FR2659967A1 - N-Substituted imidazolinone derivatives, their preparation, and the pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

N-Substituted imidazolinone derivatives, their preparation, and the pharmaceutical compositions containing them Download PDF

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Abstract

The subject of the invention is N-substituted imidazolinone derivatives. These derivatives correspond to the formula: in which: - R1 and R2, which are alike or different, each independently represent hydrogen, an alkyl, an alkoxy, a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a cyano, a tetrazolyl, a methylsulphonylamino or a trifluoromethylsulphonylamino, provided that at least one of the R1 or R2 substituents is other than hydrogen; - R3 represents an alkyl, an alkenyl, a phenyl, a phenylalkyl or a phenylalkenyl, the said phenyl groups being substituted one or more times by a halogen atom, an alkyl, a hydroxyl or an alkoxy; - R4 and R5 each independently represent an alkyl, a phenyl or a phenylalkyl, the said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups optionally being substituted; - or R4 and R5, bonded together, represent either a group of the formula (CH2)n or a group of formula (CH2)pY(CH2)q in which n is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is an oxygen or sulphur atom or a group N-R6 in which R6 represents a hydrogen, an alkyl, a phenylalkyl or an N-protective group; and its salts. Application: Angiotensin-II antagonists.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'imidazo Linon N-substitués, leur préparation et les compositions pharmaceutiques en contenant. The present invention relates to N-substituted imidazo Linon derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them.

Les composés selon L'invention antagonisent L'action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
L'angiotensine II est un puissant agent vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénineangiotensine : la rénine agit sur l'angiotensinogene du plasma pour produire L'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angio- tensine I.The compounds according to the invention antagonize the action of angiotensin II which is a peptide hormone of formula H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotensin II is a powerful vasopressor agent which is the biologically active product of the reningeangiotensin system: renin acts on the angiotensinogen of the plasma to produce Angiotensin I, which is converted into angiotensin II by the action of the enzyme angiotensin I conversion.

Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de L'angiotensine II. En inhibant
L'action de L'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon L'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'interaction hormone-recepteur, ils ont également d'autres actions physiologiques au niveau central.The compounds of the present invention are non-peptide compounds, angiotensin II antagonists. By inhibiting
The action of Angiotensin II on its receptors, the compounds according to the invention notably prevent the increase in blood pressure produced by the hormone-receptor interaction, they also have other physiological actions at the central level.

Ainsi les composés selon L'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans Le traitement du glaucome et de la rétinopathie diabétique-. Thus, the compounds according to the invention are useful in the treatment of cardiovascular conditions such as hypertension, heart failure as well as in the treatment of disorders of the central nervous system and in the treatment of glaucoma and diabetic retinopathy.

La présente invention a pour objet des composés de formule :

Figure img00010001

dans laquelle : - R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacun
indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle
en C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans
lequel L'alcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un
méthylsufonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la
condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit
différent de l'hydrogène ; - R3 représente un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un
phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1-C3, un
phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C2-C3, lesdits
groupes phényles étant substitués une ou plusieurs fois par un
atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy
en C1-C4 ;; - R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6,
un phényle, un phénylalkyle dans lequel L'alkyle est en C1-C3,
lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non
substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène
ou par un groupe choisi parmi un hydroxyLe, un alcoxy en C1-C4,
un groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou
estérifié ;; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent soit un groupe de
formule (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2) pY(CH2) q' dans
lesquels n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n
et Y est soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit
un groupe N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle
en C1-C4, un phénylalkyle dans lequel L'alkyle est en C1-C3 ou
un groupe N-protecteur ; et leurs sels.The subject of the present invention is compounds of formula:
Figure img00010001

in which: - R1 and R2 are similar or different and each represents
independently hydrogen or a group selected from alkyl
C1-C6, C1-C4 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl in
which the alkoxy is C1-C4, a cyano, a tetrazolyl, a
methylsufonylamino or a trifluoromethylsulfonylamino, to the
provided that at least one of the substituents R1 or R2 is
different from hydrogen; - R3 represents a C1-C6 alkyl, a C2-C6 alkenyl, a
phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3, a
phenylalkenyl in which the alkenyl is C2-C3, said
phenyl groups being substituted one or more times by a
halogen atom, C1-C4 alkyl, hydroxyl or alkoxy
in C1-C4 ;; - R4 and R5 each independently represent a C1-C6 alkyl,
phenyl, phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3,
said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being non
substituted or substituted by one or more halogen atoms
or by a group chosen from hydroxyLe, C1-C4 alkoxy,
a free or protected amino group, a free carboxy group or
esterified ;; - or R4 and R5 linked together represent either a group of
formula (CH2) n, i.e. a group of formula (CH2) pY (CH2) q 'in
which n is an integer between 2 and 6, p + q = n
and Y is either an oxygen atom, a sulfur atom, or
an N-R6 group in which R6 represents a hydrogen, an alkyl
C1-C4, a phenylalkyl in which the alkyl is C1-C3 or
an N-protecting group; and their salts.

Les sels des composés de formule (I) selon La présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que L'acide picrique, L'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le méthanesulfonate, le méthylsulfate, le maléate, le fuma rate, le 2-naphtalènesulfonate.  The salts of the compounds of formula (I) according to the present invention include those with mineral or organic acids which allow a suitable separation or crystallization of the compounds of formula (I), such as picric acid, oxalic acid or a optically active acid, for example a mandelic acid or a camphosulfonic acid, and those which form pharmaceutically acceptable salts such as the hydrochloride, the hydrobromide, the sulfate, the hydrogen sulfate, the dihydrogen phosphate, the methanesulfonate, the methyl sulfate, the maleate, the fuma rate, 2-naphthalenesulfonate.

Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine tertiaire, telle que le trométamol, ou bien les sels d'arginine, de lysine, ou de toute amine physiologiquement acceptable. The salts of the compounds of formula (I) also include the salts with organic or inorganic bases, for example the alkali or alkaline earth metal salts such as the sodium, potassium, calcium salts, the sodium and potassium salts being preferred, or with a tertiary amine, such as trometamol, or else the salts of arginine, of lysine, or of any physiologically acceptable amine.

Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor ; par groupe N-protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z , Fmoc ou un groupe benzyle ; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique. According to the present description and in the claims which will follow, by halogen atom is meant a bromine, chlorine or fluorine atom; by N-protecting group (also designated by Pr) means a group conventionally used in peptide chemistry to allow temporary protection of the amine function, for example a Boc, Z, Fmoc group or a benzyl group; the term “esterified carboxy group” means a labile ester under appropriate conditions, such as for example a methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl ester.

Parmi Les composés (I), les composés dans lesquels R4 et
R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2)n sont des composes préférés. De même, les composés de formule I dans laquelle R1 est un groupe carboxy, alcoxycarbonyle ou tétrazole et R2 est l'hydrogène sont également des composés préférés.Among the compounds (I), the compounds in which R4 and
R5 linked together represent a group (CH2) n are preferred compounds. Likewise, the compounds of formula I in which R1 is a carboxy, alkoxycarbonyl or tetrazole group and R2 is hydrogen are also preferred compounds.

Plus particulièrement le n-butyl-2 C(carboxy-2' biphényl4-yl) méthyl7-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, ses esters et ses sels, ainsi que le n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tétrazolyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-57 et ses sels, sont des composés préférés. More particularly n-butyl-2 C (2-carboxy-biphenyl4-yl) methyl7-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5, its esters and its salts, as well as n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C ( tetrazolyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl-1 imidazoline-2 one-57 and its salts are preferred compounds.

Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples
Et : Ethyl nBu, tBu : n-butyl, tert-butyl
DMF : diméthylformamide
THF : tétrahydrofuranne
DCM : dichlorométhane
DCC : dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA : diisopropyléthylamine
Ether : éther éthylique
TFA : acide trifluoroacétique
Z : benzyloxycarbonyle
Boc : tert-butoxycarbonyle
BOP : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthyl
amino phosphonium
Fmoc : fluorenylméthyloxycarbonyle
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I).Ledit procédé est caractérisé en ce que
al) on fait réagir un dérivé de l'imidazolinone de formule

Figure img00040001

dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées cidessus pour (I), sur- un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule
Figure img00040002

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont le groupe carboxy ou le groupe tétrazole ; bî) le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00050001

est ensuite éventuellement traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2
Le dérivé de l'imidazolinone 2 est connu ou préparé par des méthodes connues. Par exemple, on peut utiliser la méthode décrite par JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) et par BRUNKEN et BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) et faire agir un imidate d'alkyle sur un ester d'acide aminé, selon le schéma réactionnel suivant
Figure img00050002

dans lequel R représente un alkyle en C1 -C4. The following abbreviations are used in the description and in the examples
And: Ethyl nBu, tBu: n-butyl, tert-butyl
DMF: dimethylformamide
THF: tetrahydrofuran
DCM: dichloromethane
DCC: dicyclohexylcarbodiimide
DIPEA: diisopropylethylamine
Ether: ethyl ether
TFA: trifluoroacetic acid
Z: benzyloxycarbonyl
Boc: tert-butoxycarbonyl
BOP: benzotriazolyloxy trisdimethyl hexafluorophosphate
amino phosphonium
Fmoc: fluorenylmethyloxycarbonyl
The present invention also relates to the process for preparing the compounds (I). Said process is characterized in that
al) reacting an imidazolinone derivative of formula
Figure img00040001

in which R3, R4 and R5 have the meanings indicated above for (I), over- a derivative of (biphenyl-4-yl) methyl of formula
Figure img00040002

wherein Hal represents a halogen atom and R'1 and R'2 respectively represent either R1 and R2, or a group making it possible to prepare R1 and R2 when R1 and / or R2 are the carboxy group or the tetrazole group; bî) the compound thus obtained of formula
Figure img00050001

is then optionally treated to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 respectively into the groups R1 and / or R2
The imidazolinone 2 derivative is known or prepared by known methods. For example, one can use the method described by JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051) and by BRUNKEN and BACH (Chem. Ber., 1956, 89, 1363-1373) and cause an alkyl imidate to act on an acid ester amine, according to the following reaction scheme
Figure img00050002

wherein R represents C1-C4 alkyl.

Cette réaction est effectuée en milieu acide, par chauffage dans un solvant inerte tel que le xylène ou le toluène.  This reaction is carried out in an acid medium, by heating in an inert solvent such as xylene or toluene.

Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl 3 est préparé selon un procédé décrit dans la demande de brevet EP 324 377. The derivative of (biphenyl-4-yl) methyl 3 is prepared according to a process described in patent application EP 324 377.

Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=carboxy, R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié. Lorsque le composé (I) à préparer possède un groupe R1 et/ou R2=tétrazolyle, R' et/ou
2 1 u R'2 peut représenter, -soit un tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, soit un groupe cyano qui sera ensuite remplacé par un groupe tétrazolyle protégé par un trityle.When the compound (I) to be prepared has a group R1 and / or R2 = carboxy, R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group. When the compound (I) to be prepared has a group R1 and / or R2 = tetrazolyl, R 'and / or
2 1 u R'2 can represent, either a tetrazolyl protected for example by a trityl group, or a cyano group which will then be replaced by a tetrazolyl group protected by a trityl.

L'étape a1) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, en milieu basique, par exemple en présence d'un alcoolate métallique ou d'un hydrure métallique. Step a1) is carried out in an inert solvent such as DMF, in basic medium, for example in the presence of a metal alcoholate or a metal hydride.

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a1, et b1, est appelé procédé 1. In the description below, the method comprising steps a1, and b1, is called method 1.

Alternativement, les composés (I) peuvent être préparés selon un autre procédé qui est également un objet de la présente invention. Ce procédé est caractérisé en ce que
a2) on fait réagir un aminoacide de formule

Figure img00060001

dans laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule
Figure img00060002

dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ;
b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule ::
Figure img00070001

est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR) 3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4 ;
c2) le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00070002

est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R 2 et/ou R'1 en respectivement les groupes R2 et/ou R 1. Alternatively, the compounds (I) can be prepared according to another process which is also an object of the present invention. This process is characterized in that
a2) an amino acid of formula is reacted
Figure img00060001

in which R4 and R5 have the meanings indicated above for (I) and the amine function of which is protected by the group Pr, on a derivative (biphenyl-4-yl) methylamine of formula
Figure img00060002

wherein R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group or a tetrazolyl group protected, for example by a trityl group;
b2) after deprotection of the amine, the compound thus obtained of formula:
Figure img00070001

is then treated with an alkyl ortho-ester of formula R3C (OR) 3 (10) in which R3 has the meaning indicated above for (I) and R is C1-C4 alkyl;
c2) the compound thus obtained of formula
Figure img00070002

is then optionally treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the groups R 2 and / or R'1 into the groups R2 and / or R 1 respectively.

Le composé 8 est préparé selon la demande de brevet européen 324 377. L'étape a2) est réalisée dans les conditions habituelles du couplage d'un acide sur une amine, par exemple en présence de BOP et de DIPEA. Compound 8 is prepared according to European patent application 324 377. Step a2) is carried out under the usual conditions for the coupling of an acid with an amine, for example in the presence of BOP and DIPEA.

L'étape b2) qui est la cyclisation du composé 9 en présence de 10 est effectuée selon JACQUIER et al. (Bull. Soc. Step b2) which is the cyclization of compound 9 in the presence of 10 is carried out according to JACQUIER et al. (Bull. Soc.

Chie. France, 1971, 3, 1040-1051) et selon BRUNKEN et BACH (Chem.Shit. France, 1971, 3, 1040-1051) and according to BRUNKEN and BACH (Chem.

Ber., 1956, 89, 1363-1373).Ber., 1956, 89, 1363-1373).

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a2, b2 et c2 est appelé procédé 2. Dans ce procédé, pour préparer un composé (I) dans lequel R1 et/ou R2 est un groupe carboxy, le substituant R'1 et/ou R'2 représente préférentiellement un groupe tert-butoxycarbonyle.  In the description below, the process comprising steps a2, b2 and c2 is called process 2. In this process, to prepare a compound (I) in which R1 and / or R2 is a carboxy group, the substituent R'1 and / or R'2 preferably represents a tert-butoxycarbonyl group.

Enfin, une autre alternative pour la préparation des composés (I) selon L'invention est le procédé par photooxydation qui est également un objet de la présente invention. Finally, another alternative for the preparation of the compounds (I) according to the invention is the photooxidation process which is also an object of the present invention.

Ce dernier procédé est caractérisé en ce que
a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule :

Figure img00080001

dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule
Figure img00080002

dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazoyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ;
b3) le composé ainsi obtenu de formule
Figure img00080003

est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par tranformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement les groupes R1 et/ou R2.The latter process is characterized in that
a3) acting on an imidazole derivative of formula:
Figure img00080001

in which R3, R4, R5 have the meanings indicated above for (I), a (biphenyl-4-yl) methyl derivative of formula
Figure img00080002

in which Hal represents a halogen atom and R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group or a tetrazoyl group protected for example by a trityl group, in the presence of oxygen and UV irradiation, in medium basic ;
b3) the compound thus obtained of formula
Figure img00080003

is then optionally treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transforming the groups R'1 and / or R'2 into the groups R1 and / or R2 respectively.

Le dérivé de l'imidazole 11 est, soit commercial, soit connu, soit préparé par des méthodes connues. The imidazole 11 derivative is either commercial or known, or prepared by known methods.

L'étape a3) est effectuée dans un solvant inerte tel que le DMF par exemple ; pour faciliter la réaction, on peut adjoindre un produit photosensibilisant comme le bleu de méthylène. Step a3) is carried out in an inert solvent such as DMF for example; to facilitate the reaction, it is possible to add a photosensitizing product such as methylene blue.

Dans la description ci-après, le procédé comprenant les étapes a3) et b3) est appelé procédé 3. In the description below, the method comprising steps a3) and b3) is called method 3.

L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats. La méthode utilisée est celle décrite par S. KEPPENS et al. dans Biochem. J., 1982, 208, 809-817.  The affinity of the products according to the invention for the angiotensin II receptors was studied on a test for binding of angiotensin II labeled with iodine 125 to membrane receptors of rat liver. The method used is that described by S. KEPPENS et al. in Biochem. J., 1982, 208, 809-817.

On mesure la CI50 : concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur. La CI50 des composés selon l'invention est inférieure à -6 M
De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine II des produits selon l'invention a été constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-angiotensine a été préalablement activé (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl.2), S33-S35).The IC50 is measured: concentration which gives 50% displacement of the labeled angiotensin II, linked specifically to the receptor. The IC50 of the compounds according to the invention is less than -6 M
In addition, the antagonistic effect of angiotensin II of the products according to the invention has been observed in various animal species in which the renin-angiotensin system has been previously activated (C. LACOUR et al., J. Hypertension, 1989, 7 (suppl. 2), S33-S35).

Les composés selon L'invention sont actifs après administration par différentes voies, notamment par voie orale. The compounds according to the invention are active after administration by various routes, in particular by oral route.

Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. No signs of toxicity are observed with these compounds at pharmacologically active doses.

Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques, et de différentes affections du système nerveux central, les déficits mnésiques ou ta maladie d'Alzheimer par exemple. Thus the compounds according to the invention can be used in the treatment of various cardiovascular affections, in particular hypertension, cardiac failure, as well as in the treatment of glaucoma, diabetic retinopathies, and of various affections of the central nervous system, deficits memory or your Alzheimer's disease for example.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité. The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing an effective dose of a compound according to the invention or of a pharmaceutically acceptable salt and suitable excipients. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule I ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies cidessus.Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, Les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration, the active principles of formula I above, or their possible salts, may be administered in unit administration forms, in admixture with conventional pharmaceutical carriers, to animals and humans for the prophylaxis or treatment of the above disorders or diseases. Suitable unit administration forms include oral forms such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, buccal, intratracheal, intranasal administration forms, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms and administration forms rectal. For topical application, the compounds according to the invention can be used in creams, ointments or lotions.

Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour. In order to obtain the desired prophylactic or therapeutic effect, the dose of active principle can vary between 0.01 and 50 mg per kg of body weight per day.

Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1 000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 0,5 à 2 000 mg, de préférence de 1 à 2 500 mg. Each unit dose can contain from 0.5 to 1000 mg, preferably from 1 to 500 mg, of active ingredients in combination with a pharmaceutical carrier. This unit dose can be administered 1 to 5 times a day so as to administer a daily dosage of 0.5 to 2,000 mg, preferably 1 to 2,500 mg.

Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils Libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.  When preparing a solid composition in tablet form, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical vehicle such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The sucrose tablets can be coated with a cellulose derivative, or other suitable materials or they can be treated in such a way that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined amount. active ingredient.

On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.

Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour
L'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.A preparation in the form of syrup or elixir or for
Administration in the form of drops may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as an antiseptic, as well as a flavoring agent and an appropriate color.

Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Water dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.

Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders which melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotonique ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.

Le principe actif peut etre formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.

Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus. The compositions of the present invention may contain, in addition to the products of formula I above or of a pharmaceutically acceptable salt thereof, other active ingredients such as, for example, tranquilizers or other medicaments which may be useful in the treatment of the disorders or diseases indicated above.

Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé bêta-bloquant, un antagoniste calcique, un diurétique, un anti-inflammatoire non stéroidien ou un tranquillisant.  Thus, the subject of the present invention is pharmaceutical compositions containing several active principles in combination, one of which is a compound according to the invention and the other (s) may be a beta-blocking compound, a calcium antagonist, a diuretic, an anti - non-steroidal inflammatory or tranquilizer.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toufefois la limiter. Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes :
TA signifie température ambiante, KHS04-K2S04 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre.The following examples illustrate the invention without, however, limiting it. In these examples, the following abbreviations are used:
TA means room temperature, KHS04-K2S04 means an aqueous solution containing 16.6 g of potassium bisulfate and 33.3 g of potassium sulfate per 1 liter.

Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius sauf indication contraire, ils ont été mesurés sans recristallisation du produit. The melting points (Fc) are given in degrees Celsius unless otherwise indicated, they were measured without recrystallization of the product.

La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par HPLC. Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 MHz dans le DMSO deutérié, la référence interne étant le tétraméthylsilane. The purity of the products is verified by thin layer chromatography (TLC) or by HPLC. The products are characterized by their NMR spectrum recorded at 200 MHz in deuterated DMSO, the internal reference being tetramethylsilane.

Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie
s pour singulet
s.e. pour singulet élargi
d pour doublet
t pour triplet
quint pour quintuplet
sext pour sextuplet
m pour massif ou multiplet.For the interpretation of NMR spectra, we use
s for singlet
for extended singlet
d for doublet
t for triplet
quint for quintuplet
sext for sextuplet
m for solid or multiplet.

Par ailleurs, im signifie imidazole. In addition, im means imidazole.

De façon classique, les atomes d'hydrogène sont numérotés sur le biphénylyl comme représenté dans la formule suivante

Figure img00120001
Conventionally, the hydrogen atoms are numbered on biphenylyl as shown in the following formula
Figure img00120001

EXEMPLE 1
n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E(tert-butoxycarbonyl-2' bipényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5.EXAMPLE 1
n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E (tert-butoxycarbonyl-2 'bipenyl-4-yl) methyl-1 imidazoline-2 one-5.

et trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl 4-yl) méthyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. and n-butyl-2 E (2-carboxy-biphenyl 4-yl) methyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 trifluoroacetate.

SR 47 155 A - Procédé 2.SR 47 155 A - Process 2.

A) L'acide N-Fmoc amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon le procédé décrit par CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide
Protein Res., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91 0C. A) The N-Fmoc amino-1 cyclopentane carboxylic acid is prepared according to the method described by CHI-DEU CHANG et al. (Int. J. Peptide
Protein Res., 1980, 15, 59-66). Fc = 89-91 0C.

B) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(NFmoc amino)1 cyclopentanecarboxamide-1.B) N- (tert.butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl methyl) - (NFmoc amino) 1 cyclopentanecarboxamide-1.

700 mg du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 8 ml de DMF et on ajoute successivement 576 mg d'aminométhyl-4 (ter-butoxycarbonyl-2') biphényle, 970 mg de BOP et une quantité suffisante de DIPEA pour amener à pH = 6. 700 mg of the product prepared in the preceding step are dissolved in 8 ml of DMF and 576 mg of aminomethyl-4 (2-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl, 970 mg of BOP and a sufficient amount of DIPEA are added successively at pH = 6.

Après 1 heure d'agitation, le milieu réactionnel est dilué par 100 nI d'acétate d'éthyle et 20 ml d' eau ; la phase organique est lavée successivement par une solution saturée de bicarbonate de sodium puis par une solution KHS04-K2SO4, enfin par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, la solution est évaporée à sec. On obtient une huile m = 1,2 g. After 1 hour of stirring, the reaction medium is diluted with 100 nI of ethyl acetate and 20 ml of water; the organic phase is washed successively with a saturated solution of sodium bicarbonate and then with a KHS04-K2SO4 solution, finally with a saturated solution of sodium chloride. After drying over sodium sulfate, the solution is evaporated to dryness. An oil is obtained m = 1.2 g.

C) N-(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl méthyl)-(amino-1) cyclo
pentanecarboxamide-1.C) N- (tert.butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl methyl) - (1-amino) cyclo
pentanecarboxamide-1.

Le produit obtenu à l'étape précédente est dissous dans 10 ml de DMF, puis on ajoute 1 ml de diéthylamine et on agite pendant 1 heure 15 à TA. Le milieu réactionnel est repris par 100 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau puis la phase organique est lavée 1 fois à l'eau, 1 fois par une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. The product obtained in the previous step is dissolved in 10 ml of DMF, then 1 ml of diethylamine is added and the mixture is stirred for 1 hour 15 minutes at RT. The reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of water, then the organic phase is washed 1 time with water, 1 time with a saturated solution of sodium chloride, then dried over sodium sulfate. and evaporated to dryness.

Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/méthanol/ammoniaque à 30 % (99/1/0,5 ; v/v/v). On obtient 600 mg du produit attendu. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with an ethyl acetate / methanol / 30% ammonia mixture (99/1 / 0.5; v / v / v). 600 mg of the expected product are obtained.

- IR (CHCl3) -1
3350 cm : H (amide et amine)
1700 cm-1 : CO (C02tBu)
1650 cm-1 : CO (CONH) - RMN
1,25 ppm : s, 9 H : tBu
2,15 - 1,40 ppm : m, 10 H : (C5H8, NH2)
4,40 ppm : d, 2 H : CH2-NH
7,15-7,75 ppm : m, 8 H : biphényle
8,60 : t : 1 H : NH - CH2
D) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E(tert.butoxycarbonyl-2' biphényl
4-yI)méthyL-1 imidazoline-2 one-5.- IR (CHCl3) -1
3350 cm: H (amide and amine)
1700 cm-1: CO (C02tBu)
1650 cm-1: CO (CONH) - NMR
1.25 ppm: s, 9 H: tBu
2.15 - 1.40 ppm: m, 10 H: (C5H8, NH2)
4.40 ppm: d, 2 H: CH2-NH
7.15-7.75 ppm: m, 8 H: biphenyl
8.60: t: 1 H: NH - CH2
D) n-butyl-2-spirocyclopentane-4 E (tert.butoxycarbonyl-2 'biphenyl
4-yI) methyL-1 imidazoline-2 one-5.

394 mg du produit préparé à l'étape précédente et 250 mg d'orthovalérate d'éthyle sont mélangés dans 2 ml de DCM. On ajoute 1 goutte d'acide acétique puis on chauffe à 900C en laissant évaporer le DCM. Après 1 heure 15, le milieu réactionnel est repris dans 50 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v). On obtient 390 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-650C.  394 mg of the product prepared in the previous step and 250 mg of ethyl orthovalerate are mixed in 2 ml of DCM. 1 drop of acetic acid is added and then heated to 900C while allowing the DCM to evaporate. After 1 hour 15 minutes, the reaction medium is taken up in 50 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and 1 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then washed with a saturated solution of sodium chloride then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with an ethyl acetate / toluene mixture (1/2, v / v). 390 mg of the expected product are obtained, which crystallizes. Fc = 63-650C.

- IR (CHCl3) :
1710-1720 cm-1 : CO, CO
1625 cm-1 : C = N - RMN :
0,88 ppm : t, 3 H : CH3-(nBu)
1,20 ppm : s, 9 H ; tBu
1,35 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,58 ppm : quint, 2 H : CH2CH2-CH2
1,95-1,65 ppm : m, 8 H : cyclopentyle
2,42 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
4,78 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-
7,20-7,80 ppm : m, 8 H : H aromatiques - spectre de masse : MH : 461. - IR (CHCl3):
1710-1720 cm-1: CO, CO
1625 cm-1: C = N - NMR:
0.88 ppm: t, 3 H: CH3- (nBu)
1.20 ppm: s, 9H; tBu
1.35 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.58 ppm: quint, 2 H: CH2CH2-CH2
1.95-1.65 ppm: m, 8 H: cyclopentyl
2.42 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2-
4.78 ppm: s, 2 H: CH2-C6H4-
7.20-7.80 ppm: m, 8 H: Aromatic H - mass spectrum: MH: 461.

E) SR 47155 A
180 mg du produit préparé à L'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après évaporation sous vide, le résidu est repris dans l'éther. On obtient un solide blanc qui est filtré, lavé à l'éther puis séché sous vide. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - RMN
0,78 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,25 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2
1,75-2,00 : m, 8 H : cyclopentyle
2,65 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 -
4,83 ppm : s, 2 H : CH2-C H -
7,20-7,75 ppm : m, 8 H : aromatiques - spectre de masse : MH : 405
EXEMPLE 2
Trifluoroacétate de n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl méthyI-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A
Procédé 1.E) SR 47155 A
180 mg of the product prepared in the previous step are treated with 3 ml of DCM and 4 ml of TFA for 45 minutes. After evaporation under vacuum, the residue is taken up in ether. A white solid is obtained which is filtered, washed with ether and then dried under vacuum. m = 155 mg. Fc = 176-1780C - NMR
0.78 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.25 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.50 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2
1.75-2.00: m, 8 H: cyclopentyle
2.65 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2 -
4.83 ppm: s, 2 H: CH2-C H -
7.20-7.75 ppm: m, 8 H: aromatic - mass spectrum: MH: 405
EXAMPLE 2
N-Butyl-2 E trifluoroacetate (2-carboxy-biphenyl-4-yl methyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A
Method 1.

A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5.

L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique est préparé selon ADKINS et BILLICA (J. Amer. Chem. The ethyl ester of 1-amino acid cyclopentane carboxylic acid is prepared according to ADKINS and BILLICA (J. Amer. Chem.

Soc., 1948, 70, 3121).Soc., 1948, 70, 3121).

Le valérimidate d'éthyle est préparé selon Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) puis libéré de son chlorhyrate par action du carbonate de potassium et extraction par le DCM. Ethyl valeridate is prepared according to Mac ELVAIN (J. Amer. Chem. Soc., 1942, 64 1825-1827) then released from its chlorhyrate by the action of potassium carbonate and extraction with DCM.

L'ester éthylique de l'acide amino-1 cyclopentane carboxylique (1,57 g) et le valérimidate d'éthyle (1,56 g) sont dissous dans 12 ml de xylène contenant 6 gouttes d'acide acétique. The ethyl ester of 1-amino cyclopentane carboxylic acid (1.57 g) and ethyl valerididate (1.56 g) are dissolved in 12 ml of xylene containing 6 drops of acetic acid.

Après 6 heures et demie de chauffage à reflux, le milieu réactionnel est concentré sous vide puis le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/méthanol/ acide acétique (94/4/2 ; v/v/v). La fraction contenant le produit attendu est évaporée plusieurs fois en présence de xylène puis de benzène pour éliminer L'acide acétique. On obtient 1,91 g de produit sous forme d'une huile épaisse.After 6 and a half hours of heating at reflux, the reaction medium is concentrated under vacuum and then the residue is chromatographed on silica gel, eluting with a chloroform / methanol / acetic acid mixture (94/4/2; v / v / v) . The fraction containing the expected product is evaporated several times in the presence of xylene and then benzene to remove the acetic acid. 1.91 g of product are obtained in the form of a thick oil.

- IR (CHCl3) :
-1
1720 cm ' : CO
-1
1635 cm 1 : C = N -1
Remarque : le fait de ne pas voir de bande entre 1500 et 1600 cm indique que, dans la solution de chloroforme, le produit est une imidazolinone-5.- IR (CHCl3):
-1
1720 cm ': CO
-1
1635 cm 1: C = N -1
Note: the fact of not seeing a band between 1500 and 1600 cm indicates that, in the chloroform solution, the product is an imidazolinone-5.

- RMN :
0,92 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,35 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,50-1,93 ppm, 10 H : CH3-CH2-CH2 et cyclopentyl
2,33 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
10,7 ppm : m, NH - spectre de masse : MH : 195
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5.- NMR:
0.92 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.35 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.50-1.93 ppm, 10 H: CH3-CH2-CH2 and cyclopentyl
2.33 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2-
10.7 ppm: m, NH - mass spectrum: MH: 195
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl4-yl) methyI-1 imidazoline-2 one-5.

970 mg du produit obtenu à l'étape A) sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 270 mg de méthylate de sodium et laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA. On additionne 2,08 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle à la suspension puis, après 30 minutes, on chauffe à 40 C sous azote pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris par un mélange contenant 100 ml d'acétate d'éthyle, 10 ml d'eau et 1 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2 ; v/v). On obtient 1,25 g du produit attendu qui cristallise. Fc = 63-660C. 970 mg of the product obtained in step A) are dissolved in 10 ml of DMF. 270 mg of sodium methylate are added and the mixture is stirred for 15 minutes at RT. 2.08 g of bromomethyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl is added to the suspension and then, after 30 minutes, the mixture is heated to 40 ° C. under nitrogen for 3.5 hours. The reaction medium is taken up in a mixture containing 100 ml of ethyl acetate, 10 ml of water and 1 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with an ethyl acetate / toluene mixture (1/2; v / v). 1.25 g of the expected product are obtained, which crystallizes. Fc = 63-660C.

Les spectres IR, RMN et le spectre de masse ainsi que le
Rf sont identiques à ceux obtenus à l'étape D) de L'exemple 1.The IR, NMR and mass spectra as well as the
Rf are identical to those obtained in step D) of Example 1.

C) SR 47155 A
1,22 g de produit obtenu à l'étape précédente est agité pendant 40 minutes dans une solution contenant 6 ml de DCM et 8 ml de TFA. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans de l'éther éthylique ; le précipité blanc formé est filtré, lavé à l'éther, puis séché sous vide. On obtient 1,15 g du produit attendu. Fc = 176-178 C. C) SR 47155 A
1.22 g of product obtained in the previous step is stirred for 40 minutes in a solution containing 6 ml of DCM and 8 ml of TFA. After concentration under vacuum, the residue is taken up in ethyl ether; the white precipitate formed is filtered, washed with ether, then dried under vacuum. 1.15 g of the expected product are obtained. Fc = 176-178 C.

Les spectres sont identiques à ceux obtenus à
L'exemple 1E de même le Rf observé en CCM est identique.The spectra are identical to those obtained at
Example 1E likewise the Rf observed in TLC is identical.

EXEMPLE 3
Trifluoroacétate de n-butyl-2 C(carboxy-2' biphényl-4-yl méthyI-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A
Procédé 3.EXAMPLE 3
2-n-butyl-C trifluoroacetate (2-carboxy-biphenyl-4-yl methyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5. SR 47155 A
Method 3.

A) On prépare le n-butyl-2 benzimidazole selon W.O. POOL (J. Amer.A) The 2-n-butyl benzimidazole is prepared according to W.O. POOL (J. Amer.

Chem. Soc., 1937, 59, 178), puis on prépare le n-butyl-2 tétrahydro-4,5,6,7, benzimidazole selon M. HARTMANN et L. PANIZZON (Hel.Chem. Soc., 1937, 59, 178), then n-butyl-2-tetrahydro-4,5,6,7, benzimidazole, is prepared according to M. HARTMANN and L. PANIZZON (Hel.

Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 145 C.Chim. Acta, 1938, 21, 1692-1694). Fc = 145 C.

- RMN
0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,23 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,50 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2
1,65 ppm : s, 4 H : H5, H6 (tétrahydrobenzimidazole)
2,35 ppm : s. 4 H : H4, H7 (tétrahydrobenzimidazole)
2,45 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 -
11,1 ppm : m : NH - spectre de masse : M+ : 178
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5.- NMR
0.82 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.23 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.50 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2
1.65 ppm: s, 4 H: H5, H6 (tetrahydrobenzimidazole)
2.35 ppm: s. 4 H: H4, H7 (tetrahydrobenzimidazole)
2.45 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2 -
11.1 ppm: m: NH - mass spectrum: M +: 178
B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl4-yl) methyI-1 imidazoline-2 one-5.

1 g du produit préparé à l'étape précédente est dissous dans 45 ml de DMF avec 303 mg de méthylate de sodium et quelques mg de bleu de méthylène. On fait barboter de L'oxygène dans le milieu réactionnel qui est éclairé avec une lampe UV. Après 15 minutes, on ajoute 2.14 g de bromométhyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2') biphényle puis, après 1 heure, le milieu réactionnel est repris dans 300 ml d'acétate d'éthyle additionné de 50 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase orqanique est ensuite lavée par une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange acétate d'éthyle/toluène (1/2, v/v).On obtient 610 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 62-650C. 1 g of the product prepared in the previous step is dissolved in 45 ml of DMF with 303 mg of sodium methylate and a few mg of methylene blue. Oxygen is bubbled through the reaction medium which is lit with a UV lamp. After 15 minutes, 2.14 g of bromomethyl-4 (tert-butoxycarbonyl-2 ') biphenyl is added, then, after 1 hour, the reaction medium is taken up in 300 ml of ethyl acetate supplemented with 50 ml of water and 5 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is then washed with a saturated solution of sodium chloride then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with an ethyl acetate / toluene mixture (1/2, v / v). 610 mg of the expected product is obtained, which crystallizes. Fc = 62-650C.

Les spectres IR, RMN et le spectre de masse de même que le Rf sont identiques à ceux obtenus précédemment pour le même composé. The IR, NMR and mass spectra as well as the Rf are identical to those obtained previously for the same compound.

C) SR 47155 A
Ce composé est obtenu par traitement en milieu acide comme décrit à la dernière étape de l'exemple 1 et de l'exemple 2.C) SR 47155 A
This compound is obtained by treatment in an acid medium as described in the last step of Example 1 and of Example 2.

Les données physicochimiques sont identiques à celles obtenues pour le même composé préparé par les procédés 1 ou 2.The physicochemical data are identical to those obtained for the same compound prepared by methods 1 or 2.

EXEMPLE 4
n-butyl-2 diméthyl-4,4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5 et trifluoroacétate de n-butyl2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5. SR 47414 A - Procédé 1.EXAMPLE 4
n-butyl-4,4-dimethyl C (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl4-yl) methyl-1 imidazoline-2 one-5 and trifluoroacetate of n-butyl2 E (carboxy-2' biphenyl-4-yl) methyl ] -1,4,4-dimethyl-2-imidazoline one-5. SR 47414 A - Process 1.

A) n-butyl-2 diméthyl-4,4 imidazoline-2 one-5.A) 2-butyl-4,4-dimethyl-2-imidazoline one-5.

On prépare L'ester éthylique de L'acide a amino isobutyrique selon R. JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051). 650 mg de ce composé et 780 mg de valérimidate d'éthyle sont dissous dans 8 ml de xylène contenant 4 gouttes d'acide acétique et on chauffe à reflux pendant 7 heures. Le milieu réactionnel est alors concentré sous vide et le résidu est chroma tographié sur gel de silice en éluant par un mélange chloroforme/ méthanol/acide acétique (95/5/2, v/v/v). Après plusieurs évaporations avec du xylène, puis du benzène pour éliminer l'acide acétique, on obtient 560 mg du produit attendu qui cristallise. The ethyl ester of isobutyric amino acid is prepared according to R. JACQUIER et al. (Bull. Soc. Chim. France, 1971, 3, 1040-1051). 650 mg of this compound and 780 mg of ethyl valeridate are dissolved in 8 ml of xylene containing 4 drops of acetic acid and the mixture is heated at reflux for 7 hours. The reaction medium is then concentrated under vacuum and the residue is chroma tographed on silica gel, eluting with a chloroform / methanol / acetic acid mixture (95/5/2, v / v / v). After several evaporations with xylene, then benzene to remove the acetic acid, 560 mg of the expected product is obtained which crystallizes.

Fc = 35-380C. Fc = 35-380C.

- IR (CHCl3)
-1
1725 cm : C = 0
-1
1635 cm 1 : C = N
Remarque : l'absence de signal entre 1500 et 1600 cm confirme que le composé présent dans la solution de chloroforme est une imidazoline-2 one-5. - IR (CHCl3)
-1
1725 cm: C = 0
-1
1635 cm 1: C = N
Note: the absence of a signal between 1500 and 1600 cm confirms that the compound present in the chloroform solution is an imidazoline-2 one-5.

- RMN :
0,92 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,20 ppm : s, 6 H : C (CH3)2
1,38 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,63 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2
2,38 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-cH
10,7 ppm : m, 1 H : N-H - spectre de masse : MH : 169
B) n-butyl-2 diméthyl-4,4 C(tert-butoxycarbonyl-2' biphényl-4-yl) méthyl]-1 imidazoline-2 one-5.- NMR:
0.92 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.20 ppm: s, 6 H: C (CH3) 2
1.38 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.63 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2
2.38 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-cH
10.7 ppm: m, 1 H: NH - mass spectrum: MH: 169
B) n-Butyl-2-dimethyl-4,4 C (tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl] -1 imidazoline-2 one-5.

520 mg du produit préparé à L'étape précédente sont dissous dans 10 ml de DMF. On ajoute 167 mg de méthylate de sodium et on agite sous azote pendant 15 minutes. On ajoute ensuite 1,25 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2' biphényle et on laisse sous agitation à 400C pendant 3 heures et demie. Le milieu réactionnel est repris dans 150 ml d'acétate d'éthyle puis 20 ml d'eau et 2 ml de solution de bicarbonate de sodium saturée. La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par le mélange acétate d'éthyle/toluène (1,2/2 ; v/v). On obtient 570 mg du produit attendu qui cristallise. Fc = 98-100 C. 520 mg of the product prepared in the previous step are dissolved in 10 ml of DMF. 167 mg of sodium methylate are added and the mixture is stirred under nitrogen for 15 minutes. 1.25 g of 4-bromomethyl-tert-butoxycarbonyl-2 'biphenyl is then added and the mixture is left stirring at 400C for 3.5 hours. The reaction medium is taken up in 150 ml of ethyl acetate then 20 ml of water and 2 ml of saturated sodium bicarbonate solution. The organic phase is washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with an ethyl acetate / toluene mixture (1.2 / 2; v / v). 570 mg of the expected product is obtained, which crystallizes. Fc = 98-100 C.

- IR (CHCL3) :
-1
1710-1720 cm : CO, CO
-1
1625 cm : C = N - RMN
0,78 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,08 ppm : s, 9 H : C(CH3)3
1,15 ppm : s : C (CH3)2- )
1,20 ppm : sext : CH3-CH2- ) 8 H
1,45 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2
2,30 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2-
4,65 ppm : s, 2 H : CH2-C H -
7,15-7,65 ppm : m, 8 H : H aromatiques
L'étude N.O.E. confirme la position des substitutions 5one et 4,4-diméthyl sur l'imidazole. - IR (CHCL3):
-1
1710-1720 cm: CO, CO
-1
1625 cm: C = N - NMR
0.78 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.08 ppm: s, 9 H: C (CH3) 3
1.15 ppm: s: C (CH3) 2-)
1.20 ppm: sext: CH3-CH2-) 8 H
1.45 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2
2.30 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2-
4.65 ppm: s, 2 H: CH2-C H -
7.15-7.65 ppm: m, 8 H: Aromatic H
The NOE study confirms the position of the 5one and 4,4-dimethyl substitutions on the imidazole.

- spectre de masse : MH : 435
C) SR 47414 A
460 mg du produit préparé à L'étape précédente sont traités par 3 ml de DCM et 4 ml de TFA pendant 45 minutes. Après concentration sous vide, le résidu est repris dans l'éther et le précipité formé est filtré, lavé à l'éther puis séché sous-vide. On obtient 450 mg de produit attendu sous forme d'un solide blanc.- mass spectrum: MH: 435
C) SR 47414 A
460 mg of the product prepared in the previous step are treated with 3 ml of DCM and 4 ml of TFA for 45 minutes. After concentration under vacuum, the residue is taken up in ether and the precipitate formed is filtered, washed with ether and then dried under vacuum. 450 mg of expected product is obtained in the form of a white solid.

Fc = 168-171 C. Fc = 168-171 C.

- RMN :
0,82 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,30 ppm : sext : CH3-CH - )
1,35 ppm. s : C(CH3)2- )8H
1,55 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2 2,62 ppm : t, 2 H : CH3-CH2-CH2-CH2 2
4,82 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4
7,20-7,75 : m : 8 H aromatiques - spectre de masse : MH : 379
EXEMPLE 5
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C((tétrazoly-5)-2' biphényl-4-yl) méthyI-1 imidazoline-2 one-5. SR 47436 - Procédé 1.- NMR:
0.82 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.30 ppm: sext: CH3-CH -)
1.35 ppm. s: C (CH3) 2-) 8H
1.55 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2 2.62 ppm: t, 2 H: CH3-CH2-CH2-CH2 2
4.82 ppm: s, 2 H: CH2-C6H4
7.20-7.75: m: 8 aromatic H - mass spectrum: MH: 379
EXAMPLE 5
n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C ((tetrazoly-5) -2 'biphenyl-4-yl) methyl-1-imidazoline-2 one-5. SR 47436 - Process 1.

A) C(cyano-2' biphényl-4-yl) méthyI-1 n-butyl-2 spirocyclopentane4 imidazoline-2 one-5.A) C (2-cyano-biphenyl-4-yl) methyI-1 n-butyl-2 spirocyclopentane4 imidazoline-2 one-5.

On prépare sous atmosphère d'azote un mélange contenant 250 mg d'hydrure de sodium (dispersé à 80 % dans L'huile minérale) et 5 ml de DMF et on ajoute goutte à goutte une solution contenant 0,97 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (préparé à l'exemple 2, étape A) dans 10 ml de DMF. On agite 30 minutes à TA puis on ajoute une solution de 1,5 g de bromométhyl-4 cyano-2' biphényle dans 10 ml de DMF. Après 1 heure d'agitation à
TA, on évapore le DMF sous pression réduite puis on reprend le résidu par de l'acétate d'éthyle, lave la phase organique avec de l'eau puis sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant par un mélange DCM/acétate d'éthyle (9/1, v/v). On récupère 1,68 g du produit attendu. A mixture containing 250 mg of sodium hydride (dispersed at 80% in mineral oil) and 5 ml of DMF is prepared under a nitrogen atmosphere and a solution containing 0.97 g of n-butyl is added dropwise. -2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 (prepared in Example 2, step A) in 10 ml of DMF. The mixture is stirred for 30 minutes at RT and then a solution of 1.5 g of 4-bromomethyl-2-cyano-biphenyl in 10 ml of DMF is added. After 1 hour of agitation at
AT, the DMF is evaporated off under reduced pressure and then the residue is taken up in ethyl acetate, the organic phase is washed with water and then dried over sodium sulfate, filtered and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel, eluting with a DCM / ethyl acetate mixture (9/1, v / v). 1.68 g of the expected product are recovered.

B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(triphénylmétyltétrazolyl-5)-2' biphényl-4-yl méthyI-1 imidazoline-2 one-5.B) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C (triphenylmetyltetrazolyl-5) -2 'biphenyl-4-yl methyl-1 imidazoline-2 one-5.

1,56 g du produit précédent. 2,6 g d'azide de tributylétain et 30 ml de xylène sont chauffés à reflux pendant 66 heures. 1.56 g of the previous product. 2.6 g of tributyltin azide and 30 ml of xylene are heated at reflux for 66 hours.

Le xylène est ensuite évaporé et le résidu est dissous dans 20 ml de DCM et 5 ml de THF, en ajoutant 0,8 ml de soude 10 N et, après 30 minutes d'agitation, 2,5 g de chlorure de trityle et-on laisse sous agitation pendant 26 heures. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau par une solution de sulfate acide potassium à 3 % et de L'eau. On sèche et évapore. Le résidu est chromatographié sur alumine en éluant sur le mélange hexane/acétate d'éthyle (9/1 ; v/v). On obtient 1,97 g du produit attendu. Fc = 150-1520C.The xylene is then evaporated and the residue is dissolved in 20 ml of DCM and 5 ml of THF, adding 0.8 ml of 10N sodium hydroxide and, after 30 minutes of stirring, 2.5 g of trityl chloride and- the mixture is left stirring for 26 hours. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with water with a 3% potassium acid sulphate solution and water. We dry and evaporate. The residue is chromatographed on alumina, eluting with a hexane / ethyl acetate mixture (9/1; v / v). 1.97 g of the expected product are obtained. Fc = 150-1520C.

C) SR 47436
1,96 g du produit préparé à l'étape précédente sont dissous dans 10 ml de méthanol et 10 ml de THF. Après refroidissement du milieu réactionnel à 50C, on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique 4N et on agite pendant 3 heures à TA et 1 heure à 300C. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'eau et l'on porte à pH 12 par addition de soude 10 N. La phase aqueuse est extraite par de l'éther, du toluène et à nouveau de l'éther. On acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 2 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore. Le solide blanc obtenu est séché à 500 C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 840 mg du produit attendu.C) SR 47436
1.96 g of the product prepared in the previous step are dissolved in 10 ml of methanol and 10 ml of THF. After the reaction medium has cooled to 50C, 1.5 ml of 4N hydrochloric acid is added and the mixture is stirred for 3 hours at RT and 1 hour at 300C. After evaporation of the solvents, the residue is taken up in water and the pH is brought to 12 by adding 10N sodium hydroxide. The aqueous phase is extracted with ether, toluene and again with ether. The aqueous phase is acidified to pH 2 by addition of 1N hydrochloric acid, then extracted with ethyl acetate, dried and evaporated. The white solid obtained is dried at 500 ° C. under 0.05 mm of mercury. 840 mg of the expected product is obtained.

Fc = 180-1810C.Fc = 180-1810C.

- RMN :
0,75 ppm : t, 3 H : CH3 (nBu)
1,10 ppm : sext, 2 H : CH3-CH2
1,20 ppm : quint, 2 H : CH3-CH2-CH2
1,5-2 ppm : m, 8 H : -C5H8
2,2 ppm : t, 2 H : CH3-CH2- CH2
4,6 ppm : s, 2 H : CH2-C6H4-
7 ppm : s, 4 H : CH2-C6H4
7,35-7,7 ppm : m : 4 H : H3',4',5',6' aromatiques
L'étude N.O.E. confirme la position de la substitution 5-one sur l'imidazole. - NMR:
0.75 ppm: t, 3 H: CH3 (nBu)
1.10 ppm: sext, 2 H: CH3-CH2
1.20 ppm: quint, 2 H: CH3-CH2-CH2
1.5-2 ppm: m, 8 H: -C5H8
2.2 ppm: t, 2 H: CH3-CH2- CH2
4.6 ppm: s, 2 H: CH2-C6H4-
7 ppm: s, 4 H: CH2-C6H4
7.35-7.7 ppm: m: 4 H: H3 ', 4', 5 ', 6' aromatic
The NOE study confirms the position of the 5-one substitution on imidazole.

Claims (14)

REVENDICATIONS 1. Composé de formule :1. Compound of formula:
Figure img00230001
Figure img00230001
 dans laquelle in which R1 et R2 sont semblables ou différents et représentent chacunR1 and R2 are the same or different and each represents indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en independently hydrogen or a group selected from alkyl C1-C6, un alcoxy en C1-C4, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans C1-C6, C1-C4 alkoxy, carboxy, alkoxycarbonyl in lequel L'aîcoxy est en C1-C4, un cyano, un tétrazolyle, un which Aïcoxy is C1-C4, cyano, tetrazolyl, méthylsulfonylamino ou un trifluorométhylsulfonylamino, à la methylsulfonylamino or a trifluoromethylsulfonylamino, to the condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit provided that at least one of the substituents R1 or R2 is différent de l'hydrogène ;; R3 représente un alkyle en C1-C6, un alcényle en C2-C6, un different from hydrogen; R3 represents C1-C6 alkyl, C2-C6 alkenyl, phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C -C , un phenyl, a phenylalkyl in which the alkyl is C -C, a phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C -C , lesdits phenylalkenyl in which the alkenyl is C -C, said groupes phényles étant substitués une ou plusieurs fois par un phenyl groups being substituted one or more times by a atome d'halogène, un alkyle en C1-C4, un hydroxyle ou un alcoxy en C1-C4 ;; R4 et R5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C1-C6, halogen atom, C1-C4 alkyl, hydroxyl or C1-C4 alkoxy ;; R4 and R5 each independently represent a C1-C6 alkyl, un phényle, un shénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C1 -C3,  a phenyl, a shenylalkyl in which the alkyl is C1 -C3, lesdits groupes alkyle, phényle et phénylalkyle étant non said alkyl, phenyl and phenylalkyl groups being non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou substituted or substituted by one or more halogen atoms or par un groupe choisi parmi un hydroxyle, un alcoxy en C1-C4, un by a group chosen from a hydroxyl, a C1-C4 alkoxy, a groupe amino libre ou protégé, un groupe carboxy libre ou free or protected amino group, free carboxy group or estérifié ;; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent soit un groupe de formule esterified ;; - or R4 and R5 linked together represent either a group of formula (CH2)n, soit un groupe de formule (CH2)pY(CH2)q, dans lesquels n (CH2) n, or a group of formula (CH2) pY (CH2) q, in which n est un nombre entier compris entre 2 et 6, p + q = n et Y est is an integer between 2 and 6, p + q = n and Y is soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un groupe  either an oxygen atom, a sulfur atom, or a group N-R6 dans lequel R6 représente un hydrogène, un alkyle en C1-C4, N-R6 in which R6 represents hydrogen, C1-C4 alkyl, un phénylalkyle dans lequel l'allyle est en C1-C3 ou un groupe a phenylalkyl in which the allyl is C1-C3 or a group N-protecteur ; et ses sels. N-protector; and its salts. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel R4 et R5 liés ensemble représentent un groupe (CH2) n 2. Compound according to claim 1, in which R4 and R5 linked together represent a group (CH2) n 3. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est le groupe carboxyalcoxycarbonyle ou tétrazole et R2 est l'hydrogène. 3. A compound according to claim 1, in which R1 is the carboxyalkoxycarbonyl or tetrazole group and R2 is hydrogen. 4. Le n-butyl-2 E(carboxy-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 ses esters et ses sels. 4. n-Butyl-2 E (2-carboxy-biphenyl-4-yl) methyl-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 its esters and its salts. 5. Le n-butyl-2 spirocyclopentane-4 C(tétrazolyl-2' biphényl-4-yl) méthyl-1 imidazoline-2 one-5 et ses sels. 5. N-butyl-2 spirocyclopentane-4 C (tetrazolyl-2 'biphenyl-4-yl) methyl-1 imidazoline-2 one-5 and its salts. 6. Procédé de préparation des composés (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que : 6. Process for the preparation of the compounds (I) according to any one of claims 1 to 5, characterized in that: a1) on fait réagir un dérivé de l'imidazolinone de formule  a1) reacting an imidazolinone derivative of formula
Figure img00240001
Figure img00240001
 dans laquelle R3, R4 et R5 ont les significations indiquées Ci- dessus pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyl de formule  in which R3, R4 and R5 have the meanings indicated above for (I), on a derivative of (biphenyl-4-yl) methyl of formula
Figure img00240002
Figure img00240002
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R1 et R2, soit un groupement permettant de préparer R1 et R2 lorsque R1 et/ou R2 sont un groupe carboxy ou tétrazole ;; in which Hal represents a halogen atom and R'1 and R'2 respectively represent either R1 and R2, or a group making it possible to prepare R1 and R2 when R1 and / or R2 are a carboxy or tetrazole group; b1) le composé ainsi obtenu de formule b1) the compound thus obtained of formula
Figure img00250001
Figure img00250001
 est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. is treated to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 respectively into the groups R1 and / or R2. 7. Procédé pour la préparation d'un composé (I) selon L'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que 7. Process for the preparation of a compound (I) according to any one of claims 1 to 5, characterized in that a2) on fait réagir un amino acide de formule a2) an amino acid of formula is reacted
Figure img00250002
Figure img00250002
 dans Laquelle R4 et R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I) et dont la fonction amine est protégée par le groupe Pr, sur un dérivé (biphényl-4-yl) méthylamine de formule in which R4 and R5 have the meanings indicated above for (I) and whose amine function is protected by the group Pr, on a derivative (biphenyl-4-yl) methylamine of formula
Figure img00250003
Figure img00250003
 dans laquelle R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé, par exemple par un groupe trityle ; wherein R'1 and / or R'2 represents an esterified carboxy group or a tetrazolyl group protected, for example by a trityl group; b2) après déprotection de l'amine, le composé ainsi obtenu de formule  b2) after deprotection of the amine, the compound thus obtained of formula
Figure img00260001
Figure img00260001
 est ensuite traité par un ortho-ester d'alkyle de formule R3C(OR)3 (10) dans laquelle R3 a la signification indiquée ci-dessus pour (I) et R est un alkyle en C1-C4;; is then treated with an alkyl ortho-ester of formula R3C (OR) 3 (10) in which R3 has the meaning indicated above for (I) and R is a C1-C4 alkyl; c2) le composé ainsi obtenu de formule  c2) the compound thus obtained of formula
Figure img00260002
Figure img00260002
 est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. is then optionally treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 respectively into the groups R1 and / or R2. 8. Un procédé de préparation d'un composé (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que 8. A process for the preparation of a compound (I) according to any one of claims 1 to 5, characterized in that a3) on fait agir sur un dérivé de l'imidazole de formule  a3) acting on an imidazole derivative of formula
Figure img00260003
Figure img00260003
 dans laquelle R3, R4, R5 ont les significations indiquées ci-dessus pour (I), un dérivé (biphényl-4-yl) méthyl de formule :  in which R3, R4, R5 have the meanings indicated above for (I), a derivative (biphenyl-4-yl) methyl of formula:
Figure img00270001
Figure img00270001
 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R1 réprésente un groupe carboxy estérifié ou un groupe tétrazolyle protégé par exemple par un groupe trityle, en présence d'oxygène et d'une irradiation UV, en milieu basique ; in which Hal represents a halogen atom and R1 represents an esterified carboxy group or a tetrazolyl group protected for example by a trityl group, in the presence of oxygen and UV irradiation, in basic medium; b3) le composé ainsi obtenu de formule : b3) the compound thus obtained of formula:
Figure img00270002
Figure img00270002
 est ensuite éventuellement traité dans des conditions convenables pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 respectivement en les groupes R1 et/ou R2. is then optionally treated under suitable conditions to prepare the compound (I) by transformation of the groups R'1 and / or R'2 respectively into the groups R1 and / or R2. 9. Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Pharmaceutical composition containing, as active principle, a compound according to any one of claims 1 to 5. 10. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un composé bête-bloquant. 10. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 5 in association with a beast-blocking compound. 11. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un diurétique. 11. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 5 in combination with a diuretic. 12. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un anti-inflammatoire non stéroidien. 12. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 5 in combination with a non-steroidal anti-inflammatory. 13. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un antagoniste calcique.  13. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 5 in combination with a calcium antagonist. 14. Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en association avec un tranquillisant.  14. Pharmaceutical composition containing a compound according to any one of claims 1 to 5 in combination with a tranquilizer.
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