FR2669031A1 - PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDROPYRANE DERIVATIVES. - Google Patents

PROCESS FOR THE PREPARATION OF TETRAHYDROPYRANE DERIVATIVES. Download PDF

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Abstract

A method for preparing a tetrahydropyran derivative having general formula (I) by reducing an epoxy of general formula (II) with a mixture of lithium borohydride and a titanium derivative. In formulae (I) and (II), R1 is an alkyl radical and R2 is an alcohol function protector grouping. In formula (II), R3 is a leaving grouping (methanesulphonyloxy).

Description

La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de dérivés du tétrahydropyranne de formule générale

Figure img00010001

dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un radical méthyle ou isopropyle, et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool, de préférence le radical triphénylméthyle.The present invention relates to a new process for the preparation of tetrahydropyran derivatives of general formula
Figure img00010001

in which R1 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, preferably a methyl or isopropyl radical, and R2 represents a group protecting the alcohol function, preferably the triphenylmethyl radical.

Les produits de formule générale (I) sont des intermédiaires pour préparer stéréospécifiquement des dérivés de l'acide mévalonique selon des procédés décrits, par exemple, par Rosen et al, J. Org. Chem., 49, 3994-4003 (1984) ou dans les demandes de brevets européens EP-A-0303446 et EP-A-0326386 ou dans le brevet américain US 4 863 957. The products of general formula (I) are intermediates for stereospecifically preparing derivatives of mevalonic acid according to methods described, for example, by Rosen et al, J. Org. Chem., 49, 3994-4003 (1984) or in the European patent applications EP-A-0303446 and EP-A-0326386 or in the American patent US 4 863 957.

Les dérivés analogues de l'acide mévalonique sont des produits pharmacologiquement actifs remarquables. Ce sont en particulier des inhibiteurs de lthydroxy-3 méthyl-3 glutaryl-coenzyme A réductase et sont, par conséquent, des inhibiteurs de la biosynthèse du cholestérol. De ce fait, ils sont particulièrement utiles dans la prévention ou le traitement des états hypercholestérolémiques ou hyperlipoprotéinémiques, de l'athérosclérose et des états associés. Analogical derivatives of mevalonic acid are remarkable pharmacologically active products. They are in particular inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and are therefore inhibitors of cholesterol biosynthesis. Therefore, they are particularly useful in the prevention or treatment of hypercholesterolemic or hyperlipoproteinemic states, atherosclerosis and associated states.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) sont obtenus par réduction d'un époxyde de formule générale

Figure img00010002

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un groupement partant tel que, par exemple, un radical de formule générale R4S03- dans lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle. Plus particulièrement R3 représente un radical p.toluènesulfonyloxy et plus spécialement encore un radical méthanesulfonyloxy.According to the invention, the products of general formula (I) are obtained by reduction of an epoxide of general formula
Figure img00010002

in which R1 and R2 are defined as above and R3 represents a leaving group such as, for example, a radical of general formula R4SO3- in which R4 represents an alkyl or aryl radical. More particularly R3 represents a p.toluenesulfonyloxy radical and more especially still a methanesulfonyloxy radical.

La réduction est effectuée au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium (LiBH4) et d'un dérivé du titane en opérant dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne, le dioxanne ou le diméthoxyéthane à une température comprise entre -20 et +30"C.  The reduction is carried out using a mixture of lithium borohydride (LiBH4) and a titanium derivative, operating in an organic solvent such as an ether such as tetrahydrofuran, dioxane or dimethoxyethane at a temperature between - 20 and +30 "C.

Les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien sont les dérivés de formule TiR4 dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène (chlore) ou un radical OR' ou OCOR' (dans lequel R' représente un radical alcoyle) ou un radical OSiR4R5R6 dans lequel les symboles R4 R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle (méthyle, éthyle) ou aryle (phényle). Peuvent aussi être utilisés des chélates du titane tels que les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acétylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde salicylique.Les dérivés du titane qui sont utilisés pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention sont, par exemple, les titanates d'alcoyle de formule Ti(OR')4 tel que le titanate de butyle ou d'isopropyle, les sels d'acides carboxyliques de formule Ti(OCOR')4 ou les dérivés mixtes de formule Ti(OR')4(OCOR')n ou Ti(OR')n (OSiR4R5R6)4-n ou Ti(OR')2 (agent délatant) ou TiCl2(OCOR') et les polytitanates. Ces dérivés du titane sont décrits en particulier dans "The Organic Chemistry of Titanium par Feld et Cowe, London
Butterworths (1965).The titanium derivatives which are particularly suitable are the derivatives of formula TiR4 in which the symbols R, which are identical or different, represent a halogen atom (chlorine) or an OR 'or OCOR' radical (in which R 'represents an alkyl radical ) or an OSiR4R5R6 radical in which the symbols R4 R5 and R6, which are identical or different, represent an alkyl (methyl, ethyl) or aryl (phenyl) radical. Can also be used titanium chelates such as titanium chelates with acetylacetone, benzoylacetone, alkyl acetylacetates or salicylic aldehyde. Titanium derivatives which are used for carrying out the process according to invention are, for example, alkyl titanates of formula Ti (OR ') 4 such as butyl or isopropyl titanate, salts of carboxylic acids of formula Ti (OCOR') 4 or mixed derivatives of formula Ti (OR ') 4 (OCOR') n or Ti (OR ') n (OSiR4R5R6) 4-n or Ti (OR') 2 (delating agent) or TiCl2 (OCOR ') and polytitanates. These titanium derivatives are described in particular in "The Organic Chemistry of Titanium by Feld and Cowe, London
Butterworths (1965).

Les dérivés du titane peuvent éventuellement être préparés in situ en introduisant dans le mélange réactionnel les réactifs nécessaires à leur formation. The titanium derivatives can optionally be prepared in situ by introducing into the reaction mixture the reagents necessary for their formation.

Parmi les dérivés du titane qui conviennent particulièrement bien peuvent être cités le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle. Among the titanium derivatives which are particularly suitable may be mentioned isopropyl titanate and butyl titanate.

Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'utiliser au moins deux équivalents de borohydrure de lithium et au moins deux équivalents de dérivé du titane par rapport au produit de formule générale (II). Il est particulièrement avantageux d'utiliser 4 équivalents de borohydrure de lithium et 4 équivalents de dérivés du titane. For the implementation of the process, it is particularly advantageous to use at least two equivalents of lithium borohydride and at least two equivalents of titanium derivative relative to the product of general formula (II). It is particularly advantageous to use 4 equivalents of lithium borohydride and 4 equivalents of titanium derivatives.

Pour la mise en oeuvre du procédé, il est particulièrement avantageux d'ajouter le dérivé du titane à une solution du produit de formule générale (II) et du borohydrure de lithium. For the implementation of the process, it is particularly advantageous to add the titanium derivative to a solution of the product of general formula (II) and lithium borohydride.

Généralement, la durée de réaction est de 24 heures. De préférence, le procédé est mis en oeuvre en opérant en atmosphère inerte (azote, argon). Generally, the reaction time is 24 hours. Preferably, the process is carried out by operating in an inert atmosphere (nitrogen, argon).

Le produit de formule générale (I) peut être séparé du mélange réactionnel selon les techniques habituelles. Généralement, le mélange réactionnel est traité par l'eau ou par une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin (soude) puis est extrait par un solvant organique convenable tel que le chlorure de méthylène ou le dichloroéthane. The product of general formula (I) can be separated from the reaction mixture according to the usual techniques. Generally, the reaction mixture is treated with water or with an aqueous solution of an alkali hydroxide (sodium hydroxide) and is then extracted with a suitable organic solvent such as methylene chloride or dichloroethane.

Le produit de formule (I), qui est séparé de la phase organique, peut éventuellement être purifié, par exemple, par chromatographie. The product of formula (I), which is separated from the organic phase, can optionally be purified, for example, by chromatography.

Les produits de formule générale (I) peuvent être utilisés pour préparer les dérivés analogues de l'acide mévalonique par application de méthodes connues. The products of general formula (I) can be used to prepare analogous derivatives of mevalonic acid by application of known methods.

Ainsi, le produit de formule générale (I) obtenu par le procédé selon l'invention peut être transformé en produit de formule générale

Figure img00030001

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment, dont le groupement protecteur R2 est remplacé par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule générale
Figure img00040001

dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, qui est oxydé en aldéhyde de formule générale
Figure img00040002

dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, qui est condensé avec un produit de formule générale A-CH2PPh , , Br dans laquelle A représente un radical hydrocarboné aromatique, hétérocyclique ou alicyclique qui est rencontré dans les inhibiteurs de HMG-CoA réductase analogues de l'acide mévalonique, pour obtenir un produit de formule générale
Figure img00040003

dans laquelle A, R1 et R" sont définis comme précédemment dont les groupements R1 et Si(R")3 sont remplacés par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale
Figure img00040004

qui est oxydé en produit de formule
Figure img00050001

dans laquelle A est défini comme précédemment, qui est un dérivé analogue de l'acide mévalonique.Thus, the product of general formula (I) obtained by the process according to the invention can be transformed into product of general formula
Figure img00030001

in which R1 and R2 are defined as above, the protective group R2 of which is replaced by a hydrogen atom to obtain the product of general formula
Figure img00040001

in which R1 and R "are defined as above, which is oxidized to the aldehyde of general formula
Figure img00040002

in which R1 and R "are defined as above, which is condensed with a product of general formula A-CH2PPh,, Br in which A represents an aromatic, heterocyclic or alicyclic hydrocarbon radical which is encountered in inhibitors of HMG-CoA reductase analogues mevalonic acid, to obtain a product of general formula
Figure img00040003

in which A, R1 and R "are defined as above whose R1 and Si (R") 3 groups are replaced by hydrogen atoms to obtain a product of general formula
Figure img00040004

which is oxidized to product of formula
Figure img00050001

in which A is defined as above, which is an analogous derivative of mevalonic acid.

Les produits de formule générale (II) peuvent être obtenus selon le procédé décrit par Tatsuta et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 2525-2530 (1988). The products of general formula (II) can be obtained according to the process described by Tatsuta et al., Bull. Chem. Soc. Japan, 61, 2525-2530 (1988).

L'exemple suivant illustre la présente invention. The following example illustrates the present invention.

EXEMPLE
A une solution de 2,5 g d'époxy-3a,4a-méthanesulfonyloxy- 5 -méthoxy-6a-triphénylméthoxyméthyl-2 '3-tétrahydropyranne ( 5 mmoles) dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute à -10 C, sous atmosphère d'argon, 0,45 g de borohydrure de lithium (20 mmoles). On agite pendant 20 minutes puis on ajoute, à -10 C, 6 cm3 de tétraisopropoxyde de titane (20 mmoles). On agite pendant 4 heures à -10 C puis pendant 24 heures à une température voisine de 20 C. Après refroidissement à une température voisine de -10 C, on ajoute 50 cm3 de chlorure de méthylène puis 3 cm3 d'eau. Après filtration et décantation, la phase organique est lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration à sec du filtrat, on obtient 2 g dthydroxy-4a-méthoxy-6a-triphénylméthoxyméthyl-2ss- tétrahydropyranne sous forme de cristaux fondant à 98-99 C. EXAMPLE
To a solution of 2.5 g of epoxy-3a, 4a-methanesulfonyloxy- 5 -methoxy-6a-triphenylmethoxymethyl-2 '3-tetrahydropyran (5 mmol) in 25 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran, the following is added at -10 ° C. argon atmosphere, 0.45 g of lithium borohydride (20 mmol). The mixture is stirred for 20 minutes and then 6 cm 3 of titanium tetraisopropoxide (20 mmol) are added at -10 ° C. The mixture is stirred for 4 hours at -10 ° C. and then for 24 hours at a temperature in the region of 20 ° C. After cooling to a temperature in the region of -10 ° C., 50 cm 3 of methylene chloride are added then 3 cm 3 of water. After filtration and decantation, the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate. After filtration and dry concentration of the filtrate, 2 g of hydroxy-4a-methoxy-6a-triphenylmethoxymethyl-2ss-tetrahydropyran are obtained in the form of crystals melting at 98-99 C.

Claims (10)

REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale 1 - Process for the preparation of a tetrahydropyran derivative of general formula
Figure img00060001
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 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un groupement protecteur de la fonction alcool caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale in which R1 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms and R2 represents a protective group for the alcohol function, characterized in that an epoxide of general formula is reduced
Figure img00060002
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 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et R3 représente un groupement partant, au moyen d'un mélange de borohydrure de lithium et d'un dérivé du titane, et isole le produit obtenu. wherein R1 and R2 are defined as above and R3 represents a leaving group, by means of a mixture of lithium borohydride and a titanium derivative, and isolates the product obtained. 2 - Procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un dérivé du tétrahydropyranne de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on réduit un époxyde de formule générale (II) dans laquelle R3 représente un radical R4-S03- dans lequel R4 représente un radical alcoyle ou aryle. 2 - Process according to claim 1 for the preparation of a tetrahydropyran derivative of general formula (I) characterized in that an epoxide of general formula (II) is reduced in which R3 represents a radical R4-S03- in which R4 represents an alkyl or aryl radical. 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 caractérisé en ce que le groupement protecteur de la fonction alcool est le radical triphénylméthyle. 3 - Method according to one of claims 1 or 2 characterized in that the protective group of the alcohol function is the triphenylmethyl radical. 4 - Procédé selon l'une des revendications 1, 2 ou 3 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi les dérivés de formule TiR4 dans laquelle les symboles R, identiques ou différents, représentent un atome d'halogène ou un radical OR' ou  4 - Method according to one of claims 1, 2 or 3 characterized in that the titanium derivative is chosen from derivatives of formula TiR4 in which the symbols R, identical or different, represent a halogen atom or an OR radical ' or OCOR' dans lesquels R' représente un radical alcoyle ou un radicalOCOR 'in which R' represents an alkyl radical or a radical OSiR4R5R6 dans lequel les symboles R4, R5 et R6, identiques ou différents, représentent un radical alcoyle ou aryle et les chélates du titane avec l'acétylacétone, la benzoylacétone, les acylacétates d'alcoyle ou l'aldéhyde salicylique.OSiR4R5R6 in which the symbols R4, R5 and R6, identical or different, represent an alkyl or aryl radical and the chelates of titanium with acetylacetone, benzoylacetone, alkyl acylacetates or salicylic aldehyde. 5 - Procédé selon la revendication 4 caractérisé en ce que le dérivé du titane est choisi parmi le titanate d'isopropyle et le titanate de butyle. 5 - Process according to claim 4 characterized in that the titanium derivative is chosen from isopropyl titanate and butyl titanate. 6 - Procédé selon lune des revendications 1 à 5 caractérisé en ce que l'on utilise au moins 2 moles de borohydrure de lithium et au moins 2 moles de dérivé du titane par mole d'époxyde de formule générale (II).  6 - Method according to one of claims 1 to 5 characterized in that at least 2 moles of lithium borohydride and at least 2 moles of titanium derivative are used per mole of epoxide of general formula (II). 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6 caractérisé en ce que lron opère dans un solvant organique choisi parmi les éthers. 7 - Method according to one of claims 1 to 6 characterized in that lron operates in an organic solvent chosen from ethers. 8 - Procédé selon la revendication 7 caractérisé en ce que le solvant est choisi parmi le tétrahydrofuranne, le dioxanne et le diméthoxyéthane. 8 - Process according to claim 7 characterized in that the solvent is chosen from tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 8 caractérisé en ce que l'on opère à une température comprise entre -10 et +30 C.  9 - Method according to one of claims 1 to 8 characterized in that one operates at a temperature between -10 and +30 C. 10 - Procédé de préparation d'un produit de formule générale 10 - Process for the preparation of a product of general formula
Figure img00070001
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 dans laquelle A représente un radical aromatique, hétérocyclique ou alicyclique caractérisé en ce que a) on transforme un produit obtenu selon le procédé de l'une des revendications 1 à 9 en un produit de formule générale in which A represents an aromatic, heterocyclic or alicyclic radical, characterized in that a) a product obtained according to the method of one of claims 1 to 9 is transformed into a product of general formula
Figure img00080001
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 dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment et les symboles in which R1 and R2 are defined as above and the symbols R", identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, au moyen d'un produit de formule générale ClSi(R") 3, b) on remplace le groupement protecteur R2 par un atome d'hydrogène pour obtenir le produit de formule généraleR ", identical or different, represent an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, by means of a product of general formula ClSi (R") 3, b) the protective group R2 is replaced by a hydrogen atom for get the general formula product
Figure img00080002
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 dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, c) on oxyde le produit ainsi obtenu en aldéhyde de formule générale  in which R1 and R "are defined as above, c) the product thus obtained is oxidized to the aldehyde of general formula
Figure img00080003
Figure img00080003
 dans laquelle R1 et R" sont définis comme précédemment, d) on condense avec un produit de formule générale A-CH2PPh3G), BrQ pour obtenir un produit de formule générale  in which R1 and R "are defined as above, d) condensing with a product of general formula A-CH2PPh3G), BrQ to obtain a product of general formula
Figure img00090001
Figure img00090001
 dans laquelle A, R1 et R" sont définis comme précédemment, dont on remplace les groupements R1 et -Si(R")3 par des atomes d'hydrogène pour obtenir un produit de formule générale in which A, R1 and R "are defined as above, the R1 and -Si (R") 3 groups of which are replaced by hydrogen atoms to obtain a product of general formula
Figure img00090002
Figure img00090002
 dans laquelle A est défini comme précédemment, qui est oxydé pour donner le produit de formule générale in which A is defined as above, which is oxidized to give the product of general formula
Figure img00090003
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 dans laquelle A est défini comme précédemment.  in which A is defined as above.
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