FR2650279A1 - New 1,8-benzonaphthyridine derivatives, their preparation and the compositions which contain them - Google Patents

Abstract

New benzo[b][1,8]naphthyridine derivatives of general formula I in which either R1 is a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, R2 is a hydrogen atom or an alkyl, 3 to 6 C cycloalkyl, alkyloxy or alkylamino radical and R3 is alkyl and R4 and R5, which are different, are hydrogen or alkyl (with the exception of having R3 = R4 = methyl if R1 is hydrogen and R2 methyl), or else R3 is cycloalkyl and R4 and R5 are hydrogen, or R1 is defined as above, R2 is alkyloxy, R3 is hydrogen or alkyl and R4 and R5 are hydrogen, their salts, their preparation and the compositions which contain them. These new products are useful as antimicrobial agents.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale

leurs sels, leur préparation et les compositions qui les contien nDnt. The present invention relates to new benzo [b] naphthyridine-1,8 derivatives of general formula

their salts, their preparation and the compositions containing them nDnt.

Dans les brevets US 4 229 456 et 4 133 885 ont été décrits des dérivés de naphtyrldine de structure

dans laquelle X peut être l'oxygène et deux des radicaux Ri à R5 adjacents peuvent former un cycle benzénique.In US patents 4,229,456 and 4,133,885 have been described naphthyrldine derivatives of structure

in which X can be oxygen and two of the adjacent radicals R 1 to R 5 can form a benzene ring.

Ces produits sont utiles comme inhibiteurs des sécrétions gastriques acides. These products are useful as inhibitors of acidic gastric secretions.

La demande de brevet DE 3 302 126 décrit des hypotenseurs de formule générale

dans laquelle les radicaux X, Y et Z peuvent être O ou un radical ou ou CR5=CR5 dans lequel les R5 peuvent former un cycle benzénique.Patent application DE 3 302 126 describes hypotensors of general formula

in which the radicals X, Y and Z can be O or a radical or or CR5 = CR5 in which the R5 can form a benzene ring.

Il a été trouvé que les produits de formule générale (I) dans laquelle soit - Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, - R3 représente un radical alcoyle, et - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (à l'exception pour R3 et R4 de représenter simultanément méthyle Si R1 est un atome d'hydrogène et si R2 est méthyle), ou bien - R3 représente un radical cycloalcoyle et R4 et R5 sont des atomes d'hydrogène, soit
R1 est défini comme ci-dessus
R2 représente un radical alcoyloxy,
R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et
R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène et dont les radicaux alcoyle sont droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels, et le cas échéant leurs isomères, manifestent une activité antibactérienne particulièrement intéressante.It has been found that the products of general formula (I) in which either - Ri represents a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, - R2 represents a hydrogen atom or an alkyl, cycloalkyl radical containing 3 to 6 atoms carbon, alkyloxy or alkylamino, - R3 represents an alkyl radical, and - R4 and R5 are different and represent a hydrogen atom or an alkyl radical (except for R3 and R4 to represent simultaneously methyl If R1 is an atom hydrogen and if R2 is methyl), or - R3 represents a cycloalkyl radical and R4 and R5 are hydrogen atoms, either
R1 is defined as above
R2 represents an alkyloxy radical,
R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical and
R4 and R5 represent hydrogen atoms and whose alkyl radicals are straight or branched and contain 1 to 4 carbon atoms, as well as their salts, and where appropriate their isomers, exhibit a particularly interesting antibacterial activity.

Les produits de formule générale (I) peuvent exister à l'état de forme hydratée, il est entendu que ces hydrates entrent aussi dans le cadre de la présente invention. The products of general formula (I) can exist in the hydrated form, it is understood that these hydrates also come within the scope of the present invention.

Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être obtenus par substitution d'une pipérazine de formule générale

dans laquelle Ri, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale

dans laquelle R2 est défini comme précédemment et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de broie, suivie éventuellement, si R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir un dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 dans laquelle R1 est éthyle, de la transformation du produit obtenu en une (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphty- ridine.According to the invention, the products of general formula (I) can be obtained by substitution of a piperazine of general formula

in which Ri, R3, R4 and R5 are defined as above, on a benzo [b] naphthyridine-1,8 of general formula

in which R2 is defined as above and Hal is a fluorine, chlorine or pulp atom, optionally followed, if R1 is a hydrogen atom and if one wishes to obtain a benzo [b] naphthyridine-1 derivative, 8 in which R1 is ethyl, from the transformation of the product obtained into a (methyl-4 piperazinyl-1) -8 benzo [b] naphthyridine.

L'action du dérivé de la pipérazine de formule générale (II) s'effectue généralement en présence d'un excès de ce dérivé comme accepteur d'acide dans des solvants organiques convenables. il est possible d'opérer avec ou sans solvant, à une température comprise entre 30 et 1200C. Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, la réaction s'effectue avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou l'acétonitrile. The action of the piperazine derivative of general formula (II) is generally carried out in the presence of an excess of this derivative as an acid acceptor in suitable organic solvents. it is possible to operate with or without solvent, at a temperature between 30 and 1200C. When operating in the presence of a solvent, the reaction is advantageously carried out in solvents such as pyridine, dimethylformamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile.

Il est entendu que, dans le cas où le symbole R2 du produit de formule générale (III) est un atome d'hydrogène, il est préférable de protéger préalablement ce produit. La protection et l'élimination du radical protecteur après la réaction, s'effectuent selon les méthodes habituelles. It is understood that, in the case where the symbol R2 of the product of general formula (III) is a hydrogen atom, it is preferable to protect this product beforehand. The protection and removal of the protective radical after the reaction is carried out according to the usual methods.

La protection peut être réalisée par tout groupement compatible et dont la mise en oeuvre et l'élimination n'altère pas le reste de la molécule. Notamment, on opère selon les méthodes décrites par T.W. GRENEZ Protective Groupa in Organic Synthesis, A. The protection can be carried out by any compatible group and the implementation and elimination of which does not alter the rest of the molecule. In particular, one operates according to the methods described by T.W. GRENEZ Protective Groupa in Organic Synthesis, A.

Wiley-Interscience Publication < 1981), ou par Mc OMIE, Protective
Groups in Organic Checistry, Plenum Press (1973).Wiley-Interscience Publication <1981), or by Mc OMIE, Protective
Groups in Organic Checistry, Plenum Press (1973).

A titre d'exemple, les groupements protecteurs peuvent être choisis parmi les radicaux triméthylsilyle, benzhydryle, tétrahydropyrannyle, formule, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluoracétyle, éthoxycarbonyle, t.butoxycarbonyle, trichlo réthoxycarbonyle.  By way of example, the protective groups can be chosen from the trimethylsilyl, benzhydryl, tetrahydropyranyl radicals, formula, acetyl, chloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, t.butoxycarbonyl, trichlo rethoxycarbonyl.

Le cas échéant, l'opération subséquente de méthylation du radical pipérazinyle s'effectue avantageugerent par action du formol en présence d'acide formique. On opère généralement en milieu aqueux, à une température comprise entre 90 et 1000C. Where appropriate, the subsequent methylation operation of the piperazinyl radical is advantageously carried out by the action of formalin in the presence of formic acid. It is generally carried out in an aqueous medium, at a temperature between 90 and 1000 C.

Selon I'invention, les dérivés de benzo(bjnaphtyridine-1,S de formule générale (I) peuvent être aussi obtenus à partir de l'ester correspondant de formule générale

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et Alk représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester sans toucher au reste de la molécule, suivie le cas échéant de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou si l'on a obtenu un produit de formule générale (I) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène et si l'on veut obtenir le produit correspondant pour lequel RI est méthyle, de la transformation du produit obtenu en une'(méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 benzo[b]naphtyridine.According to the invention, the benzo derivatives (bjnaphthyridine-1, S of general formula (I) can also be obtained from the corresponding ester of general formula

in which R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as above or R2 represents a protected alkylamino radical and Alk represents an alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms in straight or branched chain, by any known method for obtaining an acid with starting from an ester without touching the rest of the molecule, followed where appropriate by the elimination of the protective group of the alkyllamino radical, and / or if a product of general formula (I) in which R1 is a hydrogen atom and if we want to obtain the corresponding product for which RI is methyl, from the transformation of the product obtained into a '(4-methyl-piperazinyl-1) -8 benzo [b] naphthyridine.

La préparation de l'acide à partir de l'ester s'effectue généralement par hydrolyse acide. On opère avantageusement dans un mélange acide acétique - acide chlorhydrique, dans l'acide sulfurique ou dans 1' acide méthane sulfonique à une température comprise entre 20 et 1000C. Il est également possible d'opérer par saponification en présence de potasse ou de soude, en milieu hydro-alcooli que, à une température caprise entre 20 et 80 C. The preparation of the acid from the ester is generally carried out by acid hydrolysis. It is advantageously carried out in an acetic acid-hydrochloric acid mixture, in sulfuric acid or in methane sulfonic acid at a temperature between 20 and 1000C. It is also possible to operate by saponification in the presence of potash or soda, in a hydro-alcoholic medium, at a temperature between 20 and 80 C.

Le cas échéant, la méthylation du radical pipérazinyle s'effectue, comme décrit précédemment.  Where appropriate, the methylation of the piperazinyl radical is carried out, as described above.

Lorsque R2 représente un radical alcoylamino protégé, le radical protecteur peut être tout groupement protecteur d'amino compatible avec la ioélcule et les conditions opératoires du procédé. Notamment, on utilise avantageusement le radical formyle qui peut être éliminé aimultanénent à lthydrolyse de l'ester. When R2 represents a protected alkylamino radical, the protective radical may be any amino protecting group compatible with the ioelcule and the operating conditions of the process. In particular, use is advantageously made of the formyl radical which can be eliminated as a result of the ester hydrolysis.

Le dérivé de la benzo[b]napthyridine-1,8 de formule générale (III) peut être obtenu à partir de 1 'ester correspondant de formule générale :

dans laquelle Hal et Alk sont définis comme précédemment, et R2 est défini comme précédemment ou représente un radical alcoylamino protégé, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, suivie éventuel liement de l'élimination du groupement protecteur du radical alcoyl lino. The benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative of general formula (III) can be obtained from the corresponding ester of general formula:

in which Hal and Alk are defined as above, and R2 is defined as above or represents a protected alkylamino radical, by any known method for obtaining an acid from an ester, without affecting the rest of the molecule, optionally followed by binding of the elimination of the protecting group of the alkyl lino radical.

On opère notamment dans les conditions décrites précédemlent pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'un ester de formule générale (IV).  One operates in particular under the conditions described above to obtain a product of general formula (I) from an ester of general formula (IV).

L'ester dérivé de la benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (V) peut être préparé par action de l'amino-3 triazine-1,2,4 pour obtenir un produit pour lequel R2 est un atome d'hy hydrogène ou par action d'un produit de formule générale
R2-NH2 (VI) dans laquelle R2 est alcoyle, cycloalcoyle, alcoyloxy ou alcoylamino éventuellement protégé sur un dérivé de la quinoléine de formule générale :

dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, suivie de la cyclisation par l'action d'un agent accepteur d'acide.The benzo [b] naphthyridin-1,8 ester of general formula (V) can be prepared by the action of 3-amino-triazine-1,2,4 to obtain a product for which R2 is a d atom 'hy hydrogen or by the action of a product of general formula
R2-NH2 (VI) in which R2 is alkyl, cycloalkyl, alkyloxy or alkylamino optionally protected on a quinoline derivative of general formula:

in which Alk and Hal are defined as above, followed by cyclization by the action of an acid acceptor.

Généralement, la réaction de l'amino-3 triazine-1,2,4 ou du produit de formule générale (VI) est mise en oeuvre dans un solvant organique comme un alcool (éthanol, méthanol par exemple) ou un solvant chloré (trichlorométhane par exemple), à une température comprise entre 10 et 250C. Generally, the reaction of 3-amino-1,2,4-triazine or of the product of general formula (VI) is carried out in an organic solvent such as an alcohol (ethanol, methanol for example) or a chlorinated solvent (trichloromethane for example), at a temperature between 10 and 250C.

La cyclisation s'effectue dans un alcool à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel. The cyclization is carried out in a straight or branched chain alcohol containing 1 to 4 carbon atoms, at a temperature between 200C and the reflux temperature of the reaction mixture.

L'agent accepteur d'acide peut être notamment choisi parmi les bases azotées (triéthylamine pâr exemple) ou le diaza-1,8-bicy clol5.4.0] undécène-7
Le dérivé de la quinoléine de formule générale (VII) peut être obtenu à partir du cétoester de formule générale

dans laquelle Alk et Hal sont définis comme précédemment, par action d'un NN-diméthylformamide acétal de formule générale
(CH3)2N - QIIOAlkl )2 (IX) dans laquelle Alk1 est un radical alcoyle contenant i à 4 atomes de carbone en chaise droite ou ramifiée.The acid acceptor agent can be chosen in particular from nitrogenous bases (triethylamine for example) or diaza-1,8-bicy clol5.4.0] undecene-7
The quinoline derivative of general formula (VII) can be obtained from the ketoester of general formula

in which Alk and Hal are defined as above, by the action of an acetal NN-dimethylformamide of general formula
(CH3) 2N - QIIOAlkl) 2 (IX) in which Alk1 is an alkyl radical containing i to 4 carbon atoms in a straight or branched chair.

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique tel qu'un ester (acétate d'éthyle par exemple) à une température comprise entre 60 et 75 C. The reaction is generally carried out in an organic solvent such as an ester (ethyl acetate for example) at a temperature between 60 and 75 C.

Le cétooster de formule générale (VIII) peut être obtenu à partir, de l'acide dichloro-2,7 fuoro-6 quinoléine carboxylique-3 ou de l'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 comme décrit ci-après aux exemples 1 et 3 ou à partir de l'acide bromo-7 chloro-2 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 par analogie avec cette méthode. Dans ce cas, la bromo-3 fluoro-4 aniline utilisée comme produit de départ, peut être préparée selon la méthode décrite par
W.B. Austin et coll., J. Org. Chem., 46(11), 2280 (1981).The ketoosteroid of general formula (VIII) can be obtained from, 2,7-dichloro-6 foro-3-quinoline carboxylic acid-3 or 2-chloro-6 difluoro-6,7 quinoline carboxylic-3 acid as described below -after examples 1 and 3 or from 7-bromo-2-chloro-fluoro-6-quinoline carboxylic acid-3 by analogy with this method. In this case, the bromo-3 fluoro-4 aniline used as starting material, can be prepared according to the method described by
WB Austin et al., J. Org. Chem., 46 (11), 2280 (1981).

Le dérivé de benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale (IV) petit être obtenu à partir de la benzo[b]naphtyridine de formule générale (V), par substitution d'un dérivé de la pipérazine de formule générale (II). The benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative of general formula (IV) can be obtained from benzo [b] naphthyridine of general formula (V), by substitution of a piperazine derivative of general formula ( II).

On opère avantageusement dans les conditions décrites précédaient pour obtenir un produit de formule générale (I) à partir d'une pipérazine de formule générale (II) et d'une benzo[b]na- phtyridine-1,8 de formule générale (III). The operation is advantageously carried out under the conditions described above to obtain a product of general formula (I) from a piperazine of general formula (II) and a benzo [b] naphthyridin-1,8 of general formula (III ).

Les nouveaux produits selon la présente invention ainsi que leurs intermédiaires de synthèse peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie. The new products according to the present invention as well as their synthesis intermediates can optionally be purified by physical methods such as crystallization or chromatography.

Les produits selon la présente invention peuvent être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action dune base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'invention dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration, décantation ou lyophilisation. The products according to the present invention can be transformed into metallic salts or into addition salts with nitrogenous bases according to the methods known per se. These salts can be obtained by the action of a metal base (for example alkaline or alkaline-earth), ammonia or an amine on a product according to the invention in a suitable solvent such as an alcohol, an ether or the like. water or by exchange reaction with a salt of an organic acid. The salt formed precipitates after optional concentration of its solution, it is separated by filtration, decantation or lyophilization.

Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éga lient transformés en sels d'addition avec les acides. Les produits de formule générale (I) obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformes en sels d'autres acides selon les méthodes habituelles
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium > ou avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d dfan anita, les sels de bases azotées (éthanolami- ne, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phénéthylamine, NN' -dibenzyléthylène- diamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine), ainsi que les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates). The new products according to the invention can also be transformed into addition salts with acids. The products of general formula (I) obtained in the form of these salts, can be released and transformed into salts of other acids according to the usual methods.
As examples of pharmaceutically acceptable salts, there may be mentioned the salts with alkali metals (sodium, potassium, lithium> or with alkaline earth metals (magnesium, calcium), the salt of anita, the salts of nitrogenous bases (ethanolami- ne, diethanolamine, trimethylamine, triethylamine, methylamine, propylamine, diisopropylamine, NN-dimethylethanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-ss-phenethylamine, NN '-dibenzylethylene-diamine, diphenylenediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, choline , dibenzylamine), as well as addition salts with mineral acids (hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, phosphates) or organic acids (succinates, fumarates, maleates, p.toluenesulfonates).

Les nouveaux dérivés de benzoEbjnaphtyridine-I,8 de formule générale (I) selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes gram-positifs et d'une manière générale sur les germes responsables de la plupart des infections des voies aériennes hautes et basses. The new benzoEbjnaphtyridine-I, 8 derivatives of general formula (I) according to the present invention and their pharmaceutically acceptable salts have particularly advantageous antibacterial properties. They show remarkable activity in vitro and in vivo on gram-positive germs and in general on the germs responsible for most infections of the upper and lower airways.

In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,12 et 4 pg/cm3 sur staphylococcus aureus IP 8203. In vitro, the products of general formula (I) have been shown to be active at a concentration of between 0.12 and 4 pg / cm3 on staphylococcus aureus IP 8203.

In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à staphylococcus aureus IP 8203 à des doses comprises entre 2 et 100 mg/kg par voie sous cutanée. In vivo, the products of general formula (I) have been shown to be active on experimental infections of the mouse with staphylococcus aureus IP 8203 at doses of between 2 and 100 mg / kg subcutaneously.

Un autre intérêt des produits selon l'invention est leur faible toxicité. Leur DL50 est généralement supérieure à 500 mg/kg par voie sous cutanée chez la souris. Another advantage of the products according to the invention is their low toxicity. Their LD50 is generally greater than 500 mg / kg subcutaneously in mice.

Les exemples suivants donnés à titre non limitatif illustrent la présente invention.  The following examples, given without limitation, illustrate the present invention.

EXEMPLE 1
Une suspension de 2 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo lbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 2,8 g de pipérazine et 40 cn3 de diméthylsulfoxyde est agitée pendant 15 minutes à une température voisine de 40 C. Après refroidissement à environ 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 150 cm3 d'eau, additionné de 27,75 cm3 diacide méthanesulfonique 2N. Un très faible insoluble 'est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 15 cm3 de potasse aqueuse 2N.Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 15 cm3 d'eau, repris par 100 cm3 de diméthylformamide et chauffé sous agitation pendant 10 minutes à une température voisine de 1500C. La suspension est refroidie à environ 100-C ; I'insoluble est essoré, repris par 100 cm3 d'éthanol, chauffé à une température voisine de 750C, pendant 1 heure. L'insoluble est essoré à environ 500C et lavé par 40 cm3 du même solvant, à la même température que précédemment. On obtient, 1,8 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 oxo-4 (pipérazinyl-1)-8 dihydro-1,4 benzo Eh) naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 298-3000C, solvaté par 2,4 % d'eau.EXAMPLE 1
A suspension of 2 g of 7.8-difluoro-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-benzo lbl-1,8-naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid in 2.8 g of piperazine and 40 cc of dimethyl sulfoxide is stirred for 15 minutes at a temperature in the region of 40 ° C. After cooling to approximately 20 ° C., the reaction mixture is poured into 150 cm3 of water, supplemented with 27.75 cm3 of 2N methanesulfonic acid. A very weak insoluble material is removed by filtration on diatomaceous silica. 15 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide are added to the solution obtained. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 15 cm3 of water, taken up in 100 cm3 of dimethylformamide and heated with stirring for 10 minutes at a temperature in the region of 1500C. The suspension is cooled to about 100-C; The insoluble material is drained, taken up in 100 cm3 of ethanol, heated to a temperature in the region of 750C, for 1 hour. The insoluble material is drained at around 500C and washed with 40 cm3 of the same solvent, at the same temperature as above. 1.8 g of fluoro-7 methoxy-1 oxo-4 (piperazinyl-1) -8 dihydro-1,4 benzo Eh) naphthyridin-1,8 carboxylic-3 are obtained in the form of a melting brown solid at 298-3000C, solvated with 2.4% water.

L'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 est préparé dans les conditions suivantes
Une suspension de 2,78 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique à 17,5 % et 30 cm3 d'acide acétique est chauffée à une température voisine de 1000C pendant 1 heure. Après refroidissement à environ 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 100 cF3 d'eau. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 30 cm3 d'eau et 2 fois 5 cm3 d'éthanol. Après t recristallisation dans 100 cm3 de diméthylformamide à 20 % d'éthanol, on obtient 2,03 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzotbj naphtyridine-1,8 cartoxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 325-3270C. Difluoro-7,8-methoxy-1-oxo-4-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8-carboxylic-3-acid is prepared under the following conditions
A suspension of 2.78 g of 3-ethoxycarbonyl-7,8-difluoro-1-methoxy-4-1,4-oxo-1,4-benzo [b] naphthyridine-1,8 in 30 cm3 of 17.5% hydrochloric acid and 30 cm3 of acetic acid is heated to a temperature in the region of 1000C for 1 hour. After cooling to around 20 C, the reaction mixture is poured into 100 cF3 of water. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 30 cm3 of water and 2 times 5 cm3 of ethanol. After recrystallization from 100 cm3 of dimethylformamide at 20% ethanol, 2.03 g of difluoro-7,8 methoxy-1-oxo-4-1,4-dihydro-1,4-benzotbj-naphthyridin-1,8-carboxoxyl-3 is obtained. form of a yellow solid melting at 325-3270C.

L'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méhoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans les conditions suivantes
Une suspension de 1,7 g de chlorhydrate de méthoxylamine dans 40 cm3 de trichlorométhane est additionnée de 2,13 g de triéthylamine. Après 15 minutes a'agitation à une température voisine de 200C, la solution obtenue est additionnée de 3,69 g (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diaéthylamino-3 acrylate d'éthyle et agitée pendant 4 heures et demie à environ 20au. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 50 Oc. Le résidu est repris par 70 cm3 d'éthanol, 3,6 g de triéthylamine et chauffé pendant 30 minutes à une température voisine de 750C.Après refroidissement à environ 209C, le précipité obtenu est essoré et lavé par 3 fois 30 cm3 d'éthanol. On obtient 2,67 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 séthoxy-t oxo-4 dihydro-1,4 benzo (bJ naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune pâle fondant à 266-2680c. Ethoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 mehoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 under the following conditions
2.13 g of triethylamine are added to a suspension of 1.7 g of methoxylamine hydrochloride in 40 cm3 of trichloromethane. After 15 minutes of stirring at a temperature close to 200C, the solution obtained is added with 3.69 g (2-chloro-difluoro-6, 7 quinoline-3-carbonyl) -2 ethyl diaethylamino-3 acrylate and stirred for 4 hours and a half to about 20au. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at a temperature in the region of 50 Oc. The residue is taken up in 70 cm3 of ethanol, 3.6 g of triethylamine and heated for 30 minutes at a temperature in the region of 750 C. After cooling to around 209C, the precipitate obtained is drained and washed with 3 times 30 cm3 of ethanol . 2.67 g of ethoxycarbonyl-3, difluoro-7,8 sethoxy-t oxo-4, dihydro-1,4 benzo (bJ naphthyridin-1,8) are obtained in the form of a pale yellow solid melting at 266-2680c.

Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 6,17 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3)-oxo-3 propionate d'éthyle dans 7,15 g de N,N-diméthylformamidediméthylacétal et 60 cm3 d'acétate d'éthyle est chauffée à une température voisine de 750C pendant 1 heure 15 minutes.Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. Le résidu est repris par 50 ce3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 du même solvant. On obtient 6,65 g de (chloro-2 difluoro-6, 7 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1400C.(2-Chloro-difluoro-6,7 quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 acrylate is prepared in the following manner
A suspension of 6.17 g of (2-chloro-difluoro-6,7 quinolyl-3) -oxo-3 ethyl propionate in 7.15 g of N, N-dimethylformamidedimethylacetal and 60 cm3 of ethyl acetate is heated to a temperature close to 750C for 1 hour 15 minutes. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at approximately 500C. The residue is taken up in 50 cc of isopropyl ether, drained, washed with 3 times 25 cm 3 of the same solvent. 6.65 g of (2-chloro-difluoro-6,7 quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 acrylate are obtained in the form of an orange solid melting at 1400C.

Le (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 14,13 g d!acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 dans 29 cm3 de chlorure de thionyle et 220 cm3 de trichlorométhane est chauffée à une température voisine de 600C pendant 4 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600c. Le résidu obtenu est repris par 75 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 60 cm3 du même solvant.Les 14,4 g de solide jaune obtenu sont mis en solution dans 115 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 35 minutes, entre 5 et 100C, dans 70 cm3 d'une solution de chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne préparé dans les conditions décrites ci-après. On laisse la te@pérature remonter à environ 200C, et agite encore 2 heures dans ces conditions. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, à une température voisine de 5'C, dans 560 cm3 d'acide sulfurique 0,5
N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 1 heure et demie à cette température.On extrait par 3 fois 259 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 250 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de sagné- slue, filtrés, et concentrés à sec, sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu obtenu est repris par 50 cm3 de n-hexane à 20 % d'éther isopropylique, essoré, lavé par 10 cx3 du même mélange et recristallisé dans 60 cs3 d'isopropanol à 30 % de n-hexane. On obtient 11,84 g de (chloro-2 difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide crème fondant à 1070C.Ethyl (2-chloro-difluoro-6,7 quinolyl-3) oxo-3 propionate is prepared in the following manner
A suspension of 14.13 g of 2-chloro-6-difluoro-6,7 quinoline carboxylic acid-3 in 29 cm3 of thionyl chloride and 220 cm3 of trichloromethane is heated to a temperature in the region of 600 ° C. for 4 hours. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) to around 600c. The residue obtained is taken up in 75 cm3 of n-hexane, drained, washed with 2 times 60 cm3 of the same solvent. The 14.4 g of yellow solid obtained are dissolved in 115 cm3 of tetrahydrofuran. This solution is introduced, dropwise, with stirring, in 35 minutes, between 5 and 100C, in 70 cm3 of a solution of magnesium chelate of ethyl monomalonate in tetrahydrofuran prepared under the conditions described below. The temperature is allowed to rise to around 200C, and the mixture is stirred for another 2 hours under these conditions. The solution obtained is introduced, drop by drop, with stirring, in 30 minutes, at a temperature in the region of 5 ° C, into 560 cm3 of 0.5 sulfuric acid.
N. The temperature of the suspension obtained is allowed to rise to 200C and the mixture is stirred for another 1.5 hours at this temperature. It is extracted with 3 times 259 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 250 cm3 of water, dried over sagnesil sulfate, filtered, and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The residue obtained is taken up in 50 cm3 of n-hexane containing 20% isopropyl ether, drained, washed with 10 cx3 of the same mixture and recrystallized from 60 cs3 of isopropanol containing 30% n-hexane. 11.84 g of (2-chloro-difluoro-6,7 quinolyl-3) 3-oxo-ethyl propionate are obtained in the form of a cream solid melting at 1070C.

Préparation du chélate de magnésium du monomalonate d'éthyle:
A 2,78 g de magnésium en tournure on ajoute progressi voient 2 cm3 d'éthanol absolu, 0,1 cm3 de tétrachlorométhane et 1 g de monomalonate d'éthyle. Après échauffement, on ajoute, en 15 minutes, une solution de 9 g de monomalonate d'éthyle dans 180 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 20 heures à une température voisine de 750C, concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C. Le résidu est repris par 2 fois 100 cm3 de toluène et concentré sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment.La poudre grise obtemue est mise en solution par addition de tétrahydrofuranne anhydre de façon à obtenir un volume total de 70 cm3.Preparation of the magnesium chelate of ethyl monomalonate:
2.78 g of magnesium in turn are added progressively to see 2 cm3 of absolute ethanol, 0.1 cm3 of tetrachloromethane and 1 g of ethyl monomalonate. After heating, a solution of 9 g of ethyl monomalonate in 180 cm 3 of ethanol is added over 15 minutes. The mixture is heated for 20 hours to a temperature in the region of 750C, concentrated under reduced pressure (20 kPa) to 500C. The residue is taken up in 2 times 100 cm3 of toluene and concentrated under reduced pressure under the same conditions as above. The gray powder obtained is dissolved by adding anhydrous tetrahydrofuran so as to obtain a total volume of 70 cm3.

Le mnomalonate d'éthyle a été préparé selon la méthode décrite par D.S. BRESLOW, E.BAUMGARTEN, C.R.HAUSER., J. Am. Chem. The ethyl mnomalonate was prepared according to the method described by D.S. BRESLOW, E.BAUMGARTEN, C.R.HAUSER., J. Am. Chem.

Soc., 66, 1287 (1944) et distillé sous pression réduite (point d'ébullition = 132 C/2,7 @Pa). Soc., 66, 1287 (1944) and distilled under reduced pressure (boiling point = 132 C / 2.7 @Pa).

L'acide loro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 a bté préparé de la manière suivante A une suspension, sous agitation, refroidie à 100C, de 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 970 cm3 de potasse aqueuse N, on ajoute, en 1 heure, en mainte nant la température entre 10 et 1oeC, une solution de 115 g de permanganate de potassium dans 1,215 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 38,5 g de dithionite de sodium, agite 10 minutes à une température voisine de 200C, filtre sur silice diatomée, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau.Le filtrat et les phases aqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 140 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé est extrait par 4 fois 800 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à SO0C. Le résidu est repris par 400 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 du même solvant. On obtient 49,2 g d'acide chloro-2 difluoro-6,7 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 2320C qui est utilisé, sans autre purification, pour les étapes ultérieures. Loro-2-difluoro-6,7 quinoline carboxylic-3 acid was prepared as follows In a suspension, with stirring, cooled to 100C, of 70.18 g of chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 1,4-dihydroquinoline in 970 cm3 of aqueous potassium hydroxide N, a solution of 115 g of potassium permanganate in 1.215 liters of water is added over a period of 1 hour, keeping the temperature between 10 and 1 ° C. The temperature is allowed to rise to around 200C and stirred for another 30 minutes at this temperature. 38.5 g of sodium dithionite are added, the mixture is stirred for 10 minutes at a temperature close to 200C, filter on diatomaceous silica, washed with 3 times 200 cm3 of water. The filtrate and the aqueous washing phases are combined and added with 140 cm3 of hydrochloric acid in 35% aqueous solution. The precipitate formed is extracted with 4 times 800 cm3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at SO0C. The residue is taken up in 400 cm3 of ethyl ether, drained, washed with 2 times 200 cm3 of the same solvent. 49.2 g of chloro-2-difluoro-6,7 quinoline carboxylic-3 are obtained in the form of a beige solid melting at 2320C which is used, without further purification, for the subsequent steps.

La chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante
A un mélange de 800 cm3 de trichlorométhane et de 74,35 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre t0 et 150C, 76,9 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 20 C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes à environ 200C,sous forte agitation, 65,8 g de difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue à cette température pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. Sous forte agitation on ajoute un mélange de 500 g de glace et 500 cm3 d'eau. Le solide obtenu est essoré à environ 5oC et lavé par 3 fois 300 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 60 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, en I heure, à 1,5 litre d'eau à 90C, de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 30 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 300 cm3 d'eau à environ 200C. On obtient 70,18 g de chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 260'C qui eat utilité tel quel pour les étapes ultérieures.2-chloro-6,7-difluoro-3-formyl-1,4-dihydro-quinoline was prepared in the following manner
To a mixture of 800 cm3 of trichloromethane and 74.35 cm3 of dimethylformamide, 76.9 cm3 of phosphoryl chloride is added over 30 minutes, with stirring, between t0 and 150C and stirred for 1 hour at a temperature close to 20 C. To the solution obtained, 65.8 g of difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile are added over 10 minutes at approximately 200 ° C., with vigorous stirring. The suspension obtained is heated to a temperature in the region of 600C and kept at this temperature for 2 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 500C until a pasty mixture is obtained. With vigorous stirring, a mixture of 500 g of ice and 500 cm3 of water is added. The solid obtained is drained at around 5oC and washed with 3 times 300 cm3 of water at 50C. The wet product obtained and 60 g of sodium acetate are added simultaneously, over 1 hour, to 1.5 liters of water at 90C, so as to maintain the pH at around 6. Stirring is continued for 30 minutes at 900C, leaves the temperature drops to around 500C, spins at this temperature and washes 3 times 300 cm3 of water at around 200C. 70.18 g of chloro-2 difluoro-6,7 formyl-3 dihydro-1,4 quinoline is obtained in the form of a yellow solid melting at 260 ° C. which is useful as it is for the subsequent stages.

Le difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyrile est obtenu de la manière suivante :
A 67 g de fifluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation, 134 g de chlorure d'aluminium, puis après environ 2 minutes, on ajoute, de nouveau, par petites fractions, en 15 minutes, 135,9 g de difluoro-3',4' N-chloro propionanilide et 272 g de chlorure d'aluminium. La température monte d'elle-même à â environ 600C et le mélange réactionnel devient liquide. on chauffe alors à 110 C en 20 minutes et maintient entre 110 et 120 C pendant 2 heures.Le mélange réactionnel (à environ 1100C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation dans un mélange de 840 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 * et de 1 kg de glace pilée. On laisse la température remonter à environ 200C, essore, lave par 600 cm3 d'eau 2 fois, 300 cm3 d'éthanol à 50C et 2 fois 400 cm3 d'éther éthylique à environ 200C. On obtient 131,58 g de difluo ro-6,7 dihydro-1,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 216 C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.The difluoro-6,7 dihydro-3,4 carbostyril is obtained in the following way:
To 67 g of fifluoro-3 ', 4' N-chloro-3 propionanilide, 134 g of aluminum chloride are added with vigorous stirring, then after approximately 2 minutes, again, in small portions, in 15 minutes, 135.9 g of 3 'difluoro, 4' N-chloro propionanilide and 272 g of aluminum chloride. The temperature rises by itself to about 600C and the reaction mixture becomes liquid. then heated to 110 ° C. in 20 minutes and maintained between 110 and 120 ° C. for 2 hours. The reaction mixture (at approximately 1100 ° C.) is poured, in 10 minutes, with vigorous stirring into a mixture of 840 cm 3 of hydrochloric acid at 35 * and 1 kg of crushed ice. The temperature is allowed to rise to around 200C, drained, washed with 600 cm3 of water twice, 300 cm3 of ethanol at 50C and 2 times 400 cm3 of ethyl ether at around 200C. 131.58 g of difluo ro-6,7 dihydro-1,4 carbostyril are obtained in the form of a beige solid melting at 216 ° C. which is used as it is for the subsequent stages.

Le difluoro-3',4' N-chloro-3 propionanilide est préparé de la manière suivante
A une solution de 125 g de 3,4 difluoroaniline dans 80 cm3 de pyridine et 1,5 litre d'acétone chauffez à une température voisine de 550C, on ajoute, sous agitation, en 1 heure et demie, 139,16 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique et maintient à cette températute pendant 1 heure et demie. Après refroidissement à environ 20 C, la solution est versée, sous agitation, dans un mélange de 1 litre d'eau et 500 g de glace pilée.On laisse la température remonter à environ 200C et extrait par 3 fois 500 cm3 de didhloroeéthane. fies extraits organiques réunis sont lavés par 500 cm3 d'acide chlorhydrique N, 5 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) I ennriroa 50 C. Le solide obtenu est repris par 500 cm3 de n-hexane, essoré, lavé par 2 fois 100 cm3 du même slvant. On obtient 202,9 g de difluoro-3',4 N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 760C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures. Difluoro-3 ', 4' N-chloro-3 propionanilide is prepared as follows
To a solution of 125 g of 3.4 difluoroaniline in 80 cm3 of pyridine and 1.5 liters of acetone heat to a temperature in the region of 550C, 139.16 g of chloride are added with stirring over 1 hour and a half. 3-chloro propionic acid and maintains this temperature for 1 hour and a half. After cooling to approximately 20 ° C., the solution is poured, with stirring, into a mixture of 1 liter of water and 500 g of crushed ice. The temperature is allowed to rise to approximately 200C and extracted with 3 times 500 cm3 of didhloroeethane. The combined organic extracts are washed with 500 cm3 of N hydrochloric acid, 5 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 50 ° C. The solid obtained is taken up in 500 cm3 of n-hexane, wrung, washed twice with 100 cm3 of the same solvent. 202.9 g of difluoro-3 ', 4 N-chloro-3 propionanilide are obtained in the form of a beige solid melting at 760C which is used without further purification for the subsequent steps.

EXEMPLE 2
Une suspension de 0,93 g d'acide difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 0,6 g de rPéthyl-l pipérazine et 20 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 800C pendant 5 minutes. Après refroidissement à environ 200C, le mélange réactionnel est versé dans 30 cm3 d'eau, additionné de 1,5 co3 d'acide méthanesulfonique 2N, essoré, lavé par 3 fois 5 cm3 d'eau.Après recristallisation dans 30 cm3 de diméthylftrmamide.à 30 % d'éthanol, on obtient 0,55 g d'acide fluoro-7 méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-B oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C.EXAMPLE 2
A suspension of 0.93 g of 7.8-difluoro-1-methoxy-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 acid in 0.6 g of r-ethyl-1 piperazine and 20 cm3 of dimethylsulfoxide is heated to a temperature in the region of 800C for 5 minutes. After cooling to around 200C, the reaction mixture is poured into 30 cm3 of water, supplemented with 1.5 co3 of 2N methanesulfonic acid, drained, washed with 3 times 5 cm3 of water. After recrystallization from 30 cm3 of dimethylfmamide. at 30% ethanol, 0.55 g of 7-fluoro-1-methoxy (4-methyl-piperazinyl-1) -B 4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin-1,8 carboxylic acid is obtained -3 in the form of a brown solid melting at 2700C.

EXEMPLE 3
Une suspension de 2 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo tb3 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 dans 7,44 g de diméthyl-2,2 pipérazine et 20 cm3 de pyridine est chauffée à une température voisine de 1150C pendant 44 heures. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 600C. Le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol et concentré de nouveau, sous pression réduite, dans les conditions précédentes.EXAMPLE 3
A suspension of 2 g of chloro-8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 benzo tb3 naphthyridine-1,8 carboxylic-3 in 7.44 g of 2,2-dimethyl piperazine and 20 cm3 of pyridine is heated to a temperature in the region of 1150C for 44 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at around 600C. The residue is taken up in 50 cm3 of ethanol and concentrated again, under reduced pressure, under the preceding conditions.

Le solide obtenu est repris par 50 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 30 cm3 du même solvant et repris par 120 cm3 d'eau et 2 g d'acide méthanesulfonique. Un très faible insoluble est éliminé par filtration sur silice diatomée. La solution obtenue est additionnée de 2 cm3 de potasse aqueuse à 50 t. Le précipité formé est essoré, lavé par 3 fois 25 cm3 d'eau et 1 fois 50 cm3 d'éthanol à environ 500C. On obtient 1,6 g d'acide (diméthyl-3,3 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Ebi naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide jaune fondant à 362-3650C, solvaté par 4,9 t d'eau.The solid obtained is taken up in 50 cm3 of ethyl ether, drained, washed with 2 times 30 cm3 of the same solvent and taken up in 120 cm3 of water and 2 g of methanesulfonic acid. A very weak insoluble material is removed by filtration on diatomaceous silica. To the solution obtained is added 2 cm 3 of aqueous potassium hydroxide at 50 t. The precipitate formed is drained, washed with 3 times 25 cm3 of water and 1 time 50 cm3 of ethanol at about 500C. 1.6 g of acid (3.3 dimethyl piperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo Ebi naphthyridin-1,8 carboxylic-3 are obtained in the form of a yellow solid melting at 362-3650C, solvated with 4.9 t of water.

L'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 ben zobJnaphtyridine-I,S carboxylique-3 peut être préparé de la manière suivante:
Une suspension de 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 dans 150 cX3 d'acide acétique et 150 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 17,5 5 est chauffée à une température voisine de 1000C sous agitation pendant 4 heures. Après refroidissement à température voisine de 200C, le produit est essoré, lavé par 2 fois 150 co3 d'éthanol puis 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 12,7 g d'acide chloro-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyricine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide beige se subliment à 400-4050C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 1,4-dihydro-1,4 ben zobJnaphtyridine-I, S carboxylic-3 acid can be prepared in the following manner:
A suspension of 15 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-methyl-4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 in 150 cX3 of acetic acid and 150 cm3 of hydrochloric acid aqueous solution at 17.5 5 is heated to a temperature close to 1000C with stirring for 4 hours. After cooling to a temperature in the region of 200C, the product is drained, washed with 2 times 150 co3 of ethanol and then 2 times 100 cm3 of ethyl ether. 12.7 g of 8-chloro-7 fluoro methyl-1 is obtained oxo-4 dihydro-1, 4 benzo [b] naphthricricin-1,8 carboxylic-3 in the form of a beige solid sublime at 400-4050C which is used without further purification for the subsequent steps.

La chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1 ,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 est préparée de la manière suivante
Dans une suspension sous agitation de 19,3 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 oquinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle dans 250 co3 d'éthanol, maintenue entre 10 et 150C, on fait barboter de la méthylamine jusqu 'à absorption de 16 g de gaz. On laisse la température remonter à environ 200C, ajoute 0,8 g de diaz-1,8-bicyclo[5.5.0.]undécène-7 (DBU) et chauffe à une température voisine de 750C pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, le produit est essoré1 lavé par 2 fois 150 cm3 d'éthanol et 2 fois 100 cm3 d'éther éthylique.On obtient 15 g de chloro-8 éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 sous- forme d'un solide jaune fondant à 360-3620C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.Chloro-8 ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 methyl-1 oxo-4 dihydro-1,4, benzo [b] naphthyridine-1,8 is prepared as follows
In a suspension with stirring of 19.3 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-6 oquinoline-carbonaryl-3) -2 dimethylamino-3 ethyl acrylate in 250 co3 of ethanol, maintained between 10 and 150C, bubbled with methylamine until absorption of 16 g of gas. The temperature is allowed to rise to around 200C, 0.8 g of diaz-1,8-bicyclo [5.5.0.] Undecene-7 (DBU) is added and the temperature is approached at 750C for 2 hours. After cooling to around 200C, the product is drained1 washed with 2 times 150 cm3 of ethanol and 2 times 100 cm3 of ethyl ether. 15 g of 8-chloro-3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-methyl-4-oxo-dihydro are obtained -1.4 benzo [b] naphthyridine-1,8 in the form of a yellow solid melting at 360-3620C which is used without further purification for the subsequent steps.

Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 dimé- thylasino-3 acrylate d'éthyle est préparé de la manière suivante
Une suspension de 16,5 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quino lyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle dans 160 cm3 d'acétate d'éthyle et 19 cm3 de N,N-diméthylformamide diméthylacétal est chauffée à une température voisine de 750C, sous agitation, pendant 2 heures. Le mélange réctionnel est concentré à sec sous pression réduite (20 kPa) à.500C. L'extrait sec est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois 10 c3 d'éther isopropylique. On obtient 16,57 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléinecarbonyle-3)-2 diméthylamino-3 acrylate d'éthyle sous forme d'un solide orangé fondant à 1220C. Ce produit est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.(2,7-Dichloro-6 fluoro-quinoline-3-carbonyl) -2-3-dimethylasino acrylate is prepared in the following manner
A suspension of 16.5 g of (dichloro-2,7 fluoro-6 quino lyl-3) -3 oxo-3 ethyl propionate in 160 cm3 of ethyl acetate and 19 cm3 of N, N-dimethylformamide dimethylacetal is heated to a temperature close to 750C, with stirring, for 2 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The dry extract is taken up in 50 cm3 of isopropyl ether, drained, washed with 2 times 10 c3 of isopropyl ether. 16.57 g of (2,7-dichloro-6 fluoro-quinolinecarbonyl-3) -2 dimethylamino-3 acrylate are obtained in the form of an orange solid melting at 1220C. This product is used without further purification for the subsequent steps.

Le (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3)-3 oxo-3 propionate d'éthyle est préparé de la maniere suivante
Une suspension de 38,75 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 dans 410 cm3 de trichlorométhane et 24 cm3 de chlorure de thionyle est chauffée à une température voisine -de 600C, sous agitation,.pendant 6 heures. La solution obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 kPa) à 500C. L'extrait sec est repris 2 fois par au total 200 cm3 de toluène et concentré de nouveau sous pression réduite dans les mêmes conditions que précédemment. Le solide jaune obtenu fondant à 1240C est dissous dans 230 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre.La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous agitation, en 30 minutes, entre 5 et 100C, dans 200 cm3 d'une solution de chélate de magnésium dans le tétrahydrofuranne. On laisse la température remonter à 200C et agite t heure et demie à cette température. La solution obtenue est introduite, goutte à goutte, sous forte agitation à une température voisine de 50C, dans 1 litre d'acide sulfurique 0,5N. On laisse la température de la suspension obtenue remonter à 200C et agite encore 2 heures à cette température. On extrait par 1 litre d'acétate d'éthyle, filtre les phases organique et aqueuse sur silice diatomée pour filtration ce qui permet d'éliminer un léger insoluble, extrait la phase aqueuse encore 2 fois par 500 cm3 d'acétate d'éthyle.Les extraits organiques réunis sont lavés par 2 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 100 cm3 d'éther isopropylique à 200C,'essoré -et lavé par 2 fois 30 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 40,55 g de (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3.)-3 oxo-3 propionate d'éthyle sous forme d'un solide beige fondant à 112-1140C. Ce produit est utilisé sans autre. purification pour les étapes ultérieures.Ethyl (2,7-dichloro-6 fluoro-quinolyl-3) -3-oxo-3-propionate is prepared in the following manner
A suspension of 38.75 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-6 quinoline carboxylic-3 in 410 cm3 of trichloromethane and 24 cm3 of thionyl chloride is heated to a temperature in the region of -600 ° C., with stirring, for 6 hours. The solution obtained is concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 500C. The dry extract is taken up twice with a total of 200 cm3 of toluene and concentrated again under reduced pressure under the same conditions as above. The yellow solid obtained melting at 1240C is dissolved in 230 cm3 of anhydrous tetrahydrofuran. The solution obtained is introduced, drop by drop, with stirring, in 30 minutes, between 5 and 100C, in 200 cm3 of a solution of magnesium chelate in tetrahydrofuran. The temperature is allowed to rise to 200C and stirred for an hour and a half at this temperature. The solution obtained is introduced, drop by drop, with vigorous stirring at a temperature in the region of 50C, in 1 liter of 0.5N sulfuric acid. The temperature of the suspension obtained is allowed to rise to 200C and the mixture is stirred for another 2 hours at this temperature. Extraction is carried out with 1 liter of ethyl acetate, the organic and aqueous phases are filtered on diatomaceous silica for filtration, which makes it possible to remove a slight insoluble material, the aqueous phase is extracted twice more with 500 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 2 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at 40 C. The residue is taken up in 100 cm3 of isopropyl ether at 200C , 'wrung -and washed with 2 times 30 cm3 of isopropyl ether. 40.55 g of (dichloro-2,7 fluoro-6 quinolyl-3.) - 3 oxo-3 ethyl propionate are obtained in the form of a beige solid melting at 112-1140C. This product is used without other. purification for subsequent steps.

L'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 est préparé de la manière suivante
A une suspension, sous agitation, refroidie à iOOC, de 69,5 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine dans 282 cm3 de potasse aqueuse 2N et 282 cm3 d'eau, on ajoute en 1 heure en maintenant la température entre 10 et 14 C, une solution de 89,3 g de permanganate de potUsine dans 1,4 litre d'eau. On laisse la température remonter à environ 200C et agite encore 30 minutes à cette température. On ajoute 26 g de dithionito de sodium, agite 10 minutes à température voisine de 20 C, filtre sur silice diatomée pour filtration, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau.Le filtrat et les bases mqueuses de lavage sont réunis et additionnés de 90 cm3 d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 35 %. Le précipité formé ut extrait par 4 fois 500 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à 50 C. Le résidu est repris par 350 cm3 d'éther éthylique, essoré, lavé par 2 fois 200 cm3 d'éther éthylique. On obtient 45 g d'acide dichloro-2,7 fluoro-6 quinoléine carboxylique-3 sous forme d'un solide beige fondant à 230 C qui est utilisé sans autre purification pour les étapes ultérieures.2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline carboxylic acid-3 is prepared in the following manner
To a suspension, with stirring, cooled to iOOC, of 69.5 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-3-formyl-1,4-dihydro-1,4-quinoline in 282 cm3 of 2N aqueous potassium hydroxide and 282 cm3 of water, in 1 hour maintaining the temperature between 10 and 14 C, a solution of 89.3 g of potUsine permanganate in 1.4 liters of water. The temperature is allowed to rise to around 200C and stirred for another 30 minutes at this temperature. 26 g of sodium dithionito are added, the mixture is stirred for 10 minutes at a temperature close to 20 ° C., filter on diatomaceous silica for filtration, washed with 2 times 250 cm 3 of water. The filtrate and the washing washing bases are combined and added with 90 cm3 of hydrochloric acid in 35% aqueous solution. The precipitate formed was extracted with 4 times 500 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with 3 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 50 C. The residue is taken up in 350 cm3 of ethyl ether, drained, washed with 2 times 200 cm3 of ethyl ether. 45 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-quinoline carboxylic-3 are obtained in the form of a beige solid melting at 230 ° C. which is used without further purification for the subsequent steps.

La dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine a été préparée de la manière suivante
A un mélange de 250 cm3 de trichlorométhane et de 54 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en 30 minutes, sous agitation, entre 10 et 150C, 55,6 cm3 de chlorure de phosphoryle et agite 1 heure à température voisine de 200C. A la solution obtenue, on ajoute en 10 minutes, à environ 20 C, progressivement, sous forte agitation, 52 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile. La suspension obtenue est chauffée à une température voisine de 600C et maintenue encore 2 heures, sous agitation à cette température.Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (20 kPa) à 500C jusqu'à obtention d'un mélange pâteux. sous forte agitation, on ajoute un mélange de 250 cm3 d'eau et 250 g de glace pilée. Le solide obtenu est essoré à environ 50C et lavé par 4 fois 125 cm3 d'eau à 50C. Le produit humide obtenu et 58 g d'acétate de sodium sont ajoutés simultanément, on 1 heure, à 500 cm3 d'eau à 900C de manière à maintenir le pH à environ 6. On agite encore 15 minutes à 900C, laisse la température redescendre à environ 500C, essore à cette température et lave par 3 fois 250 cm3 d'eau à environ 200C. The 2,7-dichloro-6 fluoro-3-formyl-1,4-dihydro-1,4-quinoline was prepared in the following manner
To a mixture of 250 cm3 of trichloromethane and 54 cm3 of dimethylformamide, 55.6 cm3 of phosphoryl chloride is added over 30 minutes, with stirring, and stirred for 1 hour at a temperature close to 200C. To the solution obtained, 52 g of chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile are added over 10 minutes at around 20 ° C., with vigorous stirring. The suspension obtained is heated to a temperature close to 600C and maintained for another 2 hours, with stirring at this temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure (20 kPa) at 500C until a pasty mixture is obtained. with vigorous stirring, a mixture of 250 cm3 of water and 250 g of crushed ice is added. The solid obtained is drained at around 50C and washed with 4 times 125 cm3 of water at 50C. The wet product obtained and 58 g of sodium acetate are added simultaneously, over 1 hour, to 500 cm3 of water at 900C so as to maintain the pH at around 6. The mixture is stirred for another 15 minutes at 900C, the temperature drops again at around 500C, spin at this temperature and wash with 3 times 250 cm3 of water at around 200C.

On obtient 54,3 g de dichloro-2,7 fluoro-6 formyl-3 dihydro-1,4 quinoléine sous forme d'un solide jaune fondant à 2600C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.54.3 g of 2,7-dichloro-6 fluoro-3-formyl-1,4-dihydro-1,4-quinoline are obtained in the form of a yellow solid melting at 2600C which is used as it is for the subsequent stages.

Le chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile est préparé de la manière suivante
A 174,4 g de chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, on ajoute sous forte agitation en 5 minutes, 350 g de chlorure d'aluminium. Le mélange solide est chauffé en 30 minutes à environ 600C. La température monte d'ellemème à environ 800C et le mélange réactionnel devient liquide. On chauffe alors à 110 C en 15 minutes et maintient entre 110 et 1200C pendant 3 heures. Le mélange réactionnel (à environ 1t0 C) est versé, en 10 minutes, sous forte agitation, dans un mélange de 550 cm3 d'acide chlorhydrique à 35 % et de 500 g de glace pilée. On laisse la température remonter à 200C, essore, lave par 6 fois 500 cm3 d'eau.Chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyril is prepared as follows
To 174.4 g of chloro-3 'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide, 350 g of aluminum chloride are added with vigorous stirring. The solid mixture is heated in 30 minutes to about 600C. The temperature rises from ellememe to about 800C and the reaction mixture becomes liquid. Then heated to 110 C in 15 minutes and maintained between 110 and 1200C for 3 hours. The reaction mixture (at approximately 1 ° C.) is poured, over 10 minutes, with vigorous stirring, into a mixture of 550 cm3 of 35% hydrochloric acid and 500 g of crushed ice. The temperature is allowed to rise to 200C, wrung, washed with 6 times 500 cm3 of water.

Le produit humide est recristallisé dans 1,2 litre d'éthanol. On obtient 108 g de chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyrile sous forme d'un solide beige fondant à 2150C. The wet product is recrystallized from 1.2 liters of ethanol. 108 g of chloro-7 fluoro-6 dihydro-3,4 carbostyril are obtained in the form of a beige solid melting at 2150C.

La chloro-3' fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide a été préparée de la manière suivante
A une solution, à température voisine de 550C, de 291 g de chloro-3 fluoro-4 aniline dans 500 cm3 d'acétone, on ajoute, sous agitation, en 35 minutes, une solution de 127 g de chlorure de l'acide chloro-3 propionique dans 200 cm3 d'acétone et maintient à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement à environ 200C, l'insoluble est éliminé par filtration et lavé par 2 fois 200 cm3 d'acétone. Le filtrat et les lavages réunis sont versés sous agitation dans 2 litres d'eau et I kg de glace. On laisse la température remonter à environ 200C, extrait par 4 fois 500 cm3 de dichlorométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 500 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, agités 15 minutes avec 6 g de charbon végétal Nordit, filtrés sur silice diatomée pour filtration et concentrés sous pression réduite (2,7 kPa) à 50 C. Le solide obtenu est recristallisé dans un mélange de 133 cm3 de cyclohexane et de 67 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 176 g de chloro-3'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide sous forme d'un solide beige fondant à 940C qui est utilisé tel quel pour les étapes ultérieures.Chloro-3 'fluoro-4' N-chloro-3 propionanilide was prepared as follows
To a solution, at a temperature close to 550C, of 291 g of chloro-3 fluoro-4 aniline in 500 cm3 of acetone, a solution of 127 g of chloro acid chloride is added over 35 minutes. -3 propionic acid in 200 cm3 of acetone and maintains at this temperature for 2 hours. After cooling to around 200C, the insoluble material is removed by filtration and washed with 2 times 200 cm3 of acetone. The combined filtrate and washes are poured with stirring into 2 liters of water and I kg of ice. The temperature is allowed to rise to around 200C, extracted with 4 times 500 cm3 of dichloromethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 500 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, stirred for 15 minutes with 6 g of Nordit vegetable charcoal, filtered through diatomaceous silica for filtration and concentrated under reduced pressure (2.7 kPa) at 50 C. The solid obtained is recrystallized from a mixture of 133 cm3 of cyclohexane and 67 cm3 of isopropyl ether. 176 g of chloro-3'fluoro-4 'N-chloro-3 propionanilide are obtained in the form of a beige solid melting at 940C which is used as it is for the subsequent steps.

EXEMPLE 4
Une suspension de 0,98 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7méthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 dans 15 cm3 d'éthanol, 9 cm3 d'eau et 6 cm3 de potasse aqueuse 2N est agitée à une température voisine de 200C pendent 1 heure. La solution obtenue est additionnée de 6 cm3 d'acide méthanesulfonique 2., extraite par 3 fois 10 cm3 de trichlo rométhane. Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 5 cm3 d'eau, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 kPa) à environ 500C. L'extrait sec obtenu est repris par 5 cr3 d'éther isopropylique, essoré, lavé par 2 fois a cm3 du même solvant.Après 1 recristallisation dans 30 cm3 de diméthylformamide à 30 % d'éthanol, on obtient 0,3 g d'acide fluoro-7 - éthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo lbl naphtyridine-1,8 carboxylique-3 sous forme d'un solide brun fondant à 2700C.EXAMPLE 4
A suspension of 0.98 g of 3-ethoxycarbonyl-7-fluoro-methoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 4-oxo-1,4-dihydro-benzo [b] naphthyridine-1,8 in 15 cm3 of ethanol , 9 cm3 of water and 6 cm3 of 2N aqueous potash is stirred at a temperature in the region of 200C for 1 hour. 6 cm 3 of methanesulfonic acid 2 are added to the solution obtained, extracted with 3 times 10 cm 3 of trichlo romethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 5 cm3 of water, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (20 kPa) at approximately 500C. The dry extract obtained is taken up in 5 cr3 of isopropyl ether, drained, washed with 2 times a cm3 of the same solvent. After 1 recrystallization from 30 cm3 of dimethylformamide at 30% ethanol, 0.3 g of fluoro-7-ethoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo lbl-naphthyridin-1,8 carboxylic-3-3 acid in the form of a brown solid melting at 2700C.

L'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 éthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 est préparé dans les conditions suivantes
Une suspension de 1,17 g d'éthoxycarbonyl-3 difluoro-7,8 méthoxy-1 oxo-4 dihydro-1,4 benzo[b] naphtyridine-1,8 et de 0,7 g de méthyl-1 pipérazine dans 15 cm3 de diméthylsulfoxyde est chauffée à une température voisine de 950C pendant 30 minutes. Après refroidis sement à une te température voisine de 20 C, le mélange réactionnel est versé dans 60 cm3 d'eau, extrait par 3 fois 25 cm3 de trichlorométhane.Les extraits organiques réunis sont lavés par 3 fois 25 cm3 d'eu, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite (20 kPa) à une température voisine de 500C. Le solide obtenu est repris par 10 cm3 d'éther isopropylique, essoré, lavê par 5 cm3 du même solvant. Après recristallisation dans 90 cm3 d'éthanol, on obtient 1,18 g d'éthoxycarbonyl-3 fluoro-7 séthoxy-1 (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphtyridine-1,8 sous forme d'un solide jaune fondant à 230 C. Ethoxycarbonyl-3 fluoro-7 ethoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8 oxo-4 dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 is prepared under the following conditions
A suspension of 1.17 g of 3-ethoxycarbonyl-7,8-difluoro-1-methoxy-4-oxo-1,4 dihydro-benzo [b] naphthyridin-1,8 and of 0.7 g of 1-methyl piperazine in 15 cm3 of dimethylsulfoxide is heated to a temperature in the region of 950C for 30 minutes. After cooling to a temperature in the region of 20 ° C., the reaction mixture is poured into 60 cm3 of water, extracted with 3 times 25 cm3 of trichloromethane. The combined organic extracts are washed with 3 times 25 cm3 of eu, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure (20 kPa) at a temperature close to 500C. The solid obtained is taken up in 10 cm3 of isopropyl ether, drained, washed with 5 cm3 of the same solvent. After recrystallization from 90 cm3 of ethanol, 1.18 g of 3-ethoxycarbonyl-7 fluoro-sethoxy-1 (4-methyl-piperazinyl-1) -8-4-oxo-1,4-dihydro-1,4-benzo [b] naphthyridin are obtained. 1.8 in the form of a yellow solid melting at 230 C.

La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques utilisables en médecine humaine ou vétérinaire qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. Ces compositions peuvent être utilisées par voie orale, parentérale ou rectale. The present invention also relates to pharmaceutical compositions which can be used in human or veterinary medicine which contain as active product at least one product of general formula (I) in the pure state (in free form or in the form of salt) or in the form of a combination with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents or adjuvants. These compositions can be used orally, parenterally or rectally.

Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces.compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. As solid compositions for oral administration, tablets, pills, powders or granules can be used. In these compositions, the active product according to the invention is mixed with one or more inert diluents or adjuvants, such as sucrose, lactose or starch. These compositions can also include substances other than diluents, for example a lubricant such as magnesium stearate.

Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. As liquid compositions for oral administration, pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water or paraffin oil can be used. These compositions can also include substances other than diluents, for example wetting, sweetening or flavoring products.

Les compositions pour administration parentérale, peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. The compositions for parenteral administration can be sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. As solvent or vehicle, it is possible to use propylene glycol, a polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, and injectable organic esters, for example ethyl oleate. These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, emulsifiers or dispersants. Sterilization can be done in several ways, for example using a bacteriological filter, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which will be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.

Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. The compositions for rectal administration are suppositories or rectal capsules which may contain, in addition to the active product, excipients such as cocoa butter or suppo-wax.

En thérapsutique humaine ou vétérinaire, les compositions selon l'invention sont particulièrementime utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne. In human or veterinary therapy, the compositions according to the invention are particularly useful in the treatment of infections of bacterial origin.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 0,2 et 1 g de produit actif deux fois par jour, par voie orale ou parentérale pour un adulte. In general, the doctor will determine the dosage he considers most appropriate based on age, weight, degree of infection and other factors specific to the subject to be treated. Generally, the doses are between 0.2 and 1 g of active product twice a day, orally or parenterally for an adult.

L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention
Exemple
on prépare selon les techniques habituelles des comprimés dosés à 250 sg de produit actif, ayant la composition suivante.The following example, given without limitation, illustrates a composition according to the invention
Example
Tablets containing 250 sg of active product, having the following composition, are prepared according to the usual techniques.

- acide (diméthyl-3,3 pipérazinyl-1)-8 fluoro-7 méthyl-1 oxo-4
dihydro-1,4 benzo[b]naphtyridine-1,8 carboxylique-3 .. . 250 mg -amidon ..................... ... .. .... ......... .. 50 mg - lactose ... .. 35 mg - talc .................................... 15 mg
Les produits de formule générale (I) sont également inté restants dans le domaine de l'agrochimie pour les traitements antibactériens des plantes et des végétaux. Il est entendu que les compositions à usage agrochimique renfermant un produit de formule générale (I) entrent aussi dans le cadre de la présente invention.- acid (dimethyl-3,3 piperazinyl-1) -8 fluoro-7 methyl-1 oxo-4
dihydro-1,4 benzo [b] naphthyridine-1,8 carboxylic-3 ... 250 mg - starch ..................... ... .. .... ......... .. 50 mg - lactose. .. .. 35 mg - talc .................................... 15 mg
The products of general formula (I) are also of interest in the field of agrochemistry for the antibacterial treatments of plants and plants. It is understood that the compositions for agrochemical use containing a product of general formula (I) also fall within the scope of the present invention.

Par ailleurs, les produits de formule générale (I) peuvent également tre utilisés comme agents de conservation ou de désinfection des matièes organiques ou minérales. Notamment dans l'indus- trie des colorants, de matières grasses, du papier, du bois, des polyeres ou encore dans l'industrie textile, l'industrie alimen- taire ou le traitement des eaux. Il est également entendu que les coipositions renfermant un un produit de formule générale (I) à l'état pur ou sous forme d'association avec des diluants ou adjuvants compatibles, entrent aussi dans le cadre de la présente invention.  Furthermore, the products of general formula (I) can also be used as preservatives or disinfectants for organic or mineral materials. In particular in the dyes, fats, paper, wood, polyeres, or in the textile industry, the food industry or water treatment. It is also understood that the coipositions containing a product of general formula (I) in the pure state or in the form of an association with compatible diluents or adjuvants also fall within the scope of the present invention.

Claims (4)

REVENDICATIONS 1 - Un nouveau dérivé de la benzo[binaphtyridine-1,8 caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale 1 - A new benzo derivative [binaphtyridine-1,8 characterized in that it corresponds to the general formula

dans laquelle, soit in which either - R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ou hydroxyalcoyle, - R1 represents a hydrogen atom or an alkyl or hydroxyalkyl radical, - R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, alcoyloxy ou alcoylamino, R2 represents a hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical containing 3 to 6 carbon atoms, alkyloxy or alkylamino, - R3 représente un radical alcoyle et - R3 represents an alkyl radical and - R4 et R5 sont différents et représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle (à l'exception pour R3 et R4 de représenter simultanément méthyle si R1 est un atome d'hydrogène et si R2 est méthyle), ou bien - R4 and R5 are different and represent a hydrogen atom or an alkyl radical (except for R3 and R4 to represent methyl simultaneously if R1 is a hydrogen atom and if R2 is methyl), or - R3 représente un radical cycloalcoyle et - R3 represents a cycloalkyl radical and - R4 et Rs sont des atomes d'hydrogène, soit - R4 and Rs are hydrogen atoms, that is - R1 est défini comme ci-dessus, - R1 is defined as above, - R2 représente un radical alcoyloxy, R2 represents an alkyloxy radical, - R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle - R3 represents a hydrogen atom or an alkyl radical - R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène les radicaux alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaise droite ou ramifiée, ses sels métalliques, ses sels d'addition avec les bases azotées et ses sels d'addition avec les acides ainsi que ses formes hydratées et, le cas chiant ses isomères et leurs mélanges. - R4 and R5 represent hydrogen atoms, alkyl radicals containing 1 to 4 carbon atoms in a straight or branched chair, its metal salts, its addition salts with nitrogen bases and its addition salts with acids as well as its hydrated forms and, the case shitting its isomers and their mixtures. 2 - Procédé de proparation d1un dérivé de la benzotblnaphtyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de la pipérazine de formule générale 2 - Process for the proparation of a benzotblnaphthyridine derivative-1,8 according to claim 1, characterized in that a piperazine derivative of general formula is reacted

dans laquelle R1, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication I, sur une benzo[b]naphtyridine-1,8 de formule générale in which R1, R3, R4 and R5 are defined as in claim I, on a benzo [b] naphthyridine-1,8 of general formula

dans laquelle R2 est défini comme dans la revendication 1 et Hal est un atome de fluor, de chlore ou de brome, puis, le cas échéant, lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R1 est méthyle et lorsque l'on a obtenu le produit correspondant pour lequel R1 est un atome d'hydrogène, transfore le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1)-8b benzo[b]naphtyridine puis éventuellement transforme le produit obtenu en un sel. in which R2 is defined as in claim 1 and Hal is a fluorine, chlorine or bromine atom, then, if necessary, when it is desired to obtain a product according to claim 1 for which R1 is methyl and when l 'we obtained the corresponding product for which R1 is a hydrogen atom, transforms the product obtained into a derivative of (methyl-4 piperazinyl-1) -8b benzo [b] naphthyridine then optionally transforms the product obtained into a salt. 3 - procédé de préparation d'un dérivé de la benzo[b]naph- tyridine-1,8 selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on transforme l'ester de formule générale  3 - process for the preparation of a benzo [b] naphthyridine-1,8 derivative according to claim 1, characterized in that the ester of general formula is transformed

dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1, ou R2 représente un radical alcoylamino protégé et in which R1, R2, R3, R4 and R5 are defined as in claim 1, or R2 represents a protected alkylamino radical and Alk est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue pour obtenir un acide à partir d'un ester, sans toucher au reste de la molécule, puis, le cas échéant, élimine le groupement protecteur du radical alcoylamino, et/ou lorsque l'on veut préparer un produit selon la revendication 1, pour lequel R1 est méthyle et lorsque 1 'on a obtenu le produit correspondant pour lequel Ri est un atome d'hydrogène, transforme le produit obtenu en un dérivé de (méthyl-4 pipérazinyl-1 ) -8 benzo[b]naphtyridine puis, éventuellement, prépare le sel du dérivé de benzo[b)naphtyridine obtenu.Alk is a straight or branched alkyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, by any known method to obtain an acid from an ester, without touching the rest of the molecule, then, if necessary, eliminates the protective group from alkyllamino radical, and / or when it is desired to prepare a product according to claim 1, for which R1 is methyl and when the corresponding product has been obtained for which Ri is a hydrogen atom, transforms the product obtained into a derivative of (methyl-4 piperazinyl-1) -8 benzo [b] naphthyridine then, optionally, prepares the salt of the benzo derivative [b) naphthyridine obtained. 4 - Composition caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé selon la revendication 1, à l'état pur ou en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles.  4 - Composition characterized in that it contains at least one derivative according to claim 1, in the pure state or in combination with one or more compatible diluents or adjuvants.