CH678696A5

CH678696A5 -

Info

Publication number: CH678696A5
Application number: CH4667/89A
Authority: CH
Inventors: Pal Dr Fekete; Denes Bezzegh; Katalin-Suemegh Zukovics; Zsuzsanna-Hoffmann Jambor; Janos Tombor
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-12-30
Filing date: 1989-12-28
Publication date: 1991-10-31
Also published as: IT1237544B; IT8922873A1; GB2226804B; DE3943338A1; HU201869B; FR2641188B1; US5192552A; GB8929343D0; IT8922873A0; JPH02237914A; GB2226804A; FR2641188A1; HUT52946A

Description

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RH

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die ihren Wirkstoff schnell abgeben und zur unmittelbaren Tablettierung geeignet sind.

Die Mikroverkapselungsverfahren beziehungsweise mikroverkapselte Produkte werden in der Arz-neimittelherstellung in erster Linie zur Herstellung retardierter (eine verzögerte Wirkung aufweisender) Präparate eingesetzt. Dies trifft besonders für mit Äthylcellulose mikroverkapselte Produkte zu, weil die aus Äthylcellulose bestehende, in Wasser unlösliche Wand der Mikrokapsel die Freisetzung des Wirkstoffes aus den Mikrokapseln beziehungsweise aus den aus diesen gepressten Tabletten natürlich verzögert. Dementsprechend betrifft der überwiegende Teil der sich auf Mikroverkapseiung beziehenden Patentliteratur Präparate mit verzögerter Wirkung. Die USP 3 341 416, 3 488 418, 3 524 910, 3 703576, 3 891 570 und 3 951 851 zum Beispiel beschreiben die Herstellung von Acetylsalicylsäure-Mi-krokapseln beziehungsweise -Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe, die US-P 3 557 279 betrifft die Herstellung von den Wirkstoff verzögert abgebenden Indomethacin-Mikrokapseln.

In anderen Patentschriften ist die Herstellung von mit unterschiedlichen Wirkstoffen gefüllten, ihren Wirkstoff verzögert abgebenden Mikrokapseln beschrieben, wobei als Wandmaterial der Mikrokapseln Äthylcellulose verwendet wird. Bei diesen Verfahren wird die Art der Hilfestoffe, die die sog. Phasen-separation beeinflussen und die Ausbildung eines möglichst fehlerfreien Überzuges aus Äthylcellulose fördern, variiert. Derartige Patentschriften sind zum Beispiel die folgenden: US-P 3 155 590, 3 531 418, 3 909 444, 4 107 072, 4 389 331 und 4 411 933 sowie die britische Patentanmeldung 2 002 318, ferner EPA 38 973 und EPA 99 109. Für die mit diesen Verfahren hergestellten Mikrokapseln ist im allgemeinen charakteristisch, dass das Herauslösen des Wirkstoffess verzögert erfolgt, dass 50% des Wirkstoffes innerhalb von 60 Minuten oder einer noch längeren Zeit herausgelöst werden. Auch die ungarische Patentschrift Nr. 187 215 betrifft die Herstellung von Präparaten mit verzögerter Wirkstoffabgabe; der mit Äthylcellulose mikroverkapselte Wirkstoff wird mit einer begrenzten Menge eines in Wasser quellenden Hilfsstoffes vermischt und in dieser Form tablettiert. Diese Tabletten zerfallen in wässrigem Medium langsam, der Wirkstoff geht verzögert in Lösung.

Der Überzug der Kristallteilchen des Wirkstoffes mit Äthylcellulose verzögert jedoch nicht nur die Freisetzung des Wirkstoffes, sondern die Äthylcellulose fungiert ausserdem auch als Tablettierungsbindemittel und gewährleistet eine gute Pressbarkeit der überzogenen Teilchen. Gut rieselnde Mikrokapseln geeigneter Teilchengrösse können deshalb unmittelbar, ohne vorheriges Granulieren, zu Tabletten verpresst werden. (Von unmittelbarem Tablettieren oder Pressen spricht man in der Arzneimittelindustrie dann, wenn der Wirkstoff mit den Tablettierungshilfsstoffen - reibungsvermindernden Stoffen, Sprengmitteln, die Rieselfähigkeit verbessernden Substanzen und Bindemitteln - vermischt und das dabei entstandene Pulver tablettiert wird.) In diesem Fall ersetzt die Mikroverkapseiung eigentlich das herkömmliche Granulieren, was in erster Linie bei schiecht pressbaren und in grossen Dosen verabreichten Wirkstoffen von Vorteil ist.

Bei diesen - den schlecht pressbaren und in grosser Dosis verabreichten - Wirkstoffen kann nämlich im Interesse einer entsprechenden Tablettierbarkeit eine derartige Menge Bindemittel erforderlich werden, dass dieses beim Knetgranulieren in der verwendbaren Menge der Granulierflüssigkeit nicht mehr aufgelöst werden kann beziehungsweise beim Fluidgranulieren eine derartige Menge Granulierflüssigkeit gebraucht wird, dass die Granulierzeit unverhältnismässig lang wird. Diese Probleme treten beim Mikroverkapseln in einer mit Cyclohexan bereiteten Suspension nicht auf, und der auf der Oberfläche der Teilchen entstehende kontinuierliche Überzug aus Äthylcellulose kann insbesondere im Falle von Wirkstoffen mit schlechter Lubrikanz (Gleit-, Schmierfähigkeit) die Tablettierbarkeit sehr verbessern.

Das ausserordentlich einfache und für eine sehr breite Palette von Arzneimittelwirkstoffen anwendbare Verfahren der Mikroverkapseiung mit Äthylcellulose konnte jedoch bisher für die Herstellung schnellwirkender Präparate nicht nutzbar gemacht werden, eben wegen der das Herauslösen des Wirkstoffes verzögernden Wirkung des Äthylcelluloseüberzuges. Bei den sog. herkömmlichen Tabletten besteht das Ziel in der schnellstmöglichen Freisetzung des Wirkstoffes, und die Arzneimittelbücher (am ausführlichsten das USP XXI) geben für diese Präparate als Vorschrift den minimalen Wert der Freisetzungsgeschwindigkeit an.

Dass die Anwendung der Mikroverkapseiung mit Äthylcellulose diesem Trend folgt, zeigen zum Beispiel US-P 4 123 383 und die dieser entsprechende EPA 76 428, gemäss denen die Beschleunigung der Wirkstofffreisetzung aus Äthylcellulosemikrokapseln durch einen unvollkommenen Überzug der Mikrokapseln angestrebt wird. Bei diesem Verfahren wird die Koazervation der Äthylcellulose durch Abkühlen der mit Cyclohexan bereiteten Lösung der Äthylcellulose hervorgerufen, und zu den auf diese Weise gebildeten «leeren» Mikrokapseln wird der Wirkstoff dosiert. Durch den Zusammenstoss der Wirkstoffteilchen mit den noch plastischen Mikrokapseln kommt es zur Ausbildug von nur teilweise überzogenen Mikrokapseln, deren Überzug durch Abkühlen verfestigt wird. Das Verfahren hat den Nachteil, dass das Mass des «partiellen» Überziehens schwer regelbar ist und eben durch den partiellen Überzug das Wesen der Mikroverkapseiung nicht realisiert wird.

Auch US-P 4 462 982 betrifft die Herstellung von Mikrokapseln, die ihren Wirkstoff schnell abgeben. Gemäss dem Verfahren werden in die aus Äthylcellulose bestehende Wand der Mikrokapseln

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und/oder in deren Kern in Wasser quellende Polymere kleiner Teilchengrösse eingebracht. Auch dieses Verfahren hat den Nachteil, dass der Einbau der in Wasser quellenden Stoffe (in Fachkreisen nennt man sie auch Desintegrantien) eine sehr genaue Regelung des Mikroverkapselungsprozesses erfordert, weil ein Einbau dieser Stoffe in die Wand nur dann erfolgen kann, wenn die Äthylcellulose die Teilchen bereits überzogen hat, aber noch nicht erhärtet ist. Der Einbau der Desintegrantien in den Kern jedoch erfordert eigentlich eine herkömmliche Granulierung. Nachteilig bei dem Verfahren ist ferner, dass zur Erzielung einer schnellen Wirkstoffabgabe eine verhältnismässig grosse Menge Desintegrantien erforderlich ist und deshalb der Wirkstoffgehalt der Mikrokapseln, wie die Ausführungsbeispiele der Patentschrift zeigen, nur 10-65% betragen kann. Bei in grossen Dosen verabreichten Wirkstoffen werden dadurch die Tabletten derart gross, dass ihre Einnahme Schwierigkeiten bereitet.

Es ist demnach zur Mikroverkapseiung mit Äthylcellulose bisher kein Verfahren bekanntgeworden, mit dem die Herstellung von ihren Wirkstoff schnell abgebenden Mikrokapseln beziehungsweise aus diesen bereiteten Tabletten auf verhältnismässig einfache Weise beziehungsweise mit nur geringen Mengen an Hilfsstoffen möglich ist.

Unter der schnellen Freisetzung des Wirkstoffes wird im folgenden die Erfüllung der in USP XXI niedergelegten Vorschriften für die Wirkstoffabgabe der herkömmlichen Tabletten, fallweise Kapseln der einzelnen Wirkstoffe verstanden.

Bei eigenen Versuchen zur Herstellung von ihren Wirkstoff schnell freisetzenden Mikrokapseln mit Hilfe von Äthylcellulose wurde nun überraschenderweise gefunden, dass gut tablettierbare, ihren Wirkstoff schnell abgebende Mikrokapseln mit einem hohen Wirkstoffanteil hergestellt werden können, wenn die Mikroverkapseiung in Gegenwart einer in Cyclohexan löslichen anionischen oberflächenaktiven Substanz erfolgt oder die bereits fertigen Mikrokapseln mit der Lösung einer anionischen oberflächenaktiven Substanz in Cyclohexan behandelt werden.

Gegenstand der Erfindung ist demnach ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die eine unmittelbare Tablettierung von Arzneimittelwirkstoffen und eine schnelle Abgabe des Wirkstoffes gewährleisten. Für das Verfahren ist charakteristisch, dass man in Cyclohexan unlösliche Wirkstoffe einer Kri-stallteilchengrösse von höchstens 1000 (im, vorzugsweise höchstens 60 um, insbesondere von höchstens 30 um, in Cyclohexan, gegebenenfalls in Gegenwart von 0,001-1,0 w/v%, vorzugsweise 0,01-0,05 w/v%, anionischer oberflächenaktiver Substanzen mit auf die Masse des Kernmaterials bezogen in einem Verhältnis von 1:30-1:5, vorzugsweise 1:20-1:10, eingesetzter Äthylcellulose mikroverkapselt oder die mit Äthylcellulose mikroverkapselten Wirkstoffteilchen mit einer 0,001-1,0 w/v%igen, vorzugsweise 0,1-0,5 w/v%igen, mit Cyclohexan bereiteten Lösung einer anionischen oberflächenaktiven Substanz behandelt. (w/v% = Masse/Volumen-%)

Im einzelnen geht man im erfindungsgemässen Verfahren wie folgt vor. Die Äthylcellulose, die anionische oberflächenaktive Substanz und der Wirkstoff werden bei Raumtemperatur in Cyclohexan miteinander vermischt. Das Gemisch wird unter Rühren auf etwa 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur 30-120 Minuten lang gerührt, damit die Äthylcellulose in Lösung geht. Dann wird das Gemisch unter Rühren auf 20-30°C gekühlt. Die gebildeten Mikrokapseln werden durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet. Alternativ dazu können die Mikrokapseln auch hergestellt werden, indem man die Äthylcellulose in Cyclohexan mit dem Wirkstoff bei Raumtemperatur vermischt, das Gemisch auf etwa 80°C erwärmt und bei dieser Temperatur 30-120 Minuten lang rührt, damit die Äthylcellulose in Lösung geht, dann das Gemisch unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur (20-25°C) kühlt, die Suspension der gebildeten Mikrokapseln mit der anionischen oberflächenaktiven Substanz versetzt und weitere 30-240 Minuten lang rührt und die gebildeten Mikrokapseln dann abfiltriert und trocknet.

Schliesslich ist eine Kombination der beiden beschriebenen Methoden möglich, d.h. ein Teil der anionischen oberflächenaktiven Substanz wird vor dem Mikroverkapseln zugesetzt, und mit dem verbleibenden Teil werden die fertigen Mikrokapseln behandelt.

Das Verfahren ist für alle Wirkstoffe geeignet, die in Cyclohexan unlöslich sind (deren Löslichkeit in Cyclohexan bei 80°C unter 1% liegt). Damit der Wirkstoff schnell in Lösung geht, darf seine Teilchengrösse höchstens 1000 jim betragen, jedoch ist es bevorzugt, Wirkstoffe mit einer Teilchengrösse von unter 60 um, insbesondere unter 30 |im,.zu verwenden.

Der Äthoxygehalt der verwendeten Äthylcellulose soll zwischen 48,0 und 49,5% liegen, weil anderenfalls die Löslichkeit der Äthylcellulose in Cyclohexan zu gering beziehungsweise zu gross ist; das würde zur Ausbildung fehlerhafter Wände führen, beziehungsweise die Mikrokapseln würden beim Filtrieren und Trocknen aneinenderkleben. Die Viskosität der Äthylcellulose (als 5%ige Lösung in einem 4:1-Ge-misch aus Toluol und Äthanol) soll 70-1000 mPas vorzugsweise 1000 mPas betragen.

Von den anionischen oberflächenaktiven Stoffen kommen nur die in Cyclohexan löslichen Tenside in Frage. Unter diesen sind die Dialkylsulfosuccinate, insbesondere das Natriumsalz des Dioctylsulfo-succinats, bevorzugt. Die nichtionischen oberflächenaktiven Stoffe und die in Cyclohexan nicht löslichen anionischen oberflächenaktiven Stoffe erwiesen sich als ungeeignet, wie Versuche ergaben.

Das auf den Kern bezogene Verhältnis der Äthylcellulose liegt zwischen 1:30 und 1:5, vorzugsweise zwischen 1:20 und 1:10. Das Mengenverhältnis zwischen Äthylcellulose und Cyclohexan kann dadurch gekennzeichnet werden, dass die Äthylcellulose im Cyclohexan in einer Menge von 0,5-5 w/v%, vorzugsweise von 2-3 w/v%, vorliegt. Die anionische oberflächenaktive Substanz wird bei der ersten Variante, d.h. wenn das Tensid vor dem Mikroverkapseln zugesetzt wird, in einer Konzentration von 0,001-

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1,0 w/v%, vorzugsweise 0,01-0,05 w/v%, verwendet, während bei der zweiten Variante, der nachträglichen Behandlung, das Tensid in einer Konzentration von 0,1-0,5 w/v% vorliegt.

Diese Konzentrationswerte sind durch Versuche erhärtet. Wird die anionische oberflächenaktive Substanz in einer Konzentration von mehr als 0,1 w/v% eingesetzt, so bilden sich kleine Mikrokapseln, deren Rieselfähigkeit und Tablettierbarkeit ungenügend ist. Bei der nachträglichen Behandlung der Mikrokapseln mit anionischer oberflächenaktiver Substanz wurde diese Wirkung nicht beobachtet, die Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes war jedoch bei den behandelten Mikrokapseln grösser als bei den nicht behandelten.

Die Rolle der anionischen oberflächenaktiven Substanz in dem beschriebenen Prozess ist nicht völlig geklärt. Die Moleküle der anionischen oberflächenaktiven Substanz können beim Mikroverkapseln beziehungsweise bei der nachträglichen Behandlung der Mikrokapseln in die Wand der Mikrokapseln eingebaut beziehungsweise an deren Oberfläche durch Sorption gebunden werden. Im ersten Fall können innerhalb der Wand der Mikrokapsel hydrophile «Kanäle» entstehen, während im zweiten Fall die äussere Oberffäche der Mikrokapseln hydrophil wird. Beide Erscheinungen führen zu einer schnelleren Benetzung der Mikrokapseln und so zu einer schnelleren Freisetzung des Wirkstoffes.

Die erfindungsgemäss hergestellten Mikrokapseln können mit den in der Tablettenherstellung üblichen Hilfestoffen (Lubrikantien, Desintegrantien, Gleitmittel) homogenisiert werden, wobei ein zum Tablettieren geeignetes Stoffgemisch entsteht. Zur Herstellung von Präparaten mit verhältnismässig wenig Wirkstoffgehalt können auch gut tablettierbare Hilfsstoffe (zum Beispiel mikrokristalline Cellulose, Lactosen usw.) mitverwendet werden.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele ausführlich erläutert, ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt. Die Beispiele enthalten auch Angaben zur Freisetzung des Wirkstoffes aus Mikrokapseln, die ohne anionische oberflächenaktive Substanz hergestellt wurden.

Beispiel 1

Mikroverkapseiung von a-Methyldopa

In einen mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Dreihalskolben von 500 ml Volumen werden 50 g a-Methyldopa, 5 g Weinsäure (beide Stoffe haben zu 90% eine Teilchengrösse unter 60 um) und 5 g Äthylcellulose (Typ STD 100, Äthoxygehalt 48,0-49,5%, Viskosität in 5%iger, mit einem 4:1-Gemisch aus Toluol und Äthanol bereiteter Lösung bei 25°C, gemessen mit dem Ubbelohde-Viskosimeter: 1000 mPas vorgelegt und mit 250 ml Cyclohexan sowie in der Reihenfolge der Versuche A, B, C, D, E und F mit 0,0 g, 0,01 g, 0,025 g, 0,05 g, 0,125 g und 0,5 g Dioctylsulfosuccinat-Na versetzt, dessen Konzentration daher in der genannten Reihenfolge (in w/v%) 0,0%, 0,004%, 0,01%, 0,02%, 0,05% beziehungsweise 0,2% beträgt Das Gemisch wird unter Rühren auf dem Wasserbad bis auf 80°C, den Siedepunkt des Cyclohexans, erwärmt und bei dieser Temperatur eine Stunde lang am Rückfluss gekocht. Dann lässt man das Gemisch langsam abkühlen, innerhalb einer Stunde auf etwa 50°C und innerhalb einerweiteren halben Stunde auf 25°C. Die gebildeten Mikrokapseln werden durch Filtrieren abgetrennt und In flachen Schalen getrocknet. Die Mikrokapseln haben im Fall der Versuche A, B, C und D eine Teilchengrösse von 100-200 um, im Fall der Versuche E und F eine von 20-100 um (gemessen mit dem Alpine-Luftstrahlsieb), die Ausbeuten betragen 93-97%.

Die erhaltenen Mikrokapseln werden mit den im folgenden angegebenen Tablettierhilfsstoffen in einem Mischer 20 Minuten lang homogenisiert:

Aus diesem Gemisch werden auf einer Exzenter-Tablettenpresse Tabletten mit einem a-Methyldopa-Gehalt von 250 mg gepresst. Die Gemische aus den Versuchen A, B, C und D Hessen sich gut tablettieren: bei einem Pressdruck von 10 000 N hatten die einen Durchmesser von 10 mm aufweisenden Tabletten eine Bruchfestigkeit von mehr als 100 N. Das Gemisch aus Versuch E haftete an den Presswerkzeugen, das Gemisch aus Versuch F liess sich nicht tablettieren.

Die Freisetzung des Wirkstoffes wurde mit der in USP XXI für diesen Zweck beschriebenen Vorrichtung untersucht. Dazu fand als Lösungsmedium das in dem Punkt «Methyldopa Tablets» vorgeschriebene Medium (900 ml 0,1 n Salzsäure) Verwendung, die Drehzahl des Rührers betrug 50 min-1. Gemäss der Vorschrift müssen 6 Tabletten untersucht werden, und wenigstens 85% des Wirkstoffes müssen innerhalb von 20 Minuten freigesetzt werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

a-Methyidopa-Mikrokapseln kolloides Siliciumdioxyd Talkum

Magnesiumstearat Croscarmellose-Na

50,0 g 0,24 g 0,32 g 0,32 g 2,72 g.

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Tabelle 1

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit und der Tensidkonzentration

Tensidkonzentration w/v%

Zeit (min) 5

10

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20

Versuch A: 0,0

37,2

47,3

53,4

56,5

Versuch B: 0,004

32,6

43,4

50,9

56,0

Versuch C: 0,01

74,7

85,8

91,9

96,0

Versuch D: 0,02

81,3

97,4

100

Versuch E: 0,05

100

Versuch F:0,2

nicht tabfettieröar

Die Daten zeigen, dass durch Zusatz von 0,01 w/v% Dioctylsulfosuccinat-Na zu dem Cyclohexan die Freisetzung des Wirkstoffes aus den a-Methyldopa enthaltenden Mikrokapseln mit der gewünschten Geschwindigkeit verläuft. Der Zusatz von 0,05 w/v% oder mehr Dioctylsulfosuccinat-Na hat jedoch bereits Schwierigkeiten beim Tablettieren der Mikrokapseln zur Folge.

Beispiel 2

Die nachträgliche Behandlung von a-Methyldopa enthaltenden Mikrokapseln mit Dioctylsulfosuccinat-Na

Die Mikroverkapseiung des a-Methyldopa wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise gemäss Versuch A (d.h. ohne Dioctylsulfosuccinat-Na) vorgenommen. Nach dem Abkühlen werden der die Mikrokapseln enthaltenden Suspension jedoch bei 20°C 0,025 g Dioctylsulfosuccinat-Na (Versuch G) beziehungsweise 0,25 g der gleichen Verbindung (Versuch H) zugesetzt. Nach dem Zusatz des Tensids wird die Suspension noch eine Stunde lang gerührt, dann werden die Mikrokapseln abfiltriert und getrocknet. Nach dem gleichen Rezept und auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben werden aus den Mikrokapseln Tabletten gepresst. Die Freisetzung des Wirkstoffes aus diesen wird ebenfalls gemäss Beispiel 1 untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 zusammengestellt.

Tabelle 2

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit und der zur Nachbehand-lung verwendeten Tensidkonzentration '

Tensidkonzentration w/v%

Zeit (min) 5

10

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20

Versuch G: 0,01

47,7

56,3

64,9

72,6

Versuch H: 0,1

68,9

78,6

95,5

98,4

Wie diese Daten zeigen, hat das nachträglich zugesetzte Dioctylsulfosuccinat-Na eine schwächere Wirkung als das bei der Mikroverkapseiung verwendete (Vergleich der Versuche C und G). Durch Anwendung einer Konzentration von 0,1% kann jedoch auch im Fall der nachträglichen Behandlung die gewünschte Geschwindigkeit der Freisetzung des Wirkstoffes erzielt werden. Die Tablettierbarkeit der Mikrokapseln wird bei dieser Arbeitsweise nicht nachteilig beeinflusst.

Beispiel 3

Vergleichsversuch mit sonstigen oberflächenaktiven Stoffen

Zum Beweis dessen, dass andere als in Cyclohexan lösliche anionische oberflächenaktive Stoffe für den erfindungsgemässen Zweck nicht geeignet sind, werden a-Methyldopa enthaltende Mikrokapseln in Gegenwart von nichtionischen oberflächenaktiven Stoffen (Span 60, Brij 78) beziehungsweise in Gegenwart eines in Cyclohexan nicht löslichen anionischen oberflächenaktiven Stoffes (Natriumlauryl-sulfat) hergestellt. Die Herstellung erfolgt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, im Versuch I werden 0,05 g (0,02 w/v%) Span 60 (Sorbitantristearat), im Versuch J 0,05 g (0,02 w/v%) Brij 78 (Poly-oxyäthylenstearyläther) und im Versuch K 0,05 g (0,02 w/v%) Natriumlaurylsulfat zugesetzt. Aus den hergestellten Mikrokapseln werden gemäss Beispiel 1 Tabletten gepresst. Die für die Freisetzung des Wirkstoffes gemessenen Werte zeigt Tabelle 3.

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Tabelle 3

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit im Falle der Verwendung sonstiger oberflächenaktiver Stoffe

Oberflächenaktiver Stoff

Zeit (min) 5

10

20

Versuch i: Span 60

13,0

23,0

28,0

Versuch J: Brij 78

6,0

15,5

23,8

Versuch K: Natriumlaurylsulfat

14,1

30,7

47,3

Die Versuche zeigen, dass andere als die erfindungsgemäss verwendeten oberflächenaktiven Stoffe keine Beschleunigung der Freisetzung des Wirkstoffes bewirken.

Beispiel 4

Mikroverkapseiung von Chlorocid

In einen mit Rückflusskühler und Rührer ausgerüsteten Dreihalskolben von 500 ml Volumen werden 50 g Chloramphenikol (90% haben eine Teilchengrösse von unter 60 (im) und 5 g Äthylcellulose der in Beispiel 1 angegebenen Qualität vorgelegt und mit 250 ml Cyclohexan versetzt. Im Versuch 1 werden ausserdem noch 0,025 g (0,01 w/v%) Dioctylsulfosuccinat-Na zugegeben, während im Versuch II ohne Ten-sid gearbeitet wird. Bei beiden Versuchen entstehen gut filtrierbare Mikrokapseln von 100-200 (im Grösse, die gemäss folgendem Rezept tablettiert werden:

Chloramphenikol-Mikrokapseln 50,0 g kolloides Siliciumdioxyd 0,36 g Magnesiumstearat 0,45 g Talkum 0,45 g Croscarmellose-Na 3,27 g.

Die Komponenten werden in einem Mischer 20 Minuten lang homogenisiert und dann in einem bikonvexen Presswerkzeug von 10 mm Durchmesser auf einer Exzenter-Tablettenpresse zu Tabletten von 300 mg Gewicht gepresst. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird gemäss USP XXI (Lösungsmittel: 0,1 n Salzsäure, Rührgeschwindigkeit: 100 min-1) untersucht. Vorgeschrieben ist, dass mehr als 85% Wirkstoff innerhalb von 30 Minuten freigesetzt werden müssen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 zusammengestellt.

Tabelle 4

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit aus mit oberflächenaktiver Substanz bzw. ohne eine solche hergestellten Mikrokapseln

Arbeitsweise

Zeit (min) 5

10

15

20

30

Versuch I: mit oberflächenaktiver Substanz Versuch II: ohne oberflächenaktive Substanz

41-42 27-37

63-64 44-52

79-83 53-65

91-94 63-77

100 73-87

Das bei der Mikroverkapseiung in einer (auf Cyclohexan bezogenen) Konzentration von 0,01 w/v% verwendete Dioctylsulfosuccinat-Na gewährleistet die vorgeschriebene Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes.

Beispiel 5

Mikroverkapseiung von Captopril

Die Captopril enthaltenden Mikrokapseln werden gemäss Beispiel 4 in Gegenwart von 0,01 w/v% Dioctylsulfosuccinat-Na beziehungsweise ohne dieses hergestellt. In beiden Fällen erhält man weisse,

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beinahe geruchlose Mikrokapseln von 100-200 um Teilchengrösse und gefälligem Aussehen. Die Mikrokapseln werden mit den folgenden Hilfsstoffen 20 Minuten lang homogenisiert:

Captopril-Mikrokapseln

27,5 g mikrokristalline Cellulose (PH 101)

10,0 g hydriertes Fticinusöl {Cutina H)

1,0 g

Lactosemonohydrat

35,2 g

Magnesiumstearat

0,5 g

Talkum

0,8 g

Formaldehyd-Kasein (Esma-Spreng)

5,0g.

Aus dem Homogenisat werden Tabletten von 80 mg Gewicht, 25 mg Wirkstoffgehalt und 6 mm Durchmesser gepresst. Die bei der Prüfung der Freisetzung des Wirkstoffes gemessenen Werte sind in der Tabelle 5 zusammengestellt.

Tabelle 5

Freigesetzte Wirkstoffmenge als Funktion der Zeit aus mit bzw. ohne Dioctylsul-fosuccinat-Na hergestellten Mikrokapseln

Arbeitsweise

Zeit (min) 10

20

30

Versuch I: mit oberflächenaktiver

88,2-92,0

97,4-98,4

98,9-100

Substanz

Versuch II: ohne oberflächenaktive

85,1-30,4

93,6-97,8

96,5-100

Substanz

Wie diese Daten zeigen, können aus Captopril mit 10 w/v% Äthylcellulose Mikrokapseln hergestellt werden, die unmittelbar tablettierbar sind. Auch die Freisetzung des Wirkstoffes verläuft mit entsprechender Geschwindigkeit.

Beispiel 6

Mikroverkapseiung von Levomepromazin

Die Levomepromazin enthaltenden Mikrokapseln werden gemäss Beispiel 4 in Gegenwart von 0,01 w/v% Dioctylsulfosuccinat-Na beziehungsweise ohne dieses hergestellt. In beiden Fällen erhält man weisse Mikrokapseln von 100-200 um Teilchengrösse und gefälligem Aussehen. Die Mikrokapseln werden mit den folgenden Hilfsstoffen 20 Minuten lang homogenisiert:

Levomepromazin-Mikrokapseln

37,2 g mikrokristalline Cellulose (PH 101)

8,0 g kolloides Siliciumdioxyd

0,6 g

Magnesiumstearat

0,7 g

Talkum

0,7 g

Croscarmellose-Na

7,2 g

Lactosemonohydrat (DCL11)

25,6 g

80,0 g

Aus dem Homogenisat werden Tabletten von 80 mg Gewicht gepresst, die pro Stück 33,8 mg Levome-promazinmaieinat (25 mg Levomepromazinbase) enthalten. Die bei der Prüfung der Freisetzung des Wirkstoffes gemessenen Werte sind in der Tabelle 6 zusammengestellt.

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Freigesetzte Wirkstoffmenge {%) als Funktion der Zeit aus mit bzw. ohne DiocJyl-sulfosuccinat-Na hergestellten Mikrokapseln

Arbeitsweise

Zeit (min) 5

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15

Versuch l: mit oberflächenaktiver

82-83

90-93

91-95

Substanz

Versuch II: ohne oberflächenaktive

81-85

91-93

93-97

Substanz

Wie diese Daten zeigen, können aus Levomepromazin mit 10 w/v% Äthylcellulose Mikrokapseln hergestellt werden, die unmittelbar tablettierbar sind. Auch die Freisetzung des Wirkstoffes verläuft mit entsprechender Geschwindigkeit.

Beispiel?

Mikroverkapseiung von Meprobamat

Zur Herstellung von Meprobamat enthaltenden Mikrokapseln werden in den Versuchen I, II, III und IV folgende Stoffe in die Vorrichtung gemäss Beispiel 1 eingewogen:

I

II

III

IV

Meprobamat (g)

50,0

Äthylcellulose (g)

5,0

7,5

Dioctylsulfosuccinat-Na (g)

0,0

0,025

0,0

0,025

Cyclohexan (ml)

250

Die Mikroverkapseiung erfolgt auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise. Die Mikrokapseln werden mit den weiter unten angegebenen Hilfsstoffen 20 Minuten lang homogenisiert und dann zu Tabletten von 10 mm Durchmesser und 250 mg Wirkstoffgehalt gepresst.

Meprobamat-Mikrokapseln

50,0 g kolloides Siliciumdioxyd

0,44 g

Talkum

0,55 g

Magnesiumstearat

0,55 g

Croscarmellose-Na

5,06 g.

Die aus den Mikrokapseln gemäss den Versuchen 1 und II gepressten Tabletten weisen eine geringe Bruchfestigkeit auf (2-3 N), während aus den Mikrokapseln gemäss den Versuchen III und IV Tabletten geeigneter Bruchfestigkeit (7-10 N) gepresst werden können.

Beispiels

Mikroverkapseiung von Paracetamol

Die Paracetamol enthaltenden Mikrokapseln werden aus 50,0 g Paracetamol, 5,0 g Äthylcellulose, 0,025 g Dioctylsulfosuccinat-Na und 250 ml Cyclohexan auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt und dann gemäss folgendem Rezept mit Hilfsstoffen vermischt:

8

CH678 696 A5

Paracetamol-Mikrokapsein

49,5 g kolloides Siliciumdioxyd

0,4 g

Magnesiumstearat

0,5 g

Talkum

0,4 g

Croscanmellose-Na

2,7 g.

10 Aus dem Gemisch werden mittels eines Presswerkzeuges von 12 mm Durchmesser Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 600 mg gepresst. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird gemäss USP XXI in 900 ml Phosphatpuffer eines pH-Wertes von 5,8 bei einer Rührergeschwindigkeit von 50 min-1 untersucht. Vorgeschrieben ist, dass innerhalb von 30 Minuten wenigstens 80% des Wirkstoffes freigesetzt werden müssen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 7 zusammengestellt.

15

Tabelle 7

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit

20

Zeit (min)

Herausgelöste Wirkstoffmenge (%)

1

9-13

3

56-60

25

5

71-72

10

82-85

Die Forderung (wenigstens 80% in 30 Minuten) wird von diesem Präparat demnach erfüllt.

30 Beispiel 9

Mikroverkapseiung von Sulfamethoxazol

Die Sulfamethoxazol enthaltenden Mikrokapseln werden gemäss Beispiel 4 in Gegenwart von 35 0,01 w/v% Dioctylsulfosuccinat-Na beziehungsweise ohne dieses hergestellt. Die Mikrokapseln werden mit den folgenden Hilfsstoffen homogenisiert:

Sulfamethoxazol-Mikrokapseln 44,0 g kolloides Siliciumdioxyd 0,4 g Magnesiumstearat 0,45 g Talkum 0,45 g Croscarmellose-Na 4,7 g.

Aus dem Homogenisat werden Tabletten von 10 mm Durchmesser und 400 mg Wirkstoffgehalt gepresst. Die Freisetzung des Wirkstoffes wird gemäss USP XXI in 900 ml 0,1 n Salzsäure bei einer Rührergeschwindigkeit von 100 mirri untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 zusammengestellt.

Tabelle 8

Freigesetzte Wirkstoffmenge (%) als Funktion der Zeit aus mit bzw. ohne Diociyl-sulfosucanat-Na hergestellten Mikrokapseln

Arbeitsweise

Zeit (min)

5

10

20

l: mit oberflächenaktiver Substanz

39-40

54-56

67-68

II: ohne oberflächenaktive Substanz

24-28

38-43

49-52

Die in USP XXI vorgeschriebene Freisetzungsgeschwindigkeit (55% innerhalb von 20 Minuten) wird von den aus mit oberflächenaktiver Substanz hergestellten Mikrokapseln bereiteten Tabletten demnach erreicht.

65

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

CH 678 696 A5

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln, die die unmittelbare Tablettierung von Arzneimittelwirkstoffen und eine schnelle Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten gewährleisten, dadurch gekennzeichnet, dass man in Cyclohexan unlösliche Wirkstoffe einer Kristallteiichengrösse von höchstens lOOQjim in Cyclohexan, mit auf die Masse des Kernmaterials in einem Verhältnis von 1:30-1:5 eingesetzter Äthylcellulose mikroverkapselt oder die mit Äthylcellulose mikroverkapselten Wirkstoffteilchen mit einer 0,001-1,0 Masse/Vol,-%igen mit Cyclohexan bereiteten Lösung einer anionischen oberflächenaktiven Substanz behandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als anionische oberflächenaktive Substanz Dialkylsulfosuccinate, vorzugsweise Dioctylsulfosuccinat-Na, verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff L-3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-methylalanin verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff 2,2-DichIor-N-[2-hydraxy-1-(hydroxymethyl)-2-(4-nitrophenyl)-äthyl]-acetamid verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff 1-(3-Mer-capto-2-methyl~1 -oxopropyl)-L-prolin verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff (R)-2-Meth-oxy-N,N-3-trimethyl-1 OH-phenothiazin-10-propanamin verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff 2-MethyI-2-n-propyl-1,3-propandioldicarbamat verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff N-(4-Hy-droxyphenyl)-acetamid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Wirkstoff 4-Amino-N-(5-methyI-3-isoxazolyI)-benzolsulfonamid verwendet.

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