FR2665702A1 - N-Substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

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Abstract

1. The subject of the invention is the compounds of formula: in which: - R1 and R2 are each independently H, C1-C6 alkyl, C1-C4 alkoxy, carboxyl, alkoxycarbonyl, cyano, tetrazolyl, methylsulfonylamino or trifluoromethylsulphonylamino, provided that at least R1 or R2 is other than H; - R3 represents H, C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl or phenylalkenyl, the said phenyl groups optionally being substituted; - R4 and R5 each independently represent C1-C6 alkyl, phenyl or phenylalkyl, the said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups optionally being substituted; - or R4 and R5, bonded together, represent a group (CH2)n or a group (CH2)pY(CH2)q in which n is between 2 and 6, p + q = n and Y is O, S or N-R6 in which R6 is H, C1-C4 alkyl or phenylalkyl, or R4 and R5, together with the carbon atom to which they are bonded, constitute an indane or an adamantane; - X represents an oxygen atom or sulphur atom; - z is 0, 1 or 2; and their salts. Application: angiotensin-II antagonists.

Description

La présente invention concerne des dérivés hétérocycliques N-substitue-s, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. The present invention relates to N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Les composés selon l'invention antagonisent action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénine-angiotensine : la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. -
Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II. En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon 11 invention empêchent notamment l'augmentation de de la pression sanguine produite par l'intéraction hormone-récepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau central.The compounds according to the invention antagonize the action of angiotensin II, which is a peptide hormone of formula H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotensin II is a potent vasopressor agent that is the biologically active product of the renin-angiotensin system: renin acts on the plasma angiotensinogen to produce angiotensin I, which is converted to angiotensin II by the action of angiotensin II. Angiotensin I converting enzyme -
The compounds of the present invention are non-peptide compounds, angiotensin II antagonists. By inhibiting the action of angiotensin II on its receptors, the compounds according to the invention notably prevent the increase of the blood pressure produced by the hormone-receptor interaction, they also have other physiological actions at the central level.

Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme lthypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique. Thus, the compounds of the invention are useful in the treatment of cardiovascular conditions such as hypertension, heart failure, as well as in the treatment of central nervous system diseases and in the treatment of glaucoma and diabetic retinopathy.

La présente invention a pour objet des composés de formule

Figure img00010001

dans laquelle - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun
indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en
C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel
l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino
ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la condition qu'au moins l'un
des substituants Rl ou R2 soit différent de l'hydrogène - R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6,
un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel
l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est
en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués
une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C1 -C4, un
hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, un
phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits
groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou
substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe
choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre
ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié - ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule
(CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n est
un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit un atome
d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 dans lequel
R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un phénylalkyle dans
lequel l1alkyle est en C1-C3 ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 liés
ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un
indane ou un adamantane - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre; - z représente 0, 1 ou 2 et leurs sels.The present invention relates to compounds of formula
Figure img00010001

in which - R1 and R2 are the same or different and represent each
independently hydrogen or a group selected from alkyl
C1-C6, a C1-C4 alkoxy, a carboxy, an alkoxycarbonyl in which
the alkoxy is C1-C4, a cyano, a tetrazolyl, a methylsulfonylamino
or trifluoromethylsulfonylamino, provided that at least one
substituents R 1 or R 2 are other than hydrogen; R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl,
C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in which
the alkyl is C1-C3, a phenylalkenyl in which alkenyl is
C2-C3, said phenyl groups being unsubstituted or substituted
one or more times with a halogen atom, a C 1 -C 4 alkyl, a
hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy-R 4 and R 5 are each independently C 1 -C 6 alkyl,
phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3, said
alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or
substituted by one or more halogen atoms or by a group
selected from a hydroxyl, a C1-C4 alkoxy, a free amino group
or protected, a carboxy group free or esterified - or R4 and R5 linked together represent either a group of formula
(CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n is
an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is, an atom
oxygen, either a sulfur atom or an N-R6 group in which
R6 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, phenylalkyl in
which alkyl is C1-C3 or an N-protecting group, or R4 and R5 bound
together with the carbon atom to which they are attached constitute a
indane or an adamantane - X represents an oxygen atom or a sulfur atom; z represents 0, 1 or 2 and their salts.

Les sels des composés de formule (I) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fumarate, le 2-naphtalènesulfonate. The salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with inorganic or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or a optically active acid, for example a mandelic acid or a camphorsulfonic acid, and those which form pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydrogen sulfate, dihydrogenphosphate, methanesulfonate, methylsulfate, maleate, fumarate, 2-naphthalenesulfonate.

Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérale, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. The salts of the compounds of formula (I) also include salts with organic or inorganic bases, for example salts of alkali or alkaline earth metals, such as sodium, potassium or calcium salts, sodium and potassium salts. being preferred, or with a tertiary amine, such as trometamol, or salts of arginine, lysine, or any physiologically acceptable amine.

Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor ; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc,
Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique.According to the present description and in the claims which follow, per halogen atom is meant a bromine, chlorine or fluorine atom; by N-protecting group (also referred to as Pr) is meant a group conventionally used in peptide chemistry to allow temporary protection of the amine function, for example a Boc group,
Z, Fmoc or a benzyl group; "Esterified carboxy group" means a labile ester under appropriate conditions, such as, for example, a methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl ester.

Un groupe de composes particuliers de formule I sont ceux dans lesquels R1, R2, R3, R4, R5, X et z sont tels que définis précédemment à la condition que lorsque z est O et X représente un atome d'oxygène, soit R3 représente un hydrogène, un cycloalkyle en C3-C7, un phènyle, un phènylalkyle dans lequel le groupe alkyle est Cl-C3 ou phènylalcényle dans lequel le groupe alcényle est C2-C3, soit R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou adamantane
Parmi les composés (I), les composés dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2)n sont des composés préférés.A group of particular compounds of formula I are those wherein R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, X and z are as previously defined with the proviso that when z is O and X is oxygen, then R 3 is hydrogen, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl wherein the alkyl group is C1-C3 or phenylalkenyl wherein the alkenyl group is C2-C3, or R4 and R5 bonded together with the carbon atom to which they are are linked constitute an indane or adamantane
Among the compounds (I), the compounds in which R4 and R5 bonded together represent a (CH2) n group are preferred compounds.

De même les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou tétrazolyle et R2 est l'hydrogène sont également préférés. Likewise, the compounds of formula I wherein R 1 is carboxy, alkoxycarbonyl or tetrazolyl and R 2 is hydrogen are also preferred.

Parmi les composés (I), les composés dans lesquels R3 représente un hydrogène ou un cycloalkyle en C3-C7, sont des composés préférés. Among the compounds (I), the compounds in which R3 represents a hydrogen or a C3-C7 cycloalkyl are preferred compounds.

Parmi les composés (I), ceux dans lesquels R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane, sont des composés préférés. Among the compounds (I), those in which R4 and R5 bonded together with the carbon atom to which they are bonded constitute an indane or an adamantane, are preferred compounds.

Parmi les composés (I), les composés dans lesquels X = S constituent une classe de composés préférés.  Among the compounds (I), the compounds in which X = S constitute a class of preferred compounds.

Parmi les composés (I), les composés dans lesquels z = 1 ou 2 constituent une classe de composés préférés. En particulier le n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylL7-1 spirocyclopentane-4 tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6 et ses sels sont préférés. Among the compounds (I), the compounds in which z = 1 or 2 constitute a class of preferred compounds. In particular, n-butyl-2-E (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl-7-spirocyclopentane-4-tetrahydro-1,4,5,6-pyrimidinone-6 and its salts are preferred.

Parmi les composés (I), les composés dans lesquels le substituant R3
I'hydrogène, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phènylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, sont des composés préférés.Among the compounds (I), compounds in which the substituent R3
Hydrogen, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl wherein the alkyl is C1-C3, phenylalkenyl wherein alkenyl is C2-C3, are preferred compounds.

Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples
Et : Ethyl nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl
DMF : diméthylformamide
THF : tétrahydrofuranne
DCM : dichlorométhane
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA : diisopropyléthylamine
Ether : éther éthylique
TFA : acide trifluoroacétique
Z : benzyloxycarbonyle
Boc : tert-butoxycarbonyle
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino
phosphonium
Fmoc : fluorenylméthyloxycarbonyle
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I).Ledit procédé est caractérisé en ce que
al) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule

Figure img00040001

dans laquelle z, R3, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule
Figure img00050001

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2représentent respectivement soit Rl et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont le groupe carboxy ou le groupe tétrazolyle
bl) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00050002

est traité par le réactif de Lawesson tbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4J ;;
cl) le composé obtenu en a ou en bl), de formule
Figure img00050003

dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement, les groupes R1 et/ou R2.The following abbreviations are used in the description and in the examples
And: Ethyl nBu, tBu: n-butyl, tert-butyl
DMF: dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
DCM: dichloromethane
DCC: dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA: diisopropylethylamine
Ether: ethyl ether
TFA: trifluoroacetic acid
Z: benzyloxycarbonyl
Boc: tert-butoxycarbonyl
BOP: benzotriazolyloxy trisdimethylamino hexafluorophosphate
phosphonium
Fmoc: fluorenylmethyloxycarbonyl
The present invention also relates to the process for the preparation of the compounds (I) .The process is characterized in that
al) a heterocyclic derivative of formula
Figure img00040001

in which z, R3, R4 and R5 have the meanings indicated above for (I), on a derivative of (biphenyl-4-yl) methyl of formula
Figure img00050001

in which Hal represents a halogen atom and R'1 and R'2represent respectively R1 and R2, or a group for preparing R1 and R2 when R1 and / or R2 are the carboxy group or the tetrazolyl group
b1) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00050002

is treated with Lawesson's reagent tbis (4-methoxy-phenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4-disulfide-2,4J;
cl) the compound obtained in a or in bl), of formula
Figure img00050003

wherein X represents an oxygen atom or a sulfur atom, is treated to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 into respectively the groups R1 and / or R2.

Le dérivé 2 est connu ou préparé par des méthodes connues. Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par JACQUIER et al.(Bull Soc. Chim. The derivative 2 is known or prepared by known methods. For example, the method described by JACQUIER et al (Bull Soc.

France, 1971,(3) 1040-1051) et par BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) et faire agir un imidate d'alkyle sur un acide aminé ou son ester, selon le schéma réactionnel suivant

Figure img00060001

dans lequel R représente un alkyle en C1-C4 et R' représente l'hydrogène ou un alkyle en Cl-C4 , R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment.France, 1971, (3) 1040-1051) and by BRUNKEN and BACH (Chem Ber, 1956, 89, 1363-1373) and to act an alkyl imidate on an amino acid or its ester, according to the reaction scheme following
Figure img00060001

wherein R is C 1 -C 4 alkyl and R 'is hydrogen or C 1 -C 4 alkyl, R 3, R 4 and R 5 are as previously defined.

Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène. This reaction is carried out in an acid medium, by heating in an inert solvent such as xylene or toluene.

Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl (3) est préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet EP 324 377. The (biphenyl-4-yl) methyl (3) derivative is prepared according to a process described in patent application EP 324 377.

Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=carboxy,
R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=tétrazolyle, R'1 et/ou R'2 peut représenter, soit un tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, soit un groupe cyano qui sera ensuite remplacé par un groupe tétrazolyle protégé par un trityle. When the compound (I) to be prepared has a group R1 and / or R2 = carboxy,
R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group. When the compound (I) to be prepared has a group R 1 and / or R 2 = tetrazolyl, R '1 and / or R' 2 may represent either a tetrazolyl protected for example by a trityl group or a cyano group which will then be replaced by a tetrazolyl group protected by a trityl.

L'étape al) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, d'un alcoolate métallique ou d'un hydrure métallique. Step a1) is carried out in an inert solvent such as DMF, DMSO or THF in a basic medium, for example in the presence of potassium hydroxide, a metal alkoxide or a metal hydride.

L'étape bl est réalisée pas chauffage sous azote dans un solvant tel que le toluène, selon la méthode décrite par M.P. Cava et al., Tetrahedon, 1985, 41, 22, 5061. Step b1 is carried out by heating under nitrogen in a solvent such as toluene, according to the method described by M. P. Cava et al., Tetrahedon, 1985, 41, 22, 5061.

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes al, bl et cl, est appelé procédé 1. In the following description, the method comprising steps a1b, b1 and c1 is referred to as Method 1.

Alternativement, les composés (I) peuvent être préparés selon un autre procédé qui est également un objet de la présente invention. Ce procédé est caractérisé en ce que
a2) on fait réagir un aminoacide de formule

Figure img00070001

dans laquelle z , R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I)
et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé
(biphényl-4-yl) méthylamine de formule
Figure img00070002

dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié, un cyano, ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle
b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule::
Figure img00080001

est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4
c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00080002

est traité par le réactif de Lawesson Cbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,42
d2) le composé ainsi obtenu en b2) ou en C2), de formule
Figure img00080003

est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'2 et/ou R'1 en, respectivement, les groupes R2 et/ou R1.Alternatively, the compounds (I) can be prepared according to another method which is also an object of the present invention. This process is characterized in that
a2) an amino acid of formula is reacted
Figure img00070001

in which z, R4 and R5 have the meanings given above for (I)
and whose amine function is protected by the group Pr, on a derivative
(biphenyl-4-yl) methylamine of formula
Figure img00070002

in which R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group, a cyano, or a protected tetrazolyl group, for example by a trityl group
b2) after deprotection of the amine, the compound thus obtained of formula:
Figure img00080001

is then treated with an ortho-alkyl ester of formula R3C (OR) 3 (10) in which R3 has the meaning indicated above for (I) and R is a C1-C4 alkyl
c2) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00080002

is treated with Lawesson Cbis reagent (4-methoxyphenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4-disulfide-2,42
d2) the compound thus obtained in b2) or in C2), of formula
Figure img00080003

is then treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the R'2 and / or R'1 groups into, respectively, the groups R2 and / or R1.

Les composés 7 sont connus ou préparés par des méthodes connues (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, vol. I, p 697). Compounds 7 are known or prepared by known methods (Chemistry of the Amino Acids, Greenstein and Winitz, John Wiley ed., 1961, vol I, p 697).

Les composés 8 sont préparés selon la demande de brevet européen 324 377. L'étape a2) est réalisée dans les conditions habituelles du couplage d'un acide sur une amine, par exemple en présence de BOP et de DIPEA. The compounds 8 are prepared according to the European patent application 324 377. Step a2) is carried out under the usual conditions of the coupling of an acid on an amine, for example in the presence of BOP and DIPEA.

L'étape b2) qui est la cyclisation du composé 9 en présence de 10 est effectuée selon JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971,(3), 1040-1051) et selon BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89 1363-1373). Step b2) which is the cyclization of compound 9 in the presence of 10 is carried out according to JACQUIER et al. (Bull Soc., Chim., France, 1971, (3), 1040-1051) and according to BRUNKEN and BACH (Chem Ber, 1956, 89 1363-1373).

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a2 à d2 est appelé procédé 2. Dans ce procédé, pour préparer un composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 est un groupe carboxy, le substituant R'l et/ou
R'2 représente préférentiellement un groupe tert-butoxycarbonyle.In the following description, the process comprising steps a2 to d2 is referred to as process 2. In this process, to prepare a compound (I) wherein R1 and / or R2 is a carboxy group, the substituent R'l and / or or
R'2 preferably represents a tert-butoxycarbonyl group.

Enfin, une autre alternative pour la préparation des composés (I) selon l'invention dans lequel z est égal à zéro, est le procédé par photooxySation qui est également un objet de la présente invention. Finally, another alternative for the preparation of the compounds (I) according to the invention in which z is equal to zero is the photooxidation method which is also an object of the present invention.

Ce dernier procédé est caractérise en ce que
a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule

Figure img00090001

dans laquelle R3, R4, Rs ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule
Figure img00100001

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente, un cyano, un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;
b3) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00100002

est traité par le réactif de Lawesson gbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l , 3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4j ;;
c3) le composé ainsi obtenu en a3) ou en b3), de formule
Figure img00100003

est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2. This last method is characterized in that
a3) is carried out on a derivative of imidazole of formula
Figure img00090001

in which R3, R4, Rs have the meanings indicated above for (I), a derivative (biphenyl-4-yl) methyl of formula
Figure img00100001

in which Hal represents a halogen atom and R'1 and / or R'2 represents a cyano, an esterified carboxy group or a tetrazolyl group protected for example by a trityl group, in the presence of oxygen and an irradiation UV, in basic medium;
b3) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00100002

is treated with Lawesson gbis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4-disulphide-2,4j reagent;
c3) the compound thus obtained in a3) or in b3), of formula
Figure img00100003

is then treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 into the groups R1 and / or R2, respectively.

Le dérivé de l'imidazole 11 est, soit commercial, soit connu, soit préparé par des méthodes connues. The imidazole derivative 11 is either commercial, known, or prepared by known methods.

L'étape a3) est effectuée dans un solvant inerte tel que le DMF par exemple ; pour faciliter la réaction, on peut adjoindre un produit photosensibilisant comme le bleu de méthylène. Step a3) is carried out in an inert solvent such as DMF for example; to facilitate the reaction, a photosensitizing product such as methylene blue can be added.

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a3) à c3) est appelé procédé 3. In the description below, the method comprising steps a3) to c3) is called method 3.

Les composés (I) selon l'invention, dans lesquels R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH2)pY (CH2)q dans lequel Y est un groupe
NH, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R6, R6 étant un benzyle.The compounds (I) according to the invention, in which R4 and R5 bonded together represent a group of formula (CH2) pY (CH2) q in which Y is a group
NH, can be prepared by catalytic hydrogenation of a corresponding compound (I) wherein Y is N-R6, R6 being benzyl.

L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine Il a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats. La méthode utilisée est celle décrite par S. KEPPENS et al. dans Biochem. J., 1982, 208, 809-817. The affinity of the products according to the invention for the angiotensin II receptors was studied on a 125 I-labeled angiotensin II binding assay to membrane receptors of rat liver. The method used is that described by S. KEPPENS et al. in Biochem. J., 1982, 208, 809-817.

On mesure la CI5o : concentration qui donne 50 7 de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur. La CI50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M. IC 50 is measured as a concentration that gives 50% displacement of labeled angiotensin II, specifically bound to the receptor. The IC50 of the compounds according to the invention is less than 10-6 M.

De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl.2), S33-S35). In addition, the antagonistic effect of angiotensin II of the products according to the invention has been observed on various animal species in which the renin-angiotensin system has been activated beforehand (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (Suppl.2), S33-S35).

Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. The compounds according to the invention are active after administration by different routes, especially orally.

Aucun signe de toxicité n' est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. No signs of toxicity are observed with these compounds at pharmacologically active doses.

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par exemple.  Thus, the compounds according to the invention can be used in the treatment of various cardiovascular diseases, in particular hypertension, heart failure, as well as in the treatment of glaucoma, diabetic retinopathies, and various diseases of the central nervous system, deficits memory or Alzheimer's disease for example.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound according to the invention or a pharmaceutically acceptable salt and suitable excipients.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active ingredients of formula I above, or their optional salts, may be administered in unit dosage forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases.The appropriate unit dosage forms include such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intranasal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and forms of rectal administration. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. In order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active ingredient may vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg. Each unit dose may contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose may be administered 1 to 5 times per day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 5000 mg, preferably 1 to 2500 mg.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose, a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a quantity predetermined active ingredient.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and pouring the resulting mixture into soft or hard gelatin capsules.

Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A preparation in the form of a syrup or elixir or for administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably a calorie-free sweetener, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent. and a suitable dye.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersants or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers taste.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile and injectable solutions which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol, are used.

Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more supports or additives.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. The compositions of the present invention may contain, in addition to the products of formula I above or a pharmaceutically acceptable salt thereof, other active ingredients such as, for example, tranquillizers or other drugs which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.

Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé- béta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un antiinflammatoire non stéroidien ou un tranquilisant. Thus, the subject of the present invention is pharmaceutical compositions containing a plurality of active ingredients in combination, one of which is a compound according to the invention, and the other (s) may be a beta-blocking compound, a calcium antagonist, a diuretic, a non-steroidal anti-inflammatory or tranquilizer.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes
TA signifie température ambiante, KHSO4-K2SO4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre.The following examples illustrate the invention without limiting it. In these examples, the following abbreviations are used:
TA means room temperature, KHSO4-K2SO4 means an aqueous solution containing 16.6 g of potassium bisulfate and 33.3 g of potassium sulfate per 1 liter.

Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius ; sauf indication contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit. Melting points (Fc) are given in degrees Celsius; unless otherwise indicated, they were measured without recrystallization of the product.

La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par HPLC. Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 HHz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane. The purity of the products is verified by thin layer chromatography (TLC) or by HPLC. The products are characterized by their NMR spectrum recorded at 200 HHz in deuterated DMSO, the internal reference being tetramethylsilane.

Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie
s pour singulet
s.e. pour singulet élargi
d pour doublet
t pour triplet
q pour quadruplet
quint pour quintuplet
sext pour sextuplet
m pour massif ou multiplet.For the interpretation of NMR spectra, we use
s for singlet
for widened singulet
d for doublet
t for triplet
q for quadruplets
quint for quintuplet
sext for sextuplet
m for massive or multiplet.

Par ailleurs, im signifie imidazole. By the way, im means imidazole.

De façon classique, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le
biphénylyl comme représenté dans la formule suivante

Figure img00150001
In a classical way, the hydrogen atoms are numbered on the
biphenylyl as shown in the following formula
Figure img00150001

EXEMPLE 1
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 g(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-7-l imidazoline-2 one-5 : SR 47606
et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylj-l
spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47 155 A. - Procédé 2.EXAMPLE 1
n-butyl-2-spirocyclopentane-4 g (tert.butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl-7-imidazolin-2-one-5-one: SR 47606
and n-butyl-2-trifluoroacetate (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1
spirocyclopentane-4 imidazolin-2-one. SR 47 155 A. - Method 2.

A) L'acide N-Fmoc amino-l cyclopentane carboxylique est préparé selon le
procédé décrit par CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide Protein Res., 1980, 15 59-66). Fc = 89-910C.A) N-Fmoc amino-1 cyclopentane carboxylic acid is prepared according to
method described by CHI-DEU CHANG et al. (Int.J. Peptide Protein Res., 1980, 59-66). Fc = 89-910C.

B) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)- (N-Fmoc amino)-l
cyclopentanecarboxamide-l.B) N- (tert.butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-ylmethyl) - (N-Fmoc amino) -1
cyclopentanecarboxamide-l.

700 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 8 ml de DMF et on ajoute successivement 576 mg d'aminométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, 970 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour amener à pH = 6. 700 mg of the product prepared in the preceding step are dissolved in 8 ml of DMF and 576 mg of 4-aminomethyl (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl, 970 mg of BOP and a sufficient quantity of DIPEA are added successively to bring about at pH = 6.

Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau ; la phase organique est lavée successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution KHSO4-K2SO4, enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. After stirring for 1 hour, the reaction medium is diluted with 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of water; the organic phase is washed successively with a saturated solution of sodium bicarbonate and then with a KHSO4-K2SO4 solution and finally with a saturated solution of sodium chloride.

Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec. On obtient une huile m = 1,2 g.After drying over sodium sulphate, the solution is evaporated to dryness. An oil m = 1.2 g is obtained.

C) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(amino-l)
cyclopentanecarboxamide-l.C) N- (tert.butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-ylmethyl) - (amino-1)
cyclopentanecarboxamide-l.

Le produit obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de DMF; puis on ajoute I ml de diéthylamine et on agite pendant 1 heure 15 à TA. The product obtained in the previous step is dissolved in 10 ml of DMF; 1 ml of diethylamine is then added and the mixture is stirred for 1 hour at RT.

Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau puis la phase organique est lavée 1 fois à l'eau, 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec.The reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, and then the organic phase is washed once with water, once with saturated sodium chloride solution and then dried over sodium sulphate. and evaporated to dryness.

Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque à 30% (99/1/0,5 ; v/v/v). On obtient 600 mg du produit attendu. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / methanol / 30% ammonia (99/1 / 0.5, v / v / v). 600 mg of the expected product are obtained.

- IR (CHC13)
3350 cm-1 : H (amide et amine)
1700 cm-1 : CO (CO2tBu)
1650 cm-1 : CO (CONH) - RMN
1,25 ppm : s : 9 H : tBu
2,15 - 1,40 ppm : m : 10 H : (C5H8, NH2)
4,40 ppm : d : 2 H : CH2-NH
7,15-7,75 ppm : m : 8 H : biphényle
8,60 : t : 1 H : NH - CH2
D) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 E(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
methyl7-l imidazoline-2 one-5. : SR 47606
394 mg du produit préparé à l'étape précédente et 250 mg d'orthovalérate d'éthyle sont mélangés dans 2 ml de DCM. On ajoute 1 goutte d'acide acétique puis on chauffe à 900C en laissant évaporer le DCM. Après 1 heure 15, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium.La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 390 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-650C.- IR (CHC13)
3350 cm-1: H (amide and amine)
1700 cm-1: CO (CO2tBu)
1650 cm-1: CO (CONH) - NMR
1.25 ppm: s: 9 H: tBu
2.15 - 1.40 ppm: m: 10H: (C 5 H 8, NH 2)
4.40 ppm: d: 2H: CH2-NH
7.15-7.75 ppm: m: 8H: biphenyl
8.60: t: 1H: NH - CH2
D) n-butyl-2-spirocyclopentane-4-E (tert.butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl)
methyl7-l imidazolin-2 one-5. : SR 47606
394 mg of the product prepared in the preceding step and 250 mg of ethyl orthovalerate are mixed in 2 ml of DCM. 1 drop of acetic acid is added and then heated to 900C allowing the DCM to evaporate. After 1 hour 15, the reaction medium is taken up in 50 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and 1 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then washed with a saturated solution of sodium chloride then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / toluene (1/2, v / v). 390 mg of the expected product is obtained which crystallizes. Fc = 63-650C.

- IR (CHC13) :
1710-1720 cm-1 : CO, CO
1625 cm-l: C = N - RMN
0,88 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,58 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2
1,95-1,65 ppm : m : 8 H : cyclopentyle
2,42 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
4,78 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
7,20-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques - spectre de masse : MH+ : 461.IR (CHCl 3):
1710-1720 cm-1: CO, CO
1625 cm-1: C = N - NMR
0.88 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.20 ppm: s: 9 H: tBu
1.35 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.58 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2
1.95-1.65 ppm: m: 8H: cyclopentyl
2.42 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
4.78 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
7.20-7.80 ppm: m: 8 H: aromatic H - mass spectrum: MH +: 461.

E) SR 47155 A
180 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient un solide blanc qui est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - RMN
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,25 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
1,75-2,00 : m, 8 H : cyclopentyle
2,65 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
4,83 ppm : s : 2 H : CH2-CH4-
7,20-7,75 ppm : m : 8 H : aromatiques - spectre de masse : MH+: 405
EXEMPLE 2
Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl)méthyl2-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47155 A - Procédé 1.E) SR 47155 A
180 mg of the product prepared in the previous step are treated with 3 ml of DCM and 4 ml of TFA for 45 minutes. After evaporation under vacuum, the residue is taken up in ether. A white solid is obtained which is filtered, washed with ether and then dried under vacuum. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - NMR
0.78 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.25 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.50 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
1.75-2.00: m, 8H: cyclopentyl
2.65 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
4.83 ppm: s: 2H: CH2-CH4-
7.20-7.75 ppm: m: 8 H: aromatic - mass spectrum: MH +: 405
EXAMPLE 2
2- (2-carboxy-2-biphenyl-4-yl) methyl-1-spirocyclopentane-imidazolin-2-one-5-trifluoroacetate trifluoroacetate: Method 1

A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.A) n-butyl-2-spirocyclopentane-4-imidazolin-2-one.

L'ester éthylique de l'acide amino-l cyclopentane carboxylique est préparé selon ADKINS et BILLICA (J. Amer. Chem. Soc., 1948, 70, 3121). The ethyl ester of 1-amino cyclopentane carboxylic acid is prepared according to ADKINS and BILLICA (J. Amer Chem Soc., 1948, 70, 3121).

Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Ethyl valerimidate is prepared according to Mac ELVAIN (J. Amer Chem.

Soc., 1942, 64 1825-1827) puis libéré de son chlorhydrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM.  Soc., 1942, 64 1825-1827) and then released from its hydrochloride by the action of potassium carbonate and extraction by DCM.

L'ester éthylique de l'acide amino-l cyclopentane carboxylique (1,57g) et le valérimidate d'éthyle (1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique. Après 6 heures et demi de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est-concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (94/4/2 ; v/v/v). La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer l'acide acétique. On obtient 1,91 g de produit sous forme d'une huile épaisse. The ethyl ester of 1-amino cyclopentane carboxylic acid (1.57 g) and ethyl valerimidate (1.56 g) are dissolved in 12 ml of xylene containing 6 drops of acetic acid. After refluxing for six and a half hours, the reaction medium is concentrated in vacuo and the residue is then chromatographed on silica gel, eluting with a chloroform / methanol / acetic acid mixture (94/4/2; v / v / v). ). The fraction containing the expected product is evaporated several times in the presence of xylene and then benzene to remove acetic acid. 1.91 g of product are obtained in the form of a thick oil.

- IR (CHCl3)
1720 cm-1 : CO
1635 cm-1 : C = N
Remarque : le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm-
indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une
imidazolinone-5.- IR (CHCl3)
1720 cm-1: CO
1635 cm-1: C = N
Note: the fact of not seeing a band between 1500 and 1600 cm-
indicates that in the chloroform solution the product is a
imidazolinone-5.

- RMN
0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,35 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,50-1,93 ppm : m : 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentyl
2,33 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
10,7 ppm : m : NH - spectre de masse : MH+: 195
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
méthyl7-l imidazoline-2 one-5.- NMR
0.92 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.35 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.50-1.93 ppm: m: 10H: CH3-CH2-CH2 and cyclopentyl
2.33 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
10.7 ppm: m: NH - mass spectrum: MH +: 195
B) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 g (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl)
methyl-1-imidazolin-2-one.

970 mg du produit obtenu à l'étape A) sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 270 mg de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA. On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 400C sous azote pendant 3 heures et demi. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'êthyle/toluène (1/2 ; v/v). On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-660C.970 mg of the product obtained in stage A) are dissolved in 10 ml of DMF. 270 mg of sodium methoxide are added and the mixture is stirred for 15 minutes at RT. 2.08 g of 4-bromomethyl (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl are added to the suspension and then, after 30 minutes, the mixture is heated at 400 ° C. under nitrogen for 3.5 hours. The reaction medium is taken up in a mixture containing 100 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and 1 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / toluene (1/2 v / v). 1.25 g of the expected product which crystallizes is obtained. Fc = 63-660C.

Les spectres IR, RMN et le spectre de masse ainsi que le Rf sont identiques à ceux obtenus à l'étape D) de l'exemple 1. The IR, NMR and mass spectra as well as the Rf are identical to those obtained in step D) of example 1.

C) SR 47155 A
1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de DCM et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique ; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide.C) SR 47155A
1.22 g of product obtained in the preceding step is stirred for 40 minutes in a solution containing 6 ml of DCM and 8 ml of TFA. After concentration in vacuo, the residue is taken up in ethyl ether; the white precipitate formed is filtered off, washed with ether and then dried under vacuum.

On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-1780C. 1.15 g of the expected product is obtained. Fc = 176-1780C.

Les spectres sont identiques à ceux obtenus à l'exemple 1E, de même le Rf observé en CCM est identique. The spectra are identical to those obtained in Example 1E, just as the Rf observed on TLC is identical.

EXEMPLE 3
SR 47155 A - Procédé 3.EXAMPLE 3
SR 47155 A - Process 3.

A) On prépare le n-butyl-2 benzimidazole selon W.O. POOL (J. Amer. Chem.A) n-Butyl-2-benzimidazole is prepared according to W.O. POOL (J. Amer Chem.

Soc., 1937, 59 178), puis on prépare le n-butyl-2 tétrahydro-4,5,6,7, benzimidazole selon M. HARTMANN et L. PANIZZON (Hel. Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 1450C. Soc., 1937, 59, 178), and then n-butyl-2-tetrahydro-4,5,6,7-benzimidazole is prepared according to M. HARTMANN and L. PANIZZON (Hel Chim Acta, 1938, 21, 1692- 1694). Fc = 1450C.

- RMN
0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,23 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
1,65 ppm : s : 4 H : H5, H6 (tétrahydrobenzimidazole)
2,35 ppm : s; 4 H : H4, H7 (tétrahydrobenzimidazole)
2,45 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
11,1 ppm : m : NH - spectre de masse : MA : 178
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 L7(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
méthyl7-l imidazoline-2 one-5.- NMR
0.82 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.23 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.50 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
1.65 ppm: s: 4H: H5, H6 (tetrahydrobenzimidazole)
2.35 ppm: s; 4 H: H4, H7 (tetrahydrobenzimidazole)
2.45 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
11.1 ppm: m: NH - mass spectrum: MA: 178
B) n-butyl-2-spirocyclopentane-4L7 (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl)
methyl-1-imidazolin-2-one.

1 g du produit préparé à l'étape précédente est dissous dans 45 ml de
DMF avec 303 mg de méthylate de sodium et quelques mg de bleu de méthylène.1 g of the product prepared in the preceding step is dissolved in 45 ml of
DMF with 303 mg of sodium methylate and a few mg of methylene blue.

On fait barbotter de l'oxygène dans le milieu réactionnel qui est éclairé avec une lampe UV. Après 15 minutes, on ajoute 2,14 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle puis, après 1 heure, le milieu réactionnel est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle additionné de 50 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 610 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 62-650C. Oxygen is bubbled into the reaction medium which is illuminated with a UV lamp. After 15 minutes, 2.14 g of 4-bromomethyl (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl and then, after 1 hour, the reaction medium is taken up in 300 ml of ethyl acetate supplemented with 50 ml of water. and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then washed with a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate / toluene (1/2, v / v). 610 mg of the expected product is obtained which crystallizes. Fc = 62-650C.

Les spectres IR, RMN et le spectre de masse de même que le Rf sont identiques à ceux obtenus précédemment pour le même composé. The IR, NMR and mass spectrum as well as the Rf spectra are identical to those obtained previously for the same compound.

C) SR 47155 A
Ce composé est obtenu par traitement en milieu acide comme décrit à la dernière étape de l'exemple 1 et de l'exemple 2. Les données physicochimiques sont identiques à celles obtenues pour le même composé préparé par les procédés 1 ou 2.C) SR 47155A
This compound is obtained by acid treatment as described in the last step of Example 1 and Example 2. The physicochemical data are identical to those obtained for the same compound prepared by Methods 1 or 2.

EXEMPLE 4
n-butyl-2 diméthyl-4,4 E(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5.EXAMPLE 4
n-butyl-2-dimethyl-4,4-di (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5.

et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5 : SR 47414 A - Procédé 1. and n-butyl-2-trifluoroacetate E (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl 7-1 4,4-dimethyl-2-imidazolin-5-one: Method A 1.

A) n-butyl-2 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5.A) n-butyl-2-dimethyl-4,4-imidazolin-2-one-5.

On prépare l'ester éthylique de l'acide alpha amino isobutyrique selon
R. JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim., France, 1971,(3) 1040-1051). 650 mg de ce composé et 780 mg de valérimidate d'éthyle sont dissous dans 8 ml de xylène contenant 4 gouttes d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroformeméthanol/acide acétique (95/5/2, v/v/v). Après plusieurs évaporations avec du xylène, puis du benzène pour éliminer l'acide acétique, on obtient 560 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 35-380C.The ethyl ester of alpha amino isobutyric acid is prepared according to
R. JACQUIER et al. (Bull Soc., Chim., France, 1971, (3) 1040-1051). 650 mg of this compound and 780 mg of ethyl valerimidate are dissolved in 8 ml of xylene containing 4 drops of acetic acid and heated at reflux for 7 hours. The reaction medium is then concentrated under vacuum and the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a chloroformemethanol / acetic acid mixture (95/5/2, v / v / v). After several evaporation with xylene and then benzene to remove acetic acid, we obtain 560 mg of the expected product which crystallizes. Fc = 35-380C.

- IR (CHC13)
1725 cm-1 : C = O
1635 cm-1 : C = N
Remarque : l'absence de signal entre 1500 et 1600 cm-1 confirme que le
composé présent dans la solution de chloroforme est une imidazoline-2
one-5.- IR (CHC13)
1725 cm-1: C = O
1635 cm-1: C = N
Note: the absence of a signal between 1500 and 1600 cm-1 confirms that the
compound present in the chloroform solution is an imidazolin-2
one-5.

- RMN
0,92 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,20 ppm : s : 6 H : C (CH3)2
1,38 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,63 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
2,38 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
10,7 ppm : m : 1 H : N-H - spectre de masse : MH+ : 169
B) n-butyl-2 diméthyl-4,4 g (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
méthylL7-1 imidazoline-2 one-5.- NMR
0.92 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.20 ppm: s: 6 H: C (CH 3) 2
1.38 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.63 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
2.38 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2-
10.7 ppm: m: 1 H: NH - mass spectrum: MH +: 169
B) n-butyl-2-dimethyl-4,4 g (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl)
methylL7-1 imidazolin-2-one-5.

520 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10
ml de DMF. On ajoute 167 mg de méthylate de sodium et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 1,25 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2' > biphényle et on laisse sous agitation à 400C pendant
3 heures et demi. Le milieu réactionnel est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'eau et 2 ml de solution de bicarbonate de sodium
saturée. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/toluène (1,2/2 ; v/v). On obtient 570 mg du produit attendu qui
cristallise. Fc = 98-1000C.520 mg of the product prepared in the previous step are dissolved in 10
ml of DMF. 167 mg of sodium methoxide are added and the mixture is stirred under nitrogen for 15 minutes. 1.25 g of 4-bromomethyl (2-tert-butoxycarbonyl) biphenyl are then added and the mixture is left stirring at 400 ° C. for 4 hours.
3 hours and a half. The reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate and then 20 ml of water and 2 ml of sodium bicarbonate solution.
saturated. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with ethyl acetate / toluene (1.2 / 2, v / v). We obtain 570 mg of the expected product which
crystallizes. Fc = 98-1000C.

- IR (CHCl3)
1710-1720 cm-l : CO, CO
1625 cm-1 : C = N - RMN
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,08 ppm : s : 9 H, C(CH3)3
1,15 ppm : s : C (CH3)2 )
1,20 ppm : sext : CH3-CH2- 3 8 H
1,45 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
2,30 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
4,65 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
7,15-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques
L'étude N.O.E. confirme la position des subtitutions 5-one et
4,4-diméthyl sur l'imidazolinone.- IR (CHCl3)
1710-1720 cm-1: CO, CO
1625 cm -1: C = N - NMR
0.78 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.08 ppm: s: 9H, C (CH3) 3
1.15 ppm: s: C (CH3) 2)
1.20 ppm: sext: CH3-CH2- 3H
1.45 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
2.30 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
4.65 ppm: s: 2H: CH2-C6H4-
7.15-7.65 ppm: m: 8H: Aromatic H
The NOE study confirms the position of the 5-one and
4,4-dimethyl on imidazolinone.

- spectre de masse : MH+ : 435
C) SR 47414 A
460 mg du produit préparé à l'étape précédente sont traités pas 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'éther et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 450 mg de produit attendu sous forme d'un solide blanc. Fc = 168-1710C.- mass spectrum: MH +: 435
C) SR 47414 A
460 mg of the product prepared in the previous step are treated with 3 ml of DCM and 4 ml of TFA for 45 minutes. After concentrating in vacuo, the residue is taken up in ether and the precipitate formed is filtered off, washed with ether and then dried under vacuum. 450 mg of expected product is obtained in the form of a white solid. Fc = 168-1710C.

- RMN
0,82 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,30 ppm : sext : CH3-CH2-)
1,35 ppm. s : C(CH3)2- ) 8 H
1,55 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
2,62 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
4,82 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
7,20-7,75 : m : 8 H aromatiques - spectre de masse : MH : 379
EXEMPLE 5
E(cyano-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47563 et
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 L7((tétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl) méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5. SR 47436 - Procédé 1.- NMR
0.82 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.30 ppm: sext: CH3-CH2-)
1.35 ppm. s: C (CH3) 2-) 8H
1.55 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
2.62 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
4.82 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
7.20-7.75: m: 8 aromatic H - mass spectrum: MH: 379
EXAMPLE 5
E (2-cyano-2-biphenyl-4-yl) methyl-1-n-butyl-2-spirocyclopentane-4-imidazolin-2-one-5: SR 47563 and
n-butyl-2-spirocyclopentane-4 L7 ((tetrazolyl-5) -2 'biphenyl-4-yl) methyl 7-1 imidazolin-2-one-5. SR 47436 - Method 1

A) E(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l n-butyl-2 spirocyclopentane-4
imidazoline-2 one-5 : SR 47563
On prépare sous atmosphère d'azote un mélange contenant 250 mg d'hydrure de sodium (dispersé à 80 X dans l'huile minérale) et 5 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,97 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (préparé à l'exemple 2, étape A) dans 10 ml de DMF. On agite 30 minutes à TA puis on ajoute une solution de 1,5 g de bromométhyl-4 cyano-2' biphényle dans 10 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à TA, on évapore le DMF sous pression réduite puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore.Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On récupère 1,68 g du produit attendu. Fc = 92-930C.A) E (2-cyano-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1-n-butyl-2-spirocyclopentane-4
imidazoline-2 one-5: SR 47563
A mixture containing 250 mg of sodium hydride (dispersed at 80% in mineral oil) and 5 ml of DMF is prepared under a nitrogen atmosphere, and a solution containing 0.97 g of n-butyl is added dropwise. -2 spirocyclopentane-4-imidazolin-2-one-5 (prepared in Example 2, step A) in 10 ml of DMF. The mixture is stirred for 30 minutes at RT and then a solution of 1.5 g of 4-bromomethyl-2-cyano-biphenyl in 10 ml of DMF is added. After stirring for 1 hour at RT, the DMF is evaporated under reduced pressure and then the residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / ethyl acetate mixture (9/1, v / v). 1.68 g of the expected product are recovered. Fc = 92-930C.

B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 / (triphénylméthyltétrazolyl-5) -2'
biphényl-4-yl méthyl /-1 imidazoline-2 one-5.B) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 (triphenylmethyltetrazolyl-5) -2 '
biphenyl-4-yl methyl / -1 imidazolin-2-one-5.

1,56 g du produit précédent,2,6 -g d'azide de tributylétain et 30 ml de xylène sont chauffés à reflux pendant 66 heures. Le xylène est ensuite évaporé et le résidu est dissous dans 20 ml de DCM et 5 ml de THF, en ajoutant 0,8 ml de soude 10 N et, après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de chlorure de trityle et on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau par une solution de sulfate acide potassium à 3 % et de l'eau. On sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient 1,97 g du produit attendu. Fc = 150-1520C.  1.56 g of the above product, 2.6 g of tributyltin azide and 30 ml of xylene are refluxed for 66 hours. The xylene is then evaporated and the residue is dissolved in 20 ml of DCM and 5 ml of THF, adding 0.8 ml of 10 N sodium hydroxide and, after 30 minutes of stirring, 2.5 g of trityl chloride and leave stirring for 26 hours. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water with a 3% potassium hydrogen sulfate solution and water. Dry and evaporate. The residue is chromatographed on alumina, eluting with hexane / ethyl acetate (9/1, v / v). 1.97 g of the expected product are obtained. Fc = 150-1520C.

C) SR 47436
1,96 g du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF. Après refroidissement du milieu réactionnel à 50C, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à TA et 1 heure à 300C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau et l'on porte à pH 12 par addition de soude 10 N.C) SR 47436
1.96 g of the product prepared in the previous step are dissolved in 10 ml of methanol and 10 ml of THF. After cooling the reaction medium to 50 ° C., 1.5 ml of 4N hydrochloric acid are added and the mixture is stirred for 3 hours at RT and for 1 hour at 300 ° C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in water and is brought to pH 12 by adding 10N sodium hydroxide.

La phase aqueuse est extraite par de éther, du toluène et à nouveau de l'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore.The aqueous phase is extracted with ether, toluene and again ether. The aqueous phase is acidified to pH 2 by the addition of 1N hydrochloric acid and then extracted with ethyl acetate, dried and evaporated.

Le solide blanc obtenu est séché à 500C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 840 mg du produit attendu. Fc = 180-1810C. The white solid obtained is dried at 500C under 0.05 mm Hg. 840 mg of the expected product are obtained. Fc = 180-1810C.

- RMN
0,75 ppm : t : 3 H : CH3 (nBu)
1,10 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,20 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2-
1,5-2 ppm : m : 8 H : -C5Hs
2,2 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
4,6 ppm : s : 2H : CH2-C6H4
7 ppm : s : 4 H : CH2-C6H4
7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3',4 > 5' > 6 aromatiques
L'étude N.O.E. confirme la position de la substitution 5-one sur l'imidazole. - NMR
0.75 ppm: t: 3H: CH3 (nBu)
1.10 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.20 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2-
1.5-2 ppm: m: 8H: -C5Hs
2.2 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
4.6 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
7 ppm: s: 4H: CH2-C6H4
7.35-7.7 ppm: m: 4H: H3 ', 4>5'> 6 aromatics
The NOE study confirms the position of the 5-one substitution on imidazole.

D) Sel de potassium du n-butyl-2 spirocyclopentane-4 t((tétrazolyl-5)-2'
biphényl-4-yl) méthyl-l imidazoline-2 one-5 : SR 47436 A
On dissout 970 mg de SR 47436 dans 40 ml d'un mélange isopropanolméthanol (1/1, v/v), on ajuste à pH 12 par addition d'une solution de potasse à 85% dans un mélange méthanol-eau (20/1, v/v). On évapore, reprend le résidu par de l'isopropanol et évapore à nouveau. Le résidu est dissous dans 20 ml d'isopropanol en chauffant légèrement, puis on laisse revenir à température ambiante. On laisse décanter, évapore le filtrat puis reprend le résidu par de l'heptane. Après trituration, le produit concrétise ; on le filtre puis lave à nouveau avec de l'heptane et sèche sous vide.On obtient 945 mg du sel de potassium attendu. Fc = 142-1440C - Analyse élémentaire : C25H27KN6O, H2O
calc. : C : 61,95 H : 6,03 N : 17,34
trouvé % 62,02 6,13 17,14
EXEMPLE 6
Trifluoroacetate de n-butyl-2 g(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylj-4 (spirotetrahydropyranne-4)-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47749 A
et n-butyl-2 (spirotetrahydropyranne-4)-4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 - Procédé 2.D) Potassium salt of n-butyl-2-spirocyclopentane-4 (tetrazolyl-5) -2 '
biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5: SR 47436 A
970 mg of SR 47436 are dissolved in 40 ml of an isopropanolmethanol mixture (1/1, v / v), adjusted to pH 12 by addition of an 85% potassium hydroxide solution in a methanol-water mixture (20 / 1, v / v). It is evaporated, the residue is taken up in isopropanol and evaporated again. The residue is dissolved in 20 ml of isopropanol with gentle heating and allowed to warm to room temperature. The mixture is left to settle, the filtrate is evaporated and then the residue is taken up with heptane. After trituration, the product materializes; it is filtered and washed again with heptane and dried under vacuum. 945 mg of the expected potassium salt are obtained. Fc = 142-1440C - Elemental analysis: C25H27KN6O, H2O
calc. : C: 61.95 H: 6.03 N: 17.34
found% 62.02 6.13 17.14
EXAMPLE 6
2-n-butyl (2-carboxy-2-biphenyl-4-yl) methyl-4- (4-spirotetrahydropyran) trifluoroacetate imidazolin-2-one-5-one: SR 47749 A
and n-butyl-2 (spirotetrahydropyran-4) -4 g (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5 - Method 2.

A) L'acide amino-4 tetrahydropyrannecarboxylique-4 est préparé à partir
de la tétrahydropyrannone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand 2 215 721.A) 4-amino-4-tetrahydropyranecarboxylic acid is prepared from
of tetrahydropyran-4-one according to the method described in German Patent 2,215,721.

B) (N-benzyloxycarbonylamino)-4 carboxy-4 tetrahydropyranne.B) (N-benzyloxycarbonylamino) -4-carboxy-4 tetrahydropyran.

1,015 g du composé de l'étape A est placé dans 12 ml d'eau et traité à 100C par 1,22 ml de diisopropylethylamine puis 3,33 g de
N-(benzyloxycarbonyloxy) succinimide dissous dans 12 ml d'acétonitrile.1.015 g of the compound of step A is placed in 12 ml of water and treated at 100 ° C. with 1.22 ml of diisopropylethylamine then 3.33 g of
N- (benzyloxycarbonyloxy) succinimide dissolved in 12 ml of acetonitrile.

Après 1 heure 15 minutes, le milieu réactionnel est dilué par 70 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau et on ramène à pH2 par une solution saturée de bisulphate de potassium.After 1 hour 15 minutes, the reaction medium is diluted with 70 ml of ethyl acetate and 10 ml of water and is brought to pH2 with a saturated solution of potassium bisulphate.

Après décantation, la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est dilué dans 60 ml d'éther puis on ajoute 7 mmoles de dicyclohexylamine. Le précipité formé est filtré et lavé à l'éther ; on le dissout ensuite dans un mélange acétate d'éthyle-eau et l'on amène à pH 1,5 par une solution saturée de bisulfate de potassium. La phase organique est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, évaporée sous vide et l'on obtient 1,9 g d'un solide blanc. FC = 110-1150C.  After decantation, the organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and then evaporated under vacuum. The residue is diluted in 60 ml of ether and then 7 mmol of dicyclohexylamine are added. The precipitate formed is filtered and washed with ether; it is then dissolved in an ethyl acetate-water mixture and brought to pH 1.5 with a saturated solution of potassium bisulfate. The organic phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium chloride, evaporated under vacuum and 1.9 g of a white solid are obtained. FC = 110-1150C.

C) N-(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)
(N-benzyloxycarbonylamino)-4 tetrahydropyrannecarboxamide-4.C) N- (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-ylmethyl)
(N-benzyloxycarbonylamino) -4-tetrahydropyrannecarboxamide-4.

850 mg du composé préparé à l'étape B sont dissous dans 15 ml de DMF et on ajoute une quantité équimolaire d'aminométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, de DIPEA puis du BOP (10% d'excès). 850 mg of the compound prepared in stage B are dissolved in 15 ml of DMF and an equimolar amount of 4-aminomethyl (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl, DIPEA and then BOP (10% excess) is added .

Après 40 minutes, le milieu est repris par 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. La phase organique est décantée puis lavée 2 fois par une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois par une solution à 5% de bisulfate de sodium puis 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la phase organique est évaporée sous vide. On obtient 1,8 g du produit attendu.After 40 minutes, the medium is taken up in 200 ml of ethyl acetate and 200 ml of water. The organic phase is decanted and then washed twice with a saturated solution of sodium bicarbonate, twice with a 5% solution of sodium bisulfate and then 1 time with a saturated solution of sodium chloride. After drying over sodium sulphate, the organic phase is evaporated under vacuum. 1.8 g of the expected product are obtained.

D) N-(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl) amino-4
tetrahydropyrannecarboxamide-4.D) N- (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-ylmethyl) amino-4
tetrahydropyrannecarboxamide-4.

Le produit obtenu à l'étape C est dissout dans 30 ml de méthanol. On ajoute 400 mg de Palladium à 10% sur charbon et hydrogène à pression atmosphérique. Après 1 heure, le catalyseur est filtré, puis le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle-méthanol-ammoniaque à 33% (99/1/0,5, v/v/v). On obtient 0,93 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. The product obtained in stage C is dissolved in 30 ml of methanol. 400 mg of 10% palladium on charcoal and hydrogen at atmospheric pressure are added. After 1 hour, the catalyst is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is chromatographed on silica eluting with a mixture of ethyl acetate-methanol-ammonia at 33% (99/1 / 0.5, v / v / v). 0.93 g of the expected product is obtained in the form of a white solid.

Fc = 125-1270C. Fc = 125-1270C.

- RMN
8,50 ppm : t : 1 H : H amide
7,60-7,05 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,25 ppm : d : 2 H : CH2 - C6H4
3,70-3,50 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne
2,00-1,80 ppm : m : 4 H : CH2 en 3 et 5 du tetrahydropyranne
1,05 ppm : s : 9 H : tBu
E) n-butyl-2 (spirotetrahydropyranne-4)-4 -(tert-butoxycarbonyl-2'
biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5
On chauffe pendant 3 heures à 1100C un mélange contenant 0,9 g du composé obtenu à l'étape D, 327 mg d'orthovalérate de méthyle et 2 gouttes d'acide acétique. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle puis on lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium puis on sèche sur sulfate de sodium et évapore l'acétate d'éthyle.Le résidu obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (2/1, v/v).- NMR
8.50 ppm: t: 1 H: H amide
7.60-7.05 ppm: m: 8 H: Aromatic H
4.25 ppm: d: 2H: CH2 - C6H4
3.70 - 3.50 ppm: m: 4 H: CH 2 in 2 and 6 of tetrahydropyran
2.00-1.80 ppm: m: 4 H: CH2 in 3 and 5 tetrahydropyran
1.05 ppm: s: 9 H: tBu
E) n-butyl-2 (spirotetrahydropyran-4) -4- (tert-butoxycarbonyl-2 ')
Biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5
A mixture containing 0.9 g of the compound obtained in stage D, 327 mg of methyl orthovalerate and 2 drops of acetic acid is heated for 3 hours at 1100C. The reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and then it is washed with a saturated solution of sodium bicarbonate, a saturated solution of sodium chloride and then dried over sodium sulfate and the ethyl acetate is evaporated. The residue obtained is chromatographed on silica eluting with a mixture of ethyl acetate / toluene (2/1, v / v).

On obtient 550 mg du produit attendu sous forme de cire.550 mg of the expected product is obtained in the form of a wax.

- RMN
7,05-7,60 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,63 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4
3,85-3,55 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne
2,30 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7
1,05-1,80 ppm : m : 8 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2
en 3 et 5 du tetrahydropyranne
1,03 ppm : s : 9 H : tBu
0,75 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3 - IR (CHCl3)
1710-1720 cm-1 : C = 0, C = 0
1625 cm-1 : C = N
F) SR 47749 A
530 mg du produit obtenu àl'étape précédente sont traités par 4 ml de dichloromethane et 5 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. On obtient 510 mg du produit attendu.- NMR
7.05-7.60 ppm: m: 8 H: Aromatic H
4.63 ppm: s: 2H: CH2 - C6H4
3.85-3.55 ppm: m: 4H, CH2 in 2 and 6 of tetrahydropyran
2.30 ppm: t: 2H: CH2 - C3H7
1.05-1.80 ppm: m: 8H: CH2-CH2-CH2-CH3. and CH2
in 3 and 5 tetrahydropyran
1.03 ppm: s: 9 H: tBu
0.75 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3-IR (CHCl3)
1710-1720 cm-1: C = 0, C = 0
1625 cm-1: C = N
F) SR 47749 A
530 mg of the product obtained in the preceding step are treated with 4 ml of dichloromethane and 5 ml of TFA for 45 minutes. After evaporation under vacuum, the residue is taken up in ether, the precipitate formed is filtered off, washed with ether and then dried under vacuum. 510 mg of the expected product is obtained.

Fc = 159-1620C. Fc = 159-1620C.

- RMN
7,80-7,10 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,80 ppm : s : 2 H : CH2 - C6H4
4,00-3,75 ppm : m : 4 H, CH2 en 2 et 6 du tetrahydropyranne
2,60 ppm : t : 2 H : CH2 - C3H7
1,45-2,00 ppm : m : 6 H : CH2-CH2-CH2-CH3. et CH2
en 3 et 5 du tetrahydropyranne
1,30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
EXEMPLE 7
Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(-carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l Cspiro(benzyl-l piperidine-4)7-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47831 A et
n-butyl-2 Èspiro (benzyl-l piperidine-4)7-4 (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 :Procédé 1
A) L'acide amino-4 benzyl-l piperidinecarboxylique-4 est prépare à partir
de la N-benzyl pipéridone-4 selon la méthode décrite dans le brevet allemand 2 215 721.- NMR
7.80-7.10 ppm: m: 8 H: Aromatic H
4.80 ppm: s: 2H: CH2 - C6H4
4.00-3.75 ppm: m: 4H, CH2 in 2 and 6 tetrahydropyran
2.60 ppm: t: 2H: CH2 - C3H7
1.45-2.00 ppm: m: 6H: CH2-CH2-CH2-CH3. and CH2
in 3 and 5 tetrahydropyran
1.30 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
0.80 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3
EXAMPLE 7
N-Butyl-2-E (-carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl] -1H-cspiro trifluoroacetate (1-benzyl-4-piperidin) 7-imidazolin-2-one-5: SR 47831 A and
n-2-butylspiro (1-benzylpiperidin-4) 7-4 (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5-one: Method 1
A) 4-Amino benzyl-1-piperidinecarboxylic acid is prepared from
N-benzyl piperidone-4 according to the method described in German Patent 2,215,721.

B) Amino-4 benzyl-l piperidinecarboxylate d'éthyle-4
3,80 g du composé préparé à l'étape A sont ajoutés à une solution de 13 g d'acide chlorhydrique dans 50 ml d'éthanol à OOC puis on porte au reflux pendant 5 heures. Après concentration sous vide, le résidu est lavé à l'éther puis dissous dans un mélange éther-eau auquel on ajoute une solution saturée de carbonate de potassium pour atteindre pH 9. La phase éthérée est décantée, lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. On obtient 3,50 g du produit attendu sous forme d'huile.B) Amino-4-benzyl-1-piperidinecarboxylate ethyl-4
3.80 g of the compound prepared in step A are added to a solution of 13 g of hydrochloric acid in 50 ml of ethanol at 0 ° C. and then refluxed for 5 hours. After concentration under vacuum, the residue is washed with ether and then dissolved in an ether-water mixture to which a saturated solution of potassium carbonate is added to reach pH 9. The ether phase is decanted, washed with a saturated solution of sodium, dried over sodium sulphate and then evaporated to dryness. 3.50 g of the expected product are obtained in the form of an oil.

- RMN
7,20-7,40 ppm : m : 5 H : H aromatiques
4,10 ppm : q : 2 H : CH2-CH3
3,45 ppm : s : 2 H : CH2 du benzyle
2,25-2,60 ppm : m : 4H : CH2 en 2 et 6 de piperidine
1,80-2,05 ppm : m : 2H : ) CH2 en 3 et 5 de piperidine
1,20-1,40 ppm : m : 2 H : )
1,12 ppm : t : 3 H : CH3-CH2
C) n-butyl-2 / spiro(benzyl-l piperidine-4) /-4 imidazoline-2 one-5
Le valérimidate d'éthyle est préparé comme à l'exemple 2, étape A. On mélange 2,06 g de valérimidate d'éthyle, 3,40 g du composé préparé à l'étape B et 8 gouttes d'acide acétique, dans 15 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 6 heures. Après concentration sous vide, le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/acide acétique (82/15/3, v/v/v).On obtient 2,80 g du produit attendu après extraction par le chloroforme à pH 9 pour éliminer l'acide acétique. Fc = 170-1720C - IR (chloroforme) -.- NMR
7.20-7.40 ppm: m: 5 H: aromatic H
4.10 ppm: q: 2H: CH2-CH3
3.45 ppm: s: 2 H: benzyl CH2
2.25-2.60 ppm: m: 4H: CH 2 in 2 and 6 of piperidine
1.80-2.05 ppm: m: 2H:) CH2 in 3 and 5 of piperidine
1.20-1.40 ppm: m: 2H:)
1.12 ppm: t: 3H: CH3-CH2
C) n-butyl-2-spiro (1-benzyl-4-piperidine) -4-imidazolin-2-one-5
The ethyl valerimidate is prepared as in Example 2, step A. 2.06 g of ethyl valerimidate, 3.40 g of the compound prepared in step B and 8 drops of acetic acid are mixed in. 15 ml of xylene and refluxed for 6 hours. After concentration under vacuum, the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a chloroform / methanol / acetic acid mixture (82/15/3, v / v / v). 2.80 g of the expected product are obtained after extraction with chloroform at pH 9 to remove acetic acid. Fc = 170-1720C - IR (chloroform).

1725 cm-1 C = O
1640 cm-t C = N - RMN
7,10-7,30 ppm : m : 5 H : H aromatiques
3,45 ppm : s : 2 H :-CH2-C6H5
1,10-2,75 ppm : 5 m, 14 H : CH2 en 2,3,5,6 de piperidine et (CH2)3 -CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH3)3-CH3
D) n-butyl-2 gspiro (benzyl-l piperidine-4)j7-4 g tert-butoxycarbonyl-2'
biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5
A 2,78 g du composé obtenu à l'étape C, dissous dans 25 ml de DMF, on ajoute 513 mg de méthylate de sodium et, après 15 minutes, 4,16 g de brométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle. On chauffe à 400C pendant 5 heures puis le milieu réactionnel est repris par 300 ml d'acétate d'éthyle, 50 ml d'eau et 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium.1725 cm-1 C = O
1640 cm-t C = N - NMR
7.10-7.30 ppm: m: 5 H: aromatic H
3.45 ppm: s: 2H: -CH2-C6H5
1.10-2.75 ppm: 5m, 14H: CH2 in 2,3,5,6 of piperidine and (CH2) 3 -CH3
0.80 ppm: t: 3H: (CH3) 3-CH3
D) n-butyl-2 gspiro (1-benzyl-4-piperidin) 4-7 tert-butoxycarbonyl-2 '
Biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5
To 2.78 g of the compound obtained in stage C, dissolved in 25 ml of DMF, 513 mg of sodium methylate and, after 15 minutes, 4.16 g of 4-bromethyl-2-tert-butoxycarbonyl are added. ) biphenyl. The mixture is heated at 400 ° C. for 5 hours and then the reaction medium is taken up in 300 ml of ethyl acetate, 50 ml of water and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution.

La phase organique est décantée, relavée une foie par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide.The organic phase is decanted, washed again with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated under vacuum.

Le résidu est chromatographié sur silice en éluant par un melange acétate d'ethyle/méthanol (95/5, v/v). On obtient 0,98 g du produit attendu. Fc 103-1060C - IR (CHCl3)
1710-1725 cm-1 C = 0
1630 cm-1 C = N - RMN
7,70-7,10 ppm : m : 13 H : H aromatiques
4,70 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
3,55 ppm : s : 2 H : CH2-C6Hs
1,20-2,75 ppm : 5 m : 14 H : CH 2 en 2,3,5,6, de la pipéridine
et (CH2)3-CH3
1,15 ppm : s : 9 H : tBu
0,85 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
E) SR 47831 A
350 mg du composé obtenu à l'étape D sont dissous dans 4 ml de dichlorométhane et 5 ml de TFA. Après. 45 minutes, le milieu est concentré sous vide puis le résidu est repris dans un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'éther et séché sous vide.On obtient 350 mg du produit attendu. Fc = 198-2000C - RMN
7,05-7,75 ppm : m : 13 H : H aromatiques
4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
4,40 ppm : s : 2 H : CH2-C6H5
3,20-3,60 ppm : m : 4 H : CH2 en 2 et 6, de la pipéridine
2,35 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
2,20-1,40 ppm : 3 massifs : CH2 en 3 et 5 de la pipéridine et
CH2-CH2-CH2- CH3
1,25 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
EXEMPLE 8
Ditrifluoroacétate de n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl-l (spiropiperídine-4)-4 imidazoline-2 one-5 :SR 47874 A et
n-butyl-2 Espiropipéridine-42-4 E (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) methyl 7-1 imidazoline-2 one-5
A) n-butyl-2 (spiropipéridine-4-)-4 E(tert-butoxycarbonyl-2'
biphényl-4-yl) methyl 7-1 imidazoline-2 one-5
300 mg du composé de l'exemple 7, étape D sont dissous dans 10 ml de méthanol. On ajoute 180 mg de Palladium à 1070 sur charbon et on hydrogène pendant 3 heures à pression atmosphérique. On filtre la catalyseur et le filtrat est concentré sous vide. On obtient 200 mg du produit attendu. The residue is chromatographed on silica eluting with a mixture of ethyl acetate / methanol (95/5, v / v). 0.98 g of the expected product is obtained. Fc 103-1060C - IR (CHCl3)
1710-1725 cm-1 C = 0
1630 cm -1 C = N - NMR
7.70-7.10 ppm: m: 13H: Aromatic H
4.70 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
3.55 ppm: s: 2H: CH2-C6Hs
1.20-2.75 ppm: 5 m: 14 H: CH 2 in 2,3,5,6, piperidine
and (CH2) 3-CH3
1.15 ppm: s: 9 H: tBu
0.85 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3
E) SR 47831 A
350 mg of the compound obtained in stage D are dissolved in 4 ml of dichloromethane and 5 ml of TFA. After. 45 minutes, the medium is concentrated under vacuum and the residue is taken up in an ether-hexane mixture, the precipitate formed is filtered, washed with ether and dried under vacuum. 350 mg of the expected product is obtained. Fc = 198-2000C - NMR
7.05-7.75 ppm: m: 13H: Aromatic H
4.75 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
4.40 ppm: s: 2H: CH2-C6H5
3.20-3.60 ppm: m: 4 H: CH 2 in 2 and 6, piperidine
2.35 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
2.20-1.40 ppm: 3 massifs: CH2 in 3 and 5 of piperidine and
CH2-CH2-CH2-CH3
1.25 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
0.80 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3
EXAMPLE 8
N-Butyl-2 L7 (2-carboxy-2-biphenyl-4-yl) methyl-1 (4-spiropiperidine) -4-imidazolin-2-one-5-trifluoroacetate:
n-butyl-2-Espiropiperidine-42-4 E (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl 7-1 imidazolin-2-one-5
A) n-butyl-2 (spiropiperidine-4 -) - 4 E (tert-butoxycarbonyl-2 '
biphenyl-4-yl) methyl 7-1 imidazolin-2-one-5
300 mg of the compound of Example 7, Step D are dissolved in 10 ml of methanol. 180 mg of 1070 palladium on charcoal are added and the mixture is hydrogenated for 3 hours at atmospheric pressure. The catalyst is filtered and the filtrate is concentrated in vacuo. 200 mg of the expected product are obtained.

- RMN
7,20-7,75 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4-
3,00-1,70 ppm : 3 massifs pour les 4 CH2 de la piperidine
2,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-GH3
1,60 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
0,90 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
B) SR 47874 A
160 mg du produit obtenu à l'étape A sont agités dans 3 ml de dichloromethane et 4 ml d'acide trifluoroacétique, pendant 45 minutes. On concentre sous vide, le résidu est repris dans l'éther.On obtient une gomme puis une mousse après séchage sous vide (150 mg). Fc = 80-850C - RMN
7,15-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques
4,75 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
3,20-1,60 ppm : 3 massifs : 4 CH2 de la piperidine
2,40 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,50 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,30 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,80 ppm : t : 3 H : (CH3)3-CH3
EXEMPLE 9
Trifluoroacétate de n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5 : SR 47761 A et
n-butyl-2 diphényl-4,4 E(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l imidazoline-2 one-5 :Procédé 1
A) Chlorhydrate de valéramidine
6 g de chlorhydrate de valérimidate d'éthyle sont ajoutés à une solution de 6,75 g d'ammoniac dans 80 ml de méthanol à OOC. Après 18 h.- NMR
7.20-7.75 ppm: m: 8 H: Aromatic H
4.75 ppm: s: 2H: CH2-C6H4-
3.00-1.70 ppm: 3 masses for the 4 CH2 of piperidine
2.40 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-GH3
1.60 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.35 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.20 ppm: s: 9 H: tBu
0.90 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3
B) SR 47874 A
160 mg of the product obtained in step A are stirred in 3 ml of dichloromethane and 4 ml of trifluoroacetic acid for 45 minutes. It is concentrated under vacuum and the residue is taken up in ether. A gum and then a foam are obtained after drying under vacuum (150 mg). Fc = 80-850C - NMR
7.15-7.80 ppm: m: 8H: Aromatic H
4.75 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
3.20-1.60 ppm: 3 massifs: 4 CH2 of piperidine
2.40 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.50 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.30 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
0.80 ppm: t: 3H: (CH3) 3-CH3
EXAMPLE 9
N-Butyl-2 L7 (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl] -1-diphenyl-4,4-imidazolin-2-one-5-trifluoroacetate: SR 47761 A and
2-n-butyl-4,4-diphenyl E (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5-one: Method 1
A) Valoramidine hydrochloride
6 g of ethyl valerimidate hydrochloride are added to a solution of 6.75 g of ammonia in 80 ml of methanol at 0 ° C. After 6 pm

le milieu réactionnel est concentre sous vide'et l'on obtient le produit attendu sous forme d'un solide blanc.the reaction medium is concentrated under vacuum and the expected product is obtained in the form of a white solid.

B) n-butyl-2 diphényl-4,4 imidazoline-2 one-5
Ce composé est préparé selon le mode opératoire décrit pas J. NYITRAÌ et K. LEMPERT dans Tetrahedron, 1969, 25 4265-4275, à partir du benzile et du chlorhydrate de valéramidine. Fc = 1350C - IR (CHC13)
1725 cm-1 C = 0
1640 cm-1 C = N - RMN
7,20-7,50 ppm : m : 10 H : H aromatiques
2,50 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,65 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,35 ppm : sext : 2 H : CHi-CH2-CH2-CH3
0,90 ppm : t : 3 H : CH2-CH2-CH2-CH3
11 ppm : s.e. :NH
C) n-butyl-2 diphényl-4,4 g(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l-
imidazoline-2 one-5
Ce composé est préparé selon le procédé habituel par action sur le composé préparé à l'étape B du bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle, en présence de méthylate de sodium dans le DMF.B) n-butyl-2-diphenyl-4,4-imidazolin-2-one-5
This compound is prepared according to the procedure described by J. NYITRAÌ and K. LEMPERT in Tetrahedron, 1969, 4265-4275, from benzil and valeramidine hydrochloride. Fc = 1350C - IR (CHCl3)
1725 cm-1 C = 0
1640 cm -1 C = N - NMR
7.20-7.50 ppm: m: 10 H: Aromatic H
2.50 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.65 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.35 ppm: sext: 2H: CH1-CH2-CH2-CH3
0.90ppm: t: 3H: CH2-CH2-CH2-CH3
11 ppm: Se: NH
C) n-butyl-2-diphenyl-4,4 g (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1-
imidazoline-2 one-5
This compound is prepared according to the usual method by action on the compound prepared in step B of 4-bromomethyl (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl, in the presence of sodium methoxide in DMF.

- IR (CHC13)
1715-1725 cm-1 C = 0
1635 cm-1 C = N - RMN
7,25-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques
4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4
2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,75 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,15 ppm : s : 9 H : tBu
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du n-butyle D) SR 47761 A
500 mg du produit préparé à l'étape C sont traités par 2,5 ml de dichlorométhane et 2,5 ml d'acide trifluoroacétique à 200C, pendant 40 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris par un mélange éther-hexane, le précipité formé est filtré, lavé à l'hexane et séché.On obtient 440 mg du produit attendu. Fc = 55-600C - RMN
7,15-7,80 ppm : m : 18 H : H aromatiques
4,85 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4
2,60 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,70 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
1,40 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 du butyle
EXEMPLE 10
Trifluoroacétate de n-butyl-2 E (carboxy-2' biphényl-4-yl) méthylJ-l tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidone-6 : Su47875 A
A) Acide (amino-l cyclopentyl) acetique.- IR (CHC13)
1715-1725 cm-1 C = 0
1635 cm -1 C = N - NMR
7.25-7.80 ppm: m: 18H: Aromatic H
4.85 ppm: s: 2H: N-CH2-C6H4
2.60 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.75 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.40 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.15 ppm: s: 9 H: tBu
0.90ppm: t: 3H: n-butyl CH3 CH3) SR 47761A
500 mg of the product prepared in stage C are treated with 2.5 ml of dichloromethane and 2.5 ml of trifluoroacetic acid at 200 ° C. for 40 minutes. After concentration under vacuum, the residue is taken up in an ether-hexane mixture, the precipitate formed is filtered, washed with hexane and dried. 440 mg of the expected product is obtained. Fc = 55-600C - NMR
7.15-7.80 ppm: m: 18H: Aromatic H
4.85 ppm: s: 2H: N-CH2-C6H4
2.60 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.70 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
1.40 ppm: sext: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
0.90 ppm: t: 3 H: butyl CH3
EXAMPLE 10
2-n-butyl trifluoroacetate (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl] -1-tetrahydro-1,4,5,6-pyrimidone-6: Su47875 A
A) (1-Amino cyclopentyl) acetic acid.

L'acide cyclopentylidène acétique est préparé selon G.A.R. KON et R.P. Cyclopentylidene acetic acid is prepared according to G.A.R. KON and R.P.

LINSTEAD, J. Chem. Soc., 1925, 127 616. Dans un autoclave, on place 740 mg de cet acide et 5 ml d'ammoniaque à 20% et on chauffe à 1500C pendant 24 heures. Après évaporation des solvants, on chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant par un mélange DCM-méthanol-solution aqueuse d'ammoniaque à 20% (70/30/1, v/v/v). On obtient 330 mg de l'acide attendu.LINSTEAD, J. Chem. Soc., 1925, 127 616. In an autoclave, 740 mg of this acid and 5 ml of 20% ammonia are placed and heated at 1500C for 24 hours. After evaporation of the solvents, the residue is chromatographed on a silica column, eluting with a DCM-methanol-aqueous ammonia solution at 20% (70/30/1, v / v / v). 330 mg of the expected acid are obtained.

B) (Amino-l cyclopentyl) acétate d'éthyle
On dissout 330 mg d'acide dans 10 ml d'méthanol On refroidit dans un bain de glace et on sature par de l'acide chlorhydrique gazeux. Après 24 heures à reflux, on evapore le milieu réactionnel, reprend le résidu par une solution de carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle puis on sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. On obtient 312 mg de l'ester attendu.B) (Amino-1 cyclopentyl) ethyl acetate
330 mg of acid is dissolved in 10 ml of methanol. It is cooled in an ice bath and saturated with gaseous hydrochloric acid. After 24 hours under reflux, the reaction medium is evaporated, the residue is taken up in sodium carbonate solution and extracted with ethyl acetate and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. 312 mg of the expected ester are obtained.

C) n-butyl-2 spirocyclopentyl-4 tetrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6
On porte à reflux un mélange contenant 310 mg du composé obtenu à l'étape B, 348 mg de valérimidate d'éthyle, 10 ml de xylène et 6 gouttes d'acide acétique. On ajoute à nouveau, après 2 heures et 18 heures, 348 mg de valérimidate d'éthyle et après 24 heures de reflux au total, on évapore le milieu réactionnel puis on chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-méthanol (97/3, v/v). On obtient 153 mg du produit attendu. C) n-butyl-2-spirocyclopentyl-4-tetrahydro-1,4,5,6-pyrimidinone-6
A mixture containing 310 mg of the compound obtained in stage B, 348 mg of ethyl valerimidate, 10 ml of xylene and 6 drops of acetic acid is refluxed. 348 mg of ethyl valerimidate are added again after 2 hours and 18 hours and after 24 hours of reflux in total, the reaction medium is evaporated and then chromatographed on silica eluting with a DCM-methanol (97/3) mixture. , v / v). 153 mg of the expected product are obtained.

D) n-butyl-2 (ter-butoxycarbony1-2' biphényl-4-yl) méthyl2-l
tétrahydro-1,4,5,6 pyrimidinone-6.D) n-butyl-2 (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl2-l
1,4,5,6-tetrahydro-6-pyrimidinone.

On prépare sous atmosphère d'azote un mélange de 10 ml de DMF et de 40 mg d'hydrure de sodium à 80% dans l'huile. On ajoute goutte à goutte, à température ambiante, 144 mg du composé préparé à l'étape C, dissous dans 5 ml de DMF. Après 30 minutes sous agitation, on ajoute 288 mg de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle dissous dans 5 ml de DMF. A mixture of 10 ml of DMF and 40 mg of 80% sodium hydride in oil is prepared under a nitrogen atmosphere. 144 mg of the compound prepared in step C dissolved in 5 ml of DMF are added dropwise at room temperature. After stirring for 30 minutes, 288 mg of 4-bromomethyl-tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl dissolved in 5 ml of DMF are added.

On laisse 2 heures sous agitation puis on évapore, réprend le résidu par de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore, puis on purifie par chromatographie sur colonne, en éluant par un mélange hexane-acétate d'méthyle (85/5, v/v). On obtient 174 mg du produit attendu.The mixture is left stirring for 2 hours and then evaporated, the residue is taken up in water and extracted with ethyl acetate. It is dried over sodium sulphate, filtered and evaporated and then purified by column chromatography, eluting with a hexane-methyl acetate mixture (85/5, v / v). 174 mg of the expected product are obtained.

E) SR 47875 A
On refroidit 10 ml d'acide trifluoroacétique par un bain d'eau glacee et l'on ajoute 161 mg du composé préparé à l'étape D. On laisse sous agitation pendant 30 minutes puis on évapore. On reprend le résidu par de l'éther éthylique puis on évapore à nouveau. Cette opération est repétée puis on sèche le résidu sous vide.On obtient 140 mg du compose attendu, sous forme de poudre amorphe. Fc = 108-1150C - RMN
0,9 ppm : t : 3 H : (CH2)3-CH3
1,1 à 2,1 ppm : m : 12 H : cyclopentyl et CH2-CH2-CH2-CH3
2,7 ppm : t : 2 H : CH2-CH2-CH2-CH3
3,1 ppm : s : 2 H : -CH2-CO
5,1 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6Hs
7,2 à 7,8 ppm : m : 8 H : H aromatiques
EXEMPLE 11
- n-butyl-2 spirocyclopentane-4 /(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl~7-l imidazoline-2 thione-5
et trifluoroacétate n-butyl-2 L7(carboxy-2 biphényl-4-yl) méthyl7-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5 : SR 47757 A.E) SR 47875 A
10 ml of trifluoroacetic acid are cooled by an ice-water bath and 161 mg of the compound prepared in stage D are added. The mixture is stirred for 30 minutes and then evaporated. The residue is taken up in ethyl ether and then evaporated again. This operation is repeated and then the residue is dried under vacuum. 140 mg of the expected compound is obtained in the form of an amorphous powder. Fc = 108-1150C - NMR
0.9 ppm: t: 3H: (CH2) 3-CH3
1.1 to 2.1 ppm: m: 12H: cyclopentyl and CH2-CH2-CH2-CH3
2.7 ppm: t: 2H: CH2-CH2-CH2-CH3
3.1 ppm: s: 2H: -CH2-CO
5.1 ppm: s: 2H: N-CH2-C6Hs
7.2 to 7.8 ppm: m: 8 H: Aromatic H
EXAMPLE 11
n-butyl-2-spirocyclopentane-4β- (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl-7-imidazolin-2-thione-5
and trifluoroacetate n-butyl-2 L7 (carboxy-2-biphenyl-4-yl) methyl-1-spirocyclopentane-4-imidazolin-2-thione-5: SR 47757 A.

A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
méthyl-l imidazoline-2 thione-5
5,63 g du SR 47606, préparé à l'exemple 1, étape D, sont mis en solution dans 40 ml de toluène anhydre et traité à 800C sous azote par 3 g de réactif de Lawesson. Après 6 heures, la réaction est filtrée et concentrée. On chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-acétate d'éthyle (95/5, v/v). On obtient le produit attendu sous forme d'une huile qui cristallise à froid. m = 4,5 g. Fc = 77-790C.A) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl)
methyl-1-imidazolin-2-thione-5
5.63 g of SR 47606, prepared in Example 1, step D, are dissolved in 40 ml of anhydrous toluene and treated at 800 ° C. under nitrogen with 3 g of Lawesson's reagent. After 6 hours, the reaction is filtered and concentrated. Chromatography on silica eluting with a DCM-ethyl acetate mixture (95/5, v / v). The expected product is obtained in the form of an oil which crystallizes in the cold state. m = 4.5 g. Fc = 77-790C.

- RMN
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1,35 ppm : sext : 2 H : CH2-CH2
1,60 ppm : quint : 2 H : CH2-CH2-CH2
1,80-2,10 ppm : m : 8 H : cyclopentyle
2,60 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
5,35 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
7,25-7,80 ppm : m : 8 H : H aromatiques
B) SR 47757 A
225 mg du composé obtenu à l'étape A sont traités par 5 ml de DCM et 5 ml de TFA pendant 30 minutes. Après concentration, le résidu est repris dans l'éther.Le composé attendu est obtenu sous forme d'une poudre jaune qui est essorée puis rincée par de l'hexane. m = 160 mg. Fc = 185-1900C - Spectre de masse : MH+ : 421 - RMN
0,78 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,20 ppm : sext : 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint : 2 H : CH3-CH2-CH2
1,75-2,00 ppm : m : 8 H : cyclopentyle
2,40 ppm : t : 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2
5,20 ppm : s : 2 H : CH2-C6H4
7,00-7,65 ppm : m : 8 H : H aromatiques
EXEMPLE 12
n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 g (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthylJ-1 imidazoline-2 one-5
et n-butyl-2 L7(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl7-l (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5 : SR 47727 - Procédé 1. - NMR
0.90ppm: t: 3H: CH3 (n-Bu)
1.20 ppm: s: 9 H: tBu
1.35 ppm: sext: 2H: CH2-CH2
1.60 ppm: quint: 2H: CH2-CH2-CH2
1.80-2.10 ppm: m: 8H: cyclopentyl
2.60 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
5.35 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
7.25-7.80 ppm: m: 8 H: Aromatic H
B) SR 47757 A
225 mg of the compound obtained in step A are treated with 5 ml of DCM and 5 ml of TFA for 30 minutes. After concentration, the residue is taken up in ether. The expected compound is obtained in the form of a yellow powder which is drained and then rinsed with hexane. m = 160 mg. Fc = 185-1900C - Mass Spectrum: MH +: 421 - NMR
0.78 ppm: t: 3H: CH3 (n-Bu)
1.20 ppm: sext: 2H: CH3-CH2
1.50 ppm: quint: 2H: CH3-CH2-CH2
1.75-2.00 ppm: m: 8H: cyclopentyl
2.40 ppm: t: 2H: CH3-CH2-CH2-CH2
5.20 ppm: s: 2H: CH2-C6H4
7.00-7.65 ppm: m: 8 H: Aromatic H
EXAMPLE 12
n-butyl-2 (spiroindan-2) -4 g (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazolin-2-one-5
and n-butyl-2 L7 (carboxy-2'-biphenyl-4-yl) methyl-1 (2-spiroindan) -4-imidazolin-2-one-5: Method 1.

A) L'acide amino-2 indane-2 carboxylique est préparé selon R.M. Pinder,
J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, et l'ester éthylique correspondant est ensuite préparé selon Adkins (réf. citée).A) The 2-amino-2-indanecarboxylic acid is prepared according to RM Pinder,
J. Med. Chem., 1971, 14, 9, 892, and the corresponding ethyl ester is then prepared according to Adkins (ref cited).

B) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 imidazoline-2 one-5.B) n-butyl-2 (spiroindan-2) -4-imidazolin-2-one-5.

2,78 g d'ester éthylique, préparé à l'étape A et 2,5 g de valérimidate d'éthyle sont mis en solution dans 20 ml de xylène en présence de 60 pl d'acide acétique et portés à reflux pendant 3 heures. On rajoute 500 mg de valérimidate d'éthyle et maintient le reflux pendant 3 heures supplémentaires. Le milieu réactionnel est concentré puis chromatographié sur silice en éluant par un mélange hexane-acétate d'éthyle-acide acétique (3/8/0,3 ; v/v/v). Les fractions pures sont réunies et évaporées avec du toluène. On obtient 3,07 g du produit attendu sous forme d'un solide blanc. 2.78 g of ethyl ester prepared in step A and 2.5 g of ethyl valerimidate are dissolved in 20 ml of xylene in the presence of 60 μl of acetic acid and refluxed for 3 hours. . 500 mg of ethyl valerimidate are added and the reflux is maintained for a further 3 hours. The reaction medium is concentrated and then chromatographed on silica eluting with hexane-ethyl acetate-acetic acid (3/8 / 0.3, v / v / v). The pure fractions are combined and evaporated with toluene. 3.07 g of the expected product is obtained in the form of a white solid.

Fc = 148-1500C. Fc = 148-1500C.

- RMN
0,90 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,2-1,7 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3
2,4 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2,8-3,2 ppm : q : 4 H : CH2-CH4-
7,2 ppm : m : 4 H : H aromatiques
C) n-butyl-2 (spiroindane-2)-4 E (tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl)
méthyl 7-1 imidazoline-2 one-5.- NMR
0.90ppm: t: 3H: CH3 (n-Bu)
1.2-1.7 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3
2,4 ppm: t: 2H: CH2- (CH2) 2-CH3
2.8-3.2ppm: q: 4H: CH2-CH4-
7.2 ppm: m: 4H: Aromatic H
C) n-butyl-2 (spiroindan-2) -4E (tert-butoxycarbonyl-2'-biphenyl-4-yl)
methyl 7-1 imidazolin-2-one.

Le composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 20 ml de DMF anhydre et traité par 450 mg de méthylate de sodium sous azote. Après 20 minutes à température ambiante, on ajoute 3,6 g de bromométhyl-4 (tert-butoxyzarbonyl-2') biphenyle et on laisse sous agitation à 400C pendant 6 heures.Le milieu réactionnel est concentré puis on effectue les lavages habituels et on chromatographie sur silice en éluant par dichlorométhane-acétate d'éthyle (95/5, v/v) le composé attendu sous forme d'une mousse (m = 1,84 g) - RMN
0,80 ppm : t : 3 H : CH3 n-Bu
1,20 ppm : s : 9 H : tBu
1,20-1,60 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3
2,40 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2,9-3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane)
4,80 ppm : s : 2 H : N-CK2-C6H5
7,20-7,80 ppm : m : 12 H : H aromatiques D) SR 47727
1,71 du composé obtenu à l'étape précédente est mis en solution dans 15 ml de DCM et traité par 20 ml de TFA. Après 30 minutes, le milieu réactionnel est concentré puis repris par de l'éther. Après trituration, le solide obtenu est essoré, rincé par de l'éther et séché.On obtient 1,42 g du produit attendu. Fc = 217-2180C - RMN
0,70 ppm : t : 3 H : CH3 (n-Bu)
1,10-1,50 ppm : m : 4 H : CH2-CH2-CH3
2,30 ppm : t : 2 H : CH2-(CH2)2-CH3
2,8-3,3 ppm : q : 4 H : 2CH2 (indane)
4,70 ppm : s : 2 H : N-CH2-C6H4
7,1-7,7 ppm : m : 12 H : H aromatiques
D'autres composés selon l'invention ont été préparés selon l'un des procédés décrit ci-dessus. Ils sont rassemblés dans le tableau 1. La structure de chacun de ces composés est conforme à l'analyse de leur spectre RMN. The compound obtained in the preceding step is dissolved in 20 ml of anhydrous DMF and treated with 450 mg of sodium methoxide under nitrogen. After 20 minutes at room temperature, 3.6 g of 4-bromomethyl (2-tert-butoxyzarbonyl) biphenyl are added and the mixture is left stirring at 400 ° C. for 6 hours. The reaction medium is concentrated and the usual washings are then carried out. chromatography on silica eluting with dichloromethane-ethyl acetate (95/5, v / v) the expected compound in the form of a foam (m = 1.84 g) - NMR
0.80 ppm: t: 3 H: CH3 n-Bu
1.20 ppm: s: 9 H: tBu
1.20-1.60 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3
2.40 ppm: t: 2H: CH2- (CH2) 2 -CH3
2.9-3.3 ppm: q: 4H: 2CH2 (indane)
4.80 ppm: s: 2H: N-CK2-C6H5
7.20-7.80 ppm: m: 12H: aromatic H) D) SR 47727
1.71 of the compound obtained in the preceding step is dissolved in 15 ml of DCM and treated with 20 ml of TFA. After 30 minutes, the reaction medium is concentrated and then taken up in ether. After trituration, the solid obtained is drained, rinsed with ether and dried. 1.42 g of the expected product are obtained. Fc = 217-2180C - NMR
0.70 ppm: t: 3H: CH3 (n-Bu)
1.10-1.50 ppm: m: 4H: CH2-CH2-CH3
2.30 ppm: t: 2H: CH2- (CH2) 2 -CH3
2.8-3.3 ppm: q: 4H: 2CH2 (indane)
4.70 ppm: s: 2H: N-CH2-C6H4
7.1-7.7 ppm: m: 12 H: Aromatic H
Other compounds according to the invention were prepared according to one of the processes described above. They are shown in Table 1. The structure of each of these compounds is in accordance with the analysis of their NMR spectrum.

Tableau 1

Figure img00370001
Table 1
Figure img00370001

Figure img00370002
Figure img00370002

<tb> Composé <SEP> : <SEP> . <SEP>
<tb><tb> Compound <SEP>: <SEP>. <September>
<Tb>

sur <SEP> : <SEP> R1 <SEP> R3 <SEP> : <SEP> CR4R5 <SEP> - <SEP> : <SEP> Sel <SEP> : <SEP> F C <SEP>
<tb> : <SEP> (exemple) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47564 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclohexane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 172
<tb> : <SEP> (13) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47607 <SEP> : <SEP> CO2CH3 <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> : <SEP> 86-87
<tb> : <SEP> (14) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47657 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> C(CH3)C6H5 <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 55-60
<tb> : <SEP> (15) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47744 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> C(C2H5)2 <SEP> : <SEP> 2TFA <SEP> : <SEP> 82-84
<tb> : <SEP> (16) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47753 <SEP> A <SEP> :<SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C3H7 <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 164
<tb> : <SEP> (17) <SEP> :
<tb> 47760 <SEP> : <SEP> (*) <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> : <SEP> 163-164
<tb> : <SEP> (18) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47795 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> C6H5 <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 178
<tb> (19) <SEP>
<tb> : <SEP> 47830 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cycloheptane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 160
<tb> : <SEP> (20) <SEP> : <SEP> .
<tb>on <SEP>: <SEP> R1 <SEP> R3 <SEP>: <SEP> CR4R5 <SEP> - <SEP>: <SEP> Sel <SEP>: <SEP> FC <SEP>
<tb>: <SEP> (example) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47564 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclohexane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 172
<tb>: <SEP> (13) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47607 <SEP>: <SEP> CO2CH3 <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP>: <SEP> 86-87
<tb>: <SEP> (14) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47657 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> C (CH3) C6H5 <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 55-60
<tb>: <SEP> (15) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47744 <SEP> A <SEP>: <SEPARATE> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> C (C2H5) 2 <SEP>: <SEP> 2TFA <SEP>: <SEP> 82-84
<tb>: <SEP> (16) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47753 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C3H7 <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 164
<tb>: <SEP> (17) <SEP>:
<tb> 47760 <SEP>: <SEP> (*) <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP>: <SEP> 163-164
<tb>: <SEP> (18) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47795 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> C6H5 <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP > 178
<tb> (19) <SEP>
<tb>: <SEP> 47830 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cycloheptane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 160
<tb>: <SEP> (20) <SEP>: <SEP>.
<Tb>

: <SEP> 47891 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> CH3 <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 140
<tb> : <SEP> (21) <SEP> : <SEP> (21) <SEP>
<tb> : <SEP> 47912 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C3H7 <SEP> : <SEP> cyclohexane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 170-172
<tb> : <SEP> (22) <SEP> : <SEP> . <SEP>
<tb>

Figure img00380001
: <SEP> 47891 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> CH3 <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 140
<tb>: <SEP> (21) <SEP>: <SEP> (21) <SEP>
<tb>: <SEP> 47912 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C3H7 <SEP>: <SEP> cyclohexane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 170-172
<tb>: <SEP> (22) <SEP>: <SEP>. <September>
<Tb>
Figure img00380001

<tb> : <SEP> 47938 <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclopropane <SEP> : <SEP> : <SEP> 204
<tb> : <SEP> (23) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47940 <SEP> : <SEP> tétrazolyl <SEP> : <SEP> -CH2-CH2 <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> : <SEP> 110
<tb> : <SEP> (24) <SEP> : <SEP> : <SEP> <SEP> CH=CH2
<tb> : <SEP> 47943 <SEP> : <SEP> tétrazolyl <SEP> :<SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclohexane <SEP> : <SEP> : <SEP> 130
<tb> : <SEP> (25) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47944 <SEP> : <SEP> tétrazolyl <SEP> : <SEP> n-C3H7 <SEP> : <SEP> cyclohexane <SEP> : <SEP> : <SEP> 141
<tb> : <SEP> (26) <SEP> :
<tb> : <SEP> 48040 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> cyclopen <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 82-88
<tb> : <SEP> (27) <SEP> : <SEP> : <SEP> -tyl
<tb> : <SEP> 48044 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C5H11 <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 151
<tb> : <SEP> (28) <SEP> :
<tb> : <SEP> 47966 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> CH2-C6Hs <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 88
<tb> : <SEP> (29) <SEP> : <SEP> (29) <SEP>
<tb> : <SEP> 47974 <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> H <SEP> : <SEP> cyclopentane <SEP> : <SEP> : <SEP> 230
<tb> : <SEP> (30) <SEP> : <SEP> . <SEP>
<tb> : <SEP> 48003 <SEP> A <SEP> : <SEP> CO2H <SEP> : <SEP> n-C4Hg <SEP> : <SEP> cyclobutane <SEP> : <SEP> TFA <SEP> : <SEP> 178
<tb> : <SEP> (31) <SEP> : <SEP> (31) <SEP>
<tb> <tb>: <SEP> 47938 <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclopropane <SEP>: <SEP>: <SEP> 204
<tb>: <SEP> (23) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47940 <SEP>: <SEP> tetrazolyl <SEP>: <SEP> -CH2-CH2 <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP>: <SEP> 110
<tb>: <SEP> (24) <SEP>: <SEP>: <SEP><SEP> CH = CH2
<tb>: <SEP> 47943 <SEP>: <SEP> tetrazolyl <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclohexane <SEP>: <SEP>: <SEP> 130
<tb>: <SEP> (25) <SEP>:
<tb>: <SEP> 47944 <SEP>: <SEP> tetrazolyl <SEP>: <SEP> n-C3H7 <SEP>: <SEP> cyclohexane <SEP>: <SEP>: <SEP> 141
<tb>: <SEP> (26) <SEP>:
<tb>: <SEQ> 48040 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> cyclopen <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP > 82-88
<tb>: <SEP> (27) <SEP>: <SEP>: <SEP> -tyl
<tb>: <SEP> 48044 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C5H11 <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 151
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<tb>: <SEP> 47966 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> CH2-C6Hs <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 88
<tb>: <SEP> (29) <SEP>: <SEP> (29) <SEP>
<tb>: <SEP> 47974 <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> H <SEP>: <SEP> cyclopentane <SEP>: <SEP>: <SEP> 230
<tb>: <SEP> (30) <SEP>: <SEP>. <September>
<tb>: <SEP> 48003 <SEP> A <SEP>: <SEP> CO2H <SEP>: <SEP> n-C4Hg <SEP>: <SEP> cyclobutane <SEP>: <SEP> TFA <SEP>: <SEP> 178
<tb>: <SEP> (31) <SEP>: <SEP> (31) <SEP>
<Tb>

(*) SR 47760 : R1=H et R2=CO2H. (*) SR 47760: R1 = H and R2 = CO2H.

Claims (15)

REVENDICATIONS.CLAIMS. 1. Un composé de formule1. A compound of formula
Figure img00390001
Figure img00390001
 dans laquelle in which -R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun -R1 and R2 are similar or different and represent each independamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently hydrogen or a group selected from alkyl C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans C1-C6, C1-C4 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl in lequel l'aîcoxy est en C1 -C4, un cyano, un tetrazolyle, un wherein the alkoxy is C1-C4, a cyano, a tetrazolyl, a méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la methylsulfonylamino or trifluoromethylsulfonylamino, at condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent provided that at least one of the substituents R1 or R2 is different de l'hydrogène ;; hydrogen; R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C6, un alcényle en R3 represents hydrogen, C1-C6 alkyl, alkenyl C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans C2-C6, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel which alkyl is C1-C3, a phenylalkenyl in which l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non the alkenyl is C2-C3, said phenyl groups being substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome substituted or substituted one or more times by an atom d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en halogen, a C 1 -C 4 alkyl, a hydroxyl or an alkoxy C1-C4 ;; C1-C4; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en Cl-C6, un R4 and R5 each independently represent a C1-C6 alkyl, a phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3, said groupes alkyle, phényle et phenylalkyle étant non substitués ou alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe substituted by one or more halogen atoms or by a group choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en Cl-Co, un groupe amino libre selected from a hydroxyl, a C1-C18 alkoxy, a free amino group ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;;  or protected, a free or esterified carboxy group; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule or R4 and R5 linked together represent either a group of formula (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n (CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is either un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 an oxygen atom, either a sulfur atom or an N-R6 group dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4 > un wherein R6 is hydrogen, C1-C4 alkyl, phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3 or a group N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone N-protector, or R4 and R5 bound together with the carbon atom auquel ils sont lies constituent un indane ou un adamantane ; to which they are connected constitute an indane or an adamantane; X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; z est 0, 1 ou 2 ;; z is 0, 1 or 2; -à la condition que lorsque z est 0 et X représente un atome -on the condition that when z is 0 and X represents an atom d'oxygène, soit R3 représente un hydrogène, un cycloalkyle en of oxygen, ie R3 represents a hydrogen, a cycloalkyl C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel le groupe alkyle C3-C7, phenyl, phenylalkyl in which the alkyl group est C1-C3 ou un phénylalcényle dans lequel le groupe alcényle est is C1-C3 or a phenylalkenyl in which the alkenyl group is en C2-C3, soit R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel C2-C3, that is R4 and R5 linked together with the carbon atom to which ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; they are linked constitute an indane or an adamantane; ainsi que ses sels as well as its salts 2.Un composé de formule2.A compound of formula
Figure img00400001
Figure img00400001
 dans laquelle : - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun in which: R1 and R2 are the same or different and represent each indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently hydrogen or a group selected from alkyl C1-C6, un alcoxy en C1-C4 > un carboxy, un alcoxycarbonyle dans C1-C6, a C1-C4 alkoxy> a carboxy, an alkoxycarbonyl in lequel l'alcoxy est en Cl-C4, un cyano, un tétrazolyle, un alkoxy is C 1 -C 4, cyano, tetrazolyl, méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la  methylsulfonylamino or trifluoromethylsulfonylamino, at condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent provided that at least one of the substituents R1 or R2 is different de l'hydrogène ;; hydrogen; R3 représente un hydrogène, un alkyle en Cl-C6, un alcényle en R3 represents hydrogen, C1-C6 alkyl, alkenyl C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans C2-C6, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in lequel l'alkyle est en C1-C3 > un phénylalcényle dans lequel wherein the alkyl is C1-C3> a phenylalkenyl in which l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non the alkenyl is C2-C3, said phenyl groups being substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome substituted or substituted one or more times by an atom d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en halogen, a C 1 -C 4 alkyl, a hydroxyl or an alkoxy C1-C4 ;; C1-C4; R4 et R5 représentent chacun independamment un alkyle en C1-Q, un R4 and R5 each independently represent a C1-C4 alkyl, a phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, lesdits phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3, said groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe substituted by one or more halogen atoms or by a group choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un groupe amino libre selected from a hydroxyl, a C1-C4 alkoxy, a free amino group ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;; or protected, a free or esterified carboxy group; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule or R4 and R5 linked together represent either a group of formula (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n (CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is either un atome d'oxygène,-soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 an oxygen atom, or a sulfur atom, an N-R6 group dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un wherein R6 is hydrogen, C1-C4 alkyl, phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3 or a group N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone N-protector, or R4 and R5 bound together with the carbon atom auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane to which they are linked constitute an indane or an adamantane X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; z est 1 ou 2 ; z is 1 or 2; et ses sels and its salts 3.Un composé de formule : 3.A compound of formula:
Figure img00420001
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 dans laquelle in which - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun - R1 and R2 are similar or different and represent each indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently, hydrogen or a group selected from alkyl C1-Q, un alcoxy en Cl-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans C1-C4, C1-C4 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl in lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un alkoxy is C 1 -C 4, cyano, tetrazolyl, méthylsulfonylamino ou un trifluoromethylsulfonylamino, à la methylsulfonylamino or trifluoromethylsulfonylamino, at condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent provided that at least one of the substituents R1 or R2 is different de l'hydrogène ;; hydrogen; R3 représente un hydrogène, un alkyle en Cl-C6, un alcényle en R3 represents hydrogen, C1-C6 alkyl, alkenyl C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans C2-C6, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in lequel 1'alkyle est en C1-C3, un phenylalcényle dans lequel wherein the alkyl is C1-C3, a phenylalkenyl in which l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non the alkenyl is C2-C3, said phenyl groups being substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome substituted or substituted one or more times by an atom d'halogène, un alkyle en Cl-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en halogen, C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl or alkoxy C1-C4 ;; C1-C4; R4 et R5 représentent chacun indépendemment un alkyle en C1-Q, un R4 and R5 are each independently C1-C4 alkyl, phényle, un phénylalkyle dans lequel 1'alkyle est en C1-C3, lesdits phenyl, a phenylalkyl wherein the alkyl is C1-C3, said groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe substituted by one or more halogen atoms or by a group choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en Cl-C4, un groupe amino libre selected from a hydroxyl, a C1-C4 alkoxy, a free amino group ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ; ; or protected, a free or esterified carboxy group; ; ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule or R4 and R5 linked together represent either a group of formula (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n (CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is either un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 -  an oxygen atom, either a sulfur atom or an N-R6 group - dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4 > un wherein R6 is hydrogen, C1-C4 alkyl, phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3 or a group N-protecteur, ou R4 et R5 liés ensemble avec l'atome de carbone N-protector, or R4 and R5 bound together with the carbon atom auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; to which they are linked constitute an indane or an adamantane; - z est 0, 1 ou 2 - z is 0, 1 or 2 et ses sels. and its salts. 4. Un compose de formule4. A formula compound
Figure img00430001
Figure img00430001
 dans laquelle in which - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun - R1 and R2 are similar or different and represent each indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently, hydrogen or a group selected from alkyl C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy > un alcoxycarbonyle dans C1-C6, C1-C4 alkoxy, carboxy> alkoxycarbonyl in lequel l'alcoxy est en Ct-C4, un cyano, un tétrazolyle, un alkoxy is Ct-C4, cyano, tetrazolyl, méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la methylsulfonylamino or trifluoromethylsulfonylamino, at condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent provided that at least one of the substituents R1 or R2 is different de l'hydrogène ; hydrogen; R3 représente un hydrogène ou un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un R3 represents a hydrogen or a C3-C7 cycloalkyl, a phenyl, a phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un phenylalcenyle phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3, a phenylalkenyl dans lequel l'alcényle est en C2-C3 ;; wherein the alkenyl is C2-C3; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-Q, un R4 and R5 are each independently C1-C4 alkyl, phényle, un phénylalkyle dans lequel l'allyle est en C1-C3, lesdits phenyl, a phenylalkyl in which the allyl is C1-C3, said groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non substitués ou alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being unsubstituted or substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe substituted by one or more halogen atoms or by a group choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1 -C4, un groupe amino libre selected from a hydroxyl, a C1-C4 alkoxy, a free amino group ou protégé, un groupe carboxy libre ou estérifié ;;  or protected, a free or esterified carboxy group; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule - or R4 and R5 linked together represent either a group of formula (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n (CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est, soit is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is either un atome oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe N-R6 an oxygen atom, either a sulfur atom or an N-R6 group dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, un wherein R6 is hydrogen, C1-C4 alkyl, phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3 ou un groupe phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3 or a group N-protecteur, ou R4 et Rs liés ensemble avec l'atome de carbone N-protector, or R4 and Rs linked together with the carbon atom auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane ; to which they are linked constitute an indane or an adamantane; - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; - z est 0, 1 ou 2 ; z is 0, 1 or 2; et ses sels. and its salts. 5. Un composé de formule5. A compound of formula
Figure img00440001
Figure img00440001
 dans laquelle in which - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun - R1 and R2 are similar or different and represent each indépendemment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently, hydrogen or a group selected from alkyl Cl-C6, un alcoxy en Cl-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans C1-C6, C1-C4 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl in lequel l'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un alkoxy is C 1 -C 4, cyano, tetrazolyl, méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la methylsulfonylamino or trifluoromethylsulfonylamino, at condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent provided that at least one of the substituents R1 or R2 is different de l'hydrogène ;; hydrogen; R3 représente un hydrogène, un alkyle en C1-Q, un alcényle en R3 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, alkenyl C2-C6, un cycloalkyle en C3-C7, un phényle, un phénylalkyle dans C2-C6, C3-C7 cycloalkyl, phenyl, phenylalkyl in lequel l'alkyle est en C1-C3, un phénylalcényle dans lequel which alkyl is C1-C3, a phenylalkenyl in which l'alcényle est en C2-C3, lesdits groupes phényles étant non the alkenyl is C2-C3, said phenyl groups being substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome  substituted or substituted one or more times by an atom d'halogène, un alkyle en C1-C4 > un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 @  halogen, C 1 -C 4 alkyl, hydroxyl or C 1 -C 4 alkoxy - ou R4 et R5 liés ensemble constituent avec l'atome de carbone auquel - or R4 and R5 bonded together together with the carbon atom to which ils sont liés un indane ou un adamantane ; they are linked to an indane or an adamantane; - X représente un atome d'oxygène ou atome de soufre ; X represents an oxygen atom or a sulfur atom; - z est 0, 1 ou 2 ; z is 0, 1 or 2; et ses sels. and its salts. 6. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lequel6. A compound according to any one of claims 1 to 5 wherein R4 et Rs liés ensemble représentent un groupe (CH2)n R4 and Rs linked together represent a (CH2) n group 7. Un procédé de préparation des composés (I) selon l'une quelconque des7. A process for preparing the compounds (I) according to any one of revendications 1 à 6 caractérisé en ce que Claims 1 to 6 characterized in that al) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule al) a heterocyclic derivative of formula
Figure img00450001
Figure img00450001
 dans laquelle z, R3, R4 et Rs ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule in which z, R3, R4 and Rs have the meanings indicated above for (I), on a derivative of (biphenyl-4-yl) methyl of formula
Figure img00450002
Figure img00450002
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et in which Hal represents a halogen atom and R'1 and R'2représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont un groupe carboxy ou tétrazole ;;R'2represent respectively either R1 and R2, or a group for preparing R1 and R2 when R1 and / or R2 are a carboxy or tetrazole group; bl) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule  b1) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00460001
Figure img00460001
 est traite par le réactif de Lawesson Çbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-l,3 diphosphétane-2,4 disulfure] ; is treated with Lawesson's reagent bisbis (4-methoxy-phenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4-disulfide]; cl) le composé obtenu en al) ou bl), de formule cl) the compound obtained in al) or b1), of formula
Figure img00460002
Figure img00460002
 R'1 et/ou R '2 en, respectivement, les groupes R et/ou R2. R'1 and / or R '2 in, respectively, the groups R and / or R2. est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes is treated to prepare the compound (I) by transformation of the groups dans laquelle X représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, in which X represents an oxygen atom or a sulfur atom, 8. Procédé pour la préparation d'un composé (I) , selon l'une quelconque8. Process for the preparation of a compound (I), according to any one des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que Claims 1 to 6, characterized in that a2) on fait réagir un amino acide de formule a2) reacting an amino acid of formula
Figure img00460003
Figure img00460003
 dans laquelle z, R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule  in which z, R4 and R5 have the meanings indicated above for (I) and whose amine function is protected by the Pr group, on a derivative (biphenyl-4-yl) methylamine of formula
Figure img00470001
Figure img00470001
 dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ; wherein R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group or a protected tetrazolyl group, for example by a trityl group; b2) après deprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule:: b2) after deprotection of the amine, the compound thus obtained of formula:
Figure img00470002
Figure img00470002
 est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4 ; is then treated with an ortho-alkyl ester of formula R3C (OR) 3 (10) wherein R3 has the meaning indicated above for (I) and R is a C1-C4 alkyl; c2) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule c2) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00470003
Figure img00470003
 est traité par le réactif de Lawesson tDbis(methoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure7 ;  is treated with Lawesson's reagent tDbis (4-methoxy-phenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4 disulfide7; d2) le composé ainsi obtenu en b2) ou en C2), de formule d2) the compound thus obtained in b2) or in C2), of formula
Figure img00480001
Figure img00480001
 R'2 en, respectivement, les groupes Rl et/ou R2. R'2 in, respectively, the groups R1 and / or R2. composé (I) éventuellement par transformation des groupes R'1 et/ou compound (I) optionally by transformation of groups R'1 and / or est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le is then processed under suitable conditions to prepare the 9. Un procédé de préparation d'un composé (I) dans lequel z est égal à9. A process for preparing a compound (I) wherein z is equal to zéro, selon l'une quelconque des revendications 1, 3, 4, 5 ou 6, zero, according to any one of claims 1, 3, 4, 5 or 6, caractérisé en ce que characterized in that a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule a3) is carried out on a derivative of imidazole of formula
Figure img00480002
Figure img00480002
 dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) > un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule  wherein R3, R4, R5 have the meanings given above for (I)> a (biphenyl-4-yl) methyl derivative of the formula
Figure img00490001
Figure img00490001
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;; in which Hal represents a halogen atom and R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group or a tetrazolyl group protected for example by a trityl group, in the presence of oxygen and of a UV irradiation, in a medium basic ;; b3) éventuellement, le composé ainsi obtenu de formule b3) optionally, the compound thus obtained of formula
Figure img00490002
Figure img00490002
 est traité par le réactif de Lawesson Ebis(méthoxy-4 phenyl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure3  is treated with Lawesson Ebis (4-methoxyphenyl) -2,4-dithia-1,3-diphosphetane-2,4 disulfide reagent3 c3) le composé ainsi obtenu en a ) ou en b3), de formule c3) the compound thus obtained in a) or in b3), of formula b3),  b3),
Figure img00490003
Figure img00490003
 est ensuite traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2.  is then treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 into the groups R1 and / or R2, respectively. 10. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un10. Pharmaceutical composition containing as active ingredient a composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6. compound according to any one of claims 1 to 6. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque11. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of des revendications 1 à 6 en association avec un composé bêtabloquant. Claims 1 to 6 in combination with a beta-blocking compound. des revendications 1 à 6 en association avec un diurétique. Claims 1 to 6 in combination with a diuretic. -12. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque-12. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one 13. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque13. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of des revendications 1 à 6 en association avec un antiinflammatoire non stéroidien.  Claims 1 to 6 in combination with a non-steroidal anti-inflammatory drug. 14. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque14. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of des revendications 1 à 6 en association avec un antagoniste calcique. Claims 1 to 6 in combination with a calcium antagonist. 15. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque15. A pharmaceutical composition containing a compound according to any one of des revendications 1 à 6 en association avec un tranquilisant.  Claims 1 to 6 in association with a tranquilizer.
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