Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazo [4,5-b]pyridine La présente invention a pour objet un procédé de prépara tion de nouveaux dérivés de l'imidazo[4,5-b]pyridine de for mule générale:
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, Ri repré sente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides.
Ce procédé est caractérisé en ce que l'on fait réagir une cyana- mide de formule générale: R1-NH-CN II dans laquelle Ri est défini comme précédemment, sur un halogénoformiate d'alcoyle de formule générale: Hal-COOR2 III dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R2 est défini comme précédemment, puis à ajouter une diaminopyri- dine de formule générale:
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dans laquelle R est défini comme précédemment.
Généralement, la réaction s'effectue dans un solvant orga nique inerte et à une température comprise entre 0 et 50 C. Les pyridines de formule générale IV peuvent être prépa rées selon la méthode de LAPIN et SLEZAK, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2806 (1950) par réduction des amino-2 nitro-3 pyri- dines correspondantes, qui peuvent elles-mêmes être préparées selon la méthode de PINO et ZEHRUNG, J. Amer. Chem. Soc., 77, 3154 (1955). Les pyridines de formule générale IV peuvent également être préparées selon la méthode de GRA- BOYES et DAY, J. Amer. Chem. Soc., 79, 6421 (1957).
Les nouveaux produits de formule générale I peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques (telles que distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques (telles que formation de sels, cristallisation de ceux-ci puis décomposition en milieu alcalin). Dans ces opérations, la nature de l'anion du sel est indifférente, la seule condition étant que le sel soit bien défini et aisément cristallisable.
Les nouveaux produits obtenus par le procédé selon l'inven tion peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition peuvent être obtenus par action des nouveaux composés sur des acides dans des solvants appro priés; comme solvants organiques on utlise par exemple des alcools, des cétones, des éthers ou des solvants cl-dorés; le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution et est séparé par filtration ou décantation.
Les nouveaux produits de formule générale I et leurs sels présentent d'intéressantes propriétés anthelminthiques asso ciées à une faible toxicité.
Ils se sont montrés particulièrement actifs sur les infestations expérimentales de la souris à Nippostrongylus muris et à Nematospiroides dubius à des doses comprises entre 200 et 1000 mg/kg par voie orale et par administration.
Chez les chiens infestés par Ankylostoma caninum, Unci- naria stenocephala, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Tri- churis vulpis, Taenia sp., Dipylidium caninum, ils sont actifs par voie orale à des doses de 15 à<B>150</B> mg/kg. Chez les mou tons infestés par Haemonchus contortus, Trichostrongylus axei, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus, Dictyocaulus filaria, ils sont actifs par voie orale à des doses de 15 à 100 mg/kg.
Généralement, deux administrations sont effectuées à six heures d'intervalle.
In vitro, les produits se sont montrés actifs sur les larves de strongles digestifs du cheval.
Les produits de formule générale I pour lesquels R et Ri représentent des atomes d'hydrogène et R2 représente un radical méthyle ou éthyle constituent une classe préférentielle de produits selon l'invention.
Pour l'emploi en thérapeutique vétérinaire ou humaine il peut être fait usage des nouveaux composés soit à l'état de bases, soit à l'état de sels d'addition ou de sels d'ammonium quaternaires pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation.
Comme. exemples de sels d'addition pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'acides minéraux (tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organi ques (tels que les acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, tartrates, théophyllineacétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène bis-(ss-oxynaphtoates) ou des dérivés de substitution de ces acides.
L'exemple suivant montre comment le procédé de l'inven tion peut être réalisé en pratique.
<I>Exemple</I> A une solution de 2 g de cyanamide dans 15 cm5 d'eau distillée, on ajoute simultanément, sous agitation, en 20 minutes et en maintenant la température au-dessous de 50 C, une solution de 4,2 g de soude caustique dans 4,2 cm3 d'eau et 5,15 g de chloroformiate de méthyle. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 45-50 C (pH = 8 9) puis ajoute 4,55 g de diamino-2,3 pyridine et ajuste le pH à 4 par addition d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,19). Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 95 C pendant 5 heures.
Le solide qui apparaît est séparé par filtration après refroidissement du mélange réactionnel, puis lavé successive ment par deux fois 1 cm' d'eau et deux fois 1 cm' d'acétoni- trile. On obtient ainsi 0,65 g de méthoxycarbonylamino-2 imi- dazo[4,5-b]pyridine fondant vers 290 C.
La diamino-2,3 pyridine de départ, fondant à 115-116 C, peut être préparée à partir d'amino-2 pyridine selon la méthode décrite dans Org. Synth. 44, 34 (1964). En opérant de la même manière et à partir des matières premières appropriées, on peut obtenir les produits suivants: - éthoxycarbonylamino-2 imidazo[4,5-b]pyridine fondant à 295 C avec décomposition - méthoxycarbonylamino-2 méthyl-5 imidazo[4,5-b]pyri- dine fondant à 271-272 C - méthoxycarbonylamino-2 méthyl-6 imidazo[4,5-b]pyri- dine se décomposant à 365-368 C avant fusion.
Process for the preparation of novel imidazo [4,5-b] pyridine derivatives The subject of the present invention is a process for the preparation of novel imidazo [4,5-b] pyridine derivatives of the general formula:
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in which R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, R represents a hydrogen atom or an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, and R2 represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms. 4 carbon atoms, as well as their addition salts with acids.
This process is characterized in that one reacts a cyanamide of general formula: R1-NH-CN II in which R 1 is defined as above, with an alkyl haloformate of general formula: Hal-COOR2 III in which Hal represents a halogen atom and R2 is defined as above, then adding a diaminopyri- dine of general formula:
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in which R is defined as above.
Generally, the reaction is carried out in an inert organic solvent and at a temperature between 0 and 50 C. The pyridines of general formula IV can be prepared according to the method of RABBIT and SLEZAK, J. Amer. Chem. Soc., 72, 2806 (1950) by reduction of the corresponding 2-amino-3-nitro-pyridines, which can themselves be prepared according to the method of PINO and ZEHRUNG, J. Amer. Chem. Soc., 77, 3154 (1955). The pyridines of general formula IV can also be prepared according to the method of Graboyes and Day, J. Amer. Chem. Soc., 79, 6421 (1957).
The new products of general formula I can optionally be purified by physical (such as distillation, crystallization, chromatography) or chemical methods (such as formation of salts, crystallization of the latter then decomposition in an alkaline medium). In these operations, the nature of the anion of the salt is irrelevant, the only condition being that the salt is well defined and easily crystallizable.
The new products obtained by the process according to the invention can be converted into addition salts with acids. The addition salts can be obtained by the action of the new compounds on acids in suitable solvents; as organic solvents are used, for example, alcohols, ketones, ethers or color-coded solvents; the salt formed precipitates after possible concentration of its solution and is separated by filtration or decantation.
The new products of general formula I and their salts exhibit interesting anthelmintic properties associated with low toxicity.
They have been shown to be particularly active on experimental infestations of mice with Nippostrongylus muris and Nematospiroides dubius at doses of between 200 and 1000 mg / kg by the oral route and by administration.
In dogs infested with Ankylostoma caninum, Uncinaria stenocephala, Toxocara canis, Toxascaris leonina, Trichuris vulpis, Taenia sp., Dipylidium caninum, they are active orally at doses of 15 to <B> 150 </ B > mg / kg. They are active orally in doses of 15 to 100 mg / kg in mites infested with Haemonchus contortus, Trichostrongylus axei, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus colubriformis, Nematodirus battus, Dictyocaulus filaria.
Usually two administrations are given six hours apart.
In vitro, the products have been shown to be active on the larvae of digestive strongyles of the horse.
The products of general formula I for which R and R 1 represent hydrogen atoms and R 2 represents a methyl or ethyl radical constitute a preferred class of products according to the invention.
For use in veterinary or human therapy, use may be made of the new compounds either in the form of bases, or in the form of addition salts or of pharmaceutically acceptable quaternary ammonium salts, that is to say - say non-toxic at doses of use.
As. examples of pharmaceutically acceptable addition salts that may be cited are salts of mineral acids (such as hydrochlorides, sulphates, nitrates, phosphates) or organic acids (such as acetates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maleates, tartrates, theophyllineacetates , salicylates, phenolphthalinates, methylene bis- (ss-oxynaphthoates) or substitution derivatives of these acids.
The following example shows how the process of the invention can be carried out in practice.
<I> Example </I> To a solution of 2 g of cyanamide in 15 cm5 of distilled water, a solution of 4 is added simultaneously, with stirring, over 20 minutes and while maintaining the temperature below 50 ° C. , 2 g of caustic soda in 4.2 cm3 of water and 5.15 g of methyl chloroformate. The reaction mixture is then stirred for 45 minutes at 45-50 C (pH = 8 9) then 4.55 g of 2,3-diamino-pyridine is added and the pH is adjusted to 4 by adding concentrated hydrochloric acid (d = 1 , 19). The reaction mixture is then heated at 95 ° C. for 5 hours.
The solid which appears is separated by filtration after cooling the reaction mixture, then washed successively with twice 1 cm 3 of water and twice 1 cm 3 of acetonitrile. 0.65 g of methoxycarbonylamino-2 imidazo [4,5-b] pyridine is thus obtained, melting at about 290 C.
The starting 2,3-diamino pyridine, melting at 115-116 C, can be prepared from 2-amino pyridine according to the method described in Org. Synth. 44, 34 (1964). By operating in the same way and from the appropriate raw materials, the following products can be obtained: - 2-ethoxycarbonylaminoimidazo [4,5-b] pyridine melting at 295 C with decomposition - 2-methoxycarbonylamino-5-methyl imidazo [4 , 5-b] pyridine melting at 271-272 C - methoxycarbonylamino-2-methyl-6 imidazo [4,5-b] pyridine decomposing at 365-368 C before melting.