FR2664813A1 - Compositions a base de substances hydrophobes, solubilisables dans un solvant aqueux, leur procede d'obtention, et leurs utilisations notamment dans le domaine pharmaceutique. - Google Patents

Compositions a base de substances hydrophobes, solubilisables dans un solvant aqueux, leur procede d'obtention, et leurs utilisations notamment dans le domaine pharmaceutique. Download PDF

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Abstract

L'invention concerne toute composition caractérisée en ce qu'elle comprend: - d'une part une substance pharmacologiquement active, insoluble dans l'eau, cette substance étant substituée par au moins un groupement lipophile, et - d'autre part, un dérivé osidique dont l'une au moins des fonctions hydroxyles est substituée par un ou plusieurs groupe(s) phosphate ou sulfate, ce composé étant également substitué par un groupement lipophile, cette composition étant susceptible d'être solubilisée ou dispersée de façon hommogène dans un solvant aqueux. L'invention concerne également l'utilisation de telles compositions, notamment en tant que compositions pharmaceutiques en solution dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable.

Description

COMPOSITIONS A BASE DE SUBSTANCES HYDROPHOBES, SOLUBILISABLES DANS UN SOLVANT AQUEUX, LEUR PROCEDE
D'OBTENTION, ET LEURS UTILISATIONS NOTAMMENT DANS LE
DOMAINE PHARMACEUTIQUE.
L'invention concerne des compositions comprenant des substances hydrophobes, néanmoins solubilisables dans un solvant aqueux.
L'invention concerne également le procédé d'obtention de telles compositions, et leurs utilisations notamment en tant que compositions pharmaceutiques.
De nombreux produits utilisés dans le domaine pharmaceutique, ou susceptibles de l'être, ne peuvent être solubilisés dans l'eau.
Cette insolubilité dans l'eau est particulièrement désavantageuse pour des produits destinés à être administrés dans une solution physiologique aqueuse du type de celles habituellement utilisées pour les préparations injectables.
Parmi ces produits pharmacologiquement actifs et insolubles dans l'eau, on peut citer notamment, les dérivés lipophiles de muramyl-peptides, tels que ceux décrits dans le brevet européen n" 0 165 123 du 10/05/1985, ou encore dans le brevet européen 4512 du 20/03/1979.
De fait, ces produits sont des immunomodulateurs capables d'augmenter la réponse immune spécifique (adjuvant de vaccin), ou de renforcer la résistance non-spécifique (agent anti-infectieux).
De nature très hydrophobe, ils donnent des suspensions aqueuses difficiles à disperser de façon totalement satisfaisante (notamment en regard du niveau de dispersion compatible avec la possibilité de les injecter à un patient), en utilisant les divers moyens de mise en solution ou de dispersion aqueuse, basés sur des techniques connues, notamment des traitements mécaniques, ou encore l'utilisation de solvants organiques ou de surfactants.
La présente invention a précisément pour but de fournir des moyens permettant la solubilisation ou la dispersion homogène de produits hydrophobes, tels que les muramyl-peptides lipophiles, dans un solvant aqueux.
L'invention concerne d'une manière générale toute composition caractérisée en ce qu'elle comprend - d'une part une substance pharmacologiquement active, insoluble (en totalité ou en partie) dans l'eau, cette substance étant substituée par au moins un groupement lipophile, et - d'autre part, un dérivé osidique dont l'une au moins des fonctions hydroxyles est substituée par un ou plusieurs groupe(s) phosphate ou sulfate, ce dérivé étant également substitué par au moins un groupement lipophile, cette composition étant susceptible d'être solubilisée ou dispersée de façon homogène dans un solvant aqueux.
La substance pharmacologiquement active est associée de façon non-covalente au dérivé osidique par l'intermédiaire de leur(s) groupement(s) lipophile(s) respectif(s).
De manière avantageuse, les deux groupements lipophiles assurant cette association non covalente sont tels que l'un d'entre eux est composé d'une structure hydrocarbonée linéaire, tandis que l'autre est constitue d'une structure hydrocarbonée ramifiée.
La structure hydrocarbonée ramifiée est de préférence choisie parmi celles constituees d'une chaîne hydrocarbonée ramifiée, dont les ramifications prennent naissance sur deux atomes de carbone adjacents, ou au plus séparés d'un atome de carbone.
La structure hydrocarbonée linéaire doit avoir, pour s'associer à la chaîne hydrocarbonée ramifiée, une longueur suffisante permettant l'instauration de liaisons non covalentes, notamment du type Van der
Walls, entre la structure hydrocarbonée linéaire et l'une au moins des ramifications de la structure hydrocarbonée ramifiée.
Ainsi, l'association de la substance pharmacologiquement active et du dérivé osidique s'effectue par l'intermédiaire de leurs groupements lipophiles respectifs, dès lors que s'établissent des liaisons non covalentes suffisamment fortes pour permettre à la structure hydrocarbonée linéaire, d'être maintenue dans une position dite en "sandwich" entre les deux ramifications de la structure hydrocarbonée ramifiée.
De préférence, la structure hydrocarbonée linéaire possède un nombre d'atomes de carbone au plus égal au nombre d'atomes de carbone des ramifications de la structure hydrocarbonée ramifiée.
L'association du dérivé osidique tel que décrit ci-dessus, de nature amphiphile et hydrosoluble, à la substance pharmaco logiquement active hydrophobe et insoluble dans l'eau, permet la dispersion homogène de cette dernière dans un solvant aqueux.
L'invention a plus particulièrement pour objet, toute composition susceptible d'être solubilisée ou dispersée de façon homogène dans un solvant aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une substance pharmacologiquement active, insoluble dans l'eau, cette substance étant substituée
soit par au moins une structure hydrocarbonée linéaire de 4 à 20 atomes de carbone, comprenant le cas échéant, une liaison éther, ester, thioether, thioester, ou amide, cette structure étant désignée ci-après par groupement lipophile de type A,
soit par au moins une structure hydrocarbonée ramifiée de 10 à 50 atomes de carbone, comprenant le cas échéant, une ou plusieurs liaison(s) éther, ester, thioether, thioester, ou amide, cette structure étant désignée ci-après par groupement lipophile du type B, (2) un composé constitué par un dérivé osidique associé de façon non covalente à la substance (1), ce dérivé osidique etant lui-même substitué
soit par au moins un groupement lipophile de type A lorsque ladite substance pharmacologiquement active est substituée par un groupement lipophile du type B,
soit par au moins un groupement lipophile du type B lorsque ladite substance pharmacologiquement active est substituée par un groupement lipophile du type A, l'une au moins des fonctions hydroxyles du dérivé osidique sus-mentionné étant substituée par un, ou plusieurs, groupe(s) phosphate ou sulfate.
D'une manière générale, tout dérivé osidique tel que défini ci-dessus est utilisable dans les compositions de l'invention, dès lors que ce dérivé n'entraîne pas une modification des propriétés pharmacologiques de la substance active susmentionnée, telle que cette dernière devienne inactive ou toxique.
Des compositions particulièrement préférées de l'invention sont celles comprenant des dérivés osidiques répondant à la formule (I) suivante
Figure img00050001

dans laquelle - R représente un groupement lipophile du type A ou du type B, - R2 représente H, ou OH, ou un groupement acetamido, sulfate, sulfamido, phosphate, phosphamido, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un groupement sulfate ou phosphate, - R1 représente soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un résidu ose ou osamine dont le carbone anomérique en position 1 (C1) est engagé dans une liaison glycosidique, les positions C2, C3 et C4 étant respectivement substituées par des groupes R'2, R'3, et R'4 ayant respectivement les significations données ci-dessus pour R2, R3, et R4, et la position C6 par un groupe R' ayant la signification donnée ci-dessus pour
R, l'un au moins des groupes R2, R'2, R3, R'3, R4 ou R'4 représentant un résidu sulfate ou phosphate.
A titre d'exemple de dérivés osidiques répondant à la formule (I) sus-mentionnée, on peut citer les composés suivants - a ou p-méthyl-glycoside N-acetyl-4-sulfate-6-OR- 2 -desoxy-glucosamine, - N-acetyl 4-Sulfate-6-OR-2-desoxy-glucosamine, - a ou 8-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-OR-glucopyranose, - 4-sulfate-6-OR-glucopyranose, - 6,6'-di-OR-4,4a-di-sulfate-a,a'-D-Trehalose,
R ayant la signification indiquée ci-dessus.
Des compositions préférées de l'invention sont celles comprenant les dérivés osidiques de formule (I) suivants - a ou P-méthyl-glycoside N-acetyl-4-Sulfate-6 octanoyl-2-desoxy -glucosamine, - a ou ss-méthyl-glycoside-N-acetyl-4-Sulfate-6-(2,3- dipalmitoyl) glyceroyl-2 -desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sul fate-6 -octanoyl-2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sulfate-6- (2, 3-dipalmitoyl) -glyceroyl-2- desoxy-D-glucosamine, - a ou P-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-octanoyl-glucopyranoside, - a ou P-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-D-glucopyranoside, - 4-Sulfate-6-octanoyl-D-glucopyranose, - 4-Sulfate-6(2,3-di-palmitoyl)-glyceroylglucopyranose - 4,4' di-sulfate-6,6' di-octanoyl-a,a'-D-Trehalose, - 4,4'di-sulfate-6 t 6'(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-a-a'-
D-Trehalose.
D'une manière générale, tout principe pharmacologiquement actif de nature insoluble dans un solvant aqueux, et sur lequel est susceptible d'être greffé au moins un groupement lipophile du type A ou
B sus-mentionnés, peut-être utilisé en tant que substance pharmacologiquement active entrant dans les compositions de l'invention.
Parmi les substances pharmacologiquement actives entrant dans les compositions de l'invention, on peut citer les dérivés lipophiles de muramyl-peptide mentionnés plus haut, et répondant à la formule (II) suivante
Figure img00070001

dans laquelle R, représente H ou CH3 - R6 représente un groupe -NH2, -OH ou un groupe -OW1,
W1 étant un groupe hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone - X représente un résidu aminoacyle du groupe comprenant alanyle, valyle, isoleucyle, norleucyle, leucyle, thréonyle, prolyle, glutaminyle, asparaginyle, méthionyle, tryptophanyle, phénylalanyle, tyrosyle, glycyle - Y représente soit OH, soit NH2, ou un groupe -OW2, W2 étant un groupe hydrocarboné de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupement lipophile du type A ou du type B, - Z représente soit H, soit un groupement lipophile du type A ou du type B, étant cependant entendu que l'un au moins des deux groupes Y et Z est toujours constitué par un groupement lipophile du type A ou du type B - n1 et n2, identiques ou différents, représentent zéro ou 1, - A1 et B1 sont soit des groupes respectivement identiques ou différents comprenant de 1 à 3 résidus aminoacyles, eux-mêmes identiques ou différents entre eux, ou encore un groupe -NH-(CH2)p-CO- avec des valeurs de p comprises entre 2 et 10.
Une composition particulièrement préférée de l'invention, comprend des composés de formule (II) sus-mentionnée, dans laquelle - n1 et n2 représentent zéro, - R5 représente CH3, - R6 représente -OH, -NH2 ou -On (CH2) H avec x1 compris x1 entre 1 et 6, avec une préférence pour x1=4, -X est L ou D-alanyle, L-thréonyle, L-valyle, - lorsque Y représente -O-CH2-CHO(R7)-CH2O(R8),
Z représente H, et lorsque Z représente O
|
-C-CHO (R7) -CH2O (R8), Y représente -OH, -NH2 ou un groupe -OW2I W2 ayant la signification indiquée cidessus, et R7 et R8 étant des groupes palmitoyles.
Une autre composition préférée de l'invention comprend des composés de formule (II) sus-mentionnée, dans laquelle - n1 et n2 représentent zéro, - R5 représente CH3 - R6 représente -OH, ou -NH2 ou On (CH2)xrH avec x1 compris entre 1 et 6, avec une préférence pour x1=4, -X est L ou D-alanyle, L-thréonyle, L-valyle, - lorsque Y représente -O-(CH2)x2H avec x2 = 8, Z représente H, et lorsque Z représente -CO(CH2)x2H, avec x2 = 8, Y représente -OH, -NH2, ou un groupe -OW2, W2 ayant la signification indiquée ci-dessus.
L'invention a également pour objet les dérivés osidiques de formule (I) ainsi que leur procédé d'obtention selon des méthodes qui sont classiquement utilisées en chimie de synthèse des oses et des oligosaccharides.
A titre illustratif, cette méthodologie procède par étapes successives à partir de l'ose ou de l'oligosaccharide à modifier chimiquement, pour parvenir au dérivé recherché, spécifiquement substitué sur la position voulue. Pour ce faire, les fonctions en positions C1, C2, C3, C4 et C6 d'un ose et celles correspondantes d'un oligosaccharide, sont protégées temporairement par des groupements protecteurs (tels que benzyle, benzylidène, acétyle...) introduits spécifiquement et séquentiellement sur les positions qui ne seront pas finalement l'objet de la modification chimique envisagée, en tirant partie des différences de réactivité desdites fonctions.
Puis l'introduction des groupements lipophiles du type A ou B sus-mentionnés, est avantageusement effectuée de la manière suivante les (ou la) fonctions hydroxyles primaires non protégées, peuvent réagir soit sous forme substituée par un groupe tosyle avec un sel d'acide gras, en présence d'éther couronne, soit sous forme libre avec un chlorure d'acide gras, ou avec la fonction carboxylique d'un acide gras en présence d'un réactif de couplage.
Après introduction des (ou de la) modifications chimiques envisagées sur les (ou la) positions restées libres, le dérivé obtenu est libéré (étape de déprotection) de tous ses groupements protecteurs pour aboutir au dérivé osidique ou oligosaccharidique voulu.
Le cas échéant, l'introduction des (ou du) groupes phosphates est réalisée préalablement à l'étape de déprotection sus-mentionnée, par la méthode dite phosphite triester décrite dans Perich, J.W. et al,
Tetrahedron Lett., (1988), 29, 2369.
L'introduction des (ou du), groupes sulfates est réalisée après l'étape de déprotection sus-mentionnée, notamment par utilisation du complexe triméthylamineanhydride sulfurique selon la méthode notamment décrite dans Ichikawa Y. et al, Carbohydrate Research, 172, (1988), 37-64.
L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant une composition du type de celles décrites ci-dessus, ou un mélange de ces compositions, dispersée(s) dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable.
De manière avantageuse, les compositions de l'invention peuvent être lyophilisées à partir de leur solution ou dispersion aqueuse, et se présentent sous forme de poudre.
Ces compositions sous forme de poudre sèche, sont aisément solubilisées ou dispersées à nouveau dans un volume approprié de solvant aqueux.
L'invention concerne également un procédé de modification des propriétés de solubilité d'une substance pharmacologiquement active du type (1) décrite ci-dessus, ce procédé consistant en l'association de la substance (1) avec un dérivé osidique de type (2) tel que décrit ci-dessus, dans des conditions telles que lorsque cette association de (1) et (2) est mise en suspension dans l'eau, on obtient une solution (ou dispersion) utilisable notamment en tant que préparation injectable, lorsque l'eau sus-mentionnée est stérile.
La solubilisation de la substance pharmacologiquement active (1) est telle que l'on obtient un fluide caractérisé par une certaine opalescence (mesurable par néphélémétrie).
Ce fluide se comporte comme une solution et est susceptible d'être injecté dans l'organisme au même titre qu'une solution injectable.
L'invention a également pour objet un procédé d'obtention des compositions décrites ci-dessus comprenant - la solubilisation du (ou des) dérivé osidique dans une quantité déterminée d'un solvant aqueux, - l'addition sous agitation à la solution précédemment obtenue, d'une quantité déterminée d'une (ou plusieurs) substance pharmacologiquement active, - le cas échéant, la lyophilisation de la solution précédente.
En variante, le procédé d'obtention des compositions de l'invention est réalisé en additionnant sous agitation le (ou les) dérivé osidique à une suspension aqueuse comprenant une quantité déterminée d'une (ou plusieurs) substance pharmacologiquement active.
L'invention est davantage illustrée dans la description détaillée qui suit, sans que cette dernière ne revête un caractère limitatif.
1) Description de la synthèse du sel de sodium du 6,6' di-octanoyl-4,4'-disulfonyl-a,a'-D-tréhalose (ou composé P1) .6,6'octanoyl-2,3-2,3',tetra-0-benzyl-a,a'-D-tréhalo- se
Dissolution dans le THF sec (50 ml), sous argon, à l'abri de la lumière de 3 mmoles de 2,3-2',3' tetra-O-benzyl-a,a ' -D-tréhalose (A.F. Hadfield,
L. Hough, and A.C. Richardson - Carbohyd. Res. 63, (1978), 51) de 7,5 mmoles d'acide octanoique, et de 7,87 mmoles de triphénylphosphine. A la solution refroidie à 0 C, addition en 15 minutes d'une solution de diisopropylazodicarboxylate (8,02 mmoles) dans le
THF sec (25 ml). Purification sur silice 60 H sous pression dans le mélange de toluène/CH2Cl2/AcoET 30/10/5.Huile : m = 2,58 g (90 %).
Sel de sodium du 6,6'-dioctanoyl-2,3-2',3'-tetra-O- benzyl-4 .4' -di-sulfonyl-a,a' -D-tréhalose.
A 1,5 mmole du produit précédent en solution dans le DMF sec (15 ml), addition de 15 mmoles de complexe triméthylamine/anhydride sulfurique (2,1 g) et incubation à 50"C en conditions anhydrides pendant 2 jours. Addition de CH3OH (10 ml), puis, extension par du chloroforme (10 ml) et percolation sur Sephadex LH20 dans le mélange CHC13-CH30H : I/I. Après concentration, purification sur colonne de silice 60H sous pression, dans le mélange CHCl3-CH3OH-H2O 15/5/05 (1,7 g : huile). Dissolution dans le mélange DMF-H2O : I/I (80 ml) et percolation sur colonne de résine Dowex 50 WX4 H+ (85 ml) par élution avec le même mélange de solvants : neutralisation par NaOH O,lN : lyophilisation m = 1, 51 g (87 %).
Sel de sodium du 6,61-dioctanoyl-4,41-di-O-sulfonyl- a,ai-D-tréhalose (C28H48Na2 l9S2 : 798,79)
1,5 g du-dérivé précédent, solubilisé dans 150 ml d'un mélange eau/alcool (6,5/10), est hydrogéné en présence de 750 mg de Pd/C à 10 %. Après filtration, concentration, lyophilisation en solution aqueuse.
Purification sur silice 60-G dans CHC13-CH30H-CH3COOH
H20 : 40/20/8/2. Concentration, coévaporation avec du toluène, lyophilisation en solution aqueuse.
Percolation sur Sephadex LH dans le méthanol.
Concentration dessiccation, lyophilisation en solution dans l'eau m = 525 mg (51 %).
Teneur en sulfate : 2,7 Eq/g (conductimétrie).
teneur en acide octanoïque : 1,97 Eq/mole (CPV).
2 > Description de la mise en oeuvre de la dispersion aqueuse de MDP-GDP, crest-à-dire le a(N-acetyl-mura- myl-L-alanyl- D-isoglutamine) -P, -dipalmitoyl-sn-Gly- cerol, avec le composé P1
10 mg de P1 sont dissous dans 10 ml d'eau distillée. A la solution sont ajoutés 10 mg de MDP
GDP, sous forte agitation. La dispersion aqueuse obtenue est d'aspect opalescent et ne sédimente pas ou très peu, (une nouvelle agitation permet d'obtenir à nouveau la dispersion homogène). Après lyophilisation, on peut par addition d'eau ou de soluté physiologique, reconstituer une dispersion d'aspect identique, la concentration en dérivés dépendant du volume de l'addition.
Le procédé permet une formulation galénique aisée des muramyl-peptides correspondant à la formule générale (Il). I1 en résulte des préparations qui conservent les activités pharmacologiques de ces produits, notamment en tant que régulateur de la réponse immune, telles qu'elles ont été revendiquées dans le brevet européen n" 0 165 123 3) Influence de l'utilisation de P1 sur l'activité adjuvante des muramyl-peptides lipophiles étudiée chez le cobaye.
a) Préparation de l'émulsion
1 mg de P1 est dissous dans 0.5 ml de soluté physiologique, cette solution est ajoutée goutte à goutte à 1 mg de MDP-GDP en poudre.
La dispersion obtenue est mélangée à 0,5 ml d'une solution isotonique en ovalbumine à 20 mg/ml. Elle est additionnée de 1 ml d'huile minérale (Adjuvant
Incomplet de Freund, AIF) et on procède à l'émulsion.
Cette préparation contient donc par ml, 0,5 mg d'adjuvant, 0,5mg de P1 et 5 mg d'ovalbumine.
b) Méthodologie
Les lots témoins reçoivent a) de l'émulsion eau/huile minérale contenant l'antigène seul, b) la même émulsion contenant les molécules adjuvantes seules (MDP-GDP). Les lots expérimentaux reçoivent les émulsions contenant le dérive osidique P1. Les injections se font par voie sous cutanee dans les coussinets plantaires arrières de cobayes mâles
Hartley pesant 350 g. Après 3 semaines les animaux reçoivent par voie intradermique 0,1 ml de soluté physiologique seul ou contenant 0,1 ml d'ovalbumine.
Après 48 heures, on mesure le diamètre d'induration qui est le signe de l'établissement d'un état d'hypersensibilité retardée. Après 24 heures, les animaux sont sacrifiés par ponction cardiaque et les sérums recueillis. Le titrage des anticorps circulant se fait par la méthode Elisa suivant les modalités classiques, notamment celles décrites dans
F.AUDIBERT, L. CHEDID, P. LEFRANCIER and J. CHOAY,
Immunol. (1976), (21), 143 ; et M. JOLIVET, F.
AUDIBERT, H. GRAS-MASSE, A. TARTAR, D. SCHLESSINGER,
R. WITZ and L. CHEDID, Infect. Immunol. (1987), (55), 1498.
c) Résultats
Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau suivant
IMMUNISATION* HYPERSENSIBILITE TITRE ANTI
RETARDEE - CORPS ELISA
diamètre d'indu
ration mm
AIF 0.0.0.0 22.000, 37.000,
65.000, 95.000
AIF+P1 0.0.0.0 7.000, 8.000, 100 pg 21.000.
AIF+MDP-GDP 100g 8,14,15,17 241.000,295.000
325.000,641.000.
AIF+MDP-GDP 5,16,20,25 157.000,275.000, 100pg+P1 275.000,318.0000.
100 Ag * : Tous les animaux ont reçu 1 mg d'ovalbumine.
Les chiffres représentent la dilution maximum du sérum permettant d'obtenir une densite optique égale à celle obtenue en utilisant un sérum normal dilué 50 fois.
Ces résultats montrent que le MDP-GDP est un fort adjuvant de la réponse à médiation cellulaire et de la réponse humorale et que l'addition de P1 n'a pas modifié leur activité.
4) Influence du dérivé osidique P1 sur les propriétés immunostimulantes des muramyl-peptides.
a - Activité anti-infectieuse
Les souris Swiss ont reçu P1, le MDP-GDP , ou le
MDP-GDP + P1 par voie veineuse 24 heures avant l'infection par 1 x 104 Klebsiella pneumoniae. La solution de P1 est ajoutée au MDP-GDP pour obtenir une préparation contenant une quantité équivalente de 2 produits (poids/poids).
Les résultats du tableau I montrent que P1 seul n'a aucune action protectrice contre l'infection. La comparaison de l'activité des différentes doses de
MDP-GDP, seul ou avec P1, ne montre pas de différences significatives.
On peut conclure de ces expérimentations que le composé P1 n'inhibe pas l'activité anti-infectieuse du
MDP-GDP.
b - Action du NDP-GDP sur la production de TNF
circulant
Le TNF tumor necrosis factor, est une protéine synthétisée par les cellules de la lignée monocytes/macrophages lorsqu'elles sont stimulées. Le
LPS (lipopolysaccharide bactérien) est un inducteur très puissant de la production TNF. Les muramylpeptides stimulent in vitro la production de TNF mais ils sont nettement moins efficaces que le LPS. In vivo, les taux de TNF sérique produit après l'administration de muramyl-peptides sont au-dessous ou à la limite des possibilités de détection.
Le MDP-GDP, et les autres dérivés, qui ont une action anti-infectieuse, ont la propriété d'augmenter la réponse au LPS injecte après, provoquant une augmentation considérable du taux de TNF sérique. Le tableau II représente les résultats d'une expérience de ce type. On voit que le prétraitement est plus efficace 6 heures avant le LPS, en particulier dans le cas de 1 'association MDP-GPD + P1, mais que 16 heures avant, l'injection de MDP-GDP a encore un effet de potentialisation de la réponse.
c - Action du MDP-GDP in vitro sur les monocytes
du sang humain.
Les monocytes du sang sont isolés et incubés pendant 24 heures avec différentes doses de produit.
Les surnageants sont prélevés pour doser le TNF et 1'IL-6, cytokines qui sont produites par les monocytes activés.
Le Tableau III montre que la production de TNF n'est significative qu'avec 10 yg/ml de MDP-GDP et que le produit solubilisé avec le composé P1 est d'une activité légèrement plus élevée. Le dosage de 1'IL-6 donne des résultats plus nets et montre également une stimulation comparable des monocytes entre le MDP-GDP et le MDP-GDP solubilisé en association avec P1.
d - Action sur les polynucléaires humains
Les muramyl-peptides ont une action directe sur les polynucléaires qui est mise en évidence notamment par la phagocytose et la destruction de Candida albicans.
L'estimation de cette action est faite par la capacité d'incorporer du glucose traite par les cellules du champignon restées viables.
Dans les deux expériences reportées sur le
Tableau IV, les cellules témoins non stimulées ont déjà une activité de base relativement élevée.
Toutefois, l'addition du muramyl-peptide, avec ou sans
P1, produit une augmentation de l'activité inhibitrice des cellules sur la croissance du champignon.
En conclusion, que ce soit dans les experiences faites in vivo chez la souris ou in vitro avec les cellules humaines, la solubilisation du MDP-GDP par le composé P1 ne diminue jamais son activité. Le composé
P1 seul est toujours inactif.
TABLEAU I
Action protectrice du MDP-GDP solubilisé par le compose P1 chez la souris infectée par Klebsiella pneumoniae
Traitement i.v., Survie à J + 15 % Protection*
à J-1
Témoins 1/16
P1 100 yg 0/8
MDP-GDP 3 pg 3/8 37,5 ns
10 3/8 37,5 ns
30 12/16 68,7 P < 0.01
100 4/8 37,5 ns
MDP-GDP/P1
3/3g 3/8 37,5 ns
10/10 3/8 37,5 ns
30/30 8/16 43,7 P < 0.02
100/100 7/8 75 P < 0.02 * : Les calculs statistiques sont faits en tenant
compte pour chaque lot de leurs témoins
respectifs.
TABLEAU Il
Influence du prétraitement par le MDP-GDP solubilisé par P1 sur la réponse TNF induite par le LPS
Traitement avec 100g LPS iv Activité TNF dans le iv/souris avant le LPS 25 g sérum
U/ml pg/ml h-6 P1 + 189 3,4 h-6 MDP-GDP/P1 - < 10 < 0,18 h-6 MDP-GDP + 11.475 206,55 h-6 MDP-GDP/P1 + 19.038 342,68 h-16 MDP-GDP + 1.899 34,18 h-16 MDP-GDP/P1 4.296 77,33 * : 2 heures après l'injection d'épreuve avec le LPS
Activité exprimée en U/ml et en équivalent TNF recombinant murin, dans le test de cytotoxicité de la lignée cellulaire L292.
TABLEAU III
Action du MDP-GDP in vitro sur les monocytes humains
Stimulant g/ml Activité dans le surnageant
TNF U/ml IL-6 U/ml
P, O < 10
MDP-GDP 0,1 0 < 10
0,1 0 < 10
1 0,3 < 10
10 6,9 94,9
MDP-GDP/P1 0,01 0 < 10
0,1 0 < 10
1 5,9 83
10 10,5 594
Cellules à 2 x 106/ml, incubées pendant 24 heures avec les produits.
TABLEAU IV
Action du MDP-GDP sur les polynucléaires humains
Stimulant Zg/ml Inhibition de croissance du
Candida (%)
1ère exp. 2ème exp.
Témoins 35,3 41,5 P1 10 34,6 38,7
MDP-GDP 0,1 44,1 47,2
1 75,1 78,1
10 86,2 86,1
MDP-GDP/P1 0,1 32,2 77,2
1 41,4 93,6
10 65,9 95,1
Les polynucléaires (1 x 106/ml) sont incubes avec les stimulants pendant 30 minutes et distribués dans les puits des microplaques avec une suspension de C.
albicans à 1 x 104/ml. Après 18 heures, le milieu de culture est éliminé et l'incorporation de 3H-D-glucose par les cellules de Candida est mesuree après une incubation de 3 heures.
5) Influence du dérivé osidique P1 sur l'effet pyrogène du MDP-GDP.
Les essais de pyrogénicite ont été réalisés sur des lapins néozélandais de 3 à 4 kilogrammes maintenus en bote à contention. Les animaux ont reçu une dose de produit dans un volume de 0.5 ml/kg par voie veineuse au temps zéro et leur température enregistrée pendant 5 heures en continu.
1. Evaluation de la pvropénicité de P1
Deux lots de trois lapins ont été constitués groupe I : 10 g/kg de P1 ; groupe II : 100 pg/kg de P1.
Les différences de température enregistrées étaient pour le groupe I : 0.15, 0.25; 0.25 ( C), soit une moyenne de : 0.22"C + 0.06 ; pour le groupe II : 0.40, 0.15, 0.30 ("C), soit une moyenne de : 0.28 C + 0.12.
Cette expérience indique que P1 est totalement dénué d'effet pyrogène chez le lapin et dans les conditions drastiques d'un enregistrement effectué durant 5 heures.
2. Evaluation de la pyrogénicité de MDP-GDP en
présence de P1
La dose minimale pyrogène de MDP-GDP préalablement déterminée, est égale à : 2 Ag/kg.
I1 a été choisi une dose de 10 Ag/kg qui donne approximativement une augmentation de température de 1 C.
Deux lots de trois lapins ont été constitués groupe I : 10 Sg/kg de MDP-GDP ; groupe II : 10 pg/kg de MDP-GDP + 10 Sg/kg de P1.
Les différences de température enregistrées sont pour le groupe I : 0.70, 0.50, 0.85 ( C), soit une moyenne de : 0.68 C + 0.18 ; pour le groupe II : 1.15, 0.90, 0.65 ( C), soit une moyenne de : 0.900C + 0.25.
Un test statistique de Student (unpaired twotailed t test, p = 0.2866) indique que cette différence n'est pas significative et donc que P1 ne synergise pas l'effet pyrogène d'un autre produit comme le MDP-GDP.

Claims (12)

REVENDICATIONS
1. Composition susceptible d'être solubilisée ou dispersée de façon homogène dans un solvant aqueux, caractérisée en ce qu'elle comprend (1) une substance pharmacologiquement active, insoluble dans l'eau, cette substance étant substituée
soit par au moins une structure hydrocarbonée linéaire de 4 à 20 atomes de carbone, comprenant le cas échéant, une liaison éther, ester, thioether, thioester, ou amide, cette structure étant désignée ci-après par groupement lipophile de type A,
soit par au moins une structure hydrocarbonée ramifiée de 10 à 50 atomes de carbone, comprenant le cas échéant, une ou plusieurs liaison(s) éther, ester, thioether, thioester, ou amide, cette structure étant désignée ci-après par groupement lipophile du type B, (2) un composé constitué par un dérivé osidique associé de façon non covalente à la substance (1), ce dérivé osidique étant lui-même substitué :
soit par au moins un groupement lipophile de type A lorsque ladite substance pharmacologiquement active est substituée par un groupement lipophile du type B,
soit par au moins un groupement lipophile du type B lorsque ladite substance pharmacologiquement active est substituée par un groupement lipophile du type A, l'une au moins des fonctions hydroxyles du dérivé osidique sus-mentionné étant substituée par un, ou plusieurs, groupe(s) phosphate ou sulfate.
2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le dérivé osidique est représenté par la formule (I) suivante
Figure img00240001
dans laquelle - R représente un groupement lipophile du type A ou du type B, - R2 représente H, ou OH, ou un groupement acétamido, sulfate, sulfamido, phosphate, phosphamido, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un groupement sulfate ou phosphate, - R1 représente soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un résidu ose ou osamine dont le carbone anomérique en position 1 (C1) est engagé dans une liaison glycosidique, les positions C2, C3 et C4 étant respectivement substituées par des groupes R'2, R'3 r et R'4 ayant respectivement les significations données ci-dessus pour R2, R3, et R4, et la position C6 par un groupe R' ayant la signification donnée ci-dessus pour
R, l'un au moins des groupes R2, R' 2 R3, R'3, R4 ou R'4 représentant un résidu sulfate ou phosphate.
3. Composition selon la revendication 1 ou la revendication 2 caractérisée en ce que le dérivé osidique est choisi parmi les composés suivants - a ou P-méthyl-glycoside N-acetyl-4-sulfate-6-OR-2 -desoxy-glucosamine, - N-acetyl 4-Sulfate-6-OR-2-desoxy-glucosamine, - a ou p-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-OR-glucopyranose, - 4-sulfate-6-OR-glucopyranose, - 6,6'-di-OR-4,4'-di-sulfate-&alpha;,&alpha;'-D-Trehalose,
R ayant la signification indiquée dans la revendication 2.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3 caractérisée en ce que le dérivé osidique est choisi parmi les composés suivants: - a ou P-méthyl-glycoside N-acetyl-4-Sulfate-6octanoyl-2-desoxy -glucosamine, - &alpha; ou ss-méthyl-glycoside-N-acetyl-4-Sulfate-6-(2,3- dipalmitoyl) glyceroyl-2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sulfate-6-octanoyl-2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sulfate-6-(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-2- desoxy-D-glucosamine, - a ou P-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-octanoyl-glucopyranoside, - a ou p-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-D-glucopyranoside, - 4-Sulfate-6-octanoyl-D-glucopyranose, - 4-Sulfate-6(2,3-di-palmitoyl)-glyceroylglucopyranose - 4,4' di-sulfate-6, 6' di-octanoyl-a, a' -D-Trehalose, - 4,4'di-sulfate-6,6'(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-t
D-Trehalose.
5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est un dérivé lipophile de muramyl-peptide utilisable en tant qu'adjuvant de vaccin ou agent anti-infectieux.
6. Composition selon la revendication 5 caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie parmi les composés répondant à la formule (II) suivante
Figure img00260001
dans laquelle - N représente H ou CH3 ; - R6 représente un groupe - NH2, -OH ou un groupe -OW1,
W1 étant un groupe hydrocarboné comportant de 1 à 10 atomes de carbone ;; - X représente un résidu aminoacyle du groupe comprenant alanyle, valyle, isoleucyle, norleucyle, leucyle, thréonyle, prolyle, glutaminyle, asparaginyle, méthionyle, tryptophanyle, phénylalanyle, tyrosyle, glycyle - Y représente soit OH, soit NH2, ou un groupe -0W2, W2 étant un groupe hydrocarboné de 1 à 4 atomes de carbone, ou encore un groupement lipophile du type A ou du type B, - Z représente soit H, soit un groupement lipophile du type A ou du type B, étant cependant entendu que l'un au moins des deux groupes Y et Z est toujours constitué par un groupement lipophile du type A ou du type B ;; - n1 et n2, identiques ou différents, représentent zéro ou 1, - A1 et B1 sont soit des groupes respectivement identiques ou différents comprenant de 1 à 3 résidus aminoacyles, eux-mêmes identiques ou différents entre eux, ou encore un groupe -NH-(CH2)p-CO- avec des valeurs de p comprises entre 2 et 10.
7. Composition selon la revendication 6 caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie parmi les composés de formule (II) dans laquelle - n1 et n2 représentent zéro, - R5 représente CH3, - R6 représente -OH, -NH2 ou -On (CH2)XH avec x1 compris entre 1 et 6, avec une préférence pour x1=4, - X est L ou D-alanyle, L-thréonyle, L-valyle, - lorsque Y représente -O-CH2-CHO(R7)-CH2O(R8),
Z représente H, et lorsque Z représente
Figure img00270001
Y Y représente -OH, -NH2 ou un groupe -OW2 W2 ayant la signification indiquée dans la revendication 6, et R7 et R8 étant des groupes palmitoyles.
8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que la substance pharmacologiquement active est choisie parmi les composés de formule (II) dans laquelle - n1 et n2 représentent zéro, - R5 représente CH3, - R6 represente -OH, ou -NH2 ou -On (CH2) 1H avec x compris entre 1 et 6, avec une préférence pour x1=4, - X est L ou D-alanyle, L-thréonyle, L-valyle, - lorsque Y représente - -(CH2)x2H avec x2 = 8, Z 2 représente H, et lorsque Z représente -CO(CH2)x2H, avec x2 = 8, Y représente -OH, -NH2, ou un groupe -OW2, W2 ayant la signification indiquée dans la revendication 6.
9. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dispersée dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable.
10. Dérivé répondant à la formule générale (I) suivante :
Figure img00280001
dans laquelle - R représente un groupement du type A ou du type B, - R2 représente H, ou OH, ou un groupement acétamido, sulfate, sulfamido, phosphate, phosphamido, - R3 et R4, identiques ou différents, représentent soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un groupement sulfate ou phosphate, - R1 représente soit H, soit OH, ou OCH3, ou encore un résidu ose ou osamine dont le carbone anomérique en position 1 (C1) est engagé dans une liaison glycosidique, les positions C2, C3 et C4 étant respectivement substituées par des groupes R 1 2 R'3, et R'4 ayant respectivement les significations données ci-dessus pour R2, R3, et R4, et la position C6 par un groupe R' ayant la signification donnée ci-dessus pour
R, l'un au moins des groupes R2, R'2, R3, R'3, R4 ou R'4 représentant un résidu sulfate ou phosphate.
11. Composés selon la revendication 10 correspondant aux formules suivantes : - a ou P-méthyl-glycoside N-acetyl-4-sulfate-6-OR2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl 4-Sulfate- 6 -OR-2 -desoxy-glucosamine, - a ou p-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-OR-glucopyranose, - 4-sulfate-6-OR-glucopyranose, - 6, 6-di-OR-4,4 '-di-sulfate-a,a' -D-Trehalose,
R ayant la signification indiquée dans la revendication 9.
12. Composés selon la revendication 10 ou la revendication 11 correspondant aux formules suivantes: - a ou P-méthyl-glycoside N-acetyl-4-Sulfate-6octanoyl-2-desoxy -glucosamine, - a ou p-méthyl-glycoside-N-acetyl-4-Sulfate-6- (2,3- dipalmitoyl) glyceroyl-2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sulfate-6-octanoyl-2-desoxy-glucosamine, - N-acetyl-4-Sulfate-6- (2, 3-dipalmitoyl) -gîyceroyl-2- desoxy-D-glucosamine, - a ou p-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-octanoyl-glucopyranoside, - a ou p-methyl-glycoside 4-Sulfate-6-(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-D-glucopyranoside, - 4-Sulfate-6-octanoyl-D-glucopyranose, - 4-Sulfate-6(2,3-di-palmitoyl)-glyceroyl glucopyrano se - 4,4' di-sulfate-6, 6' di-octanoyl-a,a '-D-Trehalose, - 4,4'di-sulfate-6,6'(2,3-dipalmitoyl)-glyceroyl-a-a'
D-Trehalose.
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