oC) a 8-C1 H H H H 139-140 b 9-C1 H H H H 114- 115 c 8-F H H H H 145-146 d 9-F H H H H 143-145 e 8-OCH3 H H H H 237-2392) f 9-OCH3 H H H H 203-2051) g 8-CH3 H H H H 109-110 h 9-CH3 H H H H 212- 2142) i 8-CF3 H H H H 233-2352) j H p-Cl H H H 146-148 k H m-Cl H H H 96- 98 1 H o-Cl H H H 278-2793) m 7-Cl H H H H 111-112 n 10-C1 H H H H 198- 2003) o H H H H CH3 248-2503) p H H H CH3 H 125-1282) q H H H CH3 CH3 180- 1822) r H H CH3 H H 196-1982) 2O s H H CH3 H CH3 1384) t H H CH3 H CH3 100-1015) 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate 4) isomère A (trans) ) isomère B (cis)  In a manner analogous to that described in Example 1, the following compounds of formula Ia are obtained: R 'signifies hydrogen: Melting point Ex. R1 R2 R4 R5 R6 (oC) a 8-C1 HHHH 139-140 b 9-1HHHH 114-145 c 8 -HHHHH 145-146 d9-FHHHH 143-145 e-OCH3 HHHH 237-2392) 9-OCH3 HHHH 203-2051) 8-CH3 HHHH 109-110 hrs CH 3 HHHH 212-2142) 8H-CF3 HHHH 233-2352) HH-HHH 146-148 k H m -Cl HHH 96-98 1 H0-Cl HHH 278-2793) m 7 -Cl HHHH 111- 112 n 10-C1 HHHH 198-2003) HHHH CH3 248-2503) ## STR1 ## HH CH3 H CH3 100-1015) 1) fumarate 2) hydrogen fumarate 3) hydrochloride 4) isomer A (trans)) isomer B (cis)

Exemple 6Example 6

3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-têtrahydro-ll-phényl-1lH-[1,4] diazépino[1,7a]indole De manière analogue à celle décrite à l'exemple  3-cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro-11-phenyl-11H- [1,4] diazepino [1,7a] indole Analogously to that described in the example

1 et en utilisant comme produit de départ la 2,3-dihydro-  1 and using 2,3-dihydrogen as the starting material

3-cyclopropylméthyl-11-phényl-1lH-[1,4]diazépino[1,7-a]  3-cyclopropylmethyl-11-phenyl-1lH- [1,4] diazepino [1,7-a]

indole-4 (5H)-one, on obtient le composé du titre.  indole-4 (5H) -one, the title compound is obtained.

On dissout 119 g du composé du titre dans 600 ml d'éthanol absolu, on refroidit avec un bain de glace et on ajoute goutte à goutte, sous agitation, 132 ml d'acide chlorhydrique éthanolique (3,4 N). Le chlorhydrate précipite; apres addition de 900 ml d'éther  119 g of the title compound are dissolved in 600 ml of absolute ethanol, cooled with an ice bath and 132 ml of ethanolic hydrochloric acid (3.4 N) are added dropwise with stirring. The hydrochloride precipitates; after addition of 900 ml of ether

et agitation pendant 15 minutes, on sépare le chlorhy-  and stirring for 15 minutes, the chlorhy-

drate par filtration. Il fond à 227-228 .  drate by filtration. It melts at 227-228.

Le produit de départ peut être obtenu comme suit:  The starting material can be obtained as follows:

On fait réagirla 2-(3-phényl-lH-indolyl-2)-éthyl-  2- (3-Phenyl-1H-indolyl-2) -ethyl-

amine avec le chlorure de cyclopropanecarbonyle, ce  amine with cyclopropanecarbonyl chloride, this

qui donne la N-cyclopropylcarbonyl-N-[ 2-(3-phényl-lH-  which gives N-cyclopropylcarbonyl-N- [2- (3-phenyl-1H-

indolyl-2)éthyl]amineque l'on réduit avec l'hydrure de  indolyl-2) ethyl] amine is reduced with hydride

lithium et d'aluminium en N-cyclopropylméthyl-N-[2(3-phényl-  lithium and aluminum in N-cyclopropylmethyl-N- [2 (3-phenyl)

lH-indolyl-2)-éthyl]amine et on fait réagir cette der-  1H-indolyl-2) -ethyl] amine and this latter is reacted.

nière avec du chlorure de chloroacetyle, ce qui donne  with chloroacetyl chloride, which gives

la 2-chloro-N-cyclopropylméthyl-N-[2-(3-phényl-lH-indolyl-  2-chloro-N-cyclopropylmethyl-N- [2- (3-phenyl-1H-indolyl)

2) -éthyl]acétamide, F = 104-106 après cristallisation  2) -ethyl] acetamide, mp 104-106 after crystallization

dans un mélange d'éthanol et de pentane.  in a mixture of ethanol and pentane.

A une suspension de 17,9 g de bromure de N-benzyl-tributyl-ammonium dans 1843 ml de chlorure de méthylène et 921 ml de solution à 30% d'hydroxyde de  To a suspension of 17.9 g of N-benzyl tributyl ammonium bromide in 1843 ml of methylene chloride and 921 ml of 30% strength solution of

sodium, on ajoute goutte à goutte, sous agitation vigou-  sodium is added dropwise with vigorous stirring.

reuse, une solution de 184,3 g de 2-chloro-N-cyclopro-  a solution of 184.3 g of 2-chloro-N-cyclopro-

pylméthyl-N-[2-(3-phényl-lH-indolyl-2)éthyl]acétamide dans 1843 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 10 minutes et on le dilue avec 1 litre d'eau. On sépare la phase organique, on la lave à l'eau, on la sèche et on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans 500 ml d'éthanol bouillant, on refroidit et on traite par 500 ml d'éther. Le précipité cristallin résultant est séparé par filtration, lavé avec un mélange à parts égales d'éthanol et d'éther et ensuite  pylmethyl-N- [2- (3-phenyl-1H-indolyl-2) ethyl] acetamide in 1843 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 10 minutes and diluted with 1 liter of water. The organic phase is separated, washed with water, dried and evaporated to dryness. The residue is dissolved in 500 ml of boiling ethanol, cooled and treated with 500 ml of ether. The resulting crystalline precipitate is separated by filtration, washed with a mixture of equal parts of ethanol and ether and then

avec de l'éther, ce qui donne la 2,3-dihydro-3-cyclo-  with ether to give 2,3-dihydro-3-cyclohexane

propylméthyl-ll-phényl-lH-[1,4]diazepino[1,7-a]indole-  propylméthyl-ll-phenyl-LH- [1,4] diazepino [1,7-a] indole

4(5H)-one, F = l49-150'.4 (5H) -one, mp = 14-150 °.

Exemple 7Example 7

Les composés suivants de formule I ont été également préparés: Point de fu- Analogue  The following compounds of formula I have also been prepared: Analogous point

Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 sion en à l'ex.  Ex. R1 R2 R3 R4 R5 R6 is in ex.

degrés Celsius a H H CH(CH3)2 H H H 229-2322) 3 b H H CH2CH(CH3)2 H H H 211-2233) 1,3 c H H CH2-0. H H H 185-1871) 1,3 d H H CH2- Q H H H 115-117 1,3 e H H CH2C=CH2 H H H 223-2283) 3 CH3 f H H CH2CH=CHCH3 H H H 93-95 3 1) fumarate 2) hydrogénofumarate 3) chlorhydrate  H 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 H H H 2 O 22-2233) H H H 185-1871) 1.3 d H H CH 2 -H H H H 115-117 1.3 H H CH 2 C = CH 2 H H H 223-2283) 3 CH 3 H H CH 2 CH = CHCH 3 H H H 93-95 3 1) Fumarate 2) Hydrogen fumarate 3) Hydrochloride

Les composés de l'invention possèdent d'inté-  The compounds of the invention possess

ressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par  allied pharmacological properties and can

consequent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.  therefore be used therapeutically as drugs.

En particulier, les composés de l'invention possèdent une activité antidépressive, comme il ressort de leur  In particular, the compounds of the invention possess antidepressant activity, as is apparent from their

activité anti-sérotoninergique centrale.  central anti-serotoninergic activity.

C'est ainsi par exemple que les composés de l'invention possèdent une affinité pour les récepteurs -HT2 du cortex frontal du rat [modification de la  Thus, for example, the compounds of the invention have an affinity for the receptors -HT2 of the frontal cortex of the rat [modification of the

méthode décrite par S.J. Peroutka et coll. dans Molec.  method described by S. J. Peroutka et al. in Molec.

Pharmacol. 16, 687 (1979)]. On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus frais de cortex frontal provenant de cerveaux de rats dans 20 fois leur volume de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,7, contenant  Pharmacol. 16, 687 (1979)]. The procedure is as follows: Fresh tissues of frontal cortex from rat brains are homogenized in 20 times their volume of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.7, containing

4 mM de CaC12, 10 pM de pargyline et 0,1% d'acide ascor-  4 mM CaCl 2, 10 μM pargyline and 0.1% ascorbic acid.

bique) et on centrifuge. On met en suspension les culots de centifugation dans 25 fois leur volume du même tampon, on incube pendant 15 minutes à 37 C et on centrifuge à nouveau. Les culots de centrifugation sont refroidis à -20 C et remis en suspension dans 360 fois leur volume du même tampon que ci-dessus avant  bique) and centrifuged. The centrifugation pellets are suspended in 25 times their volume of the same buffer, incubated for 15 minutes at 37 ° C. and centrifuged again. The centrifugation pellets are cooled to -20 ° C. and resuspended in 360 times their volume of the same buffer as above before

d'être utilisés pour l'essai. La composition des Drepa-  to be used for the test. The composition of the Drepa-

rations (volume total = 2 ml) est comme suit: 50 mM de tampon Tris-HCl pH 7,7, 4 mM de CaCl2, 10 iM de pargyline, 0,1% d'acide ascorbique,des membranes correspondant à 5 mg de poids de tissu original et  rations (total volume = 2 ml) is as follows: 50 mM Tris-HCl buffer pH 7.7, 4 mM CaCl2, 10 μM pargyline, 0.1% ascorbic acid, membranes corresponding to 5 mg of original fabric weight and

1 nM de 3H-spipérone. Les préparations pour la déter-  1 nM of 3H-spiperone. Preparations for deter-

mination de l'affinité non spécifique auxsitesde liaison  elimination of non-specific affinity to binding sites

contiennent en plus de la cinansérine à une concentra-  contain, in addition to cinanserin, a concentration of

tion de 1 pM. Pour déterminer le pouvoir inhibiteur des substances envers la liaison spécifique de la 3H-spipérone sur les récepteurs 5-HT2 ( différence entre l'affinité totale et l'affinité non spécifique),  1 pM. To determine the inhibitory effect of substances on the specific binding of 3H-spiperone on 5-HT2 receptors (difference between total affinity and non-specific affinity),

les substances à essayer sont ajoutées à 5 à 9 concentra-  the substances to be tested are added to 5 to 9

tions différentes comprises habituellement entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Apres incubation pendant 1 heure à 37 C, les préparations sont filtrées rapidement sur des filtres Whatman GF/B. On lave  different amounts usually between 1 nM and 10 μM, each in duplicate. After incubation for 1 hour at 37 ° C., the preparations are filtered rapidly on Whatman GF / B filters. We wash

les filtres à 2 reprises avec 5 ml de tampon d'incuba-  filters 2 times with 5 ml of incubation buffer.

tion refroidi par de la glace et on détermine la radio-  cooled by ice and the radio-

activité des filtres dans un compteur à scintillation.  activity of the filters in a scintillation counter.

Les valeurs de la CI50 X c'est-à-dire la concentration de la substance à essayer qui exerce une inhibition de 50% de la liaison spécifique de la Hspipérone, sont calculées par analyse de régression linéaire à partir du diagramme de Hill. Dans cet essai, les composés de l'invention possèdent d'une forte affinité pour les récepteurs 5-HT2. Les composés de l'invention exercent en outre un effet antagoniste sur le tremor induit par le L-5-hydroxytryptophane chez la souris [modification de la méthode décrite par R. Ortmann et coll., dans Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 185-192 (1980)]. On opère de la manière suivante: Dans cet essai, on répartit des souris femelles (OF-1, SANDOZ, Bale) pesant de 18 à 24 g par groupes de 4 et on leur administre par voie intrapéritonéale 20 mg/kg de clorgyline au temps -45 minutes. La substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale à la dose de 3,2, 10 et 32 mg/kg au temps -30 minutes,  The IC 50 values, that is the concentration of the test substance that exerts 50% inhibition of the specific binding of Hspiperone, are calculated by linear regression analysis from the Hill diagram. In this test, the compounds of the invention have a high affinity for 5-HT2 receptors. The compounds of the invention also exert an antagonistic effect on L-5-hydroxytryptophan-induced tremor in mice [modification of the method described by R. Ortmann et al., In Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 311, 185-192 (1980)]. The procedure is as follows: In this test, female mice (OF-1, SANDOZ, Bale) weighing 18 to 24 g are divided into groups of 4 and administered intraperitoneally 20 mg / kg of clorgyline at the time. -45 minutes. The substance to be tested is administered intraperitoneally at a dose of 3.2, 10 and 32 mg / kg at -30 minutes,

suivie de 15 mg/kg par voie intrapéritonéale de L-5-hy-  followed by 15 mg / kg intraperitoneally of L-5-hy-

droxytryptophane 30 minutes plus tard, au temps 0.  droxytryptophan 30 minutes later, at time 0.

Le tremor est ensuite évalué au temps +10 minutes, +20 minutes, +30 minutes, +40 minutes, +50 minutes et +60 minutes, sur un score à 5 paliers (O = absence de tremor, 1 = présence de tremor par intermittence, 2 = présence de tremor, 3 = présence d'un fort tremor, et 4 = présence d'un tremor extrêmement fort).Pour les 4 souris d'un groupe, ceci donne un score maximal possible  The tremor is then evaluated at time +10 minutes, +20 minutes, +30 minutes, +40 minutes, +50 minutes and +60 minutes, on a score of 5 steps (O = absence of tremor, 1 = presence of tremor by intermittence, 2 = presence of tremor, 3 = presence of a strong tremor, and 4 = presence of an extremely strong tremor). For the 4 mice of a group, this gives a maximum possible score

de 96 points sur l'ensemble des 6 périodes d'observation.  96 points over all 6 observation periods.

Les scores obtenus avec les animaux soumis à l'essai sont exprimés en % de ce maximum et sont comparés avec ceux obtenus avec les animaux d'un groupe témoin auxquels on a administré une solution physiologique à la  The scores obtained with the animals tested are expressed in% of this maximum and are compared with those obtained with the animals of a control group which was administered a physiological solution at the same time.

place de la substance à essayer. L 'évaluation statis-  place the stuff to try. Statistical evaluation

tique des effets est estimée en comparant le score total de pointsde chaque souris ayant reçue la substance à essayer avec les scores totaux individuels des souris  The effects are estimated by comparing the total score score of each mouse that received the test substance with the total individual scores of the mice.

témoins, en utilisant l'essai U de Mann-Whitney.  controls, using the Mann-Whitney U test.

En outre, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à une dose comprise entre 3,2 et 32 mg/kg, les composés de l'invention provoquent chez le rat un raccourcissement du sommeil paradoxal sans rebond durant l'enregistrement de 48 heures du sommeil à l'aide de de 1'EEG [H. Kleinlogel "EEG in Drug Research" Ed. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart,  In addition, when administered orally at a dose of between 3.2 and 32 mg / kg, the compounds of the invention cause in the rat a shortening of paradoxical sleep without rebound during the 48 hours of recording. sleep with EEG [H. Kleinlogel "EEG in Drug Research" Ed. Hermann, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart,

New York, 75-88 (1982)].New York, 75-88 (1982)].

Grâce & ces propriétés, les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme antidépresseurs. Pour cette utilisation, ils seront prescrits à une dose quotidienne comprise entre environ 25 et environ 500 mg de substance active,  Thanks to these properties, the compounds of the invention can therefore be used therapeutically as antidepressants. For this use, they will be prescribed at a daily dose of between about 25 and about 500 mg of active substance,

que l'on administrera avantageusement en doses frac-  that will be administered advantageously in fractional doses

tionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 6 mg et environ 250 mg de substance active, ou sous une forme à libération  2 to 4 times daily in unit dose form each containing between about 6 mg and about 250 mg of active substance, or in a release form

prolongée.extended.

Par ailleurs, les composés de l'invention réduisent la réactivité face aux situations conflictuelles. Par exemple, la fréquence et la durée de l'élément éthologique  Furthermore, the compounds of the invention reduce the reactivity to conflict situations. For example, the frequency and duration of the ethological element

"stretched attend posture" (SAP), c'est-à-dire une pos-  "stretched expects posture" (SAP), that is to say a pos-

ture d'attente en tension révélatrice d'un conflit d'approche/évitement, ont été détermines chez la souris mAle selon la méthode décrite par H.P. K sermann dans Experientia 39 (1983), 681-682, après administration des composés de l'invention par voie orale à des doses comprises entre 0,1 et 10 mg/kg. L'essai est effectué de la manière suivante: On administre par voie orale à des groupes de 8 souris mAles (LAC, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB) pesant entre 40 et 50 g et maintenus sous un cycle alternatif lumière/obscurité, une dose de 0,1, 1,0 ou mg/kg de la substance à essayer. 1 heure après  Tension waiting indicative of an approach / avoidance conflict, were determined in the mouse mAle according to the method described by HP K sermann in Experientia 39 (1983), 681-682, after administration of the compounds of the oral invention at doses of between 0.1 and 10 mg / kg. The test is carried out as follows: Groups of 8 male mice (LAC, Bromfield Ltd., Newton Abbot GB) weighing between 40 and 50 g and kept under a light / dark alternating cycle are orally administered. dose of 0.1, 1.0 or mg / kg of the substance to be tested. 1 hour later

l'administration, les souris sont Dlacees individuel-  administration, the mice are Dlacees individual-

lement sur une plate-forme enplastique perforée, qui leur est inconnue et qui a été marquée antérieurement par les excréments d'autres animaux. Le comportement de l'animal est analysé durant une période d'essai de 2 minutes. Les changements dans la fréquence et la durée des actes de comportement sont déterminés selon l'essai U de Mann-Whitney en comparant individuellement les animaux traités et les animaux témoins. Dans cet essai, les composés de l'invention réduisent la SAPou posture d'attente en tension, aussi bien dans sa fréquence que dans sa duree. La réduction de l'élément de comportement SAP indique que ces substances ont la propriété de réduire la réactivité face à une situation conflictuelle dans  on a perforated plastic platform, unknown to them, and previously marked by the excrement of other animals. The behavior of the animal is analyzed during a test period of 2 minutes. The changes in the frequency and duration of the behavioral acts are determined according to the Mann-Whitney U-test by individually comparing the treated animals and the control animals. In this test, the compounds of the invention reduce the PS or post tensioning posture, both in its frequency and in its duration. The reduction of the SAP behavior element indicates that these substances have the property of reducing the reactivity to a conflict situation in

une situation non sociale.a non-social situation.

Grace à ces propriétés, les composés de  Thanks to these properties, the compounds of

l'invention peuvent par conséquent être utilisés en thé-  the invention may therefore be used in tea-

rapeutique comme agents réduisant la réactivité dans les situations conflictuelles, par exemple comme médication d'appoint dans le  therapeutics as agents that reduce responsiveness in conflict situations, for example as add-on medication in

traitement psychothérapeutique, et comme agentsanti-  psychotherapeutic treatment, and as agents

anxiété dans le traitement des troublespsychiatriques  anxiety in the treatment of psychiatry disorders

caractérises par un retrait social et une anxiété.  characterized by social withdrawal and anxiety.

Pour cette utilisation, la dose quotidienne sera comprise entre environ 20 et environ 300 mg de substance active, par exemple environ 25 et environ 300 mg, administrée avantageusement en dosesfractionnees 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre environ 5 et environ 150 mg de substance active, ou  For this use, the daily dose will be between about 20 and about 300 mg of active substance, for example about 25 and about 300 mg, advantageously administered in dosesfractionnees 2 to 4 times per day in unit dosage form each containing between about 5 and about 150 mg of active substance, or

sous une forme à libération prolongée.  in a sustained release form.

De plus, les composés de l'invention exercent une action neuroleptique, comme il ressort des essais classiques, par exemple de l'inhibition de la locomotion chez la souris. Dans cet essai, on répartit des souris mâles(OF-1, SANDOZ, Bàle) pesant de 18 à 24 g par groupes de 3 et on leur administre par voie orale une dose de 3,2, 10, 32, 100 et 320 mg de la substance à essayer. 1 heure après la substance à essayer, on observe les animaux individuellement et on compare leur locomotion à celle des animaux témoins. La locomotion est considérée être non modifiée, plus ou moins modifiée par rapport au témoin, plus ou moins fortement modifiée  In addition, the compounds of the invention exert a neuroleptic action, as shown by conventional tests, for example inhibition of locomotion in mice. In this test, male mice (OF-1, SANDOZ, Bale) weighing 18 to 24 g are divided into groups of 3 and given orally a dose of 3.2, 10, 32, 100 and 320 mg. of the substance to try. 1 hour after the substance to be tested, the animals are observed individually and their locomotion is compared with that of the control animals. The locomotion is considered to be unmodified, more or less modified compared to the control, more or less strongly modified

par rapport au témoin ou complètement inhibée.  relative to the control or completely inhibited.

Les composés de l'invention possedent égale-  The compounds of the invention also possess

ment une affinité pour les sites de liaison de la 3H-  an affinity for the 3H-binding sites

spipérone dans le cerveau [modification de la méthode  spiperone in the brain [modification of the method

décrite par J. Leysen et coll., dans Biochem. Pharmac.  described by J. Leysen et al., in Biochem. Pharmac.

27, 307 (1978)]. On opère de la manière suivante: On homogénéise des tissus de striatum frais de veau dans 25 fois leur volume de tampon Tris (pH 7,4,  27, 307 (1978)]. The procedure is as follows: Vigorous striatum tissues are homogenized in 25 times their volume of Tris buffer (pH 7.4,

mM, 120 mM de chlorure de sodium) et on centrifuge.  mM, 120 mM sodium chloride) and centrifuged.

On met en suspension les culots de centrifugation dans 22 fois leur volume de tampon. Tris, on incube pendant 15 minutes à 37 C et on centrifuge. Les culots de centrifugation sont mis en suspension dans 300 fois leur volume de tampon Tris. La composition des préparations est la suivante: 45 mM de tampon Tris pH 7,7, 108 mM de chlorure de sodium, des membranes correspondant à 6 mg de poids de tissu original, 0,1 nM de 3H- spipérone, x 10'7M de cinansérine pour éliminer la contribution des sites de liaison 5-HT2 et 1 MM de spipérone non marquée pour la détermination de l'affinité non spécifique auxsites de liaison. Pour déterminer l'inhibition de la liaison spécifique de la 3H-spipérone, on ajoutela substance à essayer à 5 à 9 concentrations différentes comprises entre 1 nM et 10 pM, chacune en duplicate. Apres incubation pendant  Centrifugation pellets are suspended in 22 times their buffer volume. Tris, incubated for 15 minutes at 37 ° C and centrifuged. The centrifugation pellets are suspended in 300 times their volume of Tris buffer. The composition of the preparations is as follows: 45 mM Tris pH 7.7 buffer, 108 mM sodium chloride, membranes corresponding to 6 mg original tissue weight, 0.1 nM 3H-spiperone, x 10'7M of cinanserin to eliminate the contribution of 5-HT2 and 1MM unlabeled spiperone binding sites for the determination of non-specific binding site affinity. To determine the inhibition of the specific binding of 3H-spiperone, the test substance is added at 5 to 9 different concentrations of between 1 nM and 10 μM, each in duplicate. After incubation during

minutes à la température ambiante, les prépara-  minutes at room temperature, the preparations

tions sont rapidement filtrés sur filtre Whatman GF/B, les filtres sont lavés à deux reprises avec 5 ml  tions are quickly filtered on Whatman GF / B filter, the filters are washed twice with 5 ml

de tampon Tris refroidi par de la glace et la radio-  Tris buffer cooled by ice and radio

activité des filtres est déterminée à l'aide d'un compteur à scintillation. Les valeurs de la CI50 c'est-à-dire la concentration de la substance à essayer  Filter activity is determined using a scintillation counter. The values of the IC50, ie the concentration of the substance to be tested

qui inhibe de 50% la liaison spécifiques de la H-spipé-  which inhibits by 50% the specific binding of H-spine

rone, sont déterminées par analyse de régression  are determined by regression analysis

linéaire.linear.

Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent par conséquent être utilisés en  Thanks to these properties, the compounds of the invention can therefore be used in

thérapeutique comme agents neuroleptiques dans le trai-  as neuroleptic agents in the treatment of

tement par exemple des troubles psychotiques tels que  for example psychotic disorders such as

la schizophrénie. Pour cette indication, la dose quoti-  schizophrenia. For this indication, the daily dose

dienne sera comprise entre environ 25 et environ 600 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires contenant chacune entre 6 mg et environ 300 mg de substance active, ou sous une forme  dien will be between about 25 and about 600 mg of active substance, advantageously administered in divided doses 2 to 4 times per day in unit dose form each containing between 6 mg and about 300 mg of active substance, or in a form

à libération prolongée.extended release.

Les composés de l'invention peuvent être administrés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels ont une activité du même  The compounds of the invention may be administered in the free base state or as an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. Such salts have an activity of the same

ordre que celle des bases libres correspondantes.  order than that of the corresponding free bases.

L'invention concerne donc les composés de l'invention, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicaments,  The invention therefore relates to the compounds of the invention, in the free base state or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, for use as medicaments,

en particulier comme anti-dépresseurs,comme agentsrédui-  especially as anti-depressants, as reducing agents

sant les situations conflictuelles, comme neuroleptiques  conflict situations, as neuroleptics

ou comme agentsanti-anxieté.or as anti-anxiety agents.

* L'invention concerne également un médicament* The invention also relates to a medicament

contenant, comme principe actif, un composé de l'inven-  containing, as active ingredient, a compound of the invention

tion à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique. En tant que médicaments, les composés de  in the free base state or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid. As drugs, the compounds of

l'invention peuvent être administrés sous forme de composi-  the invention may be administered in the form of

tions pharmaceutiques contenant un composé de l'invention  pharmaceutical compositions containing a compound of the invention

sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addi-  as a free base or as an additive salt

tion avec un acide acceptable du point de vue pharma-  with a pharmaceutically acceptable acid.

ceutique, en association avec un diluant ou véhiculephar-  in combination with a diluent or carrier

maceutiquement acceptable. De telles compositions pharmaceutiques, qui font également partie de la présente invention, peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les composés de l'invention peuvent être administrés selon les voies habituelles, en particulier par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés ou de capsules, ou par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions  Maceutically acceptable. Such pharmaceutical compositions, which are also part of the present invention, can be prepared according to the usual methods. The compounds of the invention can be administered according to the usual routes, in particular enterally, preferably orally, for example in the form of tablets or capsules, or parenterally, for example in the form of solutions.

ou de suspensions injectables.or injectable suspensions.

Le composé de l'exemple 4 est le composé  The compound of Example 4 is the compound

préféré. L'indication comme anti-dépresseur est l'indica-  prefer. The indication as anti-depressant is the indica-

tion préférée.preferred.

Dans un groupe de composés de formule I, R1 et R2 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3, alcényle en C3-C5aualcynyle en C3C5, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendant les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, au moins l'un des substituants R4, R5 et R6 signifiant l'hydrogène, sous forme de base libre ou sous forme  In a group of compounds of formula I, R1 and R2 each independently represent hydrogen, a halogen having an atomic number of 9 to 35 or a trifluoromethyl, C1-C4 alkyl or alkoxy group. at C 1 -C 4, R 3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 5 alkenyl C 3 -C 5 alkynyl, R 4, R 5 and R 6 are each independently from each other, hydrogen or a C 1 -C 4 alkyl group, at least one of R 4, R 5 and R 6 being hydrogen, in the form of a free base or in the form of

d'un sel d'addition avec un acide.an addition salt with an acid.

Un autre groupe de composés comprend les  Another group of compounds includes the

composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydro-  compounds of formula I in which R 1 represents hydrogen

gène,un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C o-C4ou alcoxy en C1-C4, R2 représente l'hydrogène ou un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, R3 représente l'hydrogène  gene, a halogen having an atomic number of 9 to 35 or a trifluoromethyl, C 0 -C 4 alkyl or C 1 -C 4 alkoxy group, R 2 is hydrogen or a halogen having an atomic number of 9 to 35, R 3 is hydrogen

ou un groupe alkyle en C1-C4, (cycloalkyle en C3-C6)-  or a C 1 -C 4 alkyl, (C 3 -C 6) cycloalkyl group -

alkyle en C1-C3 ou alcényle en C3-C5, R4, R5 et R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou ou un groupe alkyle en C1-C4, et leurs  C1-C3 alkyl or C3-C5 alkenyl, R4, R5 and R6 each independently represent hydrogen or a C1-C4 alkyl group, and

sels d'addition avec des acides.addition salts with acids.

Claims (8)

REVENDICATIONS 1.- Les 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino  1.- 2,3,4,5-Tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a]indoleset leursselsd'addition avec des acides.  [1,7-a] indoleset their addition salts with acids. 2.- Les diazépinoindoles de formule I  2. Diazepinoindoles of Formula I 1 11 1 44 R6 dans laquelle R1 et R2 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe trifluorométhyle, alkyle en C1-C4 ou alcoxy en C1-C4, R3 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en C1-C3 alcényle en C3-C ou alcynyle en C3C, et eC1-3acnyen C3- C ua yyee C3-C5, e R4, R5 et R6 signifient chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle en CiC4,  R6 wherein R1 and R2 each independently of one another means hydrogen, a halogen having an atomic number of 9 to 35 or a trifluoromethyl, C1-C4 alkyl or C1-C4 alkoxy group, R3 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl C 3 -C 3 alkyl C 3 -C 3 alkenyl or C 3 C alkynyl, and C 3 -C 3 eC 1 -C 3 acylenes C4-C5, R4, R5 and R6 each signify, independently of one another, hydrogen or a C1-C4 alkyl group; et leurs selsd'addition avec des acides.  and their addition salts with acids. 3.- Le 3-cyclopropylméthyl-2,3,4,5-tétrahydro-  3. 3-Cyclopropylmethyl-2,3,4,5-tetrahydro- 11-phényl-lH-[1,4]diazépinol[1,7-a]indole et ses sels  11-phenyl-1H- [1,4] diazepinol [1,7-a] indole and its salts d'addition avec des acides.addition with acids. 4.- Procédé de préparation d'un 2,3,4,5-  4.- Process for preparing a 2,3,4,5- tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a]indole et de ses sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend i) la réduction d'une 2,3dihydro-lH-[1,4]diazépino  tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole and its addition salts with acids, characterized in that it comprises i) the reduction of a 2,3dihydro-1H- [ 1,4] diazepino E[1,7-a]indole-4(5H)-one ou d'une 4,5-dihydro-lH-  E [1,7-a] indole-4 (5H) -one or 4,5-dihydro-1H- l[1,4]diazépinol[1,7-a]indole-2(3H)-one ou d'un sel d'addition avec un acide de ces composés, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4]diazépino[1,7-a] indole ou un sel d'addition d'acide de ce composé ou ii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-[1,4] diazépinol[1,7-a]indole substitué sur l'atome d'a- zote en position 3 ou d'un sel d'addition avec un  [1,4] diazepinol [1,7-a] indol-2 (3H) -one or an acid addition salt thereof of these compounds to a 2,3,4,5-tetrahydro-1H - [1,4] diazepino [1,7-a] indole or an acid addition salt thereof or ii) the conversion of 2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1, 4] diazepinol [1,7-a] indole substituted on the nitrogen atom at the 3-position or an addition salt with a acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-  acid of this compound, into a 2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]diazépino [1,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et /ou iii) la transformation d'un 2,3,4,5-tétrahydro-iH-[1,4] diazépino[1,7-a]indole non substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou d'un sel d'addition avec  [1,4] diazepino [1,7-a] indole unsubstituted at the 3-position nitrogen atom or an acid addition salt thereof, and / or iii) transformation of a 2 Unsubstituted 3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4] diazepino [1,7-a] indole at the 3-position nitrogen atom or an addition salt with un acide de ce composé, en un 2,3,4,5-tétrahydro-lH-  an acid of this compound to a 2,3,4,5-tetrahydro-1H- [1,4]diazépino [1,7-a]indole substitué sur l'atome d'azote en position 3 ou un sel d'addition avec un acide de ce composé, et la récupération du composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un  [1,4] diazepino [1,7-a] indole substituted on the 3-position nitrogen atom or an acid addition salt thereof, and recovering the resulting compound as a free base or in the form of an addition salt with a acide.acid. 5.- Procédé de préparation des diazépinoindoles de formule I spécifiés à la revendication 2,et de leurs sels d'addition avec des acides, caractérisé en ce qu'il comprend a) l'obtention d'un composé de formule Ia R R R | R4 5 (Ia)  5. A process for the preparation of the diazepinoindoles of formula I specified in claim 2, and their addition salts with acids, characterized in that it comprises a) obtaining a compound of formula Ia R R R | R4 5 (Ia) R CH2RR CH2R Ri N -" CH2R3Ri N - "CH2R3 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis à la re\en.  wherein R1, R2, R4 to R6 are as defined at re. dication2 et R signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3, cycloalkyle en C3-C6 ou (cycloalkyle en C -C 6) alkyle en C1-C2, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par réduction d'un composé de formule II R5 (Il)  dication 2 and R is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl or (C 1 -C 6 cycloalkyl) C 1 -C 2 alkyl, or an acid addition salt thereof by reduction of a compound of formula II R5 (II) R1 N - CHRR1 N - CHR R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 et R' sont comme définis ci-dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou b) l'obtention d'un composé de formule Ib R R1, (Ib) R6  R 6 wherein R 1, R 2, R 4 to R 6 and R 'are as defined above, or an acid addition salt thereof, or b) obtaining a compound of formula Ib R R1 , (Ib) R6 dans laquelle Ri, R2, R4 à R6 sont comme définis ci-  wherein R 1, R 2, R 4 to R 6 are as defined above. dessus, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par déméthylation d'un composé de formule Ia dans laquelle R% signifie l'hydrogène, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, ou c) l'obtention d'un composé de formule Ic R 2 5R4R (Ic) Rl3 R6 dans laquelle R1, R2, R4 à R6 sont comme définis ci-dessus et R signifie un groupe cycloalkyle en C3-C6, (cycloalkyle en C3-C6)-alkyle en Cl-C3, alcényle en C3-C5 ou alcynyle en C3-C5, ou d'un sel d'addition avec un acide de ce composé, par introduction du groupe R dans un composé de  above, or an acid addition salt thereof, by demethylation of a compound of formula Ia wherein R is hydrogen, or an acid addition salt thereof, or c) obtaining a compound of formula Ic R 2 5 R 4 R (Ic) R 13 R 6 in which R 1, R 2, R 4 to R 6 are as defined above and R is a C 3 -C 6 cycloalkyl group, C3-C6) -C1-C3alkyl, C3-C5alkenyl or C3-C5alkynyl, or an acid addition salt thereof, by introducing the R-group into a compound of formule Ib tel que défini ci-dessus ou un sel d'addi-  formula Ib as defined above or an additive salt tion avec un acide de ce composé, et la récupération du composé de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec  with an acid of this compound, and recovering the compound of formula I in free base form or in the form of an addition salt with un acide.an acid. 6.- Les diazepinoindoles spécifiés à l'une  6.- The diazepinoindoles specified in one quelconque des revendications 1 à 3, à l'état de base  any of claims 1 to 3, in the basic state libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicaments.  free or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, for use as medicaments. 7.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient, comme principe actif, un diazépinoindole tel7. A drug, characterized in that it contains, as active ingredient, a diazepinoindole such que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 3,  as specified in any one of claims 1 to 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition  in the free base state or in the form of an addition salt avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique.  with a pharmaceutically acceptable acid. 8.- Une composition pharmaceutique, caracté-  8. A pharmaceutical composition, characterized risée en ce qu'elle contient comme substance active un  inasmuch as it contains as active substance a diazêpinoindole spécifié.à l'une quelconque des reven-  diazepinoindole specified.to any of the dication 1 à 3, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule  1 to 3, in the free base state or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in combination with a diluent or vehicle acceptable du point de vue pharmaceutique.  acceptable from a pharmaceutical point of view.