FR2641188A1 - Procede pour preparer des microcapsules assurant la liberation rapide d'un medicament en tant qu'ingredient actif - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un procédé pour la préparation de microcapsules assurant la compression directe d'un médicament en comprimés et la libération rapide du médicament en tant qu'ingrédient actif à partir des comprimés, qui consiste à microencapsuler les granules cristallins d'ingrédients actifs insolubles dans le cyclohexane ayant une granulométrie égale au maximum à 1 000 mum, de préférence inférieure à 60 mum et de manière particulièrement préférable inférieure à 30 mum, dans un milieu à base de cyclohexane avec de l'éthylcellulose admise en une quantité de 1:30 à 1:15, de préférence 1:20 à 1:10, par rapport à la substance du noyau, si désiré, en présence de 0,001 à 1,0 % en poids/volume, de préférence 0,01 à 0,05 % en poids/volume, d'un agent tensio-actif anionique; ou à post-traiter les granules de médicament microencapsulés avec de l'éthylcellulose par un agent tensio-actif dissous dans le cyclohexane et admis en une quantité de 0,001 à 1,0 % en poids/volume, de préférence 0,1 à 0,5 % en poids/volume, par rapport au cyclohexane.

Description

La présente invention concerne la préparation de microcap-

sules procurant la libération rapide d'un médicament en tant qu'ingrédi-

ent actif et directement transformables en comprimés. Plus particulière-

ment, l'invention concerne un procédé pour la préparation de microcapsu-

les assurant la compression directe de médicaments en comprimés et

la libération rapide du médicament A partir des comprimés.

Le procédé de l'invention consiste A microencapsuler

les granules cristallins d'ingrédients actifs insolubles dans le cyclo-

hexane ayant une granulométrie égale au maximum A 1000 p s de préférence inférieure A 60 F et de manière particulièrement préférable inférieure à 30 Ms dans un milieu à base de cyclohexane avec de l'éthylcellulose admise en une quantité de 1:30 A 1:5, de préférence 1l20 à 1:10, par rapport à la substance du noyaus si désiré, en présence de Os001 A 1,0% en poids/volume (pds/vol.) d'un agent tensio-actif anionique; ou A post- traiter les granules de médicament microencapsulés avec de l'éthylcellulose par un agent tensio-actif dissous dans le cyclohexane et admis en une quantité de 0X001 A à107 en poids/volume par rapport au

cyclohexane. De préférences on utilise comme agents tensio-actifs anioni-

quess des dialcoyl sulfosuccinates et de manière davantage préférées

le dioctyl sulfosuccinate de sodium.

Les procédés de microencapsulation ou les produits micro-

encapsulés sont respectivement utilisés surtout pour préparer des compo-

sitions à libération lente (libération prolongée) dans l'industrie pharmaceutique. Ceci vaut en particulier en ce qui concerne les produits microencapsulés avec ltéthylcellulose, car la libération des médicaments A partir des microcapsules ou des comprimés réalisés par compression des microcapsules est retardée par la paroi de microcapsule insoluble dans l'eau constituée d'éthylcellulose. Ainsi, une majorité absolue de descriptifs de brevets consacrés A la microcapsulation concernent des compositions A libération prolongée. La préparation de microcapsules d'acide acétylsalicylique à libération prolongée est publiée dans les descriptifs de Brevets des U.S.A. Nos 3.341.416, 3.488.418, 3.524.9109 3. 703 576, 3.891.570 et 3.951.851; la préparation de microcapsules d'indométhacine à libération prolongée est divulguée dans le descriptif

de Brevet des U.S.A N 3.557.279.

Des procédés pour la préparation de microcapsules assurant la libération lente de différentes sortes de médicaments en utilisant l'éthylcellulose cormne substance de paroi des microcapsules est relatée dans d'autres descriptifs de brevets. Dans ces procédés, on fait varier les agents auxiliaires favorisant la formation complète possible de l'enrobage d'éthylcellulose, à savoir influençant la séparation dite de phases. Des procédés de ce type sont publiés, par exemple, dans les descriptifs de Brevets des UoS.A Nos 3.155.590j 3.531.418, 3.909.444, 4.107.072, 4.389. 331, 4.411.933 de mnême que dans la demande de Brevet Britannique publiée sous le N 2.002,318 et dans les demandes de Brevets

Européens publiées sous les Nos 38.973 et 99.109.

Il est de caractéristique courante avec les microcapsules préparées en utilisant les procédés précités, que la libération du médicament est retardée, 50% du médicament étant libérés pendant 60

minutes ou plus tard. De manière similaires la préparation de compositi-

ons à libération prolongée est publiée dans le descriptif de Brevet Hongrois N 187.215, dans lequel le médicament microencapsulé avec de 1'éthylcellulose est mélangé avec une quantité limitée d'une substance auxiliaire gonflable dans l'eau et soumis à une compression pour le transformer en comprimés. De cette manières on prépare des comprimés à libération prolongée qui sont lentement désintégrés dans un milieu aqueux.

Toutefois, l'enrobage des granules cristallins de médica-

ments avec l'éthylcellulose a non seulement pour effet de retarder la libération du médicament, mais la compressibilité avantageuse des

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granules enrobés est également assuree par l'éthylcellulose Ltilisée come liant pour les comprimés. Ainsi, dans le cas de microcapsules ayant une granulométrie et un pouvoir d'écoulement convenables, les

médicament microencapsulés peuvent 9tre directement soumis à une compres-

sion pour ttre transformés en comprimés sans aucune granulation supplémen-

taire. (Dans l'industrie pharmaceutiques le procédé de " compression directe en comprimés " implique que le médicament soit mélangé avec les agents auxiliaires pour comprimés, à savoir des agents anti-friction, des agents de désintégrations des promoteurs de pouvoir d'écoulement et des liants, et transformé par compression en comprimés). Ainsi, dans ces cas, la microencapsulation remplace le procédé classique de granulation qui est principalement préféré pour des médicaments qui

sont présents à doses élevées et qui ne peuvent être soumis à une compres-

sion qu'avec difficultés seulement. C'est-à-dire que dans le cas de médicaments difficilement compressibles et en doses élevées, il peut tre éventuellement nécessaire d'utiliser une quantité élevée d'un liant telles pour obtenir une compression satisfaisante en comprimés,

que cette quantité élevée du liant nie puisse se dissoudre dans une quan-

tité utilisable du liquide de granulation employé dans la granulation

par pétrissage. D'autre parts lorqu'on utilise une granulation par flui-

disations il est nécessaire de recourir à un volume de liquide de granula-

tion tel qu'il rend le temps de granulation exagérément long. Ces pmblèmes ne surviennent pas durant la microencapsulation effectuée dans une suspension en cyclohexane et l'enrobage continu développé sur la surface des granules est particulièrement satisfaisant pour améliorer dans une grande mesure la compression en comprimés de médicaments ayant

une lubrification défavorable.

Toutefois, la microencapsulation avec l'éthylcellulose, qui est extrimement simple et largement utilisée pour des médicaments$ nta pas pu être utilisée jusqu'à présent dans le but discuté ci-dessus, en raison de l'effet retardateur de libération exercé par l'enrobage dtéthylcellulose. A savoir que, dans le cas des comprimés traditionnels ainsi dénommés, l'objectif est d'assurer la libération la plus rapide possible du médicament et la valeur la plus basse de la vitesse de

libération du médicament est dans chaque cas spécifiée pour ces composi-

tions dans les pharmacopées, le plus largement dans USP XXI.

Le besoin d'une telle utilisation de microcapsules à base d'éthylcellulose est indiqué par le fait ques selon le descriptif de Brevet des U.S.A. N 4.123.383 ou la demande de Brevet Européen

équivalente publiée sous le N 76.428, on a tenté de résoudre l'accéléra-

tion de la libération du médicament à partir des microcapsules d'éthylcel-

lulose par la préparation de microcapsules présentant un enrobage incom-

plet. Conformément au procédé publié, on provoque la coacervation de

l'ét-ylcellulose en refroidissant la solution d'éthylcellulose en cyclo-

hexane, puis on ajoute le médicament par portions dans les microcapsules "vides" ainsi formées. Sous le choc des granules de médicament et des microcapsules vides maintenues dans un état plastique, il se forme des microcapsules partiellement enrobées, dont ltenrobage est solidifié par refroidissement du système. Un inconvénient de ce procédé est que le degré de l'enrobage "partiel" peut difficilement ttre réglé et que le processus de microencapsulation est en fait pas réalisé en raison

de l'enrobage partiel.

De manière similaire, un procédé pour préparer des micro-

capsules à libération rapide est-décrit dans le descriptif de Brevet des U.S.A. N 4.462e982e Selon ce procédés on incorpore à la paroi en éthylcellulose de la microcapsule et/ou au noyau de la microcapsule, des substances polymères ayant une petite dimension de particule et étant gonflables dans un milieu aqueux. Un inconvénient de ce procédé consiste également en ce que l'incorporation de substances gonflables dans lVeau (couramment appelées agents de désintégration) à la paroi

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de capsule exige un contr81e très précis du procédé de microencapsulati-

ons car l'incorporation à la paroi de ces substances ne devient seulement possible qu'après que les granules ont été revêtus par l'éthylcellulose

alors que le rev-tenent n'est toutefois pas encore solidifié. L'incorpo-

ration des agents de désintégration au noyau des microcapsules exige

en fait une granulation classique.

Un désavantage supplémentaire de ce procédé est que

l'on doit utiliser une quantité relativement grande d'agent de désinté-

gration pour obtenir la libération convenablement rapide et, par suites d'après les exempless la teneur en médicament des microcapsules peut être au plus de 10 à 65%. Dans le cas de médicaments en doses élevéess la dimension du comprimé peut éventuellement se trouver augmentée dans

une mesure rendant l'ingestion difficile.

Ainsi, jusqu'à présent on ne pouvait pas développer un procédé assurant la libération rapide des médicaments à partir de microcapsules ou de comprimés obtenus par compression des microcapsuless d'une manière simple ou par l'utilisation de faibles quantités d'autres additifs. L'expression "libération rapide du médicament"s telle qu'utilisée ci-aprèss signifie que les exigences de dissolution prescrites dans USP XXI sont satisfaites en ce qui concerne les compriméss éventuellement les capsules, traditionnels contenant un

médicament en tant qu'ingrédient actif.

Au cours des recherches entreprises par la Demanderesses visant à préparer des microcapsules en éthylcellulose à libération rapides il a été observé d'une manière inattendue que les microcapsuless contenant une quantité élevée du médicament et assurant une coempression favorable en comprimés aussi bien qu'une libération rapide du médicament, peuvent ttre préparés en effectuant la microencapsulation en présence d'un agent tensio-actif anionique soluble dans le cyclohexane ou en 264 11u8 traitant les microcapsules prates avec la solution en cyclohexane d'un

agent tensio-actif anionique.

Conformément à la présente inventions on prépare les microcapsules enrobées d'éthylcellulose par - le mélangeage conjoint de l'éthylcellulose, de l'agent tensio-actif anionique et du médicament à microencapsulers dans le cyclohexane à la température ambiantes - le chauffage du système à environ 800C et son agitation pendant 30 à 120 minutes afin de dissoudre l'éthylcelluloses - le refroidissement du système à la température ambiante (20 à 30 C) sous agitation constantes

- l'élimination des microcapsules formées, par filtration et leur sécha-

gee Conformément à un autre mode de réalisation du procédé de l'invention, on peut préparer les microcapsules par - le mélangeage de l'éthylcellulose avec le médicament à microencapsuler, dans le cyclohexane à la température ambiantes - le chauffage du système à 80 C et son agitation pendant 30 à 120

minutes afin de dissoudre l'éthylcellulose, -

- le refroidissement du système à la température ambiante (20 à 30 C) sous agitation constantes

- l'addition d'un agent tensio-actif anionique à la suspension de micro-

capsules formée$ l'agitation du système pendant 30 à 240 minutes, puis

la filtration et le séchage des microcapsules.

D'une manière différente, on peut combiner les premier et second modes de réalisation précités, à savoir que l'on peut ajouter

au système une partie de l'agent tensio-actif anionique avant la micro-

encapsulation, et ajouter l'autre partie de celui-ci après la microenca-

psulation. On peut utiliser le procédé de l'invention pour tout

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-7 médicament ne se dissolvant pas dans le cyclohexane (c'estmà-dire lorsque sa solubilité dans le cyclohexane à 80 C est inférieure à 1%). Pour une libération rapide du médicaments sa granulométrie doit 8tre au maximum de 1000 /, mais convenablement sa granulométrie est inférieure à 60 / et de manière davantage préférée, on utilise des médicaments

ayant une granulométrie inférieure à 30.

La teneur en groupes éthoxy de l'éthylcellulose utilisée

dans le procédé de l'invention peut ttre comprise entre 48s0 et 49,5%.

-A savoir que dans le cas d'une autre teneur en groupes éthoxys la solubi-

lité de l'éthylcellulose dans le cyclohexane est respectivement trop

faible ou trop élevées de sorte que la formation de la paroi de microcap-

sule devient défectueuse ou que les microcapsules adhèrent les unes

aux autres pendant la filtration ou le séchage. La viscosité de lléthyl-

celluloses mesurée dans une solution à concentration de 57e dans un mélange 4:1 de toluène/éthanol est de 7 à 100 cP, de préférence 100 cP. Comme agents tensio-actifs anioniquess seuls les agents à activité

de surface se dissolvant dans le cyclohexane peuvent ttre pris en consi-

dération. Parmi ceux-cis l'utilisation des dialcoyl sulfosuccinatess

en particulier du dioctylsulfosuccinate de sodiums est préférée.

La Demanderesse a trouvé au cours de ses recherches que les agents tensioactifs non ioniques ou les agents tensio-actifs anioniques insolubles dans le cyclohexane ne conviennent pas pour

l'utilisation dans le procédé de l'invention.

On peut faire varier le rapport entre l'éthylcellulose et la substance du noyau de 1:30 à 1:5, de préférence entre 1:20 et 1310. La quantité d'éthylcellulose par rapport au cyclohexane est

de 095 i 5% en poids/volumes de préférence 2 à 3% en poidslvclume.

La quantité de l'agent tensio-actif anionique par rapport au cyclohexane est de Os001 à 140% en poids/volume. Dans la première

variante du procédés dans laquelle on ajoute l'agent tensio-actif anio.

nique au système avant la microencapsulations eCe est de 0,01 à 0,05% en poids/volune, tandis qu'elle est de préférence de 0,1 à

0,5% en poids/volume lorsque les microcapsules sont traitées. C'est-

à-dire qu'on a expérimentalement démontré qu'en utilisant l'agent tensio-

actif anionique en une concentration supérieure à 0,1%7. en poids/volume par rapport au cyclohexanes il se forme des microcapsules individuelles de faible dimension donts respectivement la capacité d'écoulement ou

la compressibilité avec transformation en comprimés n'est pas satisfai-

santeé Cependants cet effet n'est pas observé lorsque les microcapsules sont post-traitées avec l'agent tensio-actif anionique: dans ce cass la libération du médicament à partir des microcapsules est accélérée

par comparaison avec les microcapsules non traitées.

Le r81e de l'agent tensio-actif anionique dans le procédé

précité n'est pas entièrement clair. Les molécules de l'agent tensio-

actif anionique peuvent 8tre respectivement incorporées à la paroi

de microcapsule pendant la microencapsulation ou pendant le post-traite-

ment des microcapsules et, d'autre parts elles peuvent être liées sur la surface des microcapsules par un processus de sorption. Dans le premier cass il peut se former des "canaux" hydrophiles dans la partie interne de la paroi de microcapsule, tandis que dans le dernier cas, la surface extérieure des microcapsules devient hydrophile. Les deux phénomènes conduisent à un mouillage plus rapide des microcapsules

et à ltaccélération de la libération du médicament.

On peut préparer le mélange utile pour la compression en comprimés, en ajoutant les agents auxiliaires (lubrifiants, agents de désintégration et agents glissants) couramment utilisés dans la fabrication des comprimés. aux microcapsules préparées en utilisant

le procédé selon ltinventions puis en homogénéisant le mélange obtenu.

Des substances de charge qui sont avantageuses pour la compression avec obtention de compriméss telles que la cellulose microcristallines le

2.6 4118 3

lactose et autres, peuvent également 8tre utilisées dans le cas de

compositions contenant une quantité relativement faible du médicament.

L'invention est illustrée en détails à l'aide des Exemples non limitatifs suivants. Afin de démontrer l'effet du procédé selon l'invention, les valeurs de libération mesurées sur des microcapsules préparées de la même manière mais sans agent tensio-actif anionique,

sont également présentées dans les Exemples à titre de comparaison.

Exemple 1

Préparation de microcapsules contenant l'alpha.méthyldopa On pèse dans un ballon tricol à fond rond, muni d'un condenseur à reflux et dtun agitateurs 50 g d'alpha-méthyldopaT 5 g d'acide tartrique (90% en poids des deux substances ont une granulométrie inférieure à 60 m) et 5 g d'éthylcellulose (STD type 1009 ayant une teneur en groupes éthoxy de 48, 0 à 49,5%. et ayant une viscosité de 100 cP mesurée dans un viscosimètre Ubbelohde en solution à 5% dans le mélange de 80. de toluène et de 20/. d'éthanol à 25 0C). On ajoute 250 ml de cyclohexane ets respectivement dans les expériences As B, Ca Ds E et F# on ajoute respectivement 00 g, 0:01 gs 0,025 gs 0,05 gs 0t125 g et 095 g de dioctylsulfosuccinate de sodium dans la mfme succession. Ainsi, la concentration du dioctylsulfosuccinate de sodium se trouve être respectivement de 0,0, 0O004, 0,01, 0O02, 0,05 et 0,2% en poids/volumeT dans la succession précitée. On chauffe le système à 80 C, à savoir le point d'ébullition du cyclohexane, au bain-marie sous agitation constante et on poursuit l'agitation sous reflux pendant une heure supplémentaire. Puis, on laisse le système refroidir lentement à 50 C pendant environ une heure et ensuite à 250C pendant 30 minutes supplémentaires. On récupère par filtration les microcapsules formées et on les sèche sur des plateaux. La granulométrie des microcapsules obtenues est comprise entre 100 et 2001 dans les expériences As B, C et Dg et entre 20 et 100/ m dans les expériences E et F (mesurée en utilisant le tamis à jet d'air "Alpine"). Le rendement est de 93

à 977.

On homogénéise les microcapsules conjointement avec les agents auxiliaires pour comprimés dans un mélangeur de forme cubique pendant 20 minutess puis on les comprime dans une machine à comprimés excentrique en obtenant des comprimés contenant 250 mg d'alpha-méthyldopa chacun en tant qu'ingrédient actif. Dans les expériences As B, C et

Ds la substance peut etre compressée en comprimés d'une manière satisfai-

sante: en utilisant une pression de compression de 10.000 Ks la résistan-

ce à la rupture des comprimés d'un diamètre de 10 m est d'environ Np tandis que dans l'expérience E on peut observer de l'adhérence et des tirages sur les dispositifs de compression. On ne peut préparer aucun comprimé dans le cas de l'expérience F. On détermine la libération du médicament à partir des comprimés dans un appareillage d'examen de dissolution à rotor selon USP XXI, tel que décrit dans le paragraphe 'Methyldopa Tablets" en utilisant 900 ml dlacide chlorhydrique 0,1 N comme milieu dissolvant

sous agitation à la vitesse de 50 tours par minute, Dans ce cas, ltexigen-

ce porte sur une dissolution d'au moins 85% du médicament pendant 20

minutes (en mesurant 6 comprimés).

Les composants du mélange pour la compression en comprimés sont les suivants: Microcapsules d'alpha-méthyldopa 50,0 g Dioxyde de silicium colloldal 0,24 g Talc 0,32 g Stéarate de magnésium 0,32 g Croscarmellose sodique 2,72 g Résultats de l'examen de dissolution:

26 4 1188

Médicament dissous % Concentration du dioctylsulfosuccinate de sodium % en poids/volume Temps de A B C D E F dissolutions 0,0 0,004 O01 0s02 0,05 0,2 en minutes 5 37,2 32,6 74o,7 8193 100 On ne peut 47,3 4394 85,8 97,4 pas réaliser 53,4 50,9 91,9 100 une compression

56,5 5690 96,0 avec obten-

tion de comprimés i5 Ainsi, d'après les examens précités, la libération du médicament à partir des microcapsules d'alpha.méthyldopa atteint le degré désiré sous l'effet du dioctylsulfosuccinate de sodium admis

en une quantité de 0,01% en poids/volume calculée par rapport au cyclohe-

xane. Toutefois, l'utilisation du diocty.lsulfosuccinate de sodium en une quantité de 0,05% en poids/volume ou davantage entratne-un problème

dans la compression des microcapsules en conprimés.

Exemple 2

Post-traitement des microcapsules dtalphaiméthyldopa par le dioctylsulfosuccinate de sodium On effectue la microencapsulation de l'alpha méthyldopa en utilisant la couposition A telle que décrite dans l'Exemple 1, à savoir que l'on n'utilise pas de dioctylsulfosuccinate de sodium dans la microencapsulation. Toutefois, après avoir refroidi les microcapsules,

on ajoute au système à 20 C, en les pesants 0,025 g de dioctylsulfosucci-

nate de sodium dans l'expérience G et 0S25 g de dioctylsulfosuccinate de sodium. dans une nouvelle expérience H. Après l'addition de l'agent tensio-actif, on agite le système pendant une heure supplémentaire,

puis on le filtre et on le sèche. On soumet à une compression les micro-

capsules obtenues en formant des comprimées en utilisant les additifs et le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1. On détermine la libération

du médicament à partir des comprimés comme décrit dans ltExemple 1.

Résultats des examens de dissolution Temps de dis- E x p é r i e n c e solutions en minutes Concentration du G H dioctylsulfosucci- 0S01% en 0, 1% en nate de sodium poids/volume poids/volume

- %7 %

4797 68,9

56s3 7896

15 64,9 95,5

7296 98,4

D'après les résultats précités, le dioctylsulfosuccinate de sodium ajouté par la suites exerce moins d'effet que lorsqu'il est utilisé pendant la microencapsulation (en se basant sur la comparaison des expériences C à G) . L'utilisation du dioctylsulfosuccinate de sodium en une quantité de 0, 01% accélère la dissolution dans la mesure désirée dans ce cas9 égalements mais sans aucun inconvénient sur la compression

en comprimes.

Exemple 3

Exemple pour la comparaison de l'utilisation d'autres agents tensioactifs

Afin d'illustrer l'effet insatisfaisant des agents tensio-

actifs qui sont différents des agents tensio-actifs anioniques solubles

dans le cyclohexane utilisés selon l'inventions on prépare des microcap-

sules d'alpha-méthyldopa en utilisant deux agents tensio-actifs non ioniques (Span 60, Brij 78) et un agent tensio-actif anionique mais insoluble dans le cyclohexane (laurylsulfate de sodium). On effectue la microencapsulation dans les expériences I, J et K comme décrit dans l'Exemple 1, mais avant la microencapsulation, on ajoute respectivement au système 0,05 g de Span 60 (tristéarate de sorbitan) ou 0,05 g de Brij 78 (éther polyoxyéthylène stéarylique) ou 0,05 g de laurylsulfate

de sodium.

On soumet à la compression les microcapsules obtenues en formant des comprimés, avec utilisation de la composition décrite dans l'Exemple 1. En déterminant la libération du médicament à partir des comprimés, on obtient les résultats suivants: Temps de dis- E x p é r i e c e solution, I J K en minutes Span 60 Brij 78 Laurylsulfate de sodium

% % %

5 13,0 6D0 14,1

2390 15t5 30,7 28t,0 23,8 4793 D'après les résultats précités, on peut affirmer que la libération du médicament ntest pas favorisée par l'utilisation

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des agents tensio-actifs mentionnés ci-dessus.

Exemple 4

Préparation de microcapsules de chloromphénicol On pèse 50 g de chloramphénicol (9/07. du médicament ont une granulométrie inférieure à 60 rm) et 5 g d'éthylcellulose (dt'une qualité telle que décrite dans l'Exemple 1) dans un ballon tricol à fond rond d'un volume de 500 ml mni d'un condenseur à reflux et d'un agitateur. On ajoute 250 mI de cyclohexane ets dans l'expérience Is 09025 g de dioctylsulfosuccinate de sodium, tandis que dans l'expérience

II, on effectue la microencapsulation sans ajouter du dioctylsulfosucci-

nate de sodium. Dans les deux cas, on obtient des microcapsules bien filtrables ayant une granulométrie de 100 à 200 m que tl'on compresse en comprimés conjointement avec les composants suivants: Microcapsules de chloramphénicol 50O0 g Dioxyde de silicium colloïdal 0s36 g Stéarate de magnésium 0s45 g Talc 0,45 g Croscarmellose sodique 3,27 g On homogénéise les composants ci-dessus dans un mélangeur de forme cubiques puis on les soumet à une compression dans une machine à comprimés excentriques en formant des comprimés avec utilisation d'un

dispositif de compression biconvexe d'un diamètre de 10 mm. La résistan.

ce à la rupture des comprimés pesant 300 mg chacun est de 70 à 90 N. On détermine la libération du médicament à partir des comprimés en utilisant un appareillage à panier rotatif selon USP XXI

dans de l'acide chlorhydrique 0O1 N come milieu dissolvant sous agita-

tion à la vitesse de 100 tours par minute. Dans ce case l'exigence

porte sur une dissolution supérieure à 857. pendant 30 minutes.

Résultats des examens de dissolution: Temps de dis- E x p é r i e n c e solutions I II

en minutes avec agent tensio- sans agent tensio-

actif actif

% %

41-42 27-37

63-64 44-52

15 79-83 53-65

91,94 63-77

100 73-87

D'après les résultats précités$ la libération du

médicament dans la mesure désirée est assurée par 0,01% de dioctylsulfo-

succinate de sodium (calculé par rapport au cyclohexane) utilisé pendant la microencapsulationo

Exemple 5

Préparation de microcapsules de captopril On prépare des microcapsules de captopril selon l'Exemple 4 en présence de ou sans l'addition de dioctylsulfosuccinate de sodium (utilisé en une quantité de 0,01% en poids/volume). Dans les deux casa on obtient des microcapsules blanches, d'aspect attrayant, pratiquement

inores, ayant une granulométrie comprise entre 100 et 200pm.

On homogénéise les microcapsules obtenues conjointement avec les additifs pour comprimés suivants pendant 20 minutes:

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Microcapsules de captcpril 27,5 g Cellulose microcristalline (PH 101) 10, 0 g Huile de ricin hydrogénée (Cutina H) 1,0 g Lactose monohydraté 35,2 g Stéarate de magnesium 0,5 g Talc 0,8 g Formaldéhyde-caséine (Esma-Spreng) 5,0 g On soumet à une compression l'homogénéisat en obtenant des comprimés de 6 mm de diamètre pesant chacun 80 mg et contenant chacun 25 mg de l'ingrédient actifs En déterminant la libération du médicament, on obtient les résultats suivants: Temps de dissolution, I II

en minutes Avec 0,01% en pds/vol. Sans agent tensio-

de dioctylsulfosucci- actif nate de sodium % % e

88,2-92,0 85,1-90,4

20 97,4-98,4 93,6-97,8

98,9-100 9695-100

D'après les résultats ci-dessus, lorsqu'on prépare les microcapsules de captopril en utilisant de léthylcellulose son tiers intérieur la cavité se trouvant sur la distance de 4 médicament

en tant qu'ingrédient actif), on obtient un produit directement compres-

sible ayant une valeur de dissolution appropriée.

Exemple 6

Préparation de microcapsules de lévomépromazine On prépare des microcapsules de lévomépromazine selon liExemple 4 en présence de ou sansl'addition de dioctylsulfosuccinate de sodium en une quantité de 0O01% en poids/volume. Dans les deux cas, on obtient un produit blancs d'aspect attrayants ayant une granulométrie

de 100 à 200.m.

On homogénéise les microcapsules obtenues, conjointement avec les additifs pour comprimés suivants pendant 20 minutes: Microcapsules de lévoméprccazine 37,2 g Cellulose microcristalline (PH 101) 8,0 g Dioxyde de silicium colloldal 0,6 g Stéarate de magnésium 0,7 g Talc 0s7 g Croscarmellose sodique 7,2 g Lactose monohydraté (DCL 11) 25,6 g 80,0 g On soumet à une compression lthomogénéisat en obtenant des comprimés qui pèsent chacun 80 mg et qui contiennent chacun 33,8 mg de maléate de lévomépromazine (25 mg de lévomépromazine base)., En détermina= la libération du médicament à partir des comprimés, on obtient les résultats suivants: Temps de dissolutions Médicament dissous en minutes I II

Avec agent tensio- Sans agent tensio-

actif actif

% %

82*83 81-85

90-93 91-93

91-95 93-97

D'après les résultats ci-dessus, lorsqu'on prépare les microcapsules de lévomépromazine en utilisant de l'éthylcellulose en une quantité de 10% en poids/volume (calculée par rapport au médicament en tant qu'ingrédient actif), on obtient un produit

directement compressible ayant une valeur de dissolution convenable.

Exemple 7

Préparation de microcapsules de méprobamate

Pour la préparation de microcapsules contenant du méproba-

mate dans les expériences Is IIp III et IV" on pèse les composants suivants dans l'appareil décrit dans l'Exemple 1:

I II III IV

Méprobamate 50o0 g 50,0 g 50S0 g 50,0 g Ethylcellulose 5,0 g 5,0 g 7,5 g 7,5 g

Dioctylsulfo-

succinate de sodium 0,0 g 0,025 g 0O0 g 09025 g Cyclohexane 250 ml 250 ml 250 m=1 250 ml On effectue la microencapsulation cotue décrit dans l'Exemple 1. On homogénéise les microcapsules obtenues avec les additifs pour comprimés cités ci-après pendant 20 minutes. On soumet à une compression lhomogénéisat en obtenant des comprimés de 10

mm de diamètre dont chacun contient 250 mg de l'ingrédient actif.

Microcapsules de méprobamate 501,0 g Dioxyde de silicium colloïdal 0,44 g Talc 0,55 g Stéarate de magnésium 0,55 g Crosca -ellose sodique 5,06 g La résistance à la rupture des comprimés préparés à partir des microcapsules avec les compositions I et II est faible

2641 188

(2 à 3 N)I tandis que l'on peut obtenir des comprimés ayant une résistance convenable de 7 à 10 N par compression des microcapsules:

ayant les compositions III et IV.

Exemple 8

Préparation de microcapsules de paracétamol Pour la préparation de microcapsules contenant du paracétamol# on pèse 50s0 g de paracétamols 5, 0 g dtéthylcellulose, 09025 g de dioctylsulfosuccinate de sodium et 250 ml de cyclohexane dans l'appareil décrit dans l'Exemple 1. On effectue la microencapsulac

tion come décrit dans l'Exemple 1.

On mélange les microcapsules conjointement avec les additifs pour comprimés suivants: Microcapsules de paracétamol 49,5 g Dioxyde de silicium colloïdal 0,4 g Stéarate de magnésium 0,5 g Talc 0s4 g Croscanmellose sodique 2,7 g On soumet à une compression l'homogénéisat en obtenant des comprimés contenant chacun 600 mg de paracétmol, en utilisant

un dispdsitif de compression de 12 mmn.

On trouve les valeurs de dissolution suivantes: Temps de dissolution, Médicament dissous en minutes %

1 9-13

3 56-60

71m72

82-85

2641 188

Dans ce cass l'exigence de dissolution est d'au moins %,o pendant 30 minutes. L'exigence est satisfaite par la composition

préparée selon llinventior.

Exemple 9

Préparation de microcapsules de sulfaméthoxazole

On prépare des microcapsules contenant du sulfaméthoxazo-

le cómne décrit dans l'Exemple 4 en la présence ou sans l'addition de dioctylsulfosuccinate de sodiums ajouté en une quantité de 0Ol% en poids/volume. On mélange les microcapsules obtenues, conjointement

avec les additifs pour comprimés suivants:.

Microcapsules de sulfaméthoxazole 44,0 g Dioxyde de silicium colloïdal 0, 4 g Stéarate de magnésium 0,45 g Talc 0,45 g Croscarmellose sodique 4,7 g On soumet l'homogénéisat à une compression en obtenant des comprimés d'un diamètre de 10 mm dont chacun contient 400

mg d'ingrédiant actif.

On détermine la libération du médicament à partir des comprimés en utilisant l'appareillage à panier rotatif selon USP XXI dans 900 ml d'acide chlorhydrique OsI n comme milieu dissolvant

sous agitation A vue vitesse de 100 tours par minute.

On obtient les résultats de dissolution suivants:

26 41188

HMédic a m e n t d i s sous Temps de dissolution I II

en minutes Avec agent tensio- Sans agent tensio-

actif actif

*% %

39-40 24-28

54-56 38-43

67-68 49_i52 Ainsi, l'exigence de dissolution (à savoirs 55% pendant 20 minutes) est satisfaite par les comprimés résultant de la compression des microcapsules préparées en utilisant 1l

agent tensio-actif.

2641 188

Claims (9)

REVENDICATIONS

1. Procédé pour la préparation de microcapsules assurant la compression directe d'un médicament en comprimés et la libération rapide du médicament en tant qu 'ingrédient actif à partir des comprimés, caractérisé en ce que l'on procède à la microencapsulation de granules cristallins d'ingrédients actifs insolubles dans le cyclohexane,ayant une granulométrie égale au maximu à 1OOOp m, de préférence inférieure à 601m et de manière particulièrement préférable inférieure à 301ms dans un milieu à base de cyclohexane avec de l'éthylcellulose admise en une quantité de 1:30 à 1:59 de préférence 1:20 à l:10, par rapport à la substance du noyau, si désirés en présence de 001 à 1,0% en poids/volumne, de préférence 0,01 à 0,05% en poids/volumes d'un agent tensio-actif anionique; ou en ce que l'on poste-traite les granules de médicament microencapsulés avec de l'éthyl-cellulose par un agent tensio-actif dissous dans le cyclohexane et admis en une quantité de 0001 à 1.0% en poids/volume, de préférence

Oj1 à 057. en poids/volumes par rapport au cyclohexane.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on

utilise des dialcoyl sulfosuccinates, de préférence le dioctylsulfosuc-

cinate de sodiums en tant qu'agents tensio-actifs.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise la Lo3-(34-dihydroxyphényl)-2-méthylalanine ("maéthyldopa)

en tant qu'ingrédient actif.

4. procédé selon la revendication 1 ou 2 caractérisé en ce qu'on utilise le 2,2-dichloro-N-/7-hydroxy-1-hydroxymethyl-2-(4-nitrophényl)

éthyl7acétamde (chloramphénicol) en tant qu'ingrédient actif.

5. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on utilise la 1-(3,mercapto-2-.méthyl-1-oxopropyl)-L-proline (captopril)

en tant qu'ingrédient actif.

6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on

À30 utilise la (R)-2-méthoxy-NNN3.-trimfthyl-lOH-phénothiazine-10-

26 4 1188

propanamine (lévomépromazine) en tant qu'ingrédient actif.

7. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu'on

utilise le 2-méthyl-2-n-propyl-l,3-propanediol dicarbamate (méproba-

mate) en tant qu'ingrédient actif.

8. Procédé selon la revendication 1 ou 2? caractérisé en ce qu'on

utilise le N-(4-hydroxyphényl)acétamide (paracétamol) en tant qu'ingz.

dient actif.

9. Procédé selon la revendication l ou 2, caractérisé en ce qu'on

utilise le 4-amino-N-(5-méthyl-3-isoxazolyl)-benzènesulfamide (sulfa-

méthoxazole) en tant qu'ingrédient actif.